CN106928203B - 作为激酶抑制剂的杂环酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式(I)的化合物，其中X、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、RA、m、A、L和B如本申请所定义，还公开了其制备和使用方法。

Description

作为激酶抑制剂的杂环酰胺
本申请是中国发明申请(发明名称：作为激酶抑制剂的杂环酰胺；申请号：201480021120.8；国际申请号：PCT/IB2014/059004；申请日：2014年2月14日)的分案申请。
技术领域
本发明涉及抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其制备和使用方法。
背景技术
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶，最初被称为RIP，其是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域((2005)Trends Biochem.Sci.30,151-159)。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1((1995)Cell81 513-523)，TRAIL-R1和TRAIL-R2((1997)Immunity 7,821-830)和TRADD((1996)Immunity 4,387-396)，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF((2004)Nat Immunol.5,503-507)，DAI((2009)EMBO Rep.10,916-922)和RIP3((1999)J.Biol.Chem.274,16871-16875),(1999)Curr.Biol.9,539-542)，并通过这些相互作用实现其众多作用。RIP1是一种细胞信号传导的中心调节剂，其参与介导促存活和程序性细胞死亡通路二者，详细讨论如下。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估[包括TLR3((2004)Nat Immunol.5,503-507)，TLR4((2005)J.Biol.Chem.280,36560-36566)，TRAIL((2012)J.Virol.Epub,ahead of print)，FAS((2004)J.Biol.Chem.279,7925-7933)]，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解((2003)Cell 114,181-190)。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1((2006)Mol.Cell22,245-257)，TRAF2/5((2010)J.Mol.Biol.396,528-539)，TRADD((2008)Nat.Immunol.9,1037-1046)和cIAPs((2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105,11778-11783)，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台((2010)Sci.Signal.115,re4)。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成((2011)Cell Death Dis.2,e230)。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡((2012)FEBS J 278,877-887)。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这个复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞凋亡((2012)Cell 148,213-227)；((2012)Cell 148,228-243)；((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327)。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集反应((2008Nat.Rev.Immunol 8,279-289)。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，银屑病((2011)Immunity 35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS 107,21695-21700)，色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷顿氏病((2011)Cell Death Dis.2e115)，肾缺血再灌注损伤((2012)Kidney Int.81,751-761)，顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15,23–35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell 153,1–14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0001210226530000031
其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述3-6元环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
式(I)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐是RIP1激酶抑制剂。
因此，本发明还涉及抑制RIP1激酶的方法，所述方法包括将细胞与式(I)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐相接触。
本发明还涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐。这种RIP1激酶介导的疾病或病症包括炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风和SoJIA)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、多发性硬化和与肿瘤坏死因子受体-相关的周期性综合症。
本发明还涉及药物组合物，其包括式(I)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。特别地，本发明涉及药物组合物，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，其中该组合物包括式(I)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1A示出在预先口服给药实施例12的化合物或媒介物，随后同时静脉注射给药小鼠TNF和ZVAD后，小鼠随时间体温下降情况。
图1B示出在预先口服给药实施例12化合物或媒介物，随后同时静脉注射给药小鼠TNF和ZVAD之后2.5小时，小鼠体温下降情况。
图2A示出在预先口服给药实施例12化合物或媒介物，随后静脉注射给药小鼠TNF后，小鼠随时间的体温下降情况。
图2B示出在预先口服给药实施例12化合物或媒介物，随后静脉注射给药小鼠TNF之后6小时小鼠体温下降情况。
图3A示出用实施例77化合物预治疗，随后利用TNFα+QvD治疗的小鼠L929纤维肉瘤细胞内ATP的细胞水平。
图3B示出用实施例77化合物预治疗，随后利用TNFα+QvD治疗的人类单核细胞白血病U937纤维肉瘤细胞中ATP的细胞水平。
图4A示出在预先口服给药实施例161化合物或媒介物，随后同时静脉注射给药小鼠TNF和ZVAD后，小鼠随时间体温下降情况。
图4B示出在预先口服给药实施例161化合物或媒介物，随后同时静脉注射给药小鼠TNF和ZVAD之后6个小时，小鼠体温下降情况。
图5A示出在预先口服给药实施例161化合物或媒介物，静脉注射给药小鼠TNF后，小鼠随时间体温下降情况。
图5B示出在预先口服给药实施例161化合物或媒介物，随后静脉注射给药小鼠TNF之后6个小时，小鼠体温下降情况。
图6A示出利用实施例161化合物预治疗，随后利用TNFα+QvD治疗的小鼠L929纤维肉瘤细胞内ATP的细胞水平。
图6B示出利用实施例161化合物预治疗，随后利用TNFα+QvD治疗的人类单核细胞白血病U937纤维肉瘤细胞内ATP的IC50曲线。数据归一化为10mM Nec-1，将其设定为100％存活。
图7示出无水的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000061
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)晶体形式的粉末x射线衍射(PXRD)图。
发明详述
本发明还涉及式(I)化合物，其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的可选定义旨在个别地具体描述在本文中公开的各化合物物质，以及一种或多种化合物物质的组。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任一组合。本发明的化合物仅为那些本领域技术人员认为“化学稳定”的化合物。
本文所用术语“烷基”表示具有指定数目碳原子的饱和的、直链或支链烃基。术语“(C1-C4)烷基”表示含有1到4个碳原子的烷基部分。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当取代基术语例如"烷基"与其它取代基术语组合使用时，例如在术语“羟基(C1-C4)烷基”或“芳基(C1-C4)烷基”中，该连接取代基术语(例如烷基)旨在包含二价的部分，其中连接点通过所述连接取代基。“芳基(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于苄基(苯基甲基)、1-甲基苄基(1-苯基乙基)和苯乙基(2-苯基乙基)。“羟基(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
术语“卤代(C1-C4)烷基”表示在包括1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤代(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。
"烯基"指的是具有至少1个和最多3个碳-碳双键的直链或支链烃基。实例包括乙烯基和丙烯基。
"烷氧基”指的是"烷基-氧基-”基团，其含有通过氧连接原子结合的烷基部分。例如术语"(C1-C4)烷氧基”表示通过氧连接原子结合的具有至少1个和最多4个碳原子的饱和的、直链或支链烃部分。示例性的"(C1-C4)烷氧基"包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“卤代(C1-C4)烷氧基”指的是"卤代烷基-氧基-"基团，其含有通过氧连接原子结合的“卤代(C1-C4)烷基”部分，其中“卤代(C1-C4)烷基”指的是在包括1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的部分。示例性的“卤代(C1-C4)烷氧基”包括但不限于-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、-OCH2CF3(三氟乙氧基)和-OCH(CF3)2(六氟异丙氧基)。
碳环基是其中所有的环成员都是碳原子的环状基团，其可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。术语"碳环的"包括环烷基和芳基。
“环烷基”表示含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”指的是具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”指的是含有通过氧连接原子结合的如上所定义的环烷基部分的基团。“(C3-C6)环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃原子团的基团或部分，其含有6到10个碳环原子且具有至少一个芳香环。“芳基”的实例为苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。
杂环基为具有至少两种不同元素的原子作为环成员的环状基团，其中该环状基团可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。术语"杂环的"或“杂环基”包括杂环烷基和杂芳基。应当理解术语杂环的、杂环基、杂芳基和杂环烷基意在包括稳定的基团，其中环氮杂原子任选被氧化(例如含N-氧化物的杂芳基，例如氧代-吡啶基(吡啶-N-氧化物)和氧代-噁二唑基(氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑基)或其中环硫杂原子任选被氧化(例如含砜或亚砜部分的杂环烷基，例如四氢噻吩基-1-氧化物(四氢噻吩基亚砜(tetrahydrothienyl sulfoxide或tetrahydrothiophenyl sulfoxide))和四氢噻吩基-1,1-二氧化物(四氢噻吩基砜))。
"杂环烷基"表示含有3到10个环原子的非芳香的单环或双环基团，其为饱和的或具有一个多个不饱和度，且含有一个或多个(通常为一个或两个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子取代。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、吗啉基、硫吗啉基、六氢-1H-1,4-二氮杂
Figure BDA0001210226530000091
基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
“4-元杂环烷基”的实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
术语"5-6-元杂环烷基"表示含有5或6个环原子的非芳香的单环基团，其为饱和的或部分不饱和的，且其含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。5至6-元杂环烷基的示例性实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基和硫吗啉基。
"杂芳基"表示包含芳香的单环或双环原子团(其含有5到10个环原子)的基团或部分，其包括1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该术语还包括双环杂环芳基，其中含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，或者含有与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。
杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并***基、***并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
本文所用术语"5-6-元杂芳基"表示包含5或6个环原子的芳香的单环基团，其包括至少一个碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所选的5-元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子，并且其任选含有1、2或3个另外的氮环原子。所选的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。5-元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和氧代-噁二唑基。所选的6-元杂芳基包括吡啶基、氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
双环杂芳基包括6,5-稠合的杂芳基(9-元杂芳基)和6,6-稠合的杂芳基(10-元杂芳基)。6,5-稠合的杂芳基(9-元杂芳基)的实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷-2-酮基(2-氧代-1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。
6,6-稠合的杂芳基(10-元杂芳基)的实例包括喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基(1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、四氢喹啉基、噌啉基和蝶啶基。
除非另外说明，所有的双环体系可在任一环的合适位置相连。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成一个羰基部分(C＝O)。“羟基”(Hydroxy或hydroxyl)旨在表示-OH原子团。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用术语“任选取代的”表示基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团)或环或部分(例如碳环或杂环的环或部分)可不被取代，或所述基团、环或部分可被一个或多个所定义的取代基取代。在其中基团可选自许多替代性基团的情况下，该所选的基团可以相同或不同。
术语“独立地”是指当一个以上的取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激，或其他的问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本文所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物”表示本申请所定义的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物中的任一个，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如游离酸或碱的形式，或其盐的形式，尤其是药学上可接受的盐)以及其任一物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶型，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
因此，本发明包括本申请所定义的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物中的任一个，其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式，以及各种形式的混合物。当本发明包括该化合物时，应当理解的是，本申请所定义的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物中的任一个(其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式)可根据制剂的目的，具有不同水平的活性、不同的生物利用度和不同的操作性能。
在本发明化合物的一个实施方案中，X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、N(CH3)或CH(OH)。在具体的实施方案中，X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2或N(CH3)。在另外的实施方案中，X为S、SO、SO2或CO。在另外的实施方案中，X为CF2、CH(CH3)或CH(OH)。在另外的实施方案中，X为O、CH2、NH或N(CH3)。在所选的实施方案中，X为O或CH2。
在本发明化合物的一个实施方案中，Y为CH2或CH2CH2。在另外的实施方案中，Y为CH2CH2。在所选的实施方案中，Y为CH2。
在本发明化合物的一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH。在另外的实施方案中，Z1为CR1和Z2、Z3和Z4各自为CH。在另外的实施方案中，Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3。在另外的实施方案中，Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2。在另一实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1和Z2为CH，Z3为CR3和Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1和Z4为CH，Z2为CR2和Z3为CR3。在另外的实施方案中，Z1和Z3为CH，Z2为CR2和Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1为CH，Z2为CR2，Z3为CR3和Z4为CR4。
在本发明化合物的另一实施方案中，Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4。在本发明化合物的另一实施方案中，Z1和Z3都为N，Z2为CH或CR2和Z4为CH。在其它实施方案中，Z1为N，Z2为CR2且Z3和Z4为CH。在其它实施方案中，Z3为N和Z2，Z3和Z4为CH。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1为氟。在另外的实施方案中，R1为甲基。
在一个实施方案中，R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基，5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述3-6元环烷基，5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中另一个为卤素、氰基或(C1-C6)烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中另一个为卤素或(C1-C6)烷基。
在另外的实施方案中，R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、3-5元环烷基或5-6元杂芳基，其中所述3-5元环烷基或5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代；且Z3为CH或CR3，且R3为氰基、(C1-C6)烷基或5-6元杂芳基，其任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。在另外的实施方案中，R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代；和Z3为CH。
在另外的实施方案中，R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代；和Z2为CH。
在另外的实施方案中，R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代；和Z2为CH。
在具体的实施方案中，R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、环丙基、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
在其他的具体实施方案中，R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
在另外的具体实施方案中，R2为氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
在具体的实施方案中，R3为氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-OCHF2、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、吡啶-2-基、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基。
在其他的具体实施方案中，R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基。
在其它实施方案中，R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R4为氟、氯、甲基或三氟甲基。在另外的实施方案中，R4为氟。在另外的实施方案中，R4为甲基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R5为H。在另外的实施方案中，R5为甲基。
在本发明化合物的一个实施方案中，A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位。
在另外的实施方案中，A为5元杂芳基，其含有一个氧原子或硫原子并且任选含有一个或两个氮原子；特别地，A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或噁二唑基(更特别地，A为1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)。在另外的实施方案中，特别地，A为5元杂芳基，其含有一个氮原子并且任选含有一个、两个或三个另外的氮原子；A为吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基(更特别地，A为1,2,3-***基或1,2,4-***基)或四唑基。在所选的实施方案中，A为***基。在本发明的另外的实施方案中，特别地，A为5或6元杂环烷基，A为哌啶基或吡咯烷基。在本发明的另一实施方案中，A为6元芳族基团，其选自苯基和吡啶基。
本发明另一实施方案涉及式(II)化合物：
Figure BDA0001210226530000151
其中：
A1为C，
A4为C或N，
且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、CRA、O、S、N、NH和NRA以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基环部分，
其中所述环部分含有0或1个CRA和NRA；和
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、L和B如本申请所定义，
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在所选的实施方案中，A1为C，A4为C或N，且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、O、N和NH以形成噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基环部分。
在其他所选的实施方案中，A1和A4各自为C，且A2、A3和A5各自独立地选自：N和NH以形成***基环部分。
本发明的另一实施方案，其中A为哌啶基或吡咯烷基，该化合物可由式(III)所表示：
其中s为0或1，A10为N，且X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、RA、m、L和B如本申请所定义。在具体的实施方案中，m为0和A为未取代的哌啶基或吡咯烷基部分。
在本发明化合物的一个实施方案中，m为0。在另外的实施方案中，m为1和RA为(C1-C4)烷基，特别地，RA为(C1-C2)烷基。在所选的实施方案中，RA为甲基。
本发明的另一实施方案，其中A为苯基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物，所述化合物可由式(IV)表示：
Figure BDA0001210226530000171
其中：
A6、A7、A8和A9各自为CH；
A6、A7、A8和A9之一为CRA，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N-O，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
并且X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、L和B如本申请所定义。
在本发明化合物的一个实施方案中，L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)。在另外的实施方案中，L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)。在另外的实施方案中，L为CH2O、CH2CH2、CH2NH或CH2N(CH3)。在另外的实施方案中，L为N(CH3)、CH(CH3)或CH(OH)。在另一实施方案中，L为-(R)CH(CH3)。在另一实施方案中，L为O、CH2或NH。在一个所选的实施方案中，L为O。在另一个所选的实施方案中，L为CH2。
在本发明化合物的一个实施方案中，B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。在本发明化合物的一个实施方案中，B为任选取代的5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基。在一个实施方案中，B为任选取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基任选被一个或两个独立地选自(C1-C4)烷基取代基的基团所取代。在另外的实施方案中，B为任选取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基任选被一个或两个独立地选自(C1-C4)烷基取代基的基团所取代。在具体的实施方案中，B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。
在其他的具体实施方案中，B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。
在具体的实施方案中，B为噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。
在本发明的另一实施方案中，B为未取代的(C3-C6)环烷基或苯基。在本发明所选的实施方案中，B为未取代的环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在具体的实施方案中，B为未取代的环戊基或环己基。在本发明化合物的另外所选的实施方案中，B为未取代的苯基。
在另一个所选的实施方案中，B为取代的苯基。在一个实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。在其他的实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。在具体的实施方案中，B为苯基，其被选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基和-COCH3。在具体的实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：碘、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
在一个所选的实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴和甲基，特别地，B为苯基，其被1或2个氟取代基所取代。在具体的实施方案中，B为环戊基、环己基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。在其他实施方案中，B为2,3-二氟苯基或2,6-二氟苯基。
在本发明化合物的一个实施方案中，-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。在另外的实施方案中，-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基或(C3-C5)烯基氧基。在具体的实施方案中，-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2。在其他的具体实施方案中，-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
本发明的代表性化合物包括实施例化合物。应当理解本发明包括式(I)化合物，其为游离碱形式及其盐形式，例如其药学上可接受的盐。本发明的一个实施方案涉及游离碱形式的式(I)化合物。本发明的另一个实施方案涉及盐形式、特别是药学上可接受的盐形式的式(I)化合物。还应当理解，在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的实施例化合物。本发明另一实施方案涉及盐形式、特别是药学上可接受的盐形式的实施例化合物。
具体地，本发明涉及(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000191
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000192
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；和5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000193
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其盐、特别是药学上可接受的盐。具体地，本发明涉及(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000194
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000195
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；或5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000196
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
更特别地，本发明涉及(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000197
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺和(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000198
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明涉及(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000199
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其盐，特别是药学上可接受的盐。因此，本发明的一个具体化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000201
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000202
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的盐。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000203
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000204
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的碱加成盐。在另一实施方案中，本发明化合物为结晶形式的无水的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000205
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)，其特征在于具有图7的PXRD图。在另外的实施方案中，本发明的具体化合物为结晶形式的无水的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000206
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)，其特征在于具有表1的衍射数据。
本发明涉及(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000207
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其盐，特别是药学上可接受的盐。因此，本发明的一个具体化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000208
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000209
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的盐。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00012102265300002010
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，本发明化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA00012102265300002011
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺的碱加成盐。
在具体的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z2为CH，Z3为CR3，且Z4为CR4；或Z1和Z4为CH，Z2为CR2，且Z3为CR3；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1为CH，Z2为CR2、Z3为CR3，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH或CR2，且Z4为CH；或Z1为N，Z2为CR4，且Z3和Z4为CH；或Z3为N，且Z2、Z3和Z4为CH；
R1为甲基，
R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、环丙基、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
R3为氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-OCHF2、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、吡啶-2-基、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；
R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5为H或甲基；
A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；
m为0或m为1，且RA为甲基；
L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、-(R)CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和
B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二氟苯基或2,6-二氟苯基；
或-L-B-RB为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2；
或其盐、特别是药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1为N，Z2为CR4，且Z3和Z4为CH；或Z3为N，且Z2、Z3和Z4为CH；
R1为甲基，
R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；
R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5为H或甲基；
A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；
m为0或m为1，且RA为甲基；
L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和
B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；
或-L-B-RB为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2；
或其盐、特别是药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X为O、CH2、NH或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1和Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2和Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1为N，Z2为CR4，且Z3和Z4为CH；或Z3为N和Z2、Z3和Z4为CH；
R1为甲基，
R2为氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；
R4为氟或甲基；
A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；
m为0或m为1，且RA为甲基；
L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和
B为噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；
或-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X为O或CH2；Y为CH2；Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为***基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基；或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，例如手性碳或手性–SO–部分。存在于本发明化合物中的手性碳的立体化学通常在本申请所述的化学名称和/或化学结构中表示。含有一个或多个手性中心的本发明化合物可以以外消旋混合物、非对映异构体混合物、对映异构体富集混合物、非对映异构体富集混合物、或对映异构体纯或非对映异构体纯的单独立体异构体存在。
可使用本领域技术人员已知的方法拆分本发明单独的异构体(或异构体富集的混合物)。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体上(例如结合有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
本发明还包括本发明化合物的各种氘代形式，一个具体实施例是N-[(3S)-7-氘-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000251
-3-基]-5-(苯基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。每个可以利用的连接于碳原子上的氢原子，均可独立地被氘原子替换。本领域的技术人员可知，如何合成本发明氘代形式的化合物。例如，α氘代α-氨基酸可以通过商业途径获取，或者通过传统技术制备(参见例如Elemes,Y.和Ragnarsson,U.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1996,6,537-40)。使用这种化合物，应考虑到化合物的制备，在该化合物中手性中心的氢原子被氘原子替换。其他通过商业途径可以获取的氘代原料，也可用于本发明化合物氘代类似物的制备中(参见例如得自Aldrich Chemical CO.,Milwaukee,WI的甲基-d3-胺)，或者它们可利用传统技术使用氘代试剂合成(例如，利用氘化锂铝或硼氘化钠的还原反应，或者利用金属卤素交换，然后再利用D2O或甲醇-d3进行淬灭)。
本领域的技术人员应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(尤其是水合物)，特别是式(I-IV)中任意一种化合物，包括式(I)化合物盐的溶剂化物，特别是式(I-IV)中任意一种化合物，可在结晶过程中当溶剂分子掺入晶格时形成。本发明范围包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐和/或水合物形式。
当公开的化合物或其盐被命名或按结构描述时，应当理解该化合物或盐，包括其溶剂化物(尤其水合物)，可以结晶形态、非结晶形态或其混合形态存在。该化合物或盐，或其溶剂化物(尤其水合物)，也可表现出多晶型(即，可能体现为不同晶型)。这些不同晶型通常被称为“多晶型物”。应当理解，通过结构命名或描述时，公开的化合物或其溶剂化物(尤其水合物)还包括它们的所有多晶型物。多晶型物具有相同化学组成，但是在固态晶体的堆积、几何排列和其他描述性特征方面存在差异。因此，多晶型物可能具备不同物理性质，如形状、密度、硬度、变形能力、稳定性和溶解性质。通常，多晶型物表现出不同熔点、红外光谱，和X射线粉末衍射图，其可用于多晶型物的鉴别。本领域的一般技术人员应当理解例如通过改变或调整化合物结晶/重结晶条件，可以生成不同多晶型物。本领域的技术人员都知道且了解，使用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向，以及获取粉末X射线衍射(PXRD)图过程涉及的其他参数，可能引起衍射图的外形、强度和线位置的变化。与本发明提供的附图“基本上一致”的粉末X射线衍射图是PXRD图，本领域的技术人员认为该PXRD图表示的化合物具有与附图的PXRD图中提供的化合物相同的晶型。例如，PXRD图可与图7相同，或者更有可能存在一定差异。这种PXRD图可不必显示本申请衍射图案中的每一个线条，和/或外观、强度可存在轻微变化，或者获取数据的条件差异导致的所述线条位置的移动。本领域技术人员能够通过对比它们的PXRD图，确定该结晶化合物样品与本文公开的晶型相同或不同。例如，本领域技术人员可以将(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000261
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)无水晶体样品的PXRD图与图7的PXRD图重叠，利用专业技能和知识，容易地确定该样品的PXRD图与图7的PXRD图是否基本一致。如果PXRD图与图7基本一致，样品的晶型可以容易和准确地确定为与本文描述的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000262
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)无水晶体的晶型相同。类似地，本领域技术人员能够确定由PXRD图获得的给定衍射角(以°2θ表示)与记载的值是否位置大致相同。
由于潜在的医药用途，式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物的盐优选为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。
正如本文所说，术语“药学上可接受的”指适合制药用途的化合物。适合药用目的的本发明化合物的盐和溶剂化物(如水合物和盐的水合物)是那些其中平衡离子或相关溶剂为药学上可接受的盐和溶剂化物。具有非药学上可接受的平衡离子或相关溶剂的盐类和溶剂化物在本发明范围内，例如用作制备本发明其他化合物和它们的盐和溶剂化物过程中的中间体。
在式(I)化合物，尤其式(I-IV)中的任一化合物的最终分离和纯化期间，可原位制备盐。如果式(I-IV)的碱性化合物被分离为盐，该化合物的相应游离碱形式可以通过任何合适的本领域已知的方法制备，包括利用无机碱或有机碱对盐进行处理，合适地，无机或有机碱具有比该化合物游离碱形式更高的pKa。类似地，如果包含羧酸或其他酸性官能团的公开的化合物被分离为盐，该化合物的相应游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括利用无机酸或有机酸(合适地为具有比本发明化合物的游离酸形式更低pKa的无机酸或有机酸)对盐进行处理。本发明还提供转化方法，将本发明化合物的一种盐如盐酸盐，转化为本发明化合物的另一种盐，如硫酸盐。
包含碱性胺或其他碱性官能团的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物的盐，可以通过本领域已知的合适的方法制备，如利用酸处理游离碱。由此形成的药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑-磺酸盐(右旋樟脑磺酸)、癸酸盐(caprate或decanoate)、己酸盐(caproate或hexanoate)、辛酸盐(caprylate或octanoate)、碳酸盐、碳酸氢盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate或estolate)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate或gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-磺酸盐(萘磺酸盐)、羟丙茶碱盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烯酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2,2-二氯乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、2-氧代戊二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐和4-氨基水杨酸盐。
包含羧酸或其他酸性官能团的公开的化合物的盐可以通过与合适的碱反应制备。该药学上可接受的盐可以通过具有药学上可接受的阳离子的碱来制备，其包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)，碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)，铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制备的盐，该碱例如三甲胺，三乙胺，吗啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二环己胺，N,N'-二苄基乙二胺，2-羟基乙胺，双-(2-羟乙基)胺，三-(2-羟乙基)胺，普鲁卡因，二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺，葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲吡啶、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。在一个实施方案中，药学上可接受的式(I)化合物碱加成盐是该化合物的钠盐或钾盐。
由于本发明化合物旨在用于药物组合物，所以本领域技术人员很容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，如至少达到60％纯度，更合适地为至少达到75％纯度，且优选至少达到85％纯度，特别是至少达到98％纯度(百分比按重量计算)。不纯的本发明化合物的制品可以用来制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
一般合成方法
本发明化合物可通过使用下列方案中阐述的合成方法或通过利用有机化学技术人员的知识来获得。这些方案提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同R基团的本发明化合物，如果需要则将其适当地保护，以使其与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，得到具有通常公开的性质的化合物。尽管仅显示了式(I-IV)化合物的方案，但其示例说明了可用于制备本发明化合物的方法。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐的形式存在。因此，当提及中间体时，短语“结构式(数字)化合物”表示具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
(S)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000281
-3-基)甲酰胺可通过方案1中概述的一般方法制备。可用碱将Boc-L-丝氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯缩合，随后将硝基还原成胺，并使用酰胺偶合试剂环化成Boc保护的(S)-3-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000282
-4(5H)-酮。可使用酸性条件除去Boc保护基，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。还可将Boc保护的(S)-3-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000283
-4(5H)-酮甲基化，得到Boc保护的(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮，然后可使用酸性条件将其脱保护，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。
方案1
Figure BDA0001210226530000291
(R)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000292
-3-基)甲酰胺可通过方案2中概述的一般方法制备。可用碱将Boc-L-半胱氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯缩合，随后将硝基还原成胺，并使用酰胺偶合试剂环化成Boc保护的(R)-3-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000293
-4(5H)-酮。可使用酸性条件除去Boc保护基，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。还可将Boc保护的(R)-3-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000294
-4(5H)-酮甲基化，得到Boc保护的(R)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000295
-4(5H)-酮，然后可使用酸性条件将其脱保护，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。
方案2
Figure BDA0001210226530000301
(S)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000302
-3-基)甲酰胺可通过方案3中概述的一般方法制备。可用碱将3-氨基丙氨酸与合适取代的1-氟-2-硝基苯缩合，随后将硝基还原成胺，并使用酰胺偶合试剂环化成Boc保护的(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮。可使用酸性条件除去Boc保护基，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。还可使用氢化钠作为碱，用碘甲烷将Boc保护的(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000304
-2(3H)-酮甲基化，得到Boc保护的(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000305
-2(3H)-酮，然后可使用酸性条件将其脱保护，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。或者，使用碳酸钾作为碱，在乙醇中用碘甲烷也可以使Boc保护的(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000306
-2(3H)-酮甲基化，得到Boc保护的(S)-3-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000307
-2(3H)-酮，然后可使用酸性条件将其脱保护，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。
方案3
Figure BDA0001210226530000311
(S)-N-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000312
-7-基)甲酰胺可通过方案4中概述的一般方法制备。在碱如三乙胺存在下，可使Boc-L-丝氨酸与4,6-二氯嘧啶-5-胺进行缩合，随后使用酰胺偶合试剂环化成Boc保护的(S)-7-氨基-4-氯-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000313
-6(7H)-酮。可通过使用钯/碳催化剂的氢化还原以除去氯化物。然后可使用酸性条件将Boc保护基除去，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合。或者在碱存在下，可将Boc保护的(S)-7-氨基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000314
-6(7H)-酮甲基化，使用酸性条件脱保护，并使用酰胺偶合试剂，将生成的游离胺与合适的酸偶合，生成(S)-N-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000315
-7-基)甲酰胺(方案4，R＝H)。如果没有除去氯化物，然后可重复该顺序，得到相应的(S)-N-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)甲酰胺(方案4，R＝Cl)。
方案4
Figure BDA0001210226530000321
(S)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000322
-3-基)甲酰胺可通过方案5中概述的一般方法制备。可通过与叠氮化钠进行酸介导的Schmidt反应或通过与羟基胺反应所形成的相应的酮肟的Beckmann重排，将合适取代的四氢萘酮转化成1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮。然后可通过三甲基碘硅烷-介导的碘化反应，将该1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000324
-2-酮转化成α-碘苯内酰胺(α-iodobenzlactam)，随后用叠氮化钠转化成α-叠氮基苯内酰胺，并接着用三苯基膦进行Staudinge还原，生成α-氨基苯内酰胺。可使用L-焦谷氨酸和5-硝基水杨醛实现α-氨基苯内酰胺的外消旋化/拆分，得到(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮，正如Armstrong等，Tetrahedron Letters 1994,第3239-42页中所述。然后可使用酰胺偶合试剂将该胺与合适的酸偶合。或者，该胺可使用Boc保护基进行保护,然后在内酰胺的氮上用碘甲烷进行甲基化，随后使用酸性条件进行脱保护。可使用酰胺偶合试剂将生成的游离胺与合适的酸进行偶合。
方案5
Figure BDA0001210226530000331
5-取代的-4H-1,2,4-***-3-甲酸可通过方案6中概述的一般方法制备。合适取代的乙酰肼在乙醇中与2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯进行缩合。然后将生成的2-氨基-2-(2-取代的亚肼基)乙酸乙酯无溶剂(neat)加热或在高沸点的溶剂如二甲苯中加热，进行环化反应生成5-取代的-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯。然后可将其使用碱水溶液例如氢氧化锂在THF和水中进行水解。
方案6
5-苄基-1H-吡唑-3-甲酸可通过下面方案7中所示的方法制备。在碱如叔丁醇钾存在下，在乙醇中将合适取代的苄基甲基酮与草酸二乙酯缩合。然后将生成的5-(取代的-苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯与肼在乙醇中缩合，环化成5-取代的苄基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。然后可使用碱水溶液例如氢氧化锂，在THF和水中将其进行水解。
方案7
Figure BDA0001210226530000341
5-甲基-1-取代的-1H-吡唑-3-甲酸可通过下面方案8中所示的方法制备。将3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在碱如氢氧化钾存在下，与合适的烷基化试剂例如烷基或芳基溴化物进行烷基化，得到所需的5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和不需要的3-甲基-1-取代的-1H-吡唑-5-甲酸乙酯区域异构体的混合物。可使用色谱法分离5-甲基-1-取代的-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，然后使用碱水溶液例如氢氧化锂，在THF和水中进行水解，得到5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酸。
方案8
Figure BDA0001210226530000342
本发明化合物对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗特别有效。这种RIP1激酶介导的疾病或病症是通过激活RIP1激酶介导的疾病或病症；因此，RIP1激酶的抑制对这些疾病或病症的治疗有益。特别地，本发明化合物可用于治疗可能至少部分由程序性坏死调节的疾病/病症，尤其是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、***性红斑狼疮(SLE)、干燥综合症、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC))、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA)、心肌梗死(MI)、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为半光天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症(TRAPS)和牙周炎。
特别地，本发明化合物可用于治疗可能至少部分由程序性坏死、细胞凋亡或炎性细胞因子生成调节的疾病/病症，特别是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、***性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损伤/疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂给药、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为半光天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合症(TRAPS)和牙周炎、NEMO-缺陷综合征(NF-κ-B关键调节因子基因(也称为IKKγ或IKKG)缺陷综合征)、HOIL-1缺陷综合征((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2泛素连接酶-1缺陷)、线性聚泛素链组合体复合物(LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如结核病和流感)、溶酶体贮积病(特别是戈谢病，包括神经节苷脂GM2贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆固醇酯沉积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法勃氏病、岩藻糖贮积症、半乳糖苷唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘多糖症、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏症、尼曼-皮克病、神经元蜡样脂褐质贮积病、糖原贮积症Ⅱ型、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨二氏病和沃尔曼病)。
上述疾病/病症的治疗可能更具体地涉及上述疾病导致的器官损坏或损伤的改善。例如，本发明化合物可能对于缺血性脑损伤或创伤性脑损伤后脑组织损伤或损坏的改善，或者心肌梗死后心脏组织损伤或损坏的改善，或与亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏症或帕金森氏病有关的脑组织损伤或损坏的改善，或与非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎有关的肝脏组织损伤或损坏的改善特别有用。此外，本文所述疾病/病症的治疗可能更具体地涉及对乙酰氨基酚过量使用导致的肝脏组织损伤或损坏的改善，或肾脏移植或给药肾毒性药物或物质(如顺铂)后肾脏组织的损伤或损坏的改善。
本发明化合物对下列疾病的治疗特别有效：炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风和SoJIA)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、多发性硬化症和/或肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征。更特别地，本发明化合物可对下列疾病的治疗特别有效，炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风和全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、移植排斥和/或实体器官的缺血再灌注损伤。
RIP1介导的疾病的治疗，或者更加宽泛地免疫介导的疾病(例如但不限于变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥预防等)的治疗均可通过利用本发明化合物作为单一治疗药物，或者二联疗法或多联疗法实现，特别是顽固性疾病的治疗，如与其他抗炎和/或抗TNF药剂组合治疗，这些药物可以本领域已知的治疗有效量给药。
式(I-IV)任一化合物及其药学上可接受的盐，均可单独使用或者与其他治疗药剂结合使用。因此，根据本发明的联合治疗包括给药至少一种式(I-IV)中任一的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗活性剂。优选地，根据本发明的联合治疗包括给药至少一种式(I-IV)中任一的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗活性剂。任意式(I-IV)的化合物及其药学上可接受的盐，以及其他治疗活性剂可以单一药物组合物使用，也可分开使用，当分开使用时，可以同时给药或以任何次序依次给药。式(I-IV)中任一化合物及其药学上可接受的盐以及其他治疗活性剂的数量和给药相对时间均可选择以获得预期的联合治疗效果。因此，另一方面本发明提供了一种组合，其包括式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗活性剂。一方面，本发明提供了一种组合，其包括(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000371
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗活性剂。另一方面，本发明提供了一种组合，其包括(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000372
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗活性剂。因此，在本发明的一方面，式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐，和包含式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以与一种或多种其他治疗剂组合使用或者可以包括一种或多种其他治疗剂，所述治疗剂例如抗炎剂和/或抗TNF药剂。
例如，本发明化合物可以按上述说明与其他抗炎药剂组合使用，所述抗炎药剂包括口服或局部皮质类固醇(如强的松
Figure BDA0001210226530000373
和布地萘德)、抗TNF药剂(包括抗TNF生物制剂)、5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制剂、羟基氯喹、硫代嘌呤(硫唑嘌呤、巯嘌呤)、氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢菌素、JAK抑制剂(托法替尼)、抗IL6生物制剂、抗IL1或IL12或IL23生物制剂(ustekinumab)、抗整联蛋白药剂(那他株单抗
Figure BDA0001210226530000375
)、抗CD20或CD4生物制剂，以及T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其他细胞因子抑制剂或生物制剂。
本发明化合物可以与其他抗炎药剂组合给药用于上述病症，所述抗炎药剂包括口服或局部给药皮质类固醇(如***
Figure BDA0001210226530000376
和布地萘德)、抗TNF药剂(包括抗TNF生物制剂)、5-氨基水杨酸和氨基水杨酸制剂、羟基氯喹、硫代嘌呤(硫唑嘌呤、巯嘌呤)、氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢菌素、神经钙蛋白抑制剂(环孢菌素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸
Figure BDA0001210226530000381
mTOR抑制剂(坦罗莫司、依维莫司)、JAK抑制剂(托法替尼)、SYK抑制剂(fostamatinib)、抗IL6生物制剂、抗IL1(阿那白滞素
Figure BDA0001210226530000383
卡那单抗
Figure BDA0001210226530000385
利纳西普
Figure BDA0001210226530000384
)、抗IL12和IL23生物制剂(ustekinumab
Figure BDA0001210226530000386
)、抗IL17生物制剂(secukinumab)、抗CD22(依帕珠单抗)、抗整联蛋白制剂(那他珠单抗
Figure BDA0001210226530000387
)、维多珠单抗
Figure BDA0001210226530000388
抗IFNa(西法木单抗)、抗CD20或CD4生物制剂和T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其他细胞因子抑制剂或生物制剂。
合适的抗炎性生物制剂的实例包括
Figure BDA0001210226530000389
(抗-IL6R mAb)、抗-CD20mAbs(利妥昔单抗
Figure BDA00012102265300003810
和奥法木单抗)、阿巴西普
Figure BDA00012102265300003812
阿那白滞素
Figure BDA00012102265300003813
乌司奴单抗
Figure BDA00012102265300003814
和贝利木单抗
Figure BDA00012102265300003815
其他合适的抗炎性生物制剂的实例包括
Figure BDA00012102265300003816
(托珠单抗,抗-IL6R mAb)、抗CD20mAbs(利妥昔单抗
Figure BDA00012102265300003817
和奥法木单抗)、阿巴西普阿那白滞素
Figure BDA00012102265300003819
卡那单抗
Figure BDA00012102265300003818
利纳西普
Figure BDA00012102265300003822
secukinumab、依帕珠单抗、西法木单抗、ustekinumab
Figure BDA00012102265300003823
和贝利木单抗
Figure BDA00012102265300003824
合适的抗-TNF生物制剂的实例包括依那西普
Figure BDA00012102265300003827
阿达木单抗
Figure BDA00012102265300003826
英夫利昔单抗
Figure BDA00012102265300003825
赛妥珠单抗
Figure BDA00012102265300003828
和戈利木单抗
Figure BDA00012102265300003829
因此，本发明的一个实施方案涉及抑制RIP1激酶的方法，所述方法包括将细胞与本发明化合物相接触。在另外的实施方案中，本发明涉及治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(特别地，本申请所述的疾病或病症)的方法，所述方法包括向需要该治疗的人给药治疗有效量的式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，本发明涉及治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(特别地，本申请所述的疾病或病症)的方法，所述方法包括向需要该治疗的人给药治疗有效量的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA00012102265300003830
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明涉及治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(特别地，本申请所述的疾病或病症)的方法，所述方法包括向需要该治疗的人给药治疗有效量的(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
特别地，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗。本发明还提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本发明尤其提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(例如，本申请所述的疾病或病症)。
特别地，本发明提供了本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。更特别地，本发明提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000391
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000392
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。特别地，本发明提供了本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可能至少部分由程序性细胞坏死、细胞凋亡或炎性细胞因子的生成调节的疾病/病症，特别是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身性幼年特发性关节炎(SoJIA))、***性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损坏/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肾炎、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥状硬化、亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO-缺陷综合征(NF-κ-B关键调节因子基因(也称为IKKγ或IKKG)缺陷综合征)、HOIL-1缺陷综合征((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2泛素连接酶-1缺陷)、线性聚泛素链组合体复合物(LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如结核病和流感)、溶酶体贮积病(特别是戈谢病，包括神经节苷脂GM2贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆固醇酯沉积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法勃氏病、岩藻糖贮积症、半乳糖苷唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘多糖症、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏症、尼曼-皮克病、神经元蜡样脂褐质贮积病、糖原贮积症Ⅱ型、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨二氏病和沃尔曼病)，其中可涉及上述疾病/病症的治疗，更特别是涉及所述疾病导致的器官损伤或损坏的改善。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎性肠病。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗克罗恩氏病。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗溃疡性结肠炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗视网膜脱离。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗色素性视网膜炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗关节炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗类风湿性关节炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脊椎关节炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗痛风。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗全身性幼年特发性关节炎。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗移植排斥。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗实体器官的缺血再灌注损伤。
本发明尤其提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更特别地，本发明提供了本申请所述的化合物在治疗RIP1激酶介导的疾病或病症中的用途。因此，本发明提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗需要该治疗的人中RIP1激酶介导的疾病或病症的用途。
本发明还提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本申请所述的疾病和病症的药物中的用途。特别地，本发明还提供了本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本申请所述的疾病和病症的药物中的用途。更特别地，本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本申请所述的疾病和病症的药物中的用途。本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000412
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本申请所述的疾病和病症的药物中的用途。因此，本发明提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要该治疗的人中RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可能至少部分由程序性细胞坏死、细胞凋亡或炎性细胞因子的生成调控的疾病/病症的药物中的用途，特别地，所述疾病/病症为炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身性幼年特发性关节炎(SoJIA))、***性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝脏损坏/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肾炎、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥状硬化、亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO-缺陷综合征(NF-κ-B关键调节因子基因(也称为IKKγ或IKKG)缺陷综合征)、HOIL-1缺陷综合征((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2泛素连接酶-1缺陷)、线性聚泛素链组合体复合物(LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如结核病和流感)、溶酶体贮积病(特别是戈谢病，包括神经节苷脂GM2贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、胆固醇酯沉积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法勃氏病、岩藻糖贮积症、半乳糖苷唾液酸贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘多糖症、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏症、尼曼-皮克病、神经元蜡样脂褐质贮积病、糖原贮积症Ⅱ型、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨二氏病和沃尔曼病)，其中可涉及上述疾病/病症的治疗，更特别是涉及所述疾病导致的器官损伤或损坏的改善。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗克罗恩氏病的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗视网膜脱离的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗色素性视网膜炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脊椎关节炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗痛风的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗全身性幼年特发性关节炎的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗移植排斥的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗实体器官的缺血再灌注损伤的药物中的用途。
治疗“有效量”旨在表示如本文所定义，当给予有此需要的患者所述治疗时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此，例如，式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是指：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP1激酶活性，使所述活性介导的疾病症状降低、减缓或阻止的量。对应于所述量的给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，具体化合物的效能(pIC50)、有效性(EC50)和生物半衰期)、疾病病症及其严重程度、所需治疗患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物的治疗持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的个体差异(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药物动力学特性)、疾病或病症及其严重程度和具体的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或病症至少有所减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈本发明描述的RIP1激酶介导的的疾病或病症。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括***给药和局部给药。***给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
在一定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间段以不同的时间间隔给药一定次数。例如，剂量可以每天给药一次、二次、三次或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的疾病或病症的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个别患者对于给药方案的反应或由于个别患者需要随时间变化来进行调整。总的日剂量范围为1-2000毫克，优选总的日剂量范围为1-250毫克。
对于治疗用途而言，本发明化合物通常(但不必须)在给药于患者前配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000441
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000442
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括具有图7的PXRD图的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000443
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括特征在于具有表1所示的衍射数据的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000444
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000445
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000446
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的本发明化合物然后给予患者，例如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服给药，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物，特别是式(I-IV)中的任一化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐)。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物可包含1mg到1000mg的本发明化合物。
如本文所提供的那样，含有1mg-1000mg本发明化合物的单位剂型(药物组合物)可每天给药一次、二次、三次或四次，优选每天一次、二次或三次，以及更优选每天一次或二次，从而实现对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选地包含一种或多种其他的药学活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给定形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免对患者给药时将实质性地降低本发明化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其成为药学上可接受。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳剂、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据具体的所选剂型而变化。此外，可根据在组合物中发挥的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至患者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据提高患者顺应性的能力某些药学上可接受的赋形剂可选择其提高患者顺应性的能力来选择药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种功能以及可发挥替代性功能，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有若干本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，以及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物是使用本技术领域人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。因此，本发明另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括将具有图7的PXRD图的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。在另外的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将特征在于具有表1所示的衍射数据的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000462
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(游离碱)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
实施例
用下列实施例来示例说明本发明。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然本发明描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
本申请所述的反应可用于制备具有本申请所定义的不同取代基(如R1、R2等)的本发明化合物。本领域技术人员应理解，如果一个具体取代基与本文描述的合成方法不相容，则可以利用在该反应条件下稳定的合适保护基来保护该取代基。保护基可从反应顺序的合适点移除，提供所需中间体或目标化合物。利用此类合适保护基保护和去保护不同取代基的合适保护基和保护方法都是本领域技术人员熟知的；其实例可参考T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley&Sons,NY(1999)。
本申请描述的中间体和最终化合物的命名是通过使用软件命名程序ACD/NamePro V6.02(来自Advanced Chemistry Development,Inc.,110Yonge Street,14th Floor,Toronto,Ontario,Canada,M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/))或ChemDraw中的命名程序,Struct＝Name Pro 12.0(ChemBioDraw Ultra的一部分，来自CambridgeSoft.100CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140USA(www.cambridgesoft.com))产生的。
本领域技术人员将理解在某些情况下，对于一个用结构描述的化合物，这些程序可以该化合物的互变异构体来命名。应理解，提及任何给定命名的化合物或用结构描述的化合物时，均意在包括该类化合物所有互变异构体及其互变异构体的任何混合物。
实施例
在下列实验说明中，可使用下列缩写：
Figure BDA0001210226530000481
Figure BDA0001210226530000491
制备1
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸
Figure BDA0001210226530000492
在0℃，向氢化钠(9.75g,244mmol)在DMF(250mL)中的悬浮液中用10分钟的时间滴加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(25g,122mmol)的50mL DMF溶液。观察到剧烈地放出气体。一旦停止放出气体，在0℃滴加纯的1-氟-2-硝基苯(12.85mL,122mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(1000mL)和0.5M HCl溶液(1000mL)之间分配。分离各层，将有机层用水(3x 400ml)、盐水(400mL)洗涤，并减压下浓缩，得到粗产物。将粗的化合物通过使用0-10％MeOH的DCM溶液的硅胶柱纯化，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸(32g,76mmol,62.3％产率)，为红黄色的半固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)d ppm7.88(dd,J＝8.46,1.64Hz,1H),7.52-7.61(m,1H),7.06-7.15(m,2H),5.68(br.d.,1H),4.75(br.s.,1H),4.60-4.72(m,1H),2.07(s,2H),1.48(s,9H)。MS(m/z)325.13(M-H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000501
Figure BDA0001210226530000511
用于制备标题实施例化合物的下面中间体使用(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-丙酸，如Scott B.Hoyt等人，在专利申请WO 2008/106077中所述的方法合成。
Figure BDA0001210226530000512
制备2
(S)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸(32g,98mmol)和Pd/C(2.82g,2.65mmol)在甲醇(500mL)中的溶液在室温在60PSI下使用帕尔(Parr)装置氢化2小时。TLC(10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.4)显示所有的起始物完全转化，并将反应混合物通过硅藻土垫(celite bed)过滤。将硅藻土垫用甲醇(130mL,3次)洗涤，并将合并的滤液浓缩，得到(S)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(32g,95mmol,97％产率)，为淡褐色半固体。将残余物不需进一步纯化用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.42(br.s.,1H),6.74(d,J＝7.1Hz,1H),6.64-6.70(m,1H),6.57-6.62(m,1H),6.47(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.40(d,J＝4.3Hz,1H),4.24(dd,J＝9.5,4.9Hz,1H),4.00(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),1.41(s,9H)。MS(m/z)295.19(M-H+),222.15(-tBuO基团)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000522
Figure BDA0001210226530000531
制备3
(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000533
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000532
在搅拌下在氮气下于10℃，用15分钟的时间向(S)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(23g,78mmol)和DIPEA(14.91mL,85mmol)的DMSO(230mL)溶液中分批加入HATU(29.5g,78mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应用水(900mL)(形成固体)淬灭，并于18℃搅拌20分钟。过滤生成的固体，用过量的水洗涤(3次)，并真空(高真空)干燥，得到(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000534
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(18g,61.6mmol,79％产率)，为淡褐色固体。TLC：50％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.55。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 9.92(s,1H),6.99-7.21(m,5H),4.17-4.45(m,3H),1.36(s,9H)。MS(m/z)：179.16([M-BOC]+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000541
制备4
(S)-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000542
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000551
在室温，向(S)-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000554
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.89g,2.70mmol)和K2CO3(0.392g,2.84mmol)在DMF(10.0mL)中的悬浮液中加入MeI(0.161mL,2.57mmol)的DMF溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入另外的0.74eq的MeI，并加入K2CO3，将该反应通过LCMS监测。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水(2x)、饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机相真空浓缩，然后通过FCC[EtOAc/Hex：15-50％]纯化，得到所需的产物(640mg,76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.44(dd,J＝9.9,3.0Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.10(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),4.23-4.42(m,3H),3.28(s,3H),1.35(s,9H)。MS(m/z)211.1([M-BOC]+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000552
制备5
(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000553
在氮气下在室温，用15分钟的时间，向(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000563
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(30g,108mmol)和Cs2CO3(49.2g,151mmol)的DMF(300mL)溶液中在搅拌下滴加碘甲烷(8.09mL,129mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。TLC(30％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.4)显示反应完成。将该反应混合物倒入到冷水(1500mL)中，形成固体，将生成的固体过滤，将滤饼用水洗涤(两次)并真空干燥，得到粗的化合物。将其用5％Et2O的己烷溶液(300mL)研磨，得到(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000564
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(19g,62.7mmol,58.1％产率)，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.47(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.23-7.33(m,2H),7.14-7.21(m,2H),4.25-4.41(m,3H),3.28(s,3H),1.34(s,9H)。MS(m/z)193.33([M-BOC]+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备6
(S)-3-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000565
-4(5H)-酮三氟乙酸盐
Figure BDA0001210226530000562
向(S)-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000566
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(105.0mg,0.354mmol)的DCM(1.5mL)悬浮液中加入TFA(0.191mL,2.481mmol)。该反应混合物几乎立刻变成匀相，并在室温搅拌，通过LCMS(约2h)监测。将该反应混合物用***稀释，并在减压下浓缩(重复3次)，得到所需的产物，为TFA盐。将该样品与甲苯一起共沸一次。假定定量回收。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000571
制备7
4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000573
-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530000572
用15分钟的时间分5批向在冰/盐水浴中冷却的3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4.55mL,34.2mmol)的甲磺酸(40mL)溶液中加入叠氮化钠(2.5g,38.5mmol)。放出适量的气体。将该混合物搅拌冷却15分钟，然后在室温放置30分钟。将该反应混合物倒入到冰中，并搅拌10分钟。将生成的固体过滤，用水和己烷洗涤，并干燥得到6.10g黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(br.s.,1H),7.16-7.29(m,2H),7.04-7.12(m,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.04-2.19(m,4H)；MS(m/z)162.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000581
制备8
3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000584
-2(3H)-酮
向在冰/水浴中冷却的4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000585
-2(3H)-酮(10.6g,65.8mmol)的DCM(150mL)混合物中加入TMEDA(29.8mL,197mmol)，然后用20分钟滴加TMSI(26.9mL,197mmol)。将混合物搅拌冷却60分钟，加入碘(25.03g,99mmol)，并将该混合物搅拌冷却另外60分钟。将该反应用5％Na2S2O3淬灭，并搅拌15分钟。将生成的固体过滤并干燥，得到11.3g黄褐色固体。分离滤液层。将有机物浓缩成固体，在***中研磨，并将固体过滤并干燥，得到5.52g淡褐色固体(87％产率,两批量)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.93(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.09-7.17(m,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.63(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),2.52-2.81(m,4H)；MS(m/z)288.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000583
制备9
3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530000591
步骤1：向3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000594
-2(3H)-酮(16.8g,58.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)溶液中加入叠氮化钠(4.57g,70.2mmol)(温和的放热)，并混合物在室温搅拌1小时。30分钟后形成沉淀。将冰加入到该反应混合物中，然后将其用300mL水稀释。沉淀出更多的固体，并将该混合物搅拌10分钟。过滤黄褐色固体，用水洗涤，并用于下一步骤中(由于下一步骤含有水，因此没有将其干燥)。干燥少量用于HNMR分析。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.05(s,1H),7.20-7.33(m,2H),7.06-7.17(m,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),3.89(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),2.65-2.81(m,2H),2.41(tt,J＝12.7,7.8Hz,1H),2.04-2.17(m,1H)；MS(m/z)203.0(M+H+)。
步骤2：向3-叠氮基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000595
-2(3H)-酮的THF(120mL)溶液中加入1.0mL水和PPh3树脂(21.5g,3mmol/g负载量,1.1eq,64.4mmol,Aldrich)。在室温搅拌20小时。将该反应混合物过滤以除去树脂，用THF清洗，并将滤液浓缩。在10％DCM/***中研磨固体，过滤并干燥，得到黄褐色固体(9.13g,85％产率，经2步)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.68(br.s.,1H),7.18-7.29(m,2H),7.04-7.13(m,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),3.13(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),2.55-2.70(m,2H),2.27(tt,J＝12.9,7.7Hz,1H),1.70-1.83(m,1H),1.62(br.s.,2H)；MS(m/z)177.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000592
制备10
(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000596
-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530000601
在70℃，向3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000604
-2(3H)-酮(24.1g,127mmol)的异丙醇(300mL)溶液中加入L-焦谷氨酸(16.42g,127mmol)，搅拌30分钟。加入400mL更多的异丙醇以促进搅拌。然后加入2-羟基-5-硝基苯甲醛(0.638g,3.82mmol)，并将混合物于70℃搅拌3.5天。将该混合物冷却至室温，过滤该固体，用异丙醇和己烷清洗。干燥该固体，得到黄褐色固体，为焦谷氨酸盐(33g,84％)。％ee＝97.4％@220nm和97.8％@254nm。MS(m/z)177.0(M+H+)。
将(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000605
-2(3H)-酮，焦谷氨酸盐(33g)用最少量的浓NH4OH碱化，并用DCM萃取四次。将合并的有机物浓缩成固体，将其在***中研磨，过滤并干燥，得到淡橙色/黄褐色固体，为游离碱(19.01g,81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.70(br.s.,1H),7.17-7.30(m,2H),7.05-7.13(m,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),3.15(dd,J＝11.5,8.0Hz,1H),2.56-2.73(m,2H),2.28(tt,J＝12.9,7.6Hz,1H),2.04(br.s.,2H),1.69-1.83(m,1H)；MS(m/z)177.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000602
制备11
(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000606
-2(3H)-酮，HCl盐
Figure BDA0001210226530000603
步骤1：向(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(0.615g,3.49mmol)的DCM(20mL)混合物中加入TEA(0.730mL,5.24mmol)和BOC2O(0.851mL,3.66mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释，并分离各层。将有机物浓缩并干燥，得到950mg的(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000612
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.71(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.08-7.15(m,1H),6.95-7.03(m,2H),3.87(dt,J＝12.1,8.2Hz,1H),2.61-2.70(m,2H),2.19(ddd,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),2.01-2.12(m,1H),1.34(s,9H)；MS(m/z)277(M+H+)。
步骤2：向碳酸铯(1.592g,4.89mmol)和(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg,3.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)混合物中加入碘甲烷(0.262mL,4.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后加入水(30mL)，并将混合物剧烈搅拌15分钟。将生成的固体过滤，用水和己烷洗涤并干燥，得到800mg的(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000614
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.34-7.39(m,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),3.86(dt,J＝11.6,8.3Hz,1H),3.27(s,3H),2.60-2.66(m,2H),2.01-2.13(m,2H),1.33(s,9H)；MS(m/z)291(M+H+)。
步骤3：向(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000615
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(800mg,2.73mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl(4.0M的二噁烷溶液)(4.0mL,16.00mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩并干燥，得到670mg的(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000616
-2(3H)-酮，HCl盐，为黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.33(br.s.,3H),7.39-7.43(m,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),3.62(dd,J＝11.4,8.1Hz,1H),3.57(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.44(ddd,J＝12.1,8.0,4.2Hz,1H),2.07-2.17(m,1H)；MS(m/z)191(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000621
制备12
8-溴-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000623
-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530000622
步骤1：向乙酸钠(7.47g,91mmol)的水(13.33mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(6.33g,91mmol)，然后加入乙醇(40mL)和7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(10.25g,45.5mmol)。将白色浆状物于80℃加热45分钟。将反应混合物从热源移除，搅拌10分钟，然后倒入到冰中，并搅拌直至所有的冰溶化。过滤生成的固体，用水洗涤并干燥，得到白色固体(10.58g,95％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.29(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),2.66(dt,J＝16.9,6.3Hz,4H),1.74(quin,J＝6.4Hz,2H)；MS(m/z)240/242(M+H+),溴裂分模式。
步骤2：向甲磺酸(100mL)中加入五氧化二磷(9.70g,68.3mmol)，并将混合物于90℃加热1.5小时。除去热源，并用10分钟的时间分批加入7-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(10.58g,43.2mmol)。将混合物于80℃加热20小时。将反应混合物从热源移除，并倒入到冰上，然后缓慢地加入50％w/w NaOH，同时加入冰以控制温度。将生成的沉淀物搅拌10分钟，过滤，用水洗涤并干燥，得到粉色粉末，其为80％纯(9.81g,74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.61(s,1H),7.19-7.32(m,2H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),2.66(t,J＝6.9Hz,2H),2.04-2.21(m,4H)；MS(m/z)240/242(M+H+),溴裂分模式。
制备13
(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸
Figure BDA0001210226530000631
向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-巯基丙酸(5.02g,22.69mmol)的水(32mL)溶液中加入NaHCO3(5.72g,68.1mmol)，于25℃搅拌，缓慢地加入1-氟-2-硝基苯(3.20g,22.69mmol)的乙醇(40mL)溶液。将反应混合物回流搅拌4小时，并冷却至室温。LCMS显示该反应完成。将乙醇真空除去，并将生成的水相用水(50ml)稀释，用***(2x 100ml)洗涤，(除去***层，LCMS显示少量产物)。将水溶液用1N HCl水溶液酸化成pH 4，并用DCM(2x300mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸(7g,20.4mmol,90％产率)。MS(m/z)343(M+H+)。
制备14
(R)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
在25℃，向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸(0.8g,2.337mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入氯化铵(0.250g,4.67mmol)和锌(1.528g,23.37mmol)。在室温搅拌1小时后，将混合物于75℃加热2小时。然后将生成的混合物直接通过硅藻土过滤，并将硅藻土用沸腾的MeOH(2x100ml)洗涤。将合并的有机物部分地真空浓缩(25ml)，并将残余物在室温静置过夜。过滤除去固体盐，然后将DCM(100ml)和水(100ml)加入到滤液中，将生成的有机相用水(3x100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(R)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(700mg,2.241mmol,96％产率)。MS(m/z)313(M+H+)。
制备15
(R)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000643
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000641
向(R)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.3g,10.56mmol)的DCM(100mL)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(2.228g,11.62mmol)。在室温搅拌5分钟，然后加入4-甲基吗啉(1.742mL,15.85mmol)。将反应混合物于25℃搅拌5小时。LCMS显示为产物，且反应完成。除去所有的DCM，并加入200ml的EtOAc，并将该混合物用水、0.1N HCl(aq)、NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压下浓缩，得到粗产物。ISCO纯化(使用0-70％EtOAc的己烷溶液洗脱)，得到纯的标题化合物，为(R)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000644
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g,5.10mmol,48.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73-7.57(m,1H),7.39(td,J＝1.4,7.6Hz,2H),7.27-7.03(m,2H),5.58(br.s.,1H),4.49(dt,J＝7.2,11.8Hz,1H),3.85(dd,J＝6.7,11.0Hz,1H),2.95(t,J＝11.4Hz,1H),1.42(s,9H)。MS(m/z)295(M+H+)。
制备16
(R)-3-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000645
-4(5H)-酮，盐酸盐
Figure BDA0001210226530000642
向(R)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000646
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.340mmol)的二噁烷溶液(3mL)中加入HCl(0.425mL,1.699mmol,4M的二噁烷溶液)。将反应混合物于25℃搅拌18小时。LCMS显示产物没有起始物。除去所有溶剂，并用***洗涤该固体，该固体不需进一步纯化而使用。MS(m/z)195(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000651
制备17
(R)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(R)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.679mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入Cs2CO3(332mg,1.019mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入MeI(0.051mL,0.815mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，LCMS显示该反应完成。加入EtOAc，并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去所有溶剂，得到标题化合物，为(R)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000655
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.649mmol,95％产率)。MS(m/z)309(M+H+)。
制备18
(R)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000663
-4(5H)-酮盐酸盐
Figure BDA0001210226530000661
向(R)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530000664
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(290mg,0.940mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HCl(7.05mL,28.2mmol,4M的二噁烷溶液)。将反应混合物于25℃搅拌3小时。LCMS显示产物没有起始物。除去所有溶剂，并将固体(200mg,87％)用***和己烷洗涤，不需进一步纯化而使用。MS(m/z)209(M+H+)。
制备19
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000665
-7-甲酸
Figure BDA0001210226530000662
向酯(500.0mg,1.427mmol)的THF(16mL)/水(5mL)溶液中加入LiOH(2.141mL,2.141mmol)的水(1.0mL)溶液。3小时后，将反应混合物倒入到冷水(70mL)中，然后用EtOAc萃取两次。将水相酸化成pH～3，然后用EtOAc萃取两次，以萃取出所需的产物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将该固体用甲苯共沸两次，然后浓缩成最终的固体，其是完全纯的，从而用于下面的步骤。不必进行另外的纯化。产率：456mg(90％)白色固体。MS(m/z)337.3(M+H+)。
制备20
(S)-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000666
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酸(228mg,0.678mmol)在干燥的DCM(5.5ml)中的悬浮液中加入固体的CDI(115mg,0.712mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟，然后在室温将该混合物缓慢地滴加到单独的搅拌下的无水肼(217mg,6.78mmol)在3.0mL干燥DCM中的溶液中。1小时后，将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗涤。将样品经Na2SO4干燥并浓缩后，将固体产物充分纯化用于下面的步骤(164mg,69％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.84(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(br.s.,1H),4.30-4.41(m,4H),3.31(s,3H),1.34(s,9H)。MS(m/z)351.3(M+H+)。
制备21
(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000672
向(S)-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000675
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(191.0mg,0.545mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.0mL)溶液中加入TEA(0.114mL,0.818mmol)，随后加入CDI(97mg,0.600mmol)。将混合物在室温搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用冷的稀HCl、水(2x)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物用少量的DCM洗涤，然后过滤，并收集白色粉末，然后不需进一步纯化用于下一步骤中(150.0mg,80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br.s.,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.32-4.45(m,3H),1.35(s,9H)。MS(m/z)377.3(M+H+)。
制备22
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000683
-4(5H)-酮，盐酸盐
向(S)-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(40.0mg,0.106mmol)的DCM(1.0mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.531mL,2.126mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，然后将其用甲苯共沸两次，得到所需的产物。MS(m/z)277.1(M+H+)。
制备23
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000685
-7-甲酸
Figure BDA0001210226530000682
向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000686
-7-甲酸甲酯(332mg,0.762mmol)的THF(6mL)/水(2.0mL)溶液中加入LiOH(1.144mL,1.144mmol)的水溶液。将该反应混合物在室温搅拌约2小时。将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取两次。将水相酸化成pH～3.0，然后将其用EtOAc萃取。将后者的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤，并真空浓缩，得到固体的所需产物。将该固体在甲苯中温热，然后轻轻倒出，得到最终的固体产物，将其直接用于下面的步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.18(br.s.,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.25-7.38(m,6H),6.55(s,1H),4.87(dt,J＝11.8,7.7Hz,1H),4.64(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.46(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.22(s,2H)。MS(m/z)422.3(M+H+)。
制备24
(S)-5-苄基-N-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000693
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530000691
向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000694
-7-甲酸(178.0mg,0.422mmol)在DCM(6.0mL)中的悬浮液中加入CDI(75mg,0.465mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。然后将该混合物缓慢地滴加到肼(0.199mL,6.34mmol)在0.50mL DCM中的溶液中。1小时后，LCMS显示约79％转化成所需的产物。将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗涤。将样品经Na2SO4干燥并浓缩后，该固体产物足够纯用于下面的步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.86(s,1H),8.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.27-7.38(m,6H),6.55(s,1H),4.85(dt,J＝11.8,7.9Hz,1H),4.62(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.54(br.s.,2H),4.44(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.22(s,2H),3.33(s,3H)。MS(m/z)436.2(M+H+)。
制备25
(S)-5-苄基-N-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000695
-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530000692
向(S)-3-(5-苄基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酸甲酯(191.0mg,0.440mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入肼一水合物(0.058mL,1.199mmol)的MeOH(1.0mL)溶液。将反应混合物回流过夜，然后将其用EtOAc稀释，并用水分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物通过FCC(MeOH-DCM：0-7.0％])纯化，得到所需的产物(119.0mg,62.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.22(s,1H),9.85(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.18-7.34(m,6H),6.37(d,J＝1.5Hz,1H),4.84(dt,J＝11.6,7.8Hz,1H),4.48-4.62(m,3H),4.36-4.47(m,1H),3.99(s,2H)。MS(m/z)435.2(M+H+)。
制备26
(S)-(7-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000703
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000701
用1分钟的时间，向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000704
-7-甲酸(185.0mg,0.550mmol)在DCM(5.0mL)中的悬浮液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(88mg,0.660mmol)的DCM(0.10ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，成为匀相溶液。将反应混合物在冰浴中冷却，然后滴加3-氨基丙腈(154mg,2.200mmol)的DCM(0.25mL)溶液。10分钟后，除去冰浴，然后加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。将有机相分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过FCC[EtOAc-Hex：45-80％]纯化，得到所需的产物(190.0mg,89％)。MS(m/z)389.3(M+H+)。
制备27
(S)-(7-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1，4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000713
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000711
向(S)-(7-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000714
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(188.0mg,0.484mmol)和吡啶(0.243mL,3.00mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入五氯化磷(161mg,0.774mmol)。将反应混合物加热至回流并持续3.0小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入TMSN3(0.257mL,1.936mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在20h时，加入5.0eq的TMS-N3，随后加入3.0eq的吡啶。将反应混合物在45℃的油浴中温热～4小时。将反应混合物首先小心地用几滴饱和的NaHCO3水溶液淬灭，然后5分钟后加入过量的NaHCO3，并将该混合物搅拌15分钟。将有机相分离，并用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过FCC(EtOAc-Hex：50-70％)纯化，得到所需的产物(152.0mg,72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.73-4.87(m,2H),4.35-4.54(m,3H),3.24(t,J＝6.3Hz,2H),1.36(s,9H)。MS(m/z)414.3(M+H+)。
制备28
(S)-3-(5-(3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000715
-7-基)-1H-四唑-1-基)丙腈,三氟乙酸盐
Figure BDA0001210226530000712
向(S)-(7-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000723
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(152mg,0.368mmol)的DCM(1.0mL)溶液中加入TFA(0.50mL,6.49mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其与甲苯共沸，得到固体产物，将其直接用于下面的步骤(149.0mg,95％)中。MS(m/z)314.2(M+H+)。
制备29
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-N-(2-氰基乙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000724
-7-甲酰胺
用1分钟的时间，向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000725
-7-甲酸(87.0mg,0.206mmol)在DCM(2.0mL)中的悬浮液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(33.1mg,0.248mmol)的DCM(0.10ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，成为匀相溶液。将反应混合物在冰浴中冷却，然后滴加3-氨基丙腈(57.9mg,0.826mmol)的DCM(0.25mL)溶液。除去冰浴，然后加入10％柠檬酸水溶液，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。将有机相分离，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过FCC(EtOAc-Hex：60-80％)纯化，得到所需的产物(67.0mg,68.5％)。MS(m/z)474.4(M+H+)。
制备30
(S)-(5-甲基-7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000722
向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000733
-7-甲酸(100.0mg,0.297mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中加入DIEA(0.109mL,0.624mmol)，然后加入HATU(113mg,0.297mmol)。5分钟后，加入二甲胺(0.156mL,0.312mmol)，并将反应混合物于室温搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用饱和的NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，将残余物通过FCC[EtOAc-Hex：15-50％]纯化，得到所需的产物(44.0mg,40.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),4.27-4.44(m,3H),3.29(s,3H),2.99(br.s.,6H),1.35(s,9H)。MS(m/z)364.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000731
制备31
(S)-3-氨基-N,N,5-三甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000734
-7-甲酰胺三氟乙酸盐
向(S)-(5-甲基-7-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000735
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(46.0mg,0.113mmol)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中加入TFA(0.175mL,2.269mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，通过LC/MS发现反应完成。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸两次。将残余物不需进一步纯化而使用，并直接用于下面的步骤。MS(m/z)264.0(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000741
制备32
(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000744
-3,7-二基)二氨基甲酸二-叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000742
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酸(78.0mg,0.232mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(0.070mL,0.325mmol)、TEA(0.091mL,0.649mmol)和tBuOH(0.439mL,4.59mmol)在甲苯中的混合物首先加热至70℃持续30分钟，然后加热至100℃过夜。20分钟后观察到一些所需的产物；将反应混合物放置过夜，并表现出反应完成。真空除去溶剂，然后将残余物通过FCC[E/H 25％]纯化。(不需要进行后处理，将该样品通过柱很好的纯化)；1H NMR(DMSO-d6)δ：9.47(br.s.,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.30-4.39(m,1H),4.20-4.26(m,2H),3.23(s,3H),1.48(s,9H),1.35(s,9H)。MS(m/z)408.3(M+H+)。
制备33
(S)-3,7-二氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮
Figure BDA0001210226530000743
向(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3,7-二基)二氨基甲酸二叔丁基酯(75.0mg,0.184mmol)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中加入HCl(0.782mL,3.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将残余物与甲苯共沸，得到固体残余物，将其不需进一步纯化用于下面的步骤；假定为定量产率。MS(m/z)208.1(M+H+)。
制备34
(S)-N-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000753
-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530000751
将5-苄基异噁唑-3-甲酸(37.4mg,0.184mmol)和HATU(77mg,0.202mmol)在乙腈(2.5mL)(1mL)中的溶液搅拌1小时。将该混合物缓慢地加入到(9.0eq)N-甲基吗啉(0.182mL,1.656mmol)和(S)-3,7-二氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000754
-4(5H)-酮，2盐酸盐(51.5mg,0.184mmol)混合物的第二混合物中。LCMS显示主要为一种产物70％加上双偶合的物质23％。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并过滤后，将样品真空浓缩，通过FCC[EtOAc-Hex：20-60％]纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.39(m,5H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),5.16(s,2H),4.77-4.87(m,1H),4.36-4.44(m,1H),4.20-4.27(m,3H),3.22(s,3H)。MS(m/z)393.2(M+H+)。
制备35
(S)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000755
-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000756
-3,7-二基)二氨基甲酸二叔丁基酯(60.0mg,0.147mmol)在DMF(1.0mL)中的悬浮液中加入Cs2CO3(48.0mg,0.147mmol)，然后加入MeI(9.21μL,0.147mmol)。将反应混合物与第二批的40mg规模的反应混合物混合，将两者一起进行处理。将反应混合物用EtOAc稀释，然后依次用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并过滤。将浓的残余物通过FCC(EtOAc-Hex：15-35％)纯化，得到86.0mg所需产物与一些起始物的混合物(7：3，通过LC/MS测定)，将其用于下面的步骤。MS(m/z)422.4(M+H+)。
制备36
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(甲基-氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000763
-4(5H)-酮
Figure BDA0001210226530000761
向前面的步骤获得的(S)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000764
-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(86.0mg,0.204mmol)的DCM(3.0ml)混合物中加入HCl(1.020mL,4.08mmol)(其为4M HCl溶液的1,4-二噁烷溶液)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入另外0.5mL的4M HCl的1,4-二噁烷溶液，并继续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸，得到具有所需产物的残余的固体，将其直接用于下面的步骤。MS(m/z)222.1(M+H+)。
制备37
(S)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
Figure BDA0001210226530000762
在室温，向4,6-二氯嘧啶-5-胺(0.402g,2.448mmol)和三乙胺(0.751mL,5.39mmol)在BuOH(10mL)中的悬浮液中加入(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.5g,2.448mmol)。将反应混合物于90℃加热。加热1小时后，将另外的10mL的BuOH和EtOH(15mL)加入到反应混合物中。加热2天后(注意：仍然还残留一些起始物)，将反应混合物浓缩，然后用水和EtOAc稀释。分离后，将该水溶液用EtOAc(x2)萃取，然后将该水溶液用1NHCl(pH大约3)酸化。用EtOAc(x3)萃取后，将合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤并真空蒸发后，得到淡褐色固体的(S)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(430mg,1.296mmol,52.9％产率)，将其不需进一步纯化而用于下面的反应中。MS(m/z)332.2(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br.s.,1H),7.75(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),5.05(s,2H),4.24(td,J＝8.0,5.3Hz,1H),3.71-3.82(m,1H),3.55-3.68(m,1H),1.35-1.41(m,9H)。
利用类似于上述的方法，使用4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，在作为溶剂的DMSO中，在70℃合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备38
(S)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000773
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000772
在室温，向(S)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(300mg,0.904mmol)和HATU(378mg,0.995mmol)的DMSO(4.0mL)溶液中加入DIEA(0.237mL,1.356mmol)。在室温5小时后，加入另外的378mg的HATU和0.24mL的DIEA。在室温搅拌过夜后，加入水，然后用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机溶液用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。过滤并真空蒸发后，将粗物质通过硅胶柱色谱法(Biotage,25g柱,10％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000782
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(125mg,0.394mmol,43.6％产率)，为无色固体。MS(m/z)314.2(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.49(s,1H),8.14-8.22(m,1H),8.07(s,1H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),3.41-3.51(m,2H),1.39(s,9H)。
制备39
(S)-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000781
在室温，向(S)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000784
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.956mmol)在EtOH(5mL)、EtOAc(5.00mL)和MeOH(7.5mL)中的悬浮液中加入Pd/C(153mg,0.143mmol)。将反应混合物在H2气球下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并用EtOAc和MeOH洗涤。将合并的滤液真空蒸发，并将生成的固体(S)-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000785
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg,0.912mmol,95％产率)不需进一步纯化用于下面的反应中。MS(m/z)280.2(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.32(s,1H),9.41(br.s.,1H),8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),4.36-4.50(m,1H),3.53-3.63(m,1H),3.40-3.52(m,1H),1.40(s,9H)。
由(S)-(4-氯-2,5-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000786
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯，使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下列中间体。
制备40
(S)-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000794
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000792
在室温向(S)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000795
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.7g,2.231mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(0.094g,2.343mmol)。在室温30分钟后，加入碘甲烷(0.146ml,2.343mmol)，并搅拌1小时20分钟。添加水引起沉淀。将该固体过滤，并用水和己烷洗涤。收集湿的固体，并在真空烤箱中于50℃干燥，得到(S)-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530000796
-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(620mg,1.797mmol,81％产率)，为无色固体，将其不需进一步纯化而用于下面的反应中。MS(m/z)328.2(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.18(s,1H),8.09(br.d,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.38-4.48(m,1H),3.37-3.54(m,2H),3.12(s,3H),1.38(s,9H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000793
制备41
(S)-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000801
向(S)-3-氨基-7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000803
-2(3H)-酮(800mg,3.14mmol)的DCM(20mL)混合物中加入NEt3(0.656mL,4.70mmol)和BOC2O(0.764mL,3.29mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用H2O(20mL)稀释。将有机层分离并浓缩。将生成的残余物通过Isco Combiflash(20％-80％EtOAc/己烷；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到为白色固体的所需产物(900mg,81％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.21(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,4H),5.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.17-4.31(m,1H),2.76-2.95(m,1H),2.52-2.68(m,2H),1.94-2.01(m,1H),1.39(s,9H)；MS(m/z)：355(M+H+)。
制备42
(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000804
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000802
将(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000805
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.563mmol)、氰化锌(99mg,0.845mmol)、Pd2dba3(258mg,0.282mmol)和S-Phos(277mg,0.676mmol)在5ml微波管中混合。将该管用N2吹扫3次，然后加入2ml的DMF。将反应混合物使用Emrys Optimizer(150W,吸收正常,120℃,20分钟)微波处理。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过Isco Combiflash(20％-50％EtOAc/己烷；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为褐色油状物。将该油状物冷冻干燥，得到淡黄色固体(146mg,86％产率)。1H NMR(CDCl3)δ.ppm 9.18(s,1H),7.47-7.59(m,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(d,J＝7.8Hz,1H),4.26(dt,J＝11.4,7.7Hz,1H),2.84-3.00(m,1H),2.62-2.79(m,2H),1.98-2.12(m,1H),1.41(s,9H)；MS(m/z)：302(M+H+)。
制备43
3-氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000813
-7-甲腈
Figure BDA0001210226530000811
向(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000814
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg,0.234mmol)的DCM(5mL)混合物中加入HCl(4N的二噁烷溶液)(0.31mL,1.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将该混合物浓缩并干燥。将该粗物质不需纯化用于下面的步骤(47mg,100％产率)。MS(m/z)：202(M+H+)。
制备44
(S)-(2-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000815
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000812
将(S)-(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000816
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.332mmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入叠氮化钠(64.9mg,0.999mmol)和氯化铵(53.8mg,1.006mmol)。将混合物在120℃保持16小时。将混合物过滤，然后将滤液浓缩，并将残余物通过Isco Combiflash(2％-10％MeOH/CH2Cl2,10％NEt3的MeOH溶液；12g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为无色油状物(114mg,100％产率)。MS(m/z)：345(M+H+)。
制备45
(S)-3-氨基-7-(1H-四唑-5-基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000817
-2(3H)-酮
将(S)-(2-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000824
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(114mg,0.332mmol)溶于DCM(2mL)中，然后加入HCl(4N的二噁烷溶液,0.83mL)。将混合物在室温保持2小时。将反应混合物浓缩，得到灰白色固体。MS(m/z)：245(M+H+)。
制备46
(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000825
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000822
向3-氨基-7-溴-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000826
-2(3H)-酮(1.7g,6.66mmol)的DCM(50mL)混合物中加入NEt3(1.393mL,10.00mmol)和BOC2O(1.625mL,7.00mmol)。将混合物在室温保持1小时。然后将反应混合物用水稀释，并将有机层分离，在高真空下浓缩并干燥16小时。将该粗物质不需进一步纯化用于下面的步骤(2.36g,100％产率)。MS(m/z)：355(M+H+)。
制备47
(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000827
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000823
向碳酸铯(3.04g,9.33mmol)和(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000828
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.36g,6.66mmol)在1ml DMF和THF(50mL)混合溶液中的混合物中加入碘甲烷(0.500mL,8.00mmol)。将反应混合物在室温保持20小时。然后将该混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过Isco Combiflash(10％-50％EtOAc/己烷；330g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为白色固体(1.6g,65％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.44(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),5.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(dt,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.73-2.91(m,1H),2.49-2.65(m,2H),1.87-2.03(m,1H),1.42(s,9H)；MS(m/z)：369(M+H+)。
制备48
(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000832
-3-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯-d1
Figure BDA0001210226530000831
将(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000833
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg,0.217mmol)溶于50ml THF中，然后冷却至-78℃。在-78℃滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(0.217mL,0.542mmol)。将反应混合物在-78℃保持30分钟，然后通过MeOD淬灭。将混合物通过饱和的NaHCO3(aq)洗涤。将有机层分离并通过Isco Combiflash(20％-80％EtOAc/己烷；12g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为白色固体(64mg,100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.41(s,9H)1.95(dd,J＝7.45,3.92Hz,1H)2.51-2.68(m,2H)2.73-2.98(m,1H)3.41(s,3H)4.19-4.34(m,1H)5.37-5.64(m,1H)7.11-7.24(m,2H)7.23-7.38(m,1H)；MS(m/z)：292(M+H+)。
制备49
3-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮-d1
Figure BDA0001210226530000841
将(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000843
-3-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯-d1(64mg)溶于2mL DCM中，然后滴加0.54mL HCl(4N的二噁烷溶液)。将反应混合物在室温保持4小时。然后将该混合物浓缩，并将粗物质不需进一步纯化用于下一步骤(35mg,84％产率)。MS(m/z)：192(M+H+)。
制备50
3-氨基-1-甲基-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮
Figure BDA0001210226530000842
将(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.271mmol)溶于50ml THF中，然后冷却至-78℃。在-78℃滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液,0.271mL,0.677mmol)。将该混合物在-78℃保持30分钟，然后在-78℃滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.129mL,1.083mmol)。添加后该混合物变成无色溶液。将该混合物在-78℃保持1小时，然后缓慢地温热至室温。将反应混合物通过MeOH淬灭，然后通过饱和的NH4Cl(aq)洗涤。将有机层分离并浓缩。将残余物通过Isco CombiFlash(20％-80％EtOAc/己烷；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为黄色油状物(24mg,23％产率)。MS(m/z)：404(M+H+)。
将[1-甲基-2-氧代-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000846
-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(125mg,0.324mmol)溶于DCM(2mL)中，然后加入HCl(4N的二噁烷溶液)(0.809mL,3.24mmol)。将该黄色溶液在室温保持16小时。然后将该溶液浓缩，得到3-氨基-1-甲基-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂
Figure BDA0001210226530000847
-2-酮，为黄色油状物(92mg,100％产率)。MS(m/z)：304(M+H+)。
制备51
(S)-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000853
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000851
将(S)-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000854
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.563mmol)、双(频那醇合)二硼烷(157mg,0.619mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.0mg,0.056mmol)和乙酸钾(182mg,1.858mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中混合。将反应混合物置于Emrys Optimizer(150W,吸收正常,120℃,10分钟)中。然后将反应混合物在H2O和DCM之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到褐色残余物。将该残余物通过Isco Combiflash(10％-80％EtOAc/己烷；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为白色固体(82mg,36％产率)。MS(m/z)：402(M+H+)。
制备52
(S)-3-氨基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000855
-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530000852
将(S)-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000856
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(82mg,0.205mmol)溶于2mL DCM中，然后滴加HCl(4N的二噁烷溶液,1.408mL,5.63mmol)。将该反应溶液在室温保持16小时。然后将该溶液浓缩成黄色油状物(62mg,100％产率)。MS(m/z)：302(M+H+)。
制备53
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000863
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530000861
在室温，向磁力搅拌的5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸(41.7mg,0.205mmol)的5mLDCM溶液中加入4-甲基吗啉(66.4mg,0.657mmol)和HATU(94mg,0.246mmol)。将(S)-3-氨基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000864
-2(3H)-酮(62mg,0.205mmol)在2mL DCM中的溶液加入到该混合物中。将反应混合物在室温保持16小时。然后将该粗的混合物通过Isco Combiflash(20％-50％EtOAc/己烷；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为黄色固体(65mg,65％产率)。MS(m/z)：488(M+H+)。
制备54
(S)-3-氨基-8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000865
-4(5H)-酮
Figure BDA0001210226530000862
将(S)-(8-甲氧基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000866
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.973mmol)溶于DCM(15mL)中，并在冰/盐水浴中冷却。然后加入三溴化硼(2.92mL,2.92mmol)，并将该反应混合物搅拌冷却10分钟。除去冰浴，并在室温搅拌60分钟。加入另外2.0mL BBr3，并搅拌45分钟，然后加入另外2mL BBr3，并搅拌另外20分钟。将该反应混合物在冰浴中冷却，用5mL饱和的NaHCO3淬灭，并剧烈搅拌5分钟。该水溶液的pH为～7-8。分离各层，并将水层用10％MeOH/DCM萃取：两个有机相都含有杂质，水相含有大多数的产物。浓缩水相，得到2.4g粗的固体(含有无机盐)。将其用于下面的步骤中。MS(m/z)195.0(M+H+)。
制备55
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000872
-4(5H)-酮
Figure BDA0001210226530000871
将(S)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮(50.5mg,0.186mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸(31.3mg,0.279mmol)、碳酸钠(59.2mg,0.559mmol)和Pd(PPh3)4(21.53mg,0.019mmol)在DME(2mL)和水(0.7mL)中混合，并将该反应混合物在85℃在油浴中加热3小时。2小时后，加入更多的Pd(PPh3)4(15mg)和硼酸(15mg)。在油浴中3小时后，将该反应混合物置于120℃微波中15分钟。将该反应混合物在10％MeOH/DCM和水之间分配。浓缩有机物，并通过Biotage(4g硅胶柱；0.5-5％MeOH/DCM(添加NH4OH),15分钟)纯化，得到30mg淡黄色油状物，60％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79(m,2H),7.66(m,1H),7.19(m,1H),6.76(m,1H),4.27(m,1H),4.00(m,1H),3.65(m,1H),3.35(s,3H),1.72(br.s.,2H)；MS(m/z)259.1(M+H+)。
制备56
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000874
-4(5H)-酮
Figure BDA0001210226530000881
将(S)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530000883
-4(5H)-酮(100mg,0.369mmol)、1H-吡唑(50.2mg,0.738mmol)和碳酸钾(153mg,1.107mmol)加入到1,4-二噁烷(2.0mL)中，并在氮气下将混合物除气10分钟。然后加入碘化亚铜(I)(35.1mg,0.184mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.020mL,0.184mmol)，并将混合物于100℃加热3天。冷却至室温，用水和10％MeOH/DCM稀释，并分离各层。浓缩有机物，并通过Biotage(12g硅胶柱；0.5-3％MeOH/DCM(添加NH4OH),15分钟；3-4.5％,3分钟；4.5％5分钟)纯化，得到18mg淡褐色固体，19％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.54-6.59(m,1H),4.29(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.02(t,J＝10.7Hz,1H),3.68(br.s.,1H),3.36(s,3H),1.75(br.s.,2H)；MS(m/z)259.1(M+H+)。
制备57
(S)-(2-氧代-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530000882
将聚合物结合的PPh3(3mmol/g负载量,2.5eq,330mg)、(S)-(8-羟基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530000885
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(130mg,0.400mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.094mL,0.800mmol)在THF(4mL)中混合。然后加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(184mg,0.800mmol)，并将混合物在室温搅拌3天。加入0.5eq更多的下面的试剂：聚合物结合的PPh3、偶氮二羧酸二叔丁基酯和2-(吡咯烷-1-基)乙醇，并再搅拌24小时。将该反应混合物通过小的硅藻土塞过滤，用10％MeOH/DCM清洗。将滤液浓缩，在DCM和6N NaOH之间分配，分离各层。将粗物质浓缩，并通过Biotage(4g硅胶柱；1-5％MeOH/DCM(添加NH4OH),15分钟)纯化，得到74mg白色泡沫状物质，46％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.57(d,J＝2.5Hz,1H),3.96-4.10(m,2H),3.88(dt,J＝11.9,8.3Hz,1H),2.77(t,J＝5.9Hz,2H),2.54-2.62(m,2H),2.53(m,1H),2.09-2.22(m,2H),1.95-2.07(m,2H),1.62-1.71(m,5H),1.34(s,9H)；MS(m/z)390.3(M+H+)。
制备58
4-丁氧基吡啶-2-甲酸丁酯
Figure BDA0001210226530000891
向4-氯吡啶-2-甲酸(1g,6.35mmol)和丁-1-醇(5.80ml,63.5mmol)的混合物中加入硫酸(0.101ml,1.904mmol)，并于80℃加热2天。冷却到室温后，将反应混合物用水稀释，并用1N NaOH溶液中和至pH 5-6，然后用EtOAc萃取(x3)。经MgSO4干燥后，过滤，并真空蒸发，将残余物通过Biotage(50g柱,0％至40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-丁氧基吡啶-2-甲酸丁酯(765mg,3.04mmol,48.0％产率)。MS(m/z)252.1(M+H+)。1H NMR(CDCl3)δ：8.55(d,J＝6.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),1.77-1.87(m,4H),1.43-1.57(m,4H),0.97-1.03(m,6H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000892
制备59
2-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure BDA0001210226530000901
将2-(3-氟苯基)乙酰肼(2.90g,17.22mmol)和2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(2.5g,17.22mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌过夜，将生成的悬浮液过滤。将白色固体用EtOH洗涤，并真空干燥，得到标题化合物2-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(3g,11.23mmol,65.2％产率)，将其不需进一步纯化而使用。MS(m/z)268(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备60
5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530000911
将2-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(3g,11.23mmol)在烧瓶中在预加热的油浴中于200℃放置15分钟。将熔化物冷却，将生成的固体吸收到MeOH(20mL)中，然后蒸发溶剂。将生成的白色固体悬浮到***(30mL)中，搅拌10分钟，滤出，用***(40mL)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(1.2g,4.81mmol,42.9％产率)，将其不需进一步纯化而使用。MS(m/z)250(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000912
制备61
5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸
向5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(8.29g,35.85mmol)的THF(100mL)溶液中加入氢氧化锂(2.00g,84mmol)的水(20mL)溶液。将混合物在室温搅拌20小时。将该反应混合物浓缩以除去THF，加入浓HCl直至pH～2，此时沉淀出固体。将悬浮液在冰/水浴中搅拌15分钟，过滤，用冷水清洗，并真空干燥，得到6.93g(80％产率)的5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸盐酸盐。MS(m/z)204(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000921
制备62
1-(3-氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1g,7.14mmol)、Cs2CO3(2.56g,7.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入1-(溴甲基)-3-氟苯(1.349g,7.14mmol)。将反应混合物搅拌5小时。LCMS显示该反应完成，含有产物。加入150ml的EtOAc，并用水、盐水萃取，经Na2SO4干燥。蒸发所有的溶剂，得到粗产物，为1-(3-氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.7g,6.85mmol,96％产率)。MS(m/z)250(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备63
1-(3-氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA0001210226530000931
在N2下，将新鲜制备的氢氧化锂(34.2mL,68.5mmol)加入到搅拌下的1-(3-氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.7g,6.85mmol)在THF(25mL)中的室温溶液中。然后将该反应于室温搅拌过夜，LCMS显示反应完成。将该反应混合物浓缩，然后溶于H2O(10mL)中。滴加2NHCl直至pH＝3。滤出由该反应混合物沉淀出来的白色固体，并用冷的H2O洗涤。将该固体真空干燥过夜，得到标题产物1-(3-氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.2g,79.5％)。MS(m/z)221(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000932
制备64
5-(4-氟苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯
Figure BDA0001210226530000933
在氮气下在0℃，向搅拌下的1-(4-氟苯基)丙-2-酮(25g,164mmol)、草酸二乙酯(28.8g,197mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入叔丁醇钾(23.97g,214mmol)的甲苯(300mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌2个多小时，然后在室温搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。除去所有的甲苯，将残余物溶于水中，并中和至pH＝6，并用EtOAc萃取两次。将有机相合并，并用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去所有溶剂，得到标题化合物，不需进一步纯化而使用(32g,77％)。MS(m/z)253(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备65
5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530000942
在N2下，将肼(1.095mL,34.9mmol)加入到搅拌下的5-(4-氟苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(8g,31.7mmol)在乙醇(100mL)中的室温溶液中。然后将该反应混合物加热至回流(95℃油浴)直至通过HPLC监测反应完成(3h)。将该反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(固体负载量,Isco,0-45％EtOAc的己烷溶液)纯化。合并非常纯的级分并浓缩，得到产物5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4g,16.11mmol,50.8％产率)。MS(m/z)249(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000943
制备66
5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530000951
在N2下，将新鲜制备的2M LiOH水溶液(64.5mL,129mmol)加入到搅拌下的5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4g,16.11mmol)在THF(65mL)中的室温溶液中。然后将该反应混合物在室温搅拌12小时，LCMS显示70％反应完成。加热至50℃持续2小时，该反应完成。将该反应混合物浓缩，然后溶于20mL H2O中。向搅拌下的水溶液中滴加2N HCl直至pH＝4。滤出由该反应混合物沉淀出来的白色固体，并用冷的H2O洗涤。将该固体真空干燥过夜(于40℃)，得到标题产物5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(3g,85％)。MS(m/z)221(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.59-13.70(m,1H),7.01-7.41(m,4H),6.46(s,1H),3.95(s,2H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000952
制备67
5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530000953
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(607mg,3.94mmol)的THF(20mL)溶液中加入KOH(221mg,3.94mmol)。在室温搅拌1小时后，反应混合物变成悬浮液，然后加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(729mg,3.94mmol)，加热至回流。过夜后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物进行Biotage(柱：50g/预湿的5％EtOAc/Hex/洗脱剂：5％至25％EtOAc,然后保持为25％EtOAc/Hex)纯化，得到所需的产物5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(833mg,3.16mmol,80％产率)和区域异构体3-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(58mg,0.220mmol,5.59％产率)。5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：7.13(d,J＝7.1Hz,2H),7.03(d,2H),6.62(br.s.,1H),5.36(br.s.,2H),4.42(dd,J＝7.1,1.3Hz,2H),2.34(br.s.,3H),2.19(s,3H),1.35-1.50(m,3H)；MS(m/z)259.1(M+H+)。区域异构体3-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)d：7.05-7.24(m,4H),6.66(br.s.,1H),5.67(br.s.,2H),4.19-4.42(m,2H),2.32(d,J＝3.0Hz,6H),1.27-1.40(m,3H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000961
Figure BDA0001210226530000971
制备68
5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530000972
在室温，向5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(830mg,3.21mmol)在THF(3.0mL)和水(3.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂、H2O(539mg,12.85mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。将该水溶液用水(5mL)稀释，并用1N HCl(约5.1mL)酸化至pH3-4。将生成的白色固体收集，并在真空干燥箱中干燥，得到5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(670mg,2.88mmol,90％产率)，为白色固体。MS(m/z)231.1(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)d：12.58(br.s.,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.51(s,1H),5.32(s,2H),2.27(s,3H),2.22(s,3H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
制备69
2-苄基-2H-四唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530000982
在室温，向2H-四唑-5-甲酸乙酯,钠盐(800mg,4.85mmol)的DMF(8mL)溶液中加入(溴甲基)苯(1.151mL,9.69mmol)。在室温搅拌48小时后，将Et3N(1.013mL,7.27mmol)加入到反应混合物中，然后搅拌过夜。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机溶液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将残余物进行Biotage(50g硅胶柱；洗脱剂：5％至15％EtOAc,然后保持15％EtOAc/Hex)处理，得到2-苄基-2H-四唑-5-甲酸乙酯(342mg,1.473mmol,30.4％产率,未优化)，为主要产物：MS(m/z)233.1(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)d：7.36-7.46(m,5H),6.05(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,3H)。获得区域异构体1-苄基-1H-四唑-5-甲酸乙酯(87mg,0.375mmol,7.73％产率)，为次要产物：1H NMR(DMSO-d6)d：7.29-7.43(m,5H),5.92(s,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,3H)(注意：还获得两种产物的一些混合物)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530000991
制备70
2-苄基-2H-四唑-5-甲酸
Figure BDA0001210226530000992
向2-苄基-2H-四唑-5-甲酸乙酯(338mg,1.455mmol)的THF(3mL)和水(3.00mL)溶液中加入LiOH(183mg,4.37mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余的水溶液用1N HCl(大约pH～2-3)酸化。沉淀出少量的白色固体。收集固体后，将该水溶液置于通风橱中，缓慢蒸发水。获得另外的白色固体(按照该步骤再进行两次。注意：在水中仍检测出一些产物)。将合并的固体在50℃于真空干燥箱中干燥，得到2-苄基-2H-四唑-5-甲酸(167.4mg,0.820mmol,56.3％产率)，为白色固体。MS(m/z)205.0(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：14.30(br.s.,1H),7.33-7.49(m,5H),6.03(s,2H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530001001
制备71
5-(二氟(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530001002
将5-苯甲酰基异噁唑-3-甲酸乙酯(630mg,2.57mmol)溶于2mL二氯乙烷(DCE)中，然后在0℃滴加DAST(0.944mL,7.71mmol)在2mL DCE中的溶液。将反应混合物在50℃下保持16小时，然后将混合物浓缩。将生成的褐色残余物通过Isco Combiflash(10％-30％EtOAc/己烷；80g Isco RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为黄色油状物(207mg,31％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.56-7.64(m,2H),7.45-7.56(m,3H),6.87(s,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,4H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(m/z)：268(M+H+)。
制备72
5-(二氟(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001003
将5-(二氟(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸乙酯(207mg,0.775mmol)溶于2mL的THF中，然后加入氢氧化锂一水合物(48.8mg,1.162mmol)。将反应混合物在室温保持16小时。将反应混合物通过滴加4N HCl/二噁烷中和。然后将该混合物过滤，并将滤液浓缩成黄色油状物(185mg,100％产率)。MS(m/z)：240(M+H+)。
制备73
5-(羟基(苯基)甲基)异噁唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001011
将5-苯甲酰基异噁唑-3-甲酸乙酯(400mg,1.631mmol)溶于5mL MeOH中，然后在0℃加入NaBH4(93mg,2.447mmol)。将反应混合物在室温保持16小时。将混合物浓缩，然后在饱和的NaHCO3(aq)和DCM之间分配。将有机层浓缩，并溶于1mL THF中。将LiOH(1.2mL,50mg/ml溶液)水溶液加入到该THF溶液中。将混合物在室温保持16小时。将HCl(0.8mL,4N的二噁烷溶液)溶液加入到该混合物中。将有机层分离并浓缩，得到黄色油状物(190mg,53％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.26-7.54(m,6H),6.50(s,2H),5.91(s,1H)；MS(m/z)：220(M+H+)。
制备74
5-苄基异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530001012
将2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(39.1g,258mmol)溶液分配到丙-2-炔-1-基苯(10g,86mmol)和三乙胺(29.4mL,430mmol)的CH3CN(300mL)溶液中。在80℃静置过夜后，真空除去所述溶剂。将粗物质溶于EtOAc(200mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相分离并经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到5-苄基异噁唑-3-甲酸乙酯(6g,25.9mmol,30％产率)，为黄色固体。不需进一步纯化直接用于下面的步骤。MS(m/z)：232(M+H+)。
制备75
5-苄基异噁唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001021
将5-苄基异噁唑-3-甲酸乙酯(6g,25.9mmol)溶液分配到氢氧化钠(2.1mL,78mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)溶液中。在20℃静置2小时后，真空除去所述溶剂。将残余物用稀的HCl(20mL)酸化，然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。真空蒸发，得到5-苄基异噁唑-3-甲酸(3.2g,15.31mmol,59.0％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.0(bs,1H),7.2-7.4(m,5H),6.6(s,1H),4.2(s,2H)；MS(m/z)：204(M+H+)。
制备76
(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001024
-4(5H)-酮盐酸盐
Figure BDA0001210226530001022
向(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001025
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(28g,96mmol)的DCM(300mL)溶液中加入4M HCl(71.8mL,287mmol)，将该反应混合物在氮气下在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发至干，得到粗的化合物，将其用***(200mL)研磨，过滤，并真空干燥，得到(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001026
-4(5H)-酮盐酸盐(22.2g,97mmol,101％产率)，为褐色固体。MS(m/z)：193.20(M+H+)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530001023
Figure BDA0001210226530001031
制备77
5-(4-氯苄基)异噁唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001032
在冰浴中，用30分钟的时间，向1-(4-氯苯基)丙-2-酮(10g,59.3mmol)的THF(150mL)溶液中分批加入NaH(1.423g,59.3mmol)。在室温加入草酸二甲酯(7.0g,59.3mmol)，历时1小时，并将该混合物于25℃搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，将其用水洗涤。将水相分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸甲酯(15g,50.1mmol,84％产率)，为油状物，将其不需进一步纯化用于下面的步骤。MS(m/z)：255/257(M+H+)。
向5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸甲酯(5g,19.63mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(1.364g,19.63mmol)，然后将混合物于78℃搅拌2小时，进行监测。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，将其用水洗涤。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到为固体的5-(4-氯苄基)异噁唑-3-甲酸甲酯(4.7g,16.81mmol,86％产率)，将其不需进一步纯化用于下面的步骤。MS(m/z)：252/254(M+H+)。
在冰浴中，向5-(4-氯苄基)异噁唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.397mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaOH(15.89mg,0.397mmol)的水(5mL)溶液。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于水中。将该水溶液通过加入1N HCl酸化至pH＝2-3。将放置生成的固体通过过滤收集，并真空干燥，得到纯的5-(4-氯苄基)异噁唑-3-甲酸(90mg,0.360mmol,91％产率)，白色固体。MS(m/z)：238/240(M+H+)。
制备78
5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001041
在室温，向1-乙酰基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g,10.19mmol)和NBS(1.996g,11.21mmol)的CCl4(20mL)混合物中加入过氧苯甲酸酐(0.123g,0.51mmol)，随后回流5小时。LCMS显示该产物残留有一些起始物。除去所有溶剂，并将残余物通过负载固体的快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到产物。将级分合并，并除去所有的溶剂，得到粗产物，为1-乙酰基-5-(溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.6g,5.82mmol,57.1％产率)。MS(m/z)232/234(M+H+-乙酰基)
在20℃，向N-甲基苯胺(42.9mg,0.4mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(21.84mg,0.546mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。然后加入1-乙酰基-5-(溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.364mmol)，将混合物在室温搅拌3个多小时。LCMS显示该反应完成。将该反应用几滴水淬灭，并将溶剂除去以干燥。将粗的1-乙酰基-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,91％)不需进一步纯化用于水解。MS(m/z)260(M+H+-乙酰基)。
向1-乙酰基-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(110mg,0.365mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH(1.825mL,3.65mmol)的水(1.0mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后加热到50℃并持续4小时，此时LCMS显示水解完成。冷却至0℃，并加入1N HCl直至pH＝2。将生成的固体过滤并真空干燥。将5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(80mg,95％)不需进一步纯化而使用。MS(m/z)＝231(M+H+)
制备79
5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸
Figure BDA0001210226530001051
在N2下，将新鲜制备的LiOH(11.03mL,22.07mmol)加入到搅拌下的5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(1.1g,4.41mmol)在THF(10mL)中的室温溶液中。然后将该反应混合物在室温搅拌5小时，LCMS显示该反应完成。将该反应混合物浓缩，然后溶于10.0mLH2O中。滴加2N HCl直至pH＝4。滤出由该反应混合物沉淀出来的白色固体，并用冷的H2O洗涤。将该固体真空干燥过夜，得到标题产物5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸(750mg,3.39mmol,77％产率)。MS(m/z)222(M+H+)。
制备80
(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001053
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530001052
在氮气下在室温，用5分钟的时间，向NaH(72.1mg,1.803mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中在搅拌下滴加(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001062
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.803mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用2分钟的时间滴加碘甲烷(0.114mL,1.821mmol)。将反应混合物在室温搅拌36小时。将该反应用水(40mL)淬灭，并用EtOAc萃取(3x 75mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物(700mg)。将其通过使用25-50％EtOAc的己烷溶液的硅胶柱纯化，得到(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001063
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(340mg,1.162mmol,64％产率)，为灰白色固体。MS(m/z)192.15([M-BOC]+H+)。
制备81
(S)-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001064
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530001061
向(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001065
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(167mg,0.602mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(785mg,2.409mmol)，随后加入MeI(0.113mL,1.807mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过biotage柱(10至60％EA/己烷)纯化，得到(S)-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001066
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(123mg,0.403mmol,66.9％产率)。
制备82
(S)-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001067
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530001071
向(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001073
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.803mmol)和碳酸钾(336mg,2.434mmol)的丙酮(10mL)悬浮液中加入碘甲烷(1.240mL,19.83mmol)。将反应混合物密封并使用CEM微波操作仪于80℃加热40分钟。冷却后，将反应混合物过滤，并减压下浓缩，得到粗产物(600mg)。将粗品通过硅胶(100-200筛目)快速色谱法(使用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到(S)-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure BDA0001210226530001074
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(390mg,1.298mmol,72.0％产率)。TLC：30％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.35。MS(m/z)290.21(M+H+)。
制备83
2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0001210226530001072
将4-氟苯甲酰肼(18g,117mmol)的1,1,1-三乙氧基乙烷(85ml,467mmol)悬浮液于150℃加热。在150℃回流24小时后，将该反应溶液冷却至室温，然后沉淀出固体。用氮气吹扫2-3分钟后，将生成的固体用1-2％***的己烷溶液处理。收集并用己烷洗涤固体后，在50℃下真空干燥，得到淡褐色固体的2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(17.80g,99mmol,85％产率)：MS(m/z)179.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ：7.97-8.10(m,2H),7.38-7.51(m,2H),2.58(s,3H)。
在0℃，向2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2g,11.23mmol)的浓(发烟)H2SO4(8ml)悬浮液(部分溶解，接近深红色)中加入硝酸(1.394ml,28.1mmol)(溶液颜色变成橙黄色)。在0℃30分钟后，将该反应溶液倒入到冷水(大约300ml)中。将生成的固体通过过滤收集，并用水洗涤。将淡黄褐色固体在真空干燥箱中于50℃干燥过夜，得到2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2.28g,10.22mmol,91％产率)；MS(m/z)224.0(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.61(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),8.38(ddd,J＝8.8,4.3,2.3Hz,1H),7.84(dd,J＝11.1,8.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
使用类似于上述的方法合成用于制备标题实施例化合物的下面中间体。
Figure BDA0001210226530001081
制备84
(S)-3-氨基-5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001083
-4(5H)-酮，双盐酸盐·氯化物
Figure BDA0001210226530001082
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001084
-8-甲酸乙酯(0.45g,1.235mmol)和无水的肼(0.465mL,14.82mmol)在EtOH(5.0mL)中的混合物加热回流过夜。真空除去溶剂，然后将生成的残余物悬浮到***中，过滤，并用含有5％乙醇的***洗涤，得到(S)-(8-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001085
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(253.0mg,58.5％)；MS(m/z)：351.3(M+H+)。
在氮气下，将(S)-(8-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001086
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(253.0mg,0.722mmol)的1,1,1-三乙氧基乙烷(2896μl,15.89mmol)悬浮液加热至150℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温。冷却后，固体产物沉淀，并通过过滤收集，然后用少量的***洗涤，得到(S)-(5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001093
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(165.0mg,产率61％)。1H NMR(DMSO-d6)d：7.89(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.66-7.78(m,2H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),4.42(br.s.,3H),3.33(br.s.,3H),2.60(s,3H),1.35(s,9H)；MS(m/z)：375.3(M+H+)。
向(S)-(5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001094
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(165.0mg,0.441mmol)的DCM(3.0mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(1.653mL,6.61mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。由反应混合物沉淀出固体产物，并将其过滤收集，然后用***洗涤，得到(S)-3-氨基-5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001095
-4(5H)-酮，双盐酸盐·氯化物盐(150.0mg,89％)。MS(m/z)：275.1(M+H+)。
制备85
2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯
Figure BDA0001210226530001091
向2-苯基乙酰肼(20g,133mmol)的乙醇(75mL)和***(250mL)溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(20g,138mmol)。在室温搅拌4小时。10分钟后开始形成沉淀。滤出生成的固体，用***清洗并干燥，得到2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(27.85g,产率82％)，为白色固体，将其不需进一步纯化而使用。MS(m/z)250(M+H+)。
制备86
5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001210226530001092
将2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(27.85g,109mmol)悬浮到二甲苯(300mL)中，并使用迪安-斯达克分水器于170℃加热24小时。最初形成非常粘稠的混合物，随着反应进行变成淡黄色且匀相。将该反应混合物冷却至室温，沉淀出固体。加入***，在冰/水浴中将反应混合物搅拌15分钟。滤出固体，用***和己烷洗涤并干燥，得到5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(24.67g,95％产率)，为白色固体，将其不需进一步纯化而使用。MS(m/z)232(M+H+)。
制备87
(S)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001102
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001210226530001101
用10分钟的时间，向1,3,5-三氟-2-甲基苯(6.0g,41.1mmol)的硫酸(46.0ml,862mmol)溶液中于-10℃搅拌下滴加硝酸(1.835ml,41.1mmol)的硫酸(15.32ml,287mmol)混合物。将反应混合物于-10至15℃搅拌1.5小时，此时TLC表明起始物消耗完了。将反应混合物倒入到冰-水(500mL)中，用DCM(250mL)萃取，并将有机层用水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到1,3,5-三氟-2-甲基-4-硝基苯(6.9g,31.3mmol,76％产率)，为黄色液体。TLC：20％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.65。GCMS(m/z)191(M+)。
在氮气下在0℃，用5分钟的时间，向1,3,5-三氟-2-甲基-4-硝基苯(6.9g,36.1mmol)和NaH(2.89g,72.2mmol)的DMF(70mL)溶液中在搅拌下滴加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(7.41g,36.1mmol)的DMF(70mL)溶液。将反应混合物于0-25℃搅拌3小时，此时TLC显示起始物消耗。然后加入0.5M HCl(250mL)，并将水相用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用水(100mL x 2)，随后用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-4-甲基-2-硝基苯氧基)丙酸(1：1混合物)(12g,32mmol,89％产率)，为黄色胶状物质。将该粗化合物用于下面的步骤。TLC：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.3。MS(m/z)375(M-H+)。
在氮气下在室温，用5分钟的时间，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸化合物和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-4-甲基-2-硝基苯氧基)丙酸(1：1)(12g,32mmol)的甲醇(250mL)溶液中在搅拌下分批加入钯/碳(2.55g,2.392mmol)。将这些物质在氢气下在60PSI压力下于25℃搅拌氢化3小时，此时TLC显示起始物消耗。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用过量的甲醇(300mL)洗涤并浓缩，得到粗的(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸化合物和(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟-6-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1：1混合物)(9g,92％回收率)。TLC：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.4。该化合物不需进一步纯化而用于下面的步骤。
在氮气下在20℃，用5分钟的时间，向(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸化合物和(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟-6-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1：1)(9g,26.0mmol)和DIEA(6.81mL,39.0mmol)的DMSO(90mL)溶液中在搅拌下分批加入HATU(9.88g,26.0mmol)。将反应混合物于25℃搅拌20小时，此时TLC显示起始物消耗。将该反应用水(500mL)淬灭，用EtOAc(300mL)萃取，并将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化，得到区域异构体(S)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001122
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯和(S)-(6,8-二氟-9-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001123
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.98g,23％)，为淡褐色固体。通过将区域异构体混合物(2.57g,7.8mmol)进行手性HPLC(柱：Chiralpak-IC(250*30*5.0μ)，流动相：正己烷：IPA(80：20),流速：30ml/min)分离出所需的区域异构体，得到(S)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001124
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(710mg,27％回收率)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.8(s,1H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),4.35(m,3H),3.15(s,3H),1.35(s,9H)。MS(m/z)329(M+H+)。
制备88
7-氯-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001125
-2(3H)-酮
Figure BDA0001210226530001121
在空气中在室温，向6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(3.2g,16.11mmol)的乙醇(32mL)和水(16mL)的溶液中在搅拌下一次性加入乙酸钠(2.64g,32.2mmol)和羟胺盐酸盐(2.239g,32.2mmol)。将反应混合物于100℃搅拌1小时。将该反应通过TLC监测，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相(两次洗脱)。反应完成后，将反应混合物蒸发至干，并加入25mL水。将悬浮液搅拌5分钟，过滤，用水(10mL)、己烷(10mL)洗涤，并真空干燥，得到淡褐色固体的6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(3.35g,15.68mmol,97％产率)，为1：1的顺式和反式立体异构体的混合物。MS(m/z)214/216(M+H+)。
在氮气下在5℃，用5分钟的时间，向6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(3.2g,14.98mmol)和TEA(6.26mL,44.9mmol)的DCM(90mL)溶液中在搅拌下分批加入甲苯磺酰氯(8.57g,44.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应完成后(通过TLC监测,20％乙酸乙酯的己烷溶液)，将反应混合物用水稀释，用DCM(2x 90mL)萃取。将有机层分离，并用水(2x 50mL)洗涤，合并有机相，用盐水洗涤，经无水的硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物。将粗物质加入到硅胶柱中，并用己烷/EtOAc洗脱。收集产物级分：将5-6％的EtOAc洗脱物减压下浓缩，得到淡褐色固体的6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-甲苯磺酰基肟(3.0g,6.61mmol,44.1％产率)，为4：1顺式和反式立体异构体的未指定的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(m,2H),7.35(m,2H),7.0(m,2H),2.85(m,2H),2.65(m,2H),1.8(m,2H)；MS(m/z)368/370(M+H+)。
向6-氯-8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-甲苯磺酰基肟(3g,8.16mmol)的乙醇(150mL)和水(80mL)溶液中加入乙酸钾(17.61g,179mmol)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。反应完成后(通过TLC 30％乙酸乙酯的己烷溶液监测反应)，将反应混合物减压蒸发以除去乙醇，将剩余的水层进一步用水(5mL)稀释，并在5℃冷却30分钟。滤出形成的获得的固体沉淀，用冷水、己烷洗涤，并真空干燥，得到7-氯-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001132
-2(3H)-酮(1g,4.16mmol,51.0％产率)，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),7.35(d,1H),7.22(s,1H),2.75(m,2H),2.15(m,4H)；MS(m/z)213/215(M+H+)。
实施例1
方法A
(R)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001133
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001131
向5-苄基异噁唑-3-甲酸(208mg,0.919mmol)的DCM(30mL)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(129mg,0.674mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(103mg,0.674mmol)，然后加入4-甲基吗啉(0.202mL,1.839mmol)。在室温搅拌5分钟，然后加入(R)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮，盐酸盐(150mg,0.613mmol)。将反应混合物于25℃搅拌5小时。LCMS显示为产物，且反应完成。除去所有的DCM，并加入200ml的EtOAc，并将该混合物用水、0.1N HCl水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并减压下浓缩，得到粗产物。经ISCO纯化(使用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(R)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001145
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。将残余物用***和己烷研磨。将生成的固体过滤，用己烷洗涤并收集(200mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.44-7.19(m,6H),6.52(s,1H),4.62-4.43(m,1H),4.21(s,2H),3.52(dd,J＝6.8,11.4Hz,1H),3.71-3.44(m,1H),3.30(s,3H)。MS(m/z)394(M+H+)。
实施例2
方法B
(R)-5-苄基-N-(5-甲基-1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001142
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001141
在0℃，向(R)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001143
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(69mg,0.175mmol)的DCM(15mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(101mg,0.438mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并温热至室温，然后在室温搅拌12小时。将该反应用冷的1N的NaOH水溶液淬灭。用DCM萃取后，将合并的有机溶液用2.5％的Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，过滤并浓缩，将残余物进行柱色谱法(ISCO40g,洗脱剂：5％至50％EtOAc/Hex)处理，得到(R)-5-苄基-N-(5-甲基-1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001144
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(60mg,0.141mmol,80％产率)，为胶状物质。用DCM和己烷研磨，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.90(m,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.19(m,5H),6.52(s,1H),5.76(s,1H),4.72(dt,J＝7.5,11.2Hz,1H),4.22(s,2H),4.14-3.95(m,2H),3.29(s,3H)。MS(m/z)426(M+H+)。
实施例3和4
方法C
5-苄基-N-((1S,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001152
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺和5-苄基-N-((1R,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001153
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001151
在0℃，向(R)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001154
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(75mg,0.191mmol)的DCM(15mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(54.8mg,0.238mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并温热至室温，然后在室温搅拌12小时。将该反应用冷的1N NaOH水溶液淬灭。用DCM萃取后，将合并的有机溶液用2.5％的Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，过滤并浓缩，将残余物进行柱色谱法(ISCO40g,洗脱剂：0％至40％，然后60％EtOAc/Hex)处理，得到2种异构体5-苄基-N-((1R,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001155
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(64mg,0.156mmol,82％产率))和5-苄基-N-((1S,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(14mg,0.034mmol,17.94％产率。5-苄基-N-((1S,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001157
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。MS(m/z)410(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.42-7.20(m,4H),6.54(s,1H),5.76(s,1H),4.73(dt,J＝7.6,11.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.83(dd,J＝7.5,14.5Hz,1H),3.53(dd,J＝11.1,14.4Hz,1H),3.25(s,3H)。5-苄基-N-((1R,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
Figure BDA0001210226530001158
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。MS(m/z)410(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)8.89-9.19(m,1H),7.56-7.86(m,4H),7.22-7.48(m,5H),6.51(s,1H),4.45-4.65(m,2H),4.13-4.35(m,3H),3.30(s,3H)。
实施例5
方法D
3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃，向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-4(5H)-酮，盐酸盐(100mg,0.437mmol)和Et3N(0.152ml,1.093mmol)在THF(4ml)中的悬浮液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(97mg,0.481mmol)。45分钟后，加入3-苄基哌啶(0.085ml,0.481mmol)和Et3N(0.091ml,0.656mmol)，并温热至室温。2小时后，在室温，将反应混合物浓缩，然后用MeOH-DMSO(2mL,1：1)稀释。通过具有0.2uM PTFE膜的Acrodisc CR 25mm注射器式滤器过滤后，将该溶液通过HPLC(Waters,柱：Waters Sunfire 30x150mm,洗脱剂：乙腈：Water TFA50-100％,流速：50ml/min)纯化，得到3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001164
-3-基)哌啶-1-甲酰胺(52.2mg,0.123mmol,28.2％产率,未优化)，其为非对映异构体的混合物。MS(m/z)393.9(M+H+)。使用chiral柱(Chiralpak IA-H,洗脱剂：共溶剂：IPA,％共溶剂：30％无梯度洗脱,流速＝4mL/min)分离后，获得两个非对映异构体，在哌啶的C-3位没有指明绝对立体化学。异构体A(9.9mg)：1H NMR(CDCl3)δ：7.14-7.36(m,9H),5.50(d,J＝6.3Hz,1H),4.86(dt,J＝11.1,6.8Hz,1H),4.63(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.16(dd,J＝11.2,9.7Hz,1H),3.87(dt,J＝13.1,1.6Hz,1H),3.72-3.81(m,1H),3.43(s,3H),2.88(ddd,J＝12.9,11.4,3.2Hz,1H),2.52-2.69(m,2H),2.45(dd,J＝13.6,8.1Hz,1H),1.65-1.81(m,3H),1.36-1.46(m,1H),1.06-1.18(m,1H)。MS(m/z)393.9(M+H+)。异构体B(13.9mg)：1H NMR(CDCl3)δ：7.09-7.73(m,9H),5.51(br.s.,1H),4.79-4.92(m,1H),4.59-4.70(m,1H),4.10-4.20(m,1H),3.89(m,1H),3.77(m,1H),3.42(s,3H),2.77-2.93(m,1H),2.40-2.67(m,3H),1.63-1.81(m,3H),1.38-1.49(m,1H),1.06-1.20(m,1H)。MS(m/z)393.9(M+H+)。
实施例6
方法E
(S)-5-苄基-N-(8-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001172
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001171
将聚合物结合的PPh3(1.6mmol/g负载量,2.5eq,268mg)、(S)-5-苄基-N-(8-羟基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001173
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(65mg,0.171mmol)和2-甲氧基乙醇(0.027mL,0.343mmol)在THF(3mL)中合并。然后加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(79mg,0.343mmol)，并在室温搅拌混合物20小时。加入TFA(0.066mL,0.857mmol)，将混合物搅拌1小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用10％MeOH/DCM清洗并浓缩。将粗品在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配，分离各层。将有机层浓缩，通过快速色谱法Biotage(4g硅胶柱；0.5-3％MeOH/DCM(添加NH4OH),15分钟)纯化，得到37mg白色泡沫状物质，48％产率。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.92(s,1H),8.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.79(m,2H),6.57(s,1H),4.80(dt,J＝10.8,7.4Hz,1H),4.50(t,J＝10.6Hz,1H),4.41(dd,J＝10.5,6.7Hz,1H),4.23(s,2H),4.01-4.13(m,2H),3.60-3.68(m,2H),3.30(s,3H)；MS(m/z)438.3(M+H+)。
实施例7
5-苄基-N-(1-羟基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001174
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001181
将(2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001182
-3-基)氨基甲酸苄基酯(400mg,1.233mmol)溶于10mL的THF中，然后加入Cs2CO3(1.0g,3.08mmol)，随后加入碘甲烷(0.116mL,1.850mmol)。将反应混合物在室温保持16小时。然后将该混合物过滤。将滤液浓缩，然后通过Isco Combiflash(15％-80％EtOAc/己烷；40g Isco RediSep柱)纯化。将含产物的级分合并并浓缩，得到黄色油状的(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001183
-3-基)氨基甲酸苄基酯(290mg,70％产率)。1H NMR(CDCl3)d ppm 7.53-7.72(m,2H),7.26-7.44(m,6H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),6.14(d,J＝6.6Hz,1H),5.02-5.18(m,2H),4.95(ddd,J＝12.6,6.6,4.0Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(dd,1H),2.94(dd,J＝19.3,12.8Hz,1H)；MS(m/z)：339(M+H+)。
将(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001184
-3-基)氨基甲酸苄基酯(290mg,0.857mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入钯/碳(10wt％负载量,91mg,0.857mmol)。在氢气球下，将反应混合物在室温保持3小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩成黄色油状物，然后其在高真空下静置16小时后变成白色固体，得到3-氨基-1-甲基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001185
-2,5-二酮(158mg,90％产率)。1H NMR(MeOH-d4)d ppm 7.60-7.88(m,2H),7.23-7.59(m,2H),4.50-4.72(m,1H),3.43(s,3H),3.11-3.38(m,1H),2.08-2.31(m,1H)；MS(m/z)：205(M+H+)。
将5-苄基异噁唑-3-甲酸(29.8mg,0.147mmol)溶于DCM(2mL)中，然后加入N-羟基苯并***(24.75mg,0.162mmol)和EDC(31.0mg,0.162mmol)。将混合物在室温保持10分钟。然后加入N-甲基吗啉(0.057mL,0.514mmol)和3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001186
-1,4(5H)-二酮(30mg,0.147mmol)。将反应混合物在室温保持16小时。然后将该混合物浓缩，并将残余物通过Isco Combiflash(10％-50％EtOAc/己烷；24g Isco RediSep柱)纯化。将含产物的级分合并并浓缩，得到澄清油状的5-苄基-N-(5-甲基-1,4-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺，其在高真空下静置16小时后变成白色固体(42mg,73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm3.00(dd,J＝19.33,12.76Hz,1H)3.39-3.48(m,4H)4.13(s,2H)5.26(ddd,J＝12.76,6.44,3.79Hz,1H)6.35(s,1H)7.19-7.43(m,7H)7.55-7.72(m,2H)7.99(d,J＝6.57Hz,1H)；MS(m/z)：390(M+H+)。
将5-苄基-N-(5-甲基-1,4-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001193
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(20mg,0.051mmol)溶于2mL MeOH中，然后在室温加入NaBH4(2.91mg,0.077mmol)。将混合物在室温保持16小时。然后将该混合物浓缩，在饱和的NaHCO3(aq)和DCM之间分配。将有机层浓缩，并将残余物通过Isco Combiflash(1％-10％MeOH/CH2Cl2,10％NEt3的MeOH溶液；4g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到澄清油状的5-苄基-N-(1-羟基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001194
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(14mg,70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.34(d,J＝4.55Hz,1H)2.44(ddd,J＝12.13,10.86,7.58Hz,1H)2.67(td,J＝11.68,8.21Hz,1H)3.43(s,3H)4.12(s,2H)4.51(dt,J＝10.48,7.89Hz,1H)5.06(t,J＝3.66Hz,1H)6.32(s,1H)7.13-7.45(m,8H)7.67(dd,J＝6.69,2.15Hz,1H)7.81(d,J＝7.07Hz,1H)；MS(m/z)：392(M+H+)。
实施例8
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001195
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001191
步骤1：(S)-5-苄基-N-(7-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-N-(2-氰基乙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001202
-7-甲酰胺(69.0mg,0.146mmol)和吡啶(0.071mL,0.874mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入五氯化磷(45.5mg,0.219mmol)。将反应混合物加热至回流并持续3.0小时，然后加入另外的0.25eqPCl5。将反应混合物冷却至室温，然后加入TMSN3(0.110mL,0.831mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在20小时，将另外的4.0当量的TMS-N3和3.0当量的吡啶加入到反应混合物中。将反应混合物小心地用几滴饱和的NaHCO3水溶液、且5分钟后随后用过量的NaHCO3淬灭。将混合物搅拌15分钟。将有机相分离，并用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过FCC(EtOAc-Hex：50-70％)纯化。MS(m/z)499.3(M+H+)。
步骤2：(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺。向(S)-5-苄基-N-(7-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001204
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(42.0mg,0.084mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入2.0M NaOH(0.051mL,0.101mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用冷的1N HCl淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。将获得的固体产物不需进一步纯化而使用(36.0mg,96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.92(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.39(m,6H),6.55(s,1H),4.87-4.96(m,1H),4.67(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.39(s,3H)。MS(m/z)446.3(M+H+)。
实施例9
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-N-(甲基磺酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001201
用1分钟的时间，向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001212
-7-甲酸(60.0mg,0.142mmol)在DCM(2.0mL)中的悬浮液中滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(22.83mg,0.171mmol)的DCM(0.10ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，成为匀相溶液。将该混合物滴加到甲磺酰胺(54.2mg,0.570mmol)、TEA(0.079mL,0.570mmol)和DMAP(1.044mg,8.54μmol)在1.0mL DCM中的混合物中，在室温继续搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过FCC[MeOH-DCM：0-4.0％]纯化，得到所需的产物(26.0mg,36.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.25-7.38(m,6H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(s,1H),4.84(dt,J＝11.6,7.8Hz,1H),4.59(dd,J＝11.7,10.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),4.22(s,2H),3.32(br.s.,3H),2.95(s,3H)。MS(m/z)499.1(M+H+)。
实施例10
方法F
(S)-5-苄基-N-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001213
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001211
向5-苄基异噁唑-3-甲酸(79mg,0.390mmol)和DIEA(0.186mL,1.064mmol)的DMSO(1mL)溶液中一次性加入HATU(135mg,0.355mmol)。在室温搅拌5分钟后，将(S)-3-氨基-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001214
-4(5H)-酮，三氟乙酸盐(110.0mg,0.355mmol)的DMSO(1mL)溶液滴加到混合物中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS分析表明仍存在起始物。加入另外量的DIEA(0.20mL)和HATU(0.11g)，并将该反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水(3x)、NH4Cl和盐水洗涤。在将溶液经Na2SO4干燥后，并真空浓缩，将残余物通过FCC[EtOAc/Hex：25-60％]纯化，得到所需的产物(50mg,37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.21(s,1H),8.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.40(m,5H),7.17(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),6.92-7.00(m,2H),6.55-6.59(m,1H),4.83(dt,J＝10.5,7.5Hz,1H),4.38-4.53(m,2H),4.23(s,2H)。MS(m/z)382.9(M+H+)。
实施例11
方法G
(S)-5-苄基-N-(7-(3-异丙基脲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001222
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001221
在0℃，向(S)-N-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001223
-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺(50.0mg,0.112mmol)的DMF(0.50mL)溶液中加入2-异氰酸基丙烷(0.023mL,0.235mmol)。2天后，加入另外的2-异氰酸基丙烷(0.023mL,0.235mmol)，并将该反应继续。将反应混合物用EtOAc稀释，然后将其依次用饱和的NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过FCC[EtOAc/Hex-45-80％]纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.83(d,J＝8.3Hz,1H),8.44(s,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.25-7.38(m,5H),7.12-7.16(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.55(s,1H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(dt,J＝11.4,8.1Hz,1H),4.46-4.53(m,1H),4.33(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.22(s,2H),3.71-3.81(m,1H),3.26(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。MS(m/z)478.2(M+H+)。
实施例12
方法H
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001224
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001231
将(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001232
-4(5H)-酮，盐酸盐(4.00g,16.97mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸，盐酸盐(4.97g,18.66mmol)和DIEA(10.37mL,59.4mmol)在异丙醇(150mL)中剧烈搅拌10分钟，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)(50重量％，在EtOAc中)(15.15mL,25.5mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后用水淬灭，并浓缩以除去异丙醇。将生成的粗物质溶于EtOAc中，并用1M HCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物浓缩，通过柱色谱法(220g硅胶柱；20-90％EtOAc/己烷,15分钟；90％,15分钟)纯化，得到标题化合物，为淡橙色泡沫状物质(5.37g,83％)。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.40-7.45(m,1H),7.21-7.35(m,8H),5.01(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),4.60(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.41(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),4.17(s,2H),3.41(s,3H)；MS(m/z)378.3(M+H+)。
另外的制备方法：
在15℃，向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001233
-4(5H)-酮盐酸盐(100g,437mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸盐酸盐(110g,459mmol)的DCM(2.5L)溶液中加入DIPEA(0.267L,1531mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。在15℃缓慢地加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物≥50wt.％的乙酸乙酯(0.390L,656mmol)溶液。在室温搅拌60分钟后，LCMS显示该反应完成，此后将其用水淬灭，在DCM之间分配，并用0.5N HCl水溶液(2L)、饱和的NaHCO3水溶液(2L)、盐水(2L)和水(2L)洗涤。将有机相分离，加入活性炭(100g)和硫酸钠(200g)。将深色溶液振荡1小时，随后过滤。然后，将滤液减压下浓缩，得到黄褐色泡沫状的产物(120g)。将产物在高真空下于50℃干燥16小时。1H NMR显示存在4-5％wt的乙酸乙酯。将样品溶于EtOH(650ml)中，搅拌30分钟，随后使用旋转蒸发仪(水浴T＝45℃)除去溶剂。将产物在高真空下于室温干燥16h(118g,72％产率)。将产物进一步在高真空下于50℃干燥5小时。1H NMR显示有<1％的EtOH并且没有乙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.12(s,2H),4.31-4.51(m,1H),4.60(t,J＝10.36Hz,1H),4.83(dt,J＝11.31,7.86Hz,1H),7.12-7.42(m,8H),7.42-7.65(m,1H),8.45(br.s.,1H),14.41(br.s.,1H)。MS(m/z)378(M+H+)。
结晶：
在60℃，将(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001241
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(100mg)溶于0.9mL甲苯和0.1mL甲基环己烷中，然后于室温(20℃)迅速搅拌4天。4天后，回收灰白色固体(76mg,76％回收率)。该物质的粉末X-射线衍射(PXRD)图示于图7中，并且相应的衍射数据提供在表1中。
PXRD分析使用装配有铜阳极X-射线管、程序可控的裂缝和装有镍滤光器的X’Celerator检测器的PANanalytical X’Pert Pro衍射仪进行。发生器电压和电流分别设定为45kV和40mA以在2-40°2θ范围内生成铜Kα射线粉末衍射图。将试验样品使用玛瑙研钵和研杵轻轻研磨，并将生成的细粉装到硅零背景板上。
表1.
衍射角(°2θ)
5.70
8.46
11.46
16.36
17.10
19.82
21.63
22.03
23.11
23.75
24.35
24.94
实施例13
方法I
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(1H-吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001251
将(S)-5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001254
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(60mg,0.136mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(40.1mg,0.136mmol)、Pd(PPh3)4(29.8mg,0.026mmol)和K2CO3(107mg,0.775mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中混合。将反应混合物置于EmrysOptimizer(150W,吸收正常)中，并于130℃微波处理20分钟。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过反相HPLC(Waters Sunfire 30x150mm,26-60％CH3CN：H2O(0.1％TFA),50mg/mL)纯化。将收集的含产物的级分合并，用NaHCO3中和，然后浓缩，得到为白色固体的所需产物(6mg,11％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.05(s,1H),8.31(br.s.,1H),7.77(s,1H),7.65-7.75(m,2H),7.19-7.42(m,5H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),4.38(dt,J＝11.2,7.9Hz,1H),4.12(s,2H),2.66-2.90(m,2H),2.42–2.51(m,1H),2.28(br.s.,1H)；MS(m/z)：428(M+H+)。
实施例14
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001255
-7-甲酸
Figure BDA0001210226530001252
向(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001256
-7-甲酸甲酯(332mg,0.762mmol)的THF(6mL)/水(2.0mL)溶液中加入LiOH(1.144mL,1.144mmol)的水溶液。将该反应混合物在室温搅拌约2小时。将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取两次。将水相酸化成pH～3.0，然后将其用EtOAc萃取。将后面的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤，并真空浓缩，得到所需的产物，为固体。将该固体在甲苯中温热，然后轻轻倒出，得到最终的固体产物，将其直接用于下面的步骤。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.18(br.s.,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.25-7.38(m,6H),6.55(s,1H),4.87(dt,J＝11.8,7.7Hz,1H),4.64(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.46(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.22(s,2H)。MS(m/z)422.3(M+H+)。
实施例15
方法J
(S)-N-(7-乙酰氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001262
-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001261
(S)-N-(7-乙酰氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺。在0℃，向(S)-N-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001264
-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺(60.0mg,0.153mmol)的THF(2.0mL)溶液中加入DIEA(0.061mL,0.352mmol)，然后加入AcCl(10.87μL,0.153mmol)。将反应混合物通过LCMS监测。在所有的起始物消耗10分钟后反应显示获得了所需的质量。将反应混合物浓缩成固体残余物。将该固体悬浮到少量的DCM和1mL的25％EtOAc/Hex中。将悬浮液轻轻地温热，然后冷却并过滤收集固体产物。将该固体用***洗涤。收率＝56mg固体粉末；NMR显示有大量的杂质，所以将样品进行FCC[MeOH-DCM：0-3.0％]处理。收率＝18mg。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.11(s,1H),8.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.25-7.42(m,6H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.84(dt,J＝11.6,8.0Hz,1H),4.49-4.56(m,1H),4.35(dd,J＝9.9,7.8Hz,1H),4.22(s,2H),3.27(s,3H),2.06(s,3H)。MS(m/z)435.3(M+H+)。
实施例16
方法K
(S)-(3-(5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001272
-7-基)硼酸
Figure BDA0001210226530001271
将(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001273
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(65mg,0.133mmol)溶于2mL THF中，然后加入高碘酸钠(28.5mg,0.133mmol)，随后加入HCl(1N的H2O溶液,0.041mL,1.334mmol)。将混合物在室温保持2小时。然后将该混合物浓缩，并将残余物通过Isco Combiflash(2％-10％MeOH/CH2Cl2,10％NEt3的MeOH溶液；40g RediSep柱)纯化。将收集的含产物的级分合并，并浓缩，得到所需的产物，为无色油状物，然后将其冷冻干燥成白色固体(36mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm2.11-2.32(m,1H)2.57-2.74(m,1H)2.74-2.89(m,1H)2.97(td,J＝13.33,7.96Hz,1H)4.12-4.22(m,2H)4.49-4.65(m,1H)6.98-7.17(m,1H)7.19-7.43(m,5H)7.51-7.66(m,1H)7.71(br.s.,1H)；MS(m/z)：406(M+H+)。
实施例17
(S)-(3-(3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001274
-8-基)硼酸
向(S)-3-氨基-8-溴-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001282
-2(3H)-酮(1.0g,3.92mmol)的DCM(30mL)混合物中加入TEA(0.820mL,5.88mmol)和BOC2O(0.956mL,4.12mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，沉淀出固体。加入水，并将该混合物搅拌5分钟，并将固体过滤并干燥，得到869mg的(S)-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001283
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色固体。分离滤液层，并将有机层浓缩成固体。将该固体在***中研磨，过滤并干燥，得到390mg淡黄色固体。产率＝87％。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.81(s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(dt,J＝12.0,8.1Hz,1H),2.56-2.72(m,2H),2.19(m,1H),2.06(td,J＝12.3,7.3Hz,1H),1.34(s,9H)；MS(m/z)355/357(溴裂分模式)(M+H+)。
将氮气鼓泡到(S)-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001284
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(385mg,1.084mmol)、乙酸钾(532mg,5.42mmol)和双(频那醇合)二硼烷(330mg,1.301mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中5分钟。然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg,0.108mmol)，并将混合物于95℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土塞过滤。分离滤液层。将有机物浓缩，通过Biotage(10g硅胶柱,10-50％E/H,10分钟；70％,5分钟)纯化，得到344mg的(S)-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001291
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，为黄褐色固体，77％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.70(s,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.83(dt,J＝11.9,8.3Hz,1H),2.68(m,2H),2.18(m,1H),2.08(m,1H),1.34(s,9H),1.30(s,12H)；MS(m/z)403.4(M+H+)。
向(S)-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001292
-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg,0.174mmol)的DCM(3mL)混合物中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(218μl,0.870mmol)。将混合物在室温搅拌2天，浓缩以除去溶剂，得到(S)-3-苄基-N-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，将其直接用于下面的步骤。MS(m/z)303.3(M+H+)。
将3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸(38.7mg,0.191mmol)和HATU(79mg,0.209mmol)在CH3CN(1mL)和DMSO(0.3mL)中的溶液搅拌40分钟。然后将其加入到N-甲基吗啉(0.067mL,0.609mmol)和(S)-3-氨基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001294
-2(3H)-酮(由前面的步骤获得)在CH3CN(1mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌40分钟。缓慢地加入水(5mL)，同时剧烈搅拌。沉淀出固体，将其搅拌5分钟，过滤并干燥，得到60mg淡褐色固体，70％产率。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.27-7.37(m,4H),7.19-7.26(m,4H),6.49(br.s.,1H),4.54(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),4.02(s,2H),2.98(td,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.75-2.83(m,1H),2.61(m,1H),2.16-2.28(m,1H),1.36(s,12H)；MS(m/z)487.5(M+H+)。
向(S)-3-苄基-N-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001295
-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45mg,0.093mmol)的THF(2mL)溶液中加入聚合物结合的苯硼酸[5eq,0.46mmol,170mg(假定2.6mmol/g负载量),2.6-3.2mmol/g负载量]和浓HCl(0.039mL,0.463mmol)。将混合物在室温搅拌3天。该反应不是很完全，所以加入更多的聚合物结合的苯硼酸(50mg)，将混合物再搅拌4小时，然后过滤以除去树脂，并浓缩。加入水(3mL)，形成固体。将该固体过滤，并通过柱色谱法(4g硅胶柱；50-100％乙酸乙酯/己烷，然后10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到9mg的(S)-(3-(3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001302
-8-基)硼酸，为灰白色固体，33％产率。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.36(m,4H),7.21-7.26(m,3H),6.48(br.s.,1H),4.56(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),4.03(s,2H),2.92-3.03(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.63(br.s.,1H),2.20(m,1H)；MS(m/z)405.4(M+H+)。
使用所述方法，通过使合适的胺与酸偶合制备下列化合物。
Figure BDA0001210226530001301
Figure BDA0001210226530001311
Figure BDA0001210226530001321
Figure BDA0001210226530001331
Figure BDA0001210226530001341
Figure BDA0001210226530001361
Figure BDA0001210226530001371
Figure BDA0001210226530001381
Figure BDA0001210226530001391
Figure BDA0001210226530001401
Figure BDA0001210226530001421
Figure BDA0001210226530001431
Figure BDA0001210226530001441
Figure BDA0001210226530001461
Figure BDA0001210226530001471
Figure BDA0001210226530001481
Figure BDA0001210226530001491
Figure BDA0001210226530001501
Figure BDA0001210226530001511
Figure BDA0001210226530001521
Figure BDA0001210226530001531
Figure BDA0001210226530001541
Figure BDA0001210226530001551
Figure BDA0001210226530001561
Figure BDA0001210226530001571
Figure BDA0001210226530001581
Figure BDA0001210226530001591
Figure BDA0001210226530001601
Figure BDA0001210226530001611
实施例161
(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0001210226530001612
制备1：使用方法H，通过合适的胺与酸的偶合制备标题化合物。
制备2：在15℃，向(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001614
-2(3H)-酮(50g,284mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-***-3-甲酸(72.1g,355mmol)的二氯甲烷(1500ml)溶液中加入DIPEA(173ml,993mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，并在15℃缓慢地加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(236ml,397mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。将生成的固体过滤，并将该固体用DCM洗涤。将该固体在50℃真空干燥过夜。为了过滤，将其在旋转蒸发仪中浓缩，向粘的残余物中加入大量冷水并搅拌，收集缓慢沉淀的白色固体，并将固体用水和***洗涤。将该固体在50℃真空干燥3天，得到产物(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001622
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(总回收率：102g,282mmol,99％产率)。1H NMR(MeOH-d4)δ：7.18-7.48(m,8H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.58(m,1H),4.17(s,2H),2.97(m 1H),2.77(m,1H),2.67(m,1H),2.23(m,1H)。MS(m/z)362(M+H+)。
在0℃，向(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001623
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(35g,97mmol)的DMA(700ml)溶液中加入NCS(14.87g,111mmol)。30分钟后，将反应混合物温热至RT，并继续搅拌5小时。将第二批NCS(3.88g,29.1mmol)加入到反应混合物中，并继续搅拌另外24小时。然后加入第三批的NCS(1.293g,9.68mmol)，将溶液于RT再搅拌16小时。然后将该反应用冷水淬灭。将白色固体过滤收集，并用水洗涤3次，得到(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001624
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(36g,91mmol,94％产率)。将产物进行风干过夜。通过将(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530001625
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(10g,25.3mmol)悬浮在热的甲醇(500mL)中1小时来进行另外的纯化。然后将溶液冷却至RT，过滤，并将固体用甲醇洗涤2次(75mL)，得到产物(7g,70％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.06(s,1H),8.31(br.s.,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.18-7.40(m,7H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.32(dt,J＝11.5,7.9Hz,1H),4.11(s,2H),2.63-2.80(m,2H),2.37-2.49(m,1H),2.25(br.s.,1H)。MS(m/z)396/398(M+H+)。
使用所述方法，通过使合适的胺与酸偶合制备下列化合物。
Figure BDA0001210226530001621
Figure BDA0001210226530001631
Figure BDA0001210226530001641
Figure BDA0001210226530001661
Figure BDA0001210226530001671
Figure BDA0001210226530001691
Figure BDA0001210226530001711
Figure BDA0001210226530001721
Figure BDA0001210226530001731
Figure BDA0001210226530001741
Figure BDA0001210226530001751
Figure BDA0001210226530001761
Figure BDA0001210226530001771
Figure BDA0001210226530001781
Figure BDA0001210226530001791
Figure BDA0001210226530001801
通过所述的氧化方法制备下列化合物。
Figure BDA0001210226530001802
Figure BDA0001210226530001811
使用所述方法，通过合适的胺的酰化作用或异氰酸酯加成制备下列化合物。
Figure BDA0001210226530001821
使用所述的方法通过Suzuki偶合制备下列化合物。
使用所述方法，通过使合适的胺与酸偶合制备下列化合物。
Figure BDA0001210226530001833
Figure BDA0001210226530001851
Figure BDA0001210226530001871
Figure BDA0001210226530001891
Figure BDA0001210226530001901
Figure BDA0001210226530001902
Figure BDA0001210226530001911
实施例286
Figure BDA0001210226530001912
使用实施例12中所述的方法，使(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001925
-4(5H)-酮盐酸盐(220mg,0.96mmol)与5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-***-3-甲酸盐酸盐(256mg,1.0mmol)反应，得到N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(330mg,89％产率)，为2种非对映异构体的混合物。使用Gilson LC，使用含有0.1％DEA的20：80EtOAc/己烷溶液洗脱实现对2种非对映异构体的分离。将2种非对映异构体中的每个分离，非对映异构体过量>99％，且每个的产率为138mg。
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001923
-3-基)-5-((S)-1-苯基乙基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6)δ：8.46(br.s.,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.08-7.45(m,8H),4.84(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),4.52-4.72(m,1H),4.25-4.49(m,2H),3.32(s,3H),1.63(d,J＝7.3Hz,3H)。MS(m/z)392(M+H+)。
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530001924
-3-基)-5-((R)-1-苯基乙基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(br.s.,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.12-7.42(m,9H),4.76-4.94(m,1H),4.53-4.70(m,1H),4.28-4.49(m,2H),3.26-3.42(m,3H),1.63(d,J＝7.3Hz,3H)。MS(m/z)392(M+H+)。
药物组合物
实施例A
使用常规方法制备片剂，并按照如下配制：
Figure BDA0001210226530001921
实施例B
使用常规方法制备胶囊，并按照如下配制：
Figure BDA0001210226530001931
生物学试验：
体外生物学试验
已经开发了一种基于荧光偏振的结合试验，通过与荧光标记的ATP竞争性配体竞争，以定量新的测试化合物对RIP1的ATP结合口袋的相互作用。GST-RipK1(1-375)通过杆状病毒表达***纯化，并以10nM的最终测定浓度使用。荧光标记的配体(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″:5',6']吡喃并[3',2':3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐(如下所述方法制备)以5nM的最终测定浓度使用。酶和配体均在50mM HEPES pH7.5,10mM NaCl,50mM MgCl2,0.5mM DTT和0.02％CHAPS的溶液中制备。测试化合物在DMSO纯溶液中制备，并将100nL分配至多孔板的各个孔内。然后，将浓度为最终测定浓度2倍的5ul GST-RipK1(1-375)加入到测试化合物内，室温培养10分钟。培养完成后，将浓度为最终测定浓度2倍的5ul荧光标记的配体溶液加入到每个反应中，在室温至少培养15分钟。最后，在能够测量荧光偏振的仪器上将样品读数。测试化合物的抑制作用以内部试验对照的抑制百分比表示。在浓度响应实验中，利用常规技术对标准化的数据进行拟合并确定pIC50。pIC50取平均值，最少进行2次实验。
按上述方法确定后，实施例1-286化合物的pIC50介于大约5.0-9.0之间。例如，在上述方法中，实施例12、91、102、161、163和169化合物对RIP1激酶的抑制作用的pIC50平均值分别为大约7.6、7.6、7.8、7.9、7.9和7.2。进一步测试表明，这些化合物(实施例161(7.7)和实施例169(7.3))的pIC50平均值发生微小变化。
(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐的制备，
在Ar(气球)下，将2,4,6-三氯嘧啶(Alfa,12.25g,66.8mmol)、3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(Fluorochem 8.23g,66.8mmol)和三乙胺(11.2mL,80.4mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在室温搅拌16小时。真空除去溶剂，并将粗物质溶于乙酸乙酯中。将该溶液用水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到浅褐色固体。获得纯的产物，由乙腈重结晶后得到白色结晶固体。可能获得第二批的产物。在相同条件下进行两次操作，29.0g(88％)的2,6-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺。产物含有～10％乙腈，但可进行下面的步骤。
在Ar(气球)下，将(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-胺(25.8g,0.1mol)和4-氨基苯基乙腈(Alfa,13.91g,0.11mol)在二异丙基乙胺(Alfa,342mL)中的悬浮液于110℃搅拌16小时。将生成的胶状悬浮液溶于DCM中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。当DCM减至小体积时，将该物质静置，产物从溶液中沉淀出来。过滤后并用DCM洗涤，形成2-(4-((4-氯-6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈，为浅褐色粉末(10.6g,30.3％)。
在Ar(气球)下，将{4-[4-氯-6-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙腈(1.54g,4.2mmol)和N-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich,2.20g,12.6mmol,3.0eq)的混合物于115℃加热16小时。将生成的玻璃状固体通过柱色谱法(至少25cm深的硅胶,洗脱剂＝DCM→5％MeOH的DCM溶液)纯化。回收的起始物为第一个从柱上洗脱下来的黄色色带(洗脱剂～2％MeOH的DCM溶液)，当第二个黄色色带移动通过柱时，产物洗脱出来(洗脱剂～4％MeOH的DCM溶液)。一旦紫色的色带洗脱出来，几乎所有的产物都洗脱出来了。各级分的TLC分析的良好洗脱剂为1：1EtOAc/石油醚。产物的最初级分被痕量的具有更高Rf的物质污染，然而最终的产物级分含有痕量的具有更低Rf的物质。因此，只合并中间的产物级分。获得黄色泡沫状的(3-((2-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.7g,33.0％)。
将(3-((2-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg,0.040mmol)溶于冰冷的水(0.1mL)的三氟乙酸(TFA)溶液(1.9mL)中。将反应混合物温热至室温，并放置总共2小时。减压除去过量的酸，将油性的残余物用几批干燥的***研磨。将残余的固体减压干燥。MS(m/z)403(M+H+)。分析C18HPLC显示只有一个主要的成分。2-(4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈的产率估计大约为98％。
将2-(4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-6-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈三氟乙酸盐(3.2mg,6.18μmol)和14-{2-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-2-氧代乙基}-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐三氟乙酸盐(2.6mg,3.37μmol)置于2ml Eppendorf管中，并加入DMF(200μl)。将混合物搅拌直至所有的固体溶解，然后将混合物通过加入DIPEA(2μl,0.011mmol)碱化。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，再溶于DMSO/MeOH(<1ml)中，过滤(0.2μm)，并应用于Phenomenex Jupiter C18制备型柱上，并使用下面的梯度进行洗脱(A＝0.1％三氟乙酸的水溶液,B＝0.1％TFA/90％乙腈/10％水)：流速＝10ml/min.,AU＝20/10(214nm)。在两个级分中洗脱出目标成分。将两个级分合并，蒸发至干，得到1.4mg的14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐。
GST-RipK1制备：His.GST.TEV.RIPK1 1-375
将RIPK1基因[受体(TNFRSF)相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶1]自人体肾上腺cDNA克隆。引物按照参考序列NM_003804.3设计，通过增加CACC Kozak定向标签，向pENTR/TEV/D-TOPO克隆。按照Invitrogen描述的方案，利用
Figure BDA0001210226530001961
LR克隆，将RIPK1下游位点特异性地重组至包含在目标载体(vector)pDEST8-His.GST中的N-端HisGST。按照制造商方案，利用Quikchange Stratagene诱变试剂盒，在氨基酸375后***终止密码子，形成pDEST8.His.GST.TEV.人RIPK1 1-375。根据制造商说明，利用bac to bac***(Invitrogen)，生成His.GST.Tev.人RIPK1 1-375杆状病毒。根据制造商方案，利用Fugene6(Roche)，对草地贪夜蛾(Sf9)昆虫细胞进行转染。按照David Wasilko和S Edward Lee,TIPS:Titerless Infected Cells Preservation and Scale up,BioProcessing JournalFall 2006p29-32，在杆状病毒生成过程中，制备His.GST.TEV.人RIPK1 1-375杆状病毒感染的昆虫细胞(BIIC)。在无血清Hyclone,SFX培养基(HyClone Laboratories,925West1800South Logan,Utah84321)中在27℃，在摇动速度为25rpm，Wave反应器(WAVE生物反应器，System 20/50EH)中的气流为.18-.22下，将20L Sf9细胞在wave袋内以8X10^6个细胞/ml的密度生长。将细胞在27℃生长。His.GST.TEV.人RIPK1 1-375杆状病毒感染的昆虫细胞(BIIC)用来感染Sf9s，细胞密度为1.7-2.4X10^6。将2ml BIIC(1X10^7个细胞/mL)加入到20L细胞内。感染时摇动速度增加至25rpm。感染72小时后，利用Viafuge收集。称重团粒，密封wave袋，在-80℃冷冻。
将50g细胞团粒再次悬浮于250ml裂解缓冲液(50mM Tris pH 7.5,250mM NaCl,1mM DTT和完整蛋白酶抑制剂片剂(1/50ml，得自Roche Diagnostics))。利用Branson超声发生器的大探针，以4级功率3x30”，在冰上超声处理以促使细胞裂解。然后，将悬浮液在4℃，15,000g离心作用下处理30分钟使其澄清。从不溶的团粒中倾析出裂解物，并在4℃经2小时通过轻轻上下翻转旋转使之分批结合至10ml的谷胱甘肽琼脂糖(Pierce)。然后，将珠子装入柱内，用裂解缓冲液冲洗至基线(无蛋白酶抑制剂)，然后用在50mM Tris中的20mM还原型谷胱甘肽(pH8)洗脱。
被SDS-PAGE认定为包含感兴趣蛋白的部分被收集起来(共10ml)，然后浓缩至大约5ml，装载到300ml SDX200SEC柱(GE Healthcare)内，该柱已用50mM Tris,pH7.5,150mMNaCl,1mM DTT和10％甘油进行了平衡。Rip1蛋白作为二聚物从SEC柱洗脱。
通过Bradford测定法，使用BSA作为标准品，确定蛋白浓度。产率为12.5mg，浓度为0.63mg/ml。通过扫描考马斯染色的SDS-PAGE凝胶，确定纯度>95％。
LCMS分析表明，主要物质丧失了N-端甲硫氨酸，被乙酰化并有一个磷酸化位点。将蛋白等分成小份，并在-80℃冷冻，待用。
体内生物学试验
利用TNF驱动的全身炎症反应综合症模型(Duprez,L.,等，2011.Immunity 35(6):908-918)，可以在小鼠体内测试RIP1抑制剂的效力。该模型可以长期形式(仅使用TNF，静脉注射)进行，大约7小时内结束研究(按照IACUC指导，分析温度损失)；或以短期形式(使用TNF加上半胱天冬酶抑制剂zVAD，静脉注射)进行，需要在大约3小时结束(按照IACUC指导，分析温度损失)。TNF(或TNF/zVAD)诱导表现包括温度损失，外周大量细胞因子的生成(包括IL-6,IL-1b,MIP1β和MIP2)，肝脏炎症和肠炎症，以及血清中细胞标记物(LDH和CK)和肝脏损伤标记物(AST和ALT)的增加。这些TNF(或TNF/zVAD)的抑制诱导表现可通过口服或腹膜内预给药所选的本发明化合物得到验证。
每个测试化合物通过本模型的TNF/zVAD和TNF(单独)形式测试。例如，小鼠(每组7只小鼠)首先口服给予媒介物或以50mg/kg的量给予测试化合物，15分钟后再同时静脉内注射小鼠TNF(30μg/小鼠)和zVAD(0.4mg/小鼠)。小鼠温度损失通过直肠探针测量。当对照组体温下降7度时，按照我们的IACUC规则，结束实验。图1A，1B，4A和4B分别提供了随时间变化或2.5小时的代表性数据。所有数据按平均值±平均值的标准误差表示。本模型测试的化合物数据见表2。
表2:
Figure BDA0001210226530001981
除了TNF/zVAD模型，每个化合物还单独使用TNF模型测试。对于TNF(单独)模型形式，首先使小鼠(每组7只小鼠)口服给予媒介物或以50mg/kg的量口服给予测试化合物15分钟，然后静脉内注射给予小鼠TNF(30μg/小鼠)。TNF(单独)模型随时间变化和6小时时间点的数据的实例可分别参见图2A、2B、5A和5B。所有数据均为平均值±平均值的标准误差形式。本模型测试化合物的数据见表3。
表3:
Figure BDA0001210226530001982
生物体外细胞试验：
RIP1抑制剂的效力可以利用人类单核细胞性白血病U937或小鼠L929纤维肉瘤细胞，通过小鼠体外细胞坏死测定实验(He,S.等2009.Cell137(6):1100-1111)来测试。细胞保存在补充有10％胎牛血清，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素的RPMI内。测定时，将细胞以5e5个细胞/ml悬浮于补充有1％胎牛血清，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素的无酚红RPMI中。将三十五(35)μl细胞悬浮液等分加入白色半圆测定板内。将五(5)μl每个QVD(最终浓度50μM)或化合物加入到细胞中，在37℃培养30分钟到1个小时。培养后，将5μl TNFα(最终浓度100ng/ml)加入到细胞中，将样品培养过夜。第二天，利用Cell Titer-Glo发光细胞活力检测试剂盒(得自Promega Corporation,Madison,Wisconsin,USA)，测量ATP的细胞水平。例如，L929(图3A)或U937(图3B)细胞利用媒介物或10μM的实施例77处理。例如，L929(图6A)或U937(图6B)细胞利用媒介物或指定浓度的实施例161化合物处理。通过利用Cell Titer-Glo试剂盒，量化ATP细胞水平，测定细胞生存能力。所有数据均为平均值±平均值的标准差形式。
综上所述，本发明涉及以下技术方案：
1.根据式(I)的化合物或其盐：
Figure BDA0001210226530001991
其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。
2.根据技术方案1的化合物或盐，其中X为S、SO、SO2或CO。
3.根据技术方案1的化合物或盐，其中X为CF2、CH(CH3)或CH(OH)。
4.根据技术方案1的化合物或盐，其中X为O、CH2、NH或N(CH3)。
5.根据技术方案1的化合物或盐，其中X为O或CH2。
6.根据技术方案1-5中任一项的化合物或盐，其中Y为CH2。
7.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH。
8.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH。
9.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3。
10.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2。
11.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4。
12.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1和Z3为CH，Z2为CR2和Z4为CR4。
13.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4。
14.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z1为N，Z2为CR2，且Z3和Z4为CH。
15.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z3为N，且Z2、Z3和Z4为CH。
16.根据技术方案1-6或8中任一项的化合物或盐，其中R1为甲基。
17.根据技术方案1-6、10、12或14中任一项的化合物或盐，其中R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。
18.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z3为CH。
19.根据技术方案1-6或9中任一项的化合物或盐，其中R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代。
20.根据技术方案1-6中任一项的化合物或盐，其中Z2为CH。
21.根据技术方案1-6、10、12或14中任一项的化合物或盐，其中R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
22.根据技术方案1-6或9中任一项的化合物或盐，其中R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基。
23.根据技术方案1-6或11-13中任一项的化合物或盐，其中R4为氟或R4为甲基。
24.根据技术方案1-23中任一项的化合物或盐，其中R5为H。
25.根据技术方案1-23中任一项的化合物或盐，其中R5为甲基。
26.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其中A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位。
27.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其中A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或噁二唑基。
28.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其中A为吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基。
29.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其中A为哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基。
30.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其为式(II)：
Figure BDA0001210226530002031
其中：
A1为C，
A4为C或N，
且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、CRA、O、S、N、NH和NRA以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基环部分，
其中所述环部分含有0或1个CRA和NRA。
31.根据技术方案30的化合物或盐，其中A1为C，A4为C或N，且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、O、N和NH以形成噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基环部分。
32.根据技术方案30的化合物或盐，其中A1和A4各自为C，且A2、A3和A5各自独立地选自N和NH以形成***基环部分。
33.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其为式(III)：
Figure BDA0001210226530002032
其中s为0或1，A10为N。
34.根据技术方案33的化合物或盐，其中m为0，且A为未取代的哌啶基或吡咯烷基部分。
35.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其中m为0。
36.根据技术方案1-25或33中任一项的化合物或盐，其中m为1，且RA为甲基。
37.根据技术方案1-25中任一项的化合物或盐，其为式(IV)：
Figure BDA0001210226530002041
其中：
A6、A7、A8和A9各自为CH；
A6、A7、A8和A9之一为CRA，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N-O，且其它A6、A7、A8和A9为CH。
38.根据技术方案1-37中任一项的化合物或盐，其中L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)。
39.根据技术方案1-37中任一项的化合物或盐，其中L为O、CH2或NH。
40.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为任选取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基或四氢呋喃基任选被一个或两个独立选择的(C1-C4)烷基取代基所取代。
41.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。
42.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为未取代的环戊基或环己基。
43.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为未取代的苯基。
44.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。
45.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。
46.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：碘、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
47.根据技术方案1-39中任一项的化合物或盐，其中B为2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。
48.根据技术方案1-37中任一项的化合物或盐，其中-L-B为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基或(C3-C5)烯基氧基。
49.根据技术方案1-37中任一项的化合物或盐，其中-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2。
50.化合物，其为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0001210226530002051
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺。
51.化合物，其为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
52.化合物，其为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530002053
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺。
53.化合物，其为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0001210226530002054
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
54.根据技术方案1-49中任一项的化合物或盐，其中所述盐为所述化合物的药学上可接受的盐。
55.药物组合物，其包括根据技术方案50-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
56.治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的人给药治疗有效量的根据技术方案50-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据技术方案50-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
58.根据技术方案50-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
59.根据技术方案56的方法，其中所述疾病或病症选自炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
60.根据技术方案58的用途，其中所述疾病或病症选自炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。

Claims (7)

1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002285022690000011
其中：
X为NH；
Y为CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N((C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基或5-6元杂芳基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。
2.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002285022690000021
其中：
X为NH；
Y为CH2；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1为N，Z2为CR2，且Z3和Z4为CH；或Z1为N，且Z2、Z3和Z4为CH；
R1为甲基，
R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、四唑基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；
R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5为H或甲基；
A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、四唑基、苯基或吡啶基；其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0；
L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和
B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)；
其中：
X为NH；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；
R5为H或甲基；
L为CH2；
B为未取代的苯基，或B为被1或2个氟取代基取代的苯基；
A1和A4各自为C，
且A2、A3和A5各自独立地选自N和NH以形成***基环部分。
4.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
(S)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000041
-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000042
-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000044
-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000045
-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000046
-7-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000047
-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA0002285022690000048
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000410
-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000411
-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,5-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000412
-7-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000413
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(9-氟-7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000414
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺；或
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(9-氟-7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂
Figure FDA00022850226900000415
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺。
5.药物组合物，其包括根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.药物组合物，其包括根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、全身型幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、多发性硬化症或实体器官恶性肿瘤。
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