FR2781483A1 - Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet les dérivés de thioazépinone de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , X, [A1] et [A2] sont tels que définis à la description, leur procédé de préparation et intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicament, notamment en tant qu'antirésorbant et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Description
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La présente invention a pour objet des dérivés de thioazépinone, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les composés de formule (I)
dans laquelle soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, un aryle, un hétérocycle ou un groupement C(O)Y dans lequel Y représente un radical hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino, soit R1 et R2 forment ensemble le reste d'un cycle aromatique ou d'un hétéroaryle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, un aryle ou un hétérocycle, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, arylalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyle)alkyle, (cycloalkyl)alkényle ou (cycloalkyl)alkynyle, un groupement (CHR6)-CO-(CH2)m-Ar, (CHR6)-CO-(CH2)m-Het, (CHR6)-CONH- (CH2)m-Ar,(CHR6)-CONH-(CH2)m-Het, dans lequel les termes Ar et Het représentent respectivement un aryle ou un hétérocycle, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, un aryle ou un hétérocycle, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NH, [Al] représente l'un des groupements divalents suivants -CH(Z)-CH2-(Ari)-, -(CH2)1-(Arl)-, -CH(Z)-CH2-(Hetl)-,
dans laquelle soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, un aryle, un hétérocycle ou un groupement C(O)Y dans lequel Y représente un radical hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino, soit R1 et R2 forment ensemble le reste d'un cycle aromatique ou d'un hétéroaryle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, un aryle ou un hétérocycle, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, arylalkyle, cycloalkyle, (cycloalkyle)alkyle, (cycloalkyl)alkényle ou (cycloalkyl)alkynyle, un groupement (CHR6)-CO-(CH2)m-Ar, (CHR6)-CO-(CH2)m-Het, (CHR6)-CONH- (CH2)m-Ar,(CHR6)-CONH-(CH2)m-Het, dans lequel les termes Ar et Het représentent respectivement un aryle ou un hétérocycle, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, un aryle ou un hétérocycle, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou NH, [Al] représente l'un des groupements divalents suivants -CH(Z)-CH2-(Ari)-, -(CH2)1-(Arl)-, -CH(Z)-CH2-(Hetl)-,
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-(CH2)1-(Hetl)-, -CH2NHCO-(Arl)-, CH2NHCO-(Hetl)-, - NH-(Arl)- ou -NH-(Hetl)- dans lesquels, (Arl) est un aryle bivalent, (Hetl) est un hétérocycle bivalent, et Z est un atome d'hydrogène, un radical NH2 ou NHP, P étant un groupement protecteur de l'amine ou un groupement C(O)R7, R7 représentant un radical alkyl, alkényle, alkynyle, aryle, hétérocycle, alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, aryloxy ou arylalkyloxy, [A2] représente les groupements OPO(OR8)(OR9), B(OR8)(OR9),
CR1QR11PO(OR8) (0R9), CH[PO(OR8)(OR9)]2, COOR8, CR10R11-COORa' CH(COORB)(COOR9), CH(S03R8)(COOR9), O-CR1R11-COORB, OCH(COOR8)(COOR9), O-CH(S03R8)(COOR9) ou CH(CH2COOR8)(CH2COOR9), dans lesquels R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical arylalkyle, R10 et R11 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical COORg, S03R8, PO(OR8)(OR9) ou tétrazole, lesdits alkyle, alkényle ou alkynyle, renferment de 1 à 6 atomes de carbone et sont substitués ou non substitués, lesdits aryles et hétérocycles sont substitués ou non substitués, le radical cycloalkyle renferme de 3 à 12 atomes de carbone, 1 et m sont égals à 0,1, 2 ou 3, les traits en pointillés indiquent la présence d'une double liaison éventuelle, lesdits composés de formule (I) étant sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables et les esters de ces composés.
CR1QR11PO(OR8) (0R9), CH[PO(OR8)(OR9)]2, COOR8, CR10R11-COORa' CH(COORB)(COOR9), CH(S03R8)(COOR9), O-CR1R11-COORB, OCH(COOR8)(COOR9), O-CH(S03R8)(COOR9) ou CH(CH2COOR8)(CH2COOR9), dans lesquels R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical arylalkyle, R10 et R11 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical COORg, S03R8, PO(OR8)(OR9) ou tétrazole, lesdits alkyle, alkényle ou alkynyle, renferment de 1 à 6 atomes de carbone et sont substitués ou non substitués, lesdits aryles et hétérocycles sont substitués ou non substitués, le radical cycloalkyle renferme de 3 à 12 atomes de carbone, 1 et m sont égals à 0,1, 2 ou 3, les traits en pointillés indiquent la présence d'une double liaison éventuelle, lesdits composés de formule (I) étant sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles, isolés ou en mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables et les esters de ces composés.
Par radical alkyle alkényle ou alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone on entend les radicaux alkyles tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3diméthyl butyle, les radicaux alkényles tels que vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butényle ou isobutényle, et les radicaux alkynyles tels que éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle.
Par aryle, on entend un radical dérivé d'un hydrocarbure cyclique aromatique renfermant de 6 à 18 atomes de carbone tel que le radical phényle, naphtyle, phénanthrènyle ou bien
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un radical dérivé d'un hydrocarbure bicyclique ou tricyclique condensé comportant un cycle benzénique tel que indanyle, indényle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle ou fluorènyle, la jonction s'effectuant au niveau du cycle benzénique. Il s'agit de préférence du phényle ou du naphtyle.
Par hétérocycle, on entend un hétérocycle aromatique (ou hétéroaryle) ou non aromatique, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 9 atomes de carbone et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. On peut citer : - les radicaux monocyclique hétérocycliques, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridynyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, - les cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzothiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazopyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne, - ou les hétérocycles saturés tels que pyrrolidine, pipéridine ou morpholine.
Lorsque R1 et R2 forment ensemble le reste d'un cycle aromatique ou d'un hétéroaryle, il peut s'agir des radicaux cités plus haut. R1 et R2 forment ensemble tout particulièrement un phényle, ce qui correspond aux composés de formule (I') décrite plus bas, à savoir les dérivés de benzothioazepinone.
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Lorsque R5 représente un radical (CHR6)-CO-(CH2)m-Ar, (CHR6)-CO-(CH2)m-Het, (CHR6)-CONH-(CH2)m-Ar,(CHR6)-CONH- (CH2)m-Het, le terme Ar représente un radical aryle tel que défini plus haut et en particulier un radical phényle ou naphtyle substitué ou non substitué et le terme Het représente un hétérocycle tel que défini plus haut substitué ou non substitué.
Lorsque R5 représente un radical cycloalkyle, (cycloalkyl)alkyle, (cycloalkyl) alkényle ou (cycloalkyl)alkynyle, il s'agit notamment des cycloalkyles suivants : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Par radical arylalkyle on entend de préférence benzyle ou phenylethyle.
Lorsque -[Al]- représente un groupement de formule CH(Z)-CH2-(Arl)-, -(CH2)1-(Arl)- ou -CH2NHCO-(Arl)-, (Arl) représente un radical bivalent aryle tel que défini plus haut et notamment un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué.
Lorsque -[Al]- représente un groupement de formule -CH(Z)-CH2-(Hetl)-, -(CH2)n-(Hetl)- ou CH2NHCO-(Hetl)-, (Hetl) représente un radical bivalent hétérocyclique tel que défini plus haut et notamment le radical indolyle ou 2-pyridinyle éventuellement substitué.
Parmi les groupements protecteurs de l'amine, on peut citer le groupements tBoc, FMoc et acétyle. La présente invention inclut les groupements protecteurs connus de l'homme du métier et notamment par référence à l'ouvrage de Philip J. Kociensky Protecting Groups Ed. Georg. Thieme Verlog Stuttgart New York 1994.
Lorsque [Al] renferme un radical bivalent phényl, le groupement [A2] peut être en position ortho, méta ou para de ce phényle. Il se trouve de préférence en position para.
Les substituants éventuels - des radicaux alkyles, alkényle, alkynyle, aryles, arylalkyles ou hétérocycles que peuvent représenter R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 ou Rg, - du cycle que peuvent former ensemble R1 et R2, - ou des groupement bivalents (Arl) et (Hetl), peuvent être
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choisi parmi les radicaux suivants : - halogène : fluor, chlore, brome, iode, - alkyle, alkényle, alkynyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, vinyl ou allenyl. Ces radicaux étant eux mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle.
-cyclo (C3-C12)alkyle tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle.
- oxo, cyano, nitro, formyl, carboxy, alkyloxycarbonyl renfermant de 2 à 7 atomes de carbone tel que C02Me ou C02tBu, carboxamide, - alkoxy renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - aryloxy tel que phenyloxy, arylthio, - alkylthio renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - acylthio renfermant de 2 à 6 atomes de carbone tel que acétylthio, - amino, alkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino renfermant de 2 à 12 atomes de carbone tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - -C=N-NH-CO-NH2, - aminoalkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle renfermant de 3 à 18 atomes de carbone tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy renfermant de 3 à 18 atomes de carbone tel que diméthylaminoéthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple acétoxy, - acyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone tels que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, succinyle, pivaloyle benzoyle éventuellement substitué par exemple par un atome de chlore, d'iode ou de
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fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle, - aryle ou hétéroaryle tel que phényle, furyle, thiènyle, pyridinyle ou aralkyle tel que benzyle, les radicaux aryle, hétéroaryle, aralkyle ou aryloxy, étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux indiqués ci-dessus parmi lesquels on peut citer halogène, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, aminoalkyle, dialkylamino, carboxy ou alkyloxycarbonyle.
Bien entendu, un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. Dans le cas des hétérocycles, les substituants peuvent être au niveau du groupement l'azote ou de l'atome de carbone. Parmi les substituants préférés, objets de l'invention, on peut citer en particulier les radicaux suivants : halogène, (C1-C6) alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome d'halogène, cyclo(C3-C12)alkyle, nitro, formyl, C=N-NH-CONH2, carboxy, (C2-C7) alkyloxycarbonyle, (C1-C6) alkoxy, amino,(C1-C6) alkylamino, (C2-C12) dialkylamino, éventuellement sous forme oxydée, hydroxyle éventuellement acylé, (C2-C6) acyle, aryle ou aryloxy eux-mêmes éventuellement substitués par les radicaux indiqués ci-dessus,
Lorsque R3 est un phényle, celui ci est substitué de préférence par un alkyloxy tel que méthoxy ;
Lorsque R5 est un alkyle, celui ci est substitué de préférence par un groupement cycloalkyle ;
Lorsque R5 est un groupement -CH2CONHPh, le phényle est substitué de préférence par un groupement phényle, phényloxy ou méthoxy ;
Lorsque R5 est un groupement phénylalkyle, celui ci est substitué de préférence par un groupement phényle lui-même éventuellement substitué par un groupement alkyloxycarbonyle.
Lorsque R3 est un phényle, celui ci est substitué de préférence par un alkyloxy tel que méthoxy ;
Lorsque R5 est un alkyle, celui ci est substitué de préférence par un groupement cycloalkyle ;
Lorsque R5 est un groupement -CH2CONHPh, le phényle est substitué de préférence par un groupement phényle, phényloxy ou méthoxy ;
Lorsque R5 est un groupement phénylalkyle, celui ci est substitué de préférence par un groupement phényle lui-même éventuellement substitué par un groupement alkyloxycarbonyle.
Lorsque [Al] est un groupement (CH2)n-(Arl)-, (Arl) est de préférence un phényle substitué par un groupement CHO ou C=N-NH-CO-NH2.
Lorsque R8 ou Rg représentent un groupement aralkyle, il s'agit de préférence du benzyle.
L'invention s'étend naturellement aux sels des composés
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de formule (I), comme par exemple les sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino ou amino guanidine, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfonique, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitué.
L'invention s'étend également aux esters (carboxylates et phosphates) connus de l'homme du métier, qui peuvent notamment servir de prodrug. On entend par exemple les esters formés avec les acides carboxyliques tels que acide acétique, benzoique, isopropionique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, oxalique, succinique, pivalique, undécanoique ou les esters formés avec les amino-acides connus de l'homme du métier. Il s'agit de préférence des esters de méthyle et d'éthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que décrite précédemment répondant à la formule (Il)
dans laquelle R5, [Al] et [A2] sont tels que définis précédemment et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyphényle.
dans laquelle R5, [Al] et [A2] sont tels que définis précédemment et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyphényle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont des
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atomes d'hydrogène et le trait en pointillé ne représente pas une double liaison.
L'invention a également plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et le trait en pointillé représente une double liaison.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (Il) telles que définies précédemment dans lesquelles [Al] représente un groupement choisi parmi
le phényl étant substitué ou non substitué, 1 et Z étant tels que définis précédemment.
le phényl étant substitué ou non substitué, 1 et Z étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formules (I) ou (Il) tels que définis précédemment, Z représente de préférence un groupement NH-P avec P comme groupement protecteur de l'amine choisi parmi C02tBu et acétyle, et le phényle est de préférence substitué par CHO.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) ou (Il) dans lesquelles R5 est un radical (cyclohexyl)propyle, (cyclohexyl)butyle ou un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle substitué ou non substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet le composés de formule (I) ou (Il) dans lesquelles [A2] est un radical OPO(OH)(OBn), CF2PO(OH)2 ou OPO(OH)2.
L'invention a tout particulièrement pour objet les
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composés de formule (Il) dans laquelle : [Al] représente un groupement -CH(Z)-CH2-Ph- avec Z = NHC02tBu ou NHAc [A2] représente un groupement OPO(OH)2, OPO(OH)(OBn) ou CF2PO(OH)2,, R5 représente un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle substitué ou non substitué, ou un groupement (cyclohexyl) alkyle, le terme alkyle renfermant 3 ou 4 atomes de carbone.
L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule (I') telle que décrite précédemment dans laquelle, [Al] représente les radicaux choisis parmi
[A2] représente un groupement -OPO(OH)2,-OPO(OH)(OBn), ou CF2PO(OH)2' R5 représente un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle substitué ou non substitué, ou un groupement (cyclohexyl) alkyle le terme alkyle renfermant 3 ou 4 atomes de carbone.
[A2] représente un groupement -OPO(OH)2,-OPO(OH)(OBn), ou CF2PO(OH)2' R5 représente un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle substitué ou non substitué, ou un groupement (cyclohexyl) alkyle le terme alkyle renfermant 3 ou 4 atomes de carbone.
L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dont les noms suivent :
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2R-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra-
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2R-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra-
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hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[[4-méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2xoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3]]-[l-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[2-(3-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2R-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1naphtalényl) amino]-2-oxo-1-phényléthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3Q]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-4'-[[3-[[2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'-biphényl] -2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R[trans()]]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphi-
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1naphtalényl) amino]-2-oxo-1-phényléthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3Q]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-4'-[[3-[[2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'-biphényl] -2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R[trans()]]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphi-
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nyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3S*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl] -2-oxoéthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3S*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétra- hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxo-l-[[4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle, - [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-
tétrahydro-1 , 5-benzothiazépin-3-yl amino)-1-[[4-hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétra- hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxo-l-[[4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle, - trans()-2,3-dihydro-3-[[3-[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2- (4-méthoxy-
phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)- acétamide, - trans()-2,3-dihydro-3-[[[6-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2-(4-
méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine- 5(4H)-acétamide, - trans()-2,3-dihydro-3-[[[5-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2-(4- méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine 5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-2,3-dihydro- 2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothia- zépine-5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[2-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-l-oxo- éthyl] amino]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtyl- méthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-
tétrahydro-1 , 5-benzothiazépin-3-yl amino)-1-[[4-hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétra- hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxo-l-[[4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle, - trans()-2,3-dihydro-3-[[3-[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2- (4-méthoxy-
phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)- acétamide, - trans()-2,3-dihydro-3-[[[6-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2-(4-
méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine- 5(4H)-acétamide, - trans()-2,3-dihydro-3-[[[5-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2-(4- méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine 5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-2,3-dihydro- 2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothia- zépine-5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[2-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-l-oxo- éthyl] amino]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtyl- méthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-
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benzothiazépin-3-yl]-3-formyl-4-(phosphonooxy)-benzamide, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy)-benzamide, - acide (R)-[4-[[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl]-2-formylphénoxy]-acétique, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl)-benzamide, - [3R-[3R*(S*)]]-a-(acétylamino)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)- 2,3,4,5-tétra-hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- (difluorophosphonométhyl)-benzènepropanamide, - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée, - cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-benzèneacétamide, - cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy) benzèneacétamide, - [S-[R*(6S*)]]-[2-[[4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazépin-6-yl] amino]-2-oxo-1-[[4-(phosphonooxy) phényl] méthyl] éthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - (R)-3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl]-4-(phosphono- oxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-benzamide, - [S-[R*(6R*)]]-N-acétyl-[4-(3-cyclohexylpropyl)-5-oxo- 4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-(phosphono)- (difluoro) méthyl]-L-phénylalaninamide, - (R)-5-(phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide, - (R)-4-[(phosphono) fluorométhyl]-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-benzamide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
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dans laquelle R1,R2,R3,R4 et X sont tels que définis précédemment et l'amine est le cas échéant protégée, a)soit d'abord à l'action d'un composé de formule [A2]-[A1]COOH ou [A2]-[A1]-NCO, après avoir, le cas échéant, déprotégé l'amine, afin d'obtenir un composé de formule (III')
[Al] et [A2] étant tels que définis précédemment, puis à l'action de R5-hal, R5 étant tel que défini précédemment et Hal étant de préférence un chlore ou un brome, b) soit d'abord à l'action d'un composé de formule R5-Hal, en présence d'une base afin d'obtenir le composé de formule (III")
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dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, puis à l'action de [A2]-[A1]-COOH ou [A2]-[A1]-NCO, après avoir le cas échéant déprotégé l'amine, afin d'obtenir dans les deux cas le composé de formule (I) attendu, qui le cas échéant est salifié par action d'un acide ou d'une base ou esterifié.
La réaction d'acylation mettant en oeuvre le composé de formule [A2]-[A1]-COOH, s'effectue selon les méthodes classiques d'acylation connues de l'homme du métier et notament en présence d'EDC [1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide HCl] et de HOBt (l-hydroxybenzotriazole hydrate) dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide.
La réaction d'alkylation mettant en oeuvre R5-Hal s'effectue selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide.
Lorsque l'amine est protégée, elle l'est notamment par un groupement Boc. Celle ci peut être déprotégée par action d'acide chlorhydrique gazeux à 110 C.
Les réactions de salification et d'estérification peuvent être effectuées dans des conditions usuelles.
L'invention a également pour objet un procédé tel que défini précédemment dans lequel les composés de formule (I), dans laquelle [A2] représente un groupement O-P(O) (OBn)2, sont soumis à l'action, - d'un agent de monodébenzylation ou d'un agent de déprotection totale, afin d'obtenir respectivement les composés de formule (I) dans laquelle [A2] représente un groupement 0-PO(OH)(OBn) ou O-PO(OH)2.
Pour obtenir une monodébenzylation, on met en oeuvre en particulier de l'iodure de sodium et la réaction s'effectue au reflux. On peut également utiliser le triéthylaminediamine (DABCO) dans le toluène au reflux. Pour obtenir une didébenzylation, on effectuera de préférence une hydrogènation classique en présence de Pd/C à 10% ou on utilisera l'anhydride trifluoroacétique.
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L'invention a également pour objet un procédé tel que défini précédemment dans lequel on met en oeuvre le composé [A2]-[A1]-COOH, [A2] étant un hydroxyle, afin d'obtenir les composés de formule (III'a) ou (la')
qui sont par la suite phosphorylés par action de HO-P(O)-
(OR8)(OR9) ou étherifié par action de Hal-CR1R11 C02-Alkyle ou de Hal-CH(C02-Alkyle)2 suivie d'une saponification de l'ester, afin d'obtenir les composés de formules (III') et (I) tels que définis précédemment.
qui sont par la suite phosphorylés par action de HO-P(O)-
(OR8)(OR9) ou étherifié par action de Hal-CR1R11 C02-Alkyle ou de Hal-CH(C02-Alkyle)2 suivie d'une saponification de l'ester, afin d'obtenir les composés de formules (III') et (I) tels que définis précédemment.
La réaction de phosphorylation s'effectue en présence de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) dans l'acétonitrile et le tétrachlorure de carbone.
La réaction d'étherification s'effectue en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans l'acétone au reflux.
La réaction de saponification s'effectue selon les conditions classiques telles que en présence de soude dans le méthanol.
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Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui sont exposées cidessous. a) L'activité catalytique Tyrosine kinase
L'activité catalytique tyrosine kinase est associée soit à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires (EGF,DPGF,c-fms..) soit à des protéines intracellulaires (T.
L'activité catalytique tyrosine kinase est associée soit à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires (EGF,DPGF,c-fms..) soit à des protéines intracellulaires (T.
Hunter, Biochem Soc. Trans. 24,307-327 (1996). Les tyrosines kinases intracellulaires ('non récepteur') sont réparties en 8 sous familles principalement selon la similarité de séquence de leur domaine catalytique et ont été appelées du nom de leur membre le plus connu (Src, Csk, Btk, Abl, Fak, Syk, Jak, Fsp). A l'intérieur de cette classe de tyrosine kynase intracellulaires, la famille Src contient 9 membres partageant entre eux 70% d'homologie de séquence (Src, Fyn, Yes, Frg, Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrk chez les vertébrés). b)Proteines de la famille Src
Les protéines de la famille Src partagent une structure commune qui est caractérisée par les éléments suivants : un petit fragment N-terminal impliqué dans l'ancrage à la membrane (appelé parfois aussi SH4), un domaine unique peu conservé (40-70 résidus), un domaine SH3 qui se lie à des séquences riches en prolines (50 résidus), un domaine SH2 impliqué dans la reconnaissance de séquence peptidique spécifiques phosphorylées (100 résidus), un domaine catalytique (tyrosine kinase, 250 résidus) et enfin un court domaine Cterminal impliqué dans la régulation. c) Fonction des protéines tyrosine kinases de la famille cSrc
Les protéines tyrosine kinases de la famille c-Src ont des rôles multiples et se chevauchant au niveau de la transduction des signaux impliqués dans toute une série de situations biologiques différentes, notamment, la croissance et la différentiation cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire, de la forme et de l'adhésion des cellules ainsi que la régulation des canaux ioniques et des récepteurs neurotransmetteurs
Les protéines de la famille Src partagent une structure commune qui est caractérisée par les éléments suivants : un petit fragment N-terminal impliqué dans l'ancrage à la membrane (appelé parfois aussi SH4), un domaine unique peu conservé (40-70 résidus), un domaine SH3 qui se lie à des séquences riches en prolines (50 résidus), un domaine SH2 impliqué dans la reconnaissance de séquence peptidique spécifiques phosphorylées (100 résidus), un domaine catalytique (tyrosine kinase, 250 résidus) et enfin un court domaine Cterminal impliqué dans la régulation. c) Fonction des protéines tyrosine kinases de la famille cSrc
Les protéines tyrosine kinases de la famille c-Src ont des rôles multiples et se chevauchant au niveau de la transduction des signaux impliqués dans toute une série de situations biologiques différentes, notamment, la croissance et la différentiation cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire, de la forme et de l'adhésion des cellules ainsi que la régulation des canaux ioniques et des récepteurs neurotransmetteurs
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Tandis que l'expression de la plupart des membres de la famille de Src est limitée au système hématopoïétique, les protéines Src, Fyn et Yes sont exprimées dans un grand nombre de tissus et de type cellulaires. Le gène c-Src en particulier est très largement exprimé dans les neurones, les plaquettes et les ostéoclastes. d) Résorption osseuse et c-Src
Les fonctions biologiques de plusieurs de ces protéines ont finalement commencé à être mieux comprises avec la réalisation des expériences de knock out. Ainsi Soriano et al (Cell 64,693-702) ont récemment généré une lignée de souris transgénique dont le gène de c-Src n'était pas fonctionnel.
Les fonctions biologiques de plusieurs de ces protéines ont finalement commencé à être mieux comprises avec la réalisation des expériences de knock out. Ainsi Soriano et al (Cell 64,693-702) ont récemment généré une lignée de souris transgénique dont le gène de c-Src n'était pas fonctionnel.
L'observation du phénotype des souris homozygotes pour cette mutation a fait apparaître plusieurs faits extrêmement intéressants : elles ne présentaient pas d'anormalité patente au niveau des neurones ou des plaquettes, par contre ces souris étaient toutes atteintes d'une sévère ostéopétrose, une pathologie caractérisée par une résorption osseuse très diminuée qui donne lieu à des anormalités du squelette (S.N.
Popoff et al. Bone 17 (5) 437-445).Il a ensuite été démontré que ces souris possédaient des ostéoclastes en nombre normal, mais que ces derniers ne possédaient pas de bordure en brosse et n'étaient pas capable de résorption normale dans le test du pit (B. F. Boyce et al. J. Clin. Invest. 90, 1622-27 (1992).
Donc, seuls les ostéoclastes semblent affectés par la mutation . L'hypothèse est la suivante : dans les neurones, plaquettes et autres cellules dans lesquelles Src exerce une fonction, cette fonction pourrait être prise en charge par un membre très proche de la famille (fyn, lyn ou yes); en revanche, cette substitution fonctionnelle n'aurait pas lieu dans les ostéoclastes. e) Inhibition de la protéine src
Des lors que cette protéine semble essentielle dans les processus de résorption osseuse et n'apparaît pas vitale pour d'autres fonctions, la demanderesse se propose de trouver de nouveaux composés l'inhibant pour enrayer la résorption osseuse.
Des lors que cette protéine semble essentielle dans les processus de résorption osseuse et n'apparaît pas vitale pour d'autres fonctions, la demanderesse se propose de trouver de nouveaux composés l'inhibant pour enrayer la résorption osseuse.
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Cette inhibition peut s'effectuer soit au niveau du domaine SH2, soit au niveau du domaine SH3 (impliqué dans la reconnaissance et l'interaction avec d'autres protéines), soit au niveau du domaine catalytique (tyrosine kinase)
Les composés selon l'invention ont tout particulièrement une affinité vis-à-vis du domaine SH2 de la protéine src.
Les composés selon l'invention ont tout particulièrement une affinité vis-à-vis du domaine SH2 de la protéine src.
Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine Src contenant le domaine SH2, à une protéine phosphorylée analogue, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2, une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.
L'invention a donc d'abord pour objet d'une manière générale les composés de formule (I) ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables à titre de médicaments.
Plus particulièrement les composés de l'invention en tant qu'anti résorbants peuvent être utiles dans le traitement des maladies provoquées par la perte de la matrice osseuse, notamment, l'ostéoporose, l'hypercalcémie de malignité, l'ostéopénie due aux métastases osseuses, les parodontites, l'hyperparathyroidisme, les érosions periarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de paget, l'ostéopénie induite par l'immobilisation, les traitements par les glucocorticoïdes ou les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles.
Les composés selon l'invention, par leur affinité avec le domaine src-SH2 peuvent également être utilisés dans d'autres applications thérapeutiques. Par exemple, on sait que les plaquettes et les neurones sont des tissus qui expriment src-SH2 également. En outre, plusieurs des protéines de cette famille étant majoritairement exprimées dans le système hématopoiétique, de nombreuses applications dans le traitement de l'immunité, de l'infection, de l'allergie, des maladies auto-immunes, sont en principe envisageable.
Enfin, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine contenant le domaine SH2 autre que src, à une protéine phosphorylée analogue, la méthode consistant en
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l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2, une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.
Les protéines contenant le domaine SH2 autres que src sont choisies parmi Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyn, Fgr, Hck, Yrk, Abl et Zap 70.
Les composés selon l'invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation, les allergies ou les maladies cardiovasculaire.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale.
Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) listés précédemment.
La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration . elle peut varier par exemple de 1 mg à 2000 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, de nanosphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,
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les conservateurs.
Les composés de formule (II) sont connus ou aisément accessibles par l'homme du métier.
A titre d'exemple les benzothiazepines de formule (II) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un phényle adjacent, R3 est un groupement phényle éventuellement substitué ou un atome d'hydrogène, R4 est un atome d'hydrogène et X est un atome d'oxygène sont connus notamment dans la demande de brevet JP 60139682. Par ailleurs, les composés de formule (II) dans laquelle R1 et R2 forment un phényle adjacent, R3 et R4 sont des hydrogènes et X est un atome d'oxygène, sont décrits dans J. Med. Chem (1985), 1517-1521 (J. Slade et al).
Les composés de formule (II) sont également accessibles par action de la L ou D-cystéine de formule (IV)
l'amine étant éventuellement protégée, avec un composé de formule (V)
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, Hal représente un chlore ou un brome, et (D) représente NH2 ou N02, en présence d'une base afin d'obtenir le composé de formule (VI)
l'amine étant éventuellement protégée, avec un composé de formule (V)
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, Hal représente un chlore ou un brome, et (D) représente NH2 ou N02, en présence d'une base afin d'obtenir le composé de formule (VI)
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qui par la suite est cyclisé en présence d'EDC, après le cas échéant protection de l'amine et réduction du groupe nitro que peut représenter D, afin d'obtenir le composé de formule (II) attendu.
Les composés de formule (II) avec R1 et R2 représentant des atomes d'hydrogène et les traits en pointillé représentant une double liaison, sont obtenus par action du composé de formule (IV) dont la fonction acide est amidifiée et l'amine est protégée, avec le composé Hal-CH(C02Et)2 suivie d'une réaction de cyclisation et d'élimination.
Les composés de formule [A2]-[A1]-COOH sont commerciaux ou aisément accessibles par exemple le 0-[bis(phénylméthoxy) phosphinyl]-N-[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-tyrosine ; [L-Boc-Tyr-O-(P03Bn2)]. Les composés de formule R5-X sont commerciaux (par exemple le 1-bromo-3-cyclohexyl-propyle) ou aisément accessibles.
Les composés de formules (IV), (V) et (VI) sont également commerciaux ou aisément accessibles.
L'invention a également pour objet les composés intermédiaires de formule (III'), (III"), (III'a) et (l'a). les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Abbrévations : AcOEt : Acétate d'éthyle; CH2C12 . dichlorométhane; DMF diméthylformamide : EDC : 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide HCl; HOBt : 1-hydroxybenzothiazole hydrate; MeOH : méthanol ; TFA : anhydride trifluoroacétique.
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Préparation 1 : (8)-[1-[[4-[[bis(phénylm6thoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2,3,4,5-tétrahydro-2-(4-méthoxyphényl) 4-oxo-l,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG (III'): R1,R2 = Ph; R3 = Ph-OMe, R4 = H, X = 0, [Al] = -CH(NHZ)-CH2-Ph-; [A2] = OPO(OBn)2 Préparation la : isomère trans 1 Préparation ib : isomère trans 2 Préparation le : isomère cis 1 Préparation id : isomère cis 2 On mélange pendant 15 minutes à 0 C sous argon le mélange constitué de 384,4 mg de 0-[bis(phénylméthoxy) phosphinyl]-N- [(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] -L-tyrosine, 123,4 mg de chlorhydrate de [1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide] (EDC) et 86,9 mg de (1-hydroxybenzothiazole hydrate) (HOBt) dans 425 l de diméthylformamide (DMF) et 1,3 ml de dichlorométhane (CH2C12) et ajoute une solution de 161 mg de 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 1,5-benzothiazépine (d,l trans + 10% d,l cis) dans 6 ml de CH2Cl2 sec et refroidit à 0 C. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis est dilué dans 15 ml d'acétate d'éthyle puis après lavage, et séchage, la phase organique est évaporée sous pression réduite pour obtenir 443mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3. On isole ainsi 4 fractions P1c = 10,9 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,41 Isomère Cis 1 Pld = 10,4 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,30 Isomère Cis 2 Pla = 118,5 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,24 Isomère Trans 1 Plb = 20 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,14 Isomère Trans 2 Préparation le : [28-[3(8*),2a,3a]]-[1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
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RMN (CDC13) Isomère Cis 1 1,41 (s) C(CH3)3; 2,66 (dd) 2,97 (dd) CH(NHBoc)-CH2-Ph; 3,78 (s) CH30; 4,04 (m) CH(NHBoc)-CH2-Ph; 5,10 à 5,25 (m)(5H) S- CH-Ph (H2 du cycle) et NH-CO ; (t, J=7)) CO-CH-N (H3 du cycle); 4,94 Ph-CH2-O-P; 6,79,7,00 et 7,25 (AABB); 7,17 à 7,45 (m) 12H aromatiques.
Préparation id : [2R-[3(8*),2a,3a]]-[1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo 1,2,3,4-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2oxoéthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
RMN (CDC13) Isomère Cis 2 1,28 (s) C(CH3)3, 2,72 (d, J=5) CH(N)-CH2-Ph; 3,76 (s) CH30; 4,43 (m) CH(N)-CH2-Ph; 5,07 à 5,20 (m)(5H) S-CH-Ph (cycle) et Ph-CH2-O-P; 4,86 (t, J=7) CO-CH-N (cycle); 6,83,7,00 et 7,30 2 (AA'BB') ; 7,10 à 7,42 (m) 12H et 7,69 (dd) aromatiques ; (m large) et 8,30 (s large) 2NHCO
Préparation la : [28-[3(8*),2a,3(3]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4méthoxyphënyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
Préparation la : [28-[3(8*),2a,3(3]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4méthoxyphënyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
RMN (CDC13) Isomère Trans 1 1,42 (s) (CH3)3;2,50 (dd) 2,95 (m) H(N)-CH2-Ph; 3,78 (s) CH30; CH(N)-CH2-Ph; 3,93 (m)-CH-Ph (cycle) ; ,37 t, J=7))CO-CH-N (cycle);4,70 à 5,34 (m) Ph-CH2-O-P; 6,35 à 7,46 (m)(24H), 7,67 (m) (1H) aromatique.
Préparation lb : [2R-[3(8*),2a,3(3]]-[1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
RMN (CDCl3) Isomère Trans 2 1,33 (s) C(CH3)3; 2,57 (m large)) 2,79 (dd large) CH(N)-CH2-Ph; 3,75 (s) CH30;4,59 (m, large) CH(N)-CH2-Ph; 5,02 (dd, J=11,5 et 8) S-CH-Ph (cycle) ; 4,35 (d, J=11,5)COCH-N (cycle); 5,09 (m) Ph-CH2-O-P; 6,78 à 7,45 (m)(24H), 7,65 (dl) (1H)(aromatique) ; 4,88 (dl) 1H mobile; 8,58 (s
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large 1H mobile) Préparation 2 : (R)-(4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothia- zépin-3-yl)-carbamate de phénylméthyle.
FG (II): Rl,R2 = Ph; R3,R4 = H, X = O, (NH2 protégé :NHC02Bn) Stade A : S- (2-nitrophényl)-L-cystéine.
A une solution de 8,52 g de L cystéine dans 35,6 l'eau on ajoute, sous argon, une solution de 1-fluro-2-nitro-benzène dans 118ml d'éthanol et agite au reflux pendant 4 heures.
Après filtration et concentration du filtrat, on dilue avec de l'eau, extrait avec de l'ether et acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 12N. On obtient 12,06 g de produit brut attendu.
Stade B protection de l'amine . S-(2-nitrophényl)-N- [[(phényl) méthoxy] carbonyl]-L-cystéine.
On dissout 6g du produit obtenu au stade précédent dans 12 ml de soude 2N à 0-5 C sous argon, ajoute 6 ml de soude 4N ainsi que 4,2g de benzylchloroformate et agite 20 heures à température ambiante. Après extraction avec de l'ether et acidification avec de l'acide chlorhydrique 12N, on obtient 17,9 g de produit brut (huile) attendu.
Stade C Réduction du groupe nitro : S-(2-aminophényl)-N- [[(phényl) méthoxy] carbonyl]-L-cystéine.
On agite pendant 5 heures au reflux puis 1 nuit à température ambiante le mélange constitué de 150 mg de produit obtenu au stade précédent, 440 mg de chlorure d'ammonium, 7,5 ml de méthanol et 3,5 mg de poudre de Zn activé. On obtient après traitement 90 mg de produit brut attendu.
Stade D Cyclisation : (R)-(4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl)-carbamate de phénylméthyle.
On dissout 4,01 g de produit obtenu au stade précédent dans 50 ml de DMF, ajoute 2,22 mg d'EDC, agite 4 heures sous argon à température ambiante et dilue le mélange réactionnel dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Après traitement on obtient 2 mg de produit brut (Rf CH2Cl2/AcOEt 90/10 = 0,32) Préparation 3 : (8)-(2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothia-
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zépin-3-yl)-carbamate de phénylméthyle.
FG (II) : R1,R2 = Ph; R3,R4 = H, X = O, (NH2 protégé NHCO2Bn) On opère comme décrit à la préparation 2 stades A à D mais à partir de 1,9 g de D-cystéine. On obtient 433 mg de produit pur attendu.
Préparation 4 : trans()-3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-2,3,4,5-
tétrahydro-N-[(naphtalényl) méthyl]-4-oxo-l,5-benzothiazépine -5(2H)-acétamide.
tétrahydro-N-[(naphtalényl) méthyl]-4-oxo-l,5-benzothiazépine -5(2H)-acétamide.
FG (III") : R1,R2 = Ph; R3 = PhOMe; R4=H;X=O, R5=CH2CONHCH2Napht N-alkylation A une solution de 3,7 g de trans()-[2-(4-méthoxyphényl)-4oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-carbamate de phénylméthyle dans 50 ml de DMF, à une température de 0 C, on ajoute 613 mg de d'hydrure de sodium à 50% et 2,84 g de N-(lnaphtylmethyl)-bromoacétamide, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20 C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 5,85g d'amine protégée.
Déprotection On "fait buller" de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 5,85 g du produit obtenu au stade précédent dans 85 ml d'acide acétique, sous agitation à 110 C et maintient cette température 19 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 4,4 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane- /méthanol 99/1 puis 98/2 puis 95/5 pour obtenir 3,5 g de produit attendu.
RMN (CDC13) Isomère Trans 1 3,59 (d,J=11) H3 (trans/H2); 4,14 (m) 2H N-CH2-C=; 4,80 (m) (3H) =C-N-CH2-C=; 6,83 7,80 (AA'BB') C-Ph-O; 7,31 (dt) 1H, 7,45 à 7,58 (7H), 7,86 (m) 1H, 7,96,8,05 Aromatiques et =CNH; 8,53 (t) =C-NH-CH2.
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Préparation 5 : (R)-3-amino-5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-4(SH)-one.
FG (III") : RIIR2 = Ph; R3,R,=H;X=O, R,=(CH2)3-cyclohexyle N-alkylation A une solution de 500 mg de P2 dans le diméthylformamide à 0 C sous atmosphère inerte on ajoute 90 mg d'hydroxyde de sodium à 60% puis 454 mg de 1-iodo-3-cyclohexylpropyle agite à 0 C pendant 15 mn et à température ambiante pendant 2 heures. On coule dans de l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 733 mg de produit brut attendu que l'on engage directement dans l'étape suivant Déprotection A une solution de 733 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'acide acétique, on "fait buller" de l'acide chlorhydrique gazeux sous agitation à 110 C et laisse sous agitation à cette température 12 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 520 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane- /acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 puis dichlorométhane/méthanol 90/10 pour obtenir 114 mg + 137 mg de produit brut.
RMN (CDC13) 0,82 (m) 1,00 à 1,30 (m) 1,40 à 1,80 (m) 18H Chaîne alkyle + 2H mobiles; 4,83 (t, J=10) 1H 3,32 à 3,60 (m) CH2 en 2 et H3; 3,22 à 3,60 (masqué) 1H 4,23 (m) 1H CO-N-CH2-CH2; 7,15 à 7,30 (m) 2H, 7,43 (m) 1H, 7,65 (dd) 1H H aromatiques
Préparation 6 : (R)-3-amino-5-(4-cyclohexylbutyl)-2,3- dihydro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
FG (III") : R1,R2 = Ph; R3,R4=H;X=O, R5=(CH2) 4-cyclohexyle Alkylation A une solution de 403,4 mg de l'amine protégée P2 Dans 6 ml de DMF, à une température de 0 C, on ajoute 74 mg de d'hydrure
Préparation 6 : (R)-3-amino-5-(4-cyclohexylbutyl)-2,3- dihydro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
FG (III") : R1,R2 = Ph; R3,R4=H;X=O, R5=(CH2) 4-cyclohexyle Alkylation A une solution de 403,4 mg de l'amine protégée P2 Dans 6 ml de DMF, à une température de 0 C, on ajoute 74 mg de d'hydrure
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de sodium à 50% et 393 mg de 1-iodo-4-cyclohexylbutyle, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20 C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 818 mg de produit attendu.
Déprotection A une solution de 818 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'acide acétique, on "fait buller" de l'acide chlorhydrique gazeux sous agitation à 110 C et laisse sous agitation à cette température 4 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 413 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/méthanol 99/1,98,5/1,5 puis 98/2 pour obtenir 130,2 mg de produit attendu.
RMN (CDC13) 0,81 (m) 1,00 à 1,75 (m) 20H Chaîne alkyle ; 4,82 (m) 1H 3,38 à 3,56 (m) 2H CH2 en 2 et H3; 3,38 à 3,56 (masqué) 1H 4,32 (m) 1H CO-N-CH2-CH2; 7,21 (dt) 7,43 (dt) H7 H8 7,28 (dd) (dd) H6 H9
Préparation 7 : cis()-3-amino-S-(3-cyclohexylpropyl)-2,3- dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
Préparation 7 : cis()-3-amino-S-(3-cyclohexylpropyl)-2,3- dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
FG (III") : Rl,R2 = Ph; R3 = PhOMe; R4=H;X=O, R5=(CH2)3cyclohexyle cis d,l Alkylation A une solution de 1,01 g de cis()-[(2-(4-méthoxyphényl)-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de DMF, à une température de 0 C, on ajoute 140 mg de d'hydrure de sodium à 50% et 705 mg de 1iodo-3-cyclohexylpropyle, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20 C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 1,52 g de produit attendu.
Déprotection On "fait buller" de l'acide chlorhydrique gazeux sous agitation à 110 C dans une solution de 1,5 mg du produit obtenu au
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stade précédent dans 15 ml d'acide acétique, et laisse sous agitation à cette température 4 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 413 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/méthanol 99/1,98,5/1,5 puis 98/2 pour obtenir 747 mg de produit attendu.
RMN (CDC13) 0,84 (m) 2H 1,02 à 1,35 (m) 6H 1,65 (m) 7H (cycloalkyl)alkyle; 1,33 (m large) 2H mobiles, 3,50 (m) 4,43 (m) CO-N-CH2-CH2 ; 3,82 (s) Ph-OMe ; (d,J=7) H3, 4,77 (d,J=7) H2, 6,90 et 7,41 (AA'BB'); 7,25 (dt) 7,45 (dt) H7 H8 7,32(dd) 7,70 (dd) H6 H9.
Préparation 8 : (R)-6-amino-tétrahydro-l,4-thiazépin-5(2H)- one.
FG (II) :Rl,R2,R3,R4=H,le trait en pointillé ne représente pas une double liaison, X=0 A une solution de 2g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-cystéine dans 20 ml de méthanol, on ajoute 9,9 ml de triéthylamine et 2g de chlorhydrate du 1-amino-2-chloroéthyle et chauffe au reflux pendant 16 heures. Après traitement et purification par chromatographie en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH variant de 99/1 à 90/10 on obtient 250 mg de produit pur sous forme de sel d'acide chlorhydrique.
IR (CHC13) Absorption région OH/NH : 3181 cm-1 absorption région NH3+, C=O 1662 cm-1, NH3+ 1601 cm-1, 1564 cm-1.
Préparation 9 : (R) -6-amino 4-(3-cyclohexylpropyl)-6,7- dihydro-1,4-thiazépin-5(2H)-one.
FG (III") :Rl,R2,R3,R4=H,le trait en pointillé représente une double liaison, X=O, R5 = (cyclophexyl) propyle,
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a) Protection de 5,0 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-cystéine par action de 6,54 g de (Boc)2 en présence de 4,15 ml de TEA dans 60ml CH2C12. b) Alkylation du thiol (lg) par action de lg de 2-bromo 1,1diéthoxyéthane dans 10 ml de DMF en présence de 245 mg d'hydrure de sodium. c) Saponification de l'ester (350 mg) par action de 50 mg d'hydroxyde de lithium dans le THF à température ambiante. d) Amidification de l'acide (200 mg) par action de 150 mg d'hydroxyde d'ammonium à 20% dans 5 ml de THF en présence de 121 mg d'HOBt, 171 mg d'EDC, et de 90 mg de N-méthylmorpholine. e) Cyclisation par chauffage de l'amide (135 mg) obtenue au stade précédent dans 5 ml de toluene au reflux avec un DeanStark pour éliminer l'éthanol formé. f) alkylation de l'amine obtenue au stade précédent (72 mg) par action de 76 mg de 1-iodo-3-(cyclohexyl)propyle en présence d'hydrure de sodium dans le DMF g) Déprotection de 100 mg de l'amine obtenue au stade précédent afin d'obtenir l'amine libre par action de 2 ml de d'anhydride trifluoroacétique dans 2 ml de CH2C12. On obtient 158 mg de produit attendu (Rf CH2cl2/MeOH 95/5 = 0,25) Préparation 10 : (S)-3-amino-5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3-
dihydro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
dihydro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one.
FG (III") : Rl,R2 = Ph; R3,R4=H;R=O, R5=(CH2)3-ayalohexyle On opère comme à la préparation 5 mais à partir de 483 mg de produit obtenu à la préparation 3 (S-(2,3,4,5-tétrahydro-4oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl)-carbamate de phénylméthyle) et 483 mg de 1-iodo-3-(cyclohexyl)propyle puis on déprotège par action d'acide chlorhydrique gazeux pendant 6 heures à 110 C.
Après isolement et purification par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 puis dichlorométhane/méthanol 98/2, on obtient 50 mg de produit attendu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt) : 98/2
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Exemple 1 : [2s-[3(s*),2a,3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phospninyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazipin-3-yl] amino]-2oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle (isomère trans 1).
FG(I') R3=PhOMe; R,=CH2CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHC02tBu)-CH2- Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) (trans 1) Stade A : N-alkylation[2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phospninyl]
oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle (isomère trans 1).
oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle (isomère trans 1).
A une solution de 106,4 mg de Pla (isomère trans 1) dans 1,5 ml de DMF sec à 0 C sous argon, on ajoute 7,4 mg de NaH, laisse agiter 15' à environ 0 C, puis ajoute 35,4 mg de de N- 1-naphtyl-bromoacétamide, puis agite à température ambiante.
Après 3 heures, on ajoute 20 ml d'eau distillée. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane et de l'ether éthylique, séchage des phases organiques et évaporation sous pression réduite, on obtient 105,8 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange eau/méthanol 20/80. Après évaporation du méthanol et extraction de la phase aqueuse avec 80 ml d'acétate d'éthyle, on sèche puis évapore sous pression réduite la phase organique jusqu'à obtention 30,4 mg de produit attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,23 Stade B : Monodébenzylation A une solution de 24,4 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml d'acétone, on ajoute 7,9 mg de NaI (iodure de sodium) et le mélange est porté au reflux pendant 1h30. On rajoute encore 3,9 mg de NaI puis au bout de 2hl5 encore 8 mg. Après 40 minutes d'agitation au reflux on évapore sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un extrait sec que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle et que l'on dissout dans 3ml de méthanol et quelques gouttes de NaHS03 à 10%. Après évaporation sous pression réduite on obtient 17,3 mg de
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produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 80/20. On obtient 6,8 mg de produit attendu.
Rf CH2Cl2/méthanol 80/20 = 0,29 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1669 cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584, 1533,1510, 1503 cm-1 RMN (DMSO) 1,21 (s), 1,23 (s) C(CH3)3; 2,30 à 2,60 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,67 (s) CH30; 3,86 CH(N)-CH2-Ph; 4,56 (dl, J=11,4)S-CHPh (cycle); 4,86 (dd)-CO-CH-N (cycle) ; 4,76 (dl) Ph-CH2-0-P; 4,64 (dl) 5,00 (dl) N-CH2-CO-N; 6,37 (d) NH-CO ; 6,85 (dl), 6,93(dl),7,04(dl) Ph-0 H aromatiques ; (m) 5H aromatiques ; 7,35 à 8,40 naphtyl 11H aromatiques ; masqué, 8,29 (s) 8,31 (s), 10,15 (si) 3H mobile.
Exemple 2 : [2R-[3(8*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phényl- méthoxy) phospninyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-
oxo-2,3,4,5-t6trahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
oxo-2,3,4,5-t6trahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Napht.; [Al]=-CH(NHC02tBu)-CH2- Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) (trans 2) Stade A : N-alkylation - [2R-[3(S*),2a,3]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphta- lényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl] amino] 2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle.
A une solution de 185,5 mg de Plb (isomère trans 2) dans 3 ml de DMF sec à 0 C sous atmosphère inerte, on ajoute 13,2 mg de NaH, laisse agiter 15' à environ 0 C, puis ajoute 59,5 mg de de N-1-naphtyl-bromoacétamide, puis agite à température ambiante. Après 3 heures, on rajoute 12,2 mg de N-1-naphtylbromoacétamide puis après 2 heures, 20 ml d'eau distillée.
Après extraction avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane, séchage des phases organique et évaporation sous
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pression réduite, on obtient 260,6 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange eau/méthanol 25/75. Après évaporation du méthanol et extraction de la phase aqueuse avec 200ml d'acétate d'éthyle, on sèche puis évapore sous pression réduite la phase organique jusqu'à obtention 80,3mg de produit attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,41 Stade B : Monodébenzylation A une solution de 24,4 mg du produit obtenu au stade précédent dans 4 ml d'acétone, on ajoute 24,4 mg de NaI et le mélange est porté au reflux pendant 1,6 heures. On rajoute encore 14,6 mg de NaI puis au bout de 2,7 heures 20 mg. Après 30 minutes d'agitation au reflux on évapore sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un extrait sec auquel on ajoute 3 ml de méthanol et quelques gouttes de NaHS03 à 10%. Après évaporation sous pression réduite on obtient 42,5 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange CH2cl2/MeOH 85/15. On obtient 29,5 mg de produit attendu.
Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 = 0,44 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1668 cm-1 Aromatique + amide II 1508 cm-1 RMN (DMSO) 1,22 (s) C(CH3)3; 1,85 à 2,05 CH(N)-CH2-Ph; 3,62 CH30; 3,95CH(N)-CH2-Ph; 4,54 (d,J=ll) S-CH-Ph H2 cycle); 4,66 (dd) CO-CH (N) (H3 cycle); 4,75 (dl) Ph-CH2-0-P; 4,90-5,00 N-CH2- CO-N; 6,48 (d) NH-Boc ; 6,82,6,93, 7,04 Ph-0 ; 7,43 à 8,06 naphtyl ; (d) H mobile.
Exemple 3 : [28-[3(8*),2a,3/3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[[4-méthoxy-[(1,11-biphényl)-3-yll amino]-2- oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; RS=CH2CONH-Ph(o-OMe)(m-Ph).; [Ai]=-CH(NHC02tBu)-CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH)
Exemple 3 : [28-[3(8*),2a,3/3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[[4-méthoxy-[(1,11-biphényl)-3-yll amino]-2- oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; RS=CH2CONH-Ph(o-OMe)(m-Ph).; [Ai]=-CH(NHC02tBu)-CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH)
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Stade A : N-alkylation
- [2S-[3(S*) ,2a,3j3]]-[l-[ [4-[ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[[4méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
- [2S-[3(S*) ,2a,3j3]]-[l-[ [4-[ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[[4méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 159,3 mg de Pla avec comme agent d'alkylation le 2-bromo-N-(4-méthoxy)- [1,1'-biphényl]-3-yl-acétamide. On obtient 165,1 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/eau 80/20 = 0,07 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 155,8 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 32,5 mg de produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/methanol 80/20 = 0,58 IR (Mujol) Absorption OH/NH C=O 1670 cm-1 Aromatique + amide II : 1607,1592(f), 1582(f), 1573(f), 1532, 1510 cm-1 RMN (DMSO) 1,21 (s) C(CH3)3; 2,2 à 2,6 CH(N)-CH2-Ph; 3,88 (s) CH30 en para du phényl; 3,68 (s) CH30 en para du biphényl; 3,85 (m)CH(N)-CH2-Ph; 4,57 (d,J=11,5) S-CH-Ph H2 trans; 4,85 COCH (N) H3 trans; 4,76 (d) Ph-CH2-O-P; 4,58(d)-4,92(d) NCH2-CO-N; 6,60 (d) 8,26 (d) NH-CO; 6,80,6,85, 6,38,7,07 Ph- 0; 7,00 à 7,75 autres aromatiques ; (d) H mobile.
Exemple 4 : [2S-[3(S*),2a,3p]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[2-(3-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-
2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; RS=CH2CONH-Ph(m-OPh).; [A1]=-CH(NHCO2tBu) - CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) Stade A : -[2S-[3(S*),2a,3]]-[[2-[[2-(4-méthoxyphényl) 5-[2-(3-
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phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla avec comme agent l'alkylation le 2-bromo-N-(3-phénoxy- phényl)-acétamide. On obtient 191,2 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,36 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 181,8 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 104,7 mg de produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,66 IR fNuiol) Absorption OH/NH C=O 1662 cm-1 Aromatique + amide II : 1609,1587(f), 1538 (f), 1510 (f), 1487(ep) cm-1 RMN (DMSO) 1,22 (s) C(CH3)3; 2,27 à 2,3 CH(N)-CH2-Ph; 3,68 (s) CH30 en para du phényl; 3,85 (m) CH(N)-CH2-Ph; 4,44 à 4,60 S-CH-Ph CO-CH (N) (2H cycle); 4,70 à 4,85 Ph-CH2-0-P N-CH2-CO-N (4H); 8,20 (d) NH-CO ; 6,50 à 7,65 H aromatiques (32H).
Exemple 5 : [2R-[3(s*),2a,3a]]-[1-[[1-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyph6nyl)-S-[2-[(I-naphtalényl) aminO]-2-oxoéthyl]-4-0XO- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; R,=CH2CONX-Napht.; [Al]=-CH(NNC02tBu)-CH2- Ph-; [A2]=OPO(OBn) (OH) (Cis 2) Stade A : N-alkylation - [2R-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphta- lényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle.
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On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pld (isomère cis 2) avec comme agent d'alkylation le N-1- naphtyl-bromoacétamide. On obtient 102,3 mg de produit pur attendu.
Rf dichloromethane/eau 50/50 = 0,42 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 95,3 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 23,3 mg de produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/methanol 90/10 = 0,16 IR (Nuiol) Absorption région OH/NH C=O 1684 cm-1 Aromatique + amide II 1609 (tf), 1582 (tf), 1505, cm-1 RMN (DMSO) 1,19 (s) C(CH3)3; 2,50 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,71 (s) CH30; 4,07 (m) CH(N)-CH2-Ph; 4,68 (d) 5,07 (d) Napht-NH-CO-CH2-N; 5,00 (d, J=7) -S-CH-Ph (H2 cycle) H Cis ; (t, J=7,5)) -COCH (N) (H3 cycle) H Cis ; NH-Boc ; 6,97(AA'BB'); 6,82 à 7,82 (m), 7,94 (m), 8,13 (m) aromatiques; 10,28 (s) 1H mobile.
Exemple 6 : [28-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phényl- méthoxy) phospninyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino] -2-oxoéthyl]-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) (Cis 1) Stade A : On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 220 mg de P1c (isomère cis 1) avec comme agent d'alkylation le N-1naphtyl-bromoacétamide. On obtient 67 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,34 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 65,5 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 19,1 mg de
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produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/methanol 80/20 = 0,45 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1668 cm-1 Aromatique + amide II 1608,1505 cm-1 RMN (DMSO) 1,18 (s) C(CH3)3; 2,35 à 2,75 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,76 (s) CH30; 3,95 (m) CH(N)-CH2-Ph; 5,00 (d, J=7) -S-CH-Ph (H2 cycle) Cis; 4,70-CO-CH(N) (H3 cycle) Cis; 4,72(m) Ph-CH2-0-P ; 4,60 à 4,75 5,08 (d) N-CH2-CO-N; 6,48(d) NH-Boc ; 6,80 à 7,80 (m) (24H) 7,91 (m)(lH) 8,15 (m)(lH) H aromatiques; 10,33 (s) 1H mobile.
Exemple 7 : [28-[3(8*),2a,3]]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxo-1-phényléthyl]-4-oxo-
2,3,1,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
2,3,1,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; R5=CH(Ph)CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OBn) (Trans 1) On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 220,1 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent d'alkylation l'alpha- bromo-N-(l-naphtylalényl)-benzèneacétamide. On obtient 113,7 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,50 IR (Nujol) C-NH 3416 cm-1 C=O 1684 cm-1 Aromatique + amide 11:1610, 1599,1584, 1523 ep., 1513,1508, cm-1 RMN (DMSO) 1,28 (si) O-C(CH3)3; 2,73 (d) CH(N)-CH2-Ph; 3,74 (s) CH30; 4,98 ; CH(N)-CH2-Ph; 4,07 (d, J=11,5) : -S-CH-Ph (H2 cycle) H Trans ; (d, J=11,5) : -CO-CH-N (H3 cycle) H Trans ; 5,13 (d) (2H) et 5,24 (m) (2H) : Ph-CH2-O-P; 6,63 (d) Napht-NH-CO-; 6,76 (d)(2H), 6,94 (d) (5H),H aromatiques ; 7,20 à 7,88 (m) 9,20 (sl)Autres aromatiques et NH.
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Exemple 8 : [28-[3(8*),2a,3(3]]-[1-[[!-[[hydroxy (phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-
2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R =PhOMe; R5=CH2CONH-Ph(p-OPh).i [Al]=-CH(NBC02tBU)- CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) (Trans 1) Stade A : N-alkylation
- [2S-[3(S*),2a,3(3]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle.
- [2S-[3(S*),2a,3(3]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent l'alkylation le 2bromo-N- (4-phénoxyphényl)-acétamide. On obtient 117,9 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/eau 90/10 = 0,32 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 112,4 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 31 mg de produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,52 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1662 cm-1 Aromatique + amide II 1609,1585,1737,1507,1488 cm-1 RMN (DMSO) 0,99 (s), 1,22 (s) C(CH3)3; 2,22 à 2,50 CH(N)-CH2-Ph; 3,66 (s) CH30; 3,84 (m) CH(N)-CH2-Ph; 4,50 à 4,85 (m) -S-CH-PhCO-CH (N) ; 4,50 à 4,85 (m) Ph-CH2-0-P -N-CH2-CO-N; 6,50 à 7,70 (m)(28H) aromatiques ; 8,20 (d)-NH-CO-; 8,26 (dl) 10,20 (si) autres NH-CO.
Exemple 9 : [28-[3(8*),2a,3/3]]-4'-[[3-[[2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]-2- (4-méthoxy-
phënyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl]
phënyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl]
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méthyl]-[1,1'-biphényl]-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=phome; R5=CH2CONH-Ph-Ph(m-c02tBU .; [AI]=-CH(Nxco2tBu)-CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn) (OH) (Trans 1) Stade A : N-alkylation - [2S-[3(S*),2a,3(3]]-4'-[[3-[[3-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] 2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino] 1-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl) 4- oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'- biphényl] -2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent l'alkylation le 4'- (bromométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-carboxylate de 1,1-diméthyl- éthyle. On obtient 161,6 mg de produit pur attendu.
Rf dichlorométhane/eau 90/10 = 0,32 Stade B : Monodébenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 150,3 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 80,2 mg de pro- duit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,57 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=0 1704(ep), 1664(max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1512 cm-1 RMN (DMSO) 1,26 (si) C(CH3)3; 2,40 CH(N)-CH2-Ph; 3,69 (s) CH30; 3,84 (m)CH(N)-CH2-Ph; 4,66 (d, J=12) -S-CH-Ph H2 Trans ; -COCH-N H3 Trans ; 4,75(si) 2H Ph-CH2-O-P; 5,04 (d,J=16) N-CH2- biphényl; 6,80 à 7,10 (m) Ph-O; 7,10 à 7,75 6,62 (d) 8,79 (si) autres aromatiques et NH.
Exemple 10 : [S-[R[trans()]]]-[i-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3cyalohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5tôtrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=PhOMe; R5= (CH2),-cyclohexyle.; [Al]=-CH(NHC02tBu)- CH2-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) (Trans 1)
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Stade A : N-alkylation - [S-[R[trans()]]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4- méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 258,4 mg d'un mélange de diastéréoisomère trans avec comme agent l'alkylation le 1-iodo-3-cyclohexylpropyle. On obtient 179 mg de produit attendu.
Stade B : Monodébenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 76 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 51 mg de produit pur attendu.
Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,50 IR (Nuiol) NH 3414,3294 cm-1 C=O 1694,1659 cm-1 Aromatique + amide II 1610,1585,1513 cm-1 RMN (DMSO) 0,7 à 1,65 (m) 18 à 19H (chaîne alkyle); 1,26 (s) C(CH3)3; 3,68 (s) CH30; 3,55 (m), 3,84 (m) CO-N-CH2; 4,18 (m) CH(N)CH2-Ph; 4,33 et 4,50 CH(N)-CH2-Ph; 4,55 (d,J=11,5) H2 Trans; 4,70 (dd) H3 Trans ; (dl) Ph-CH2-0-P; 6,62 (d, mobile), 8,20 (d, peu mobile) NH ; 6,80 à 7,70 (m) 19H aromatique.
Exemple 11 : [8-[R*(38*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazipin-3-yl] aminO]-1-[[4- [[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=H, R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) Stade A : N-acylation - [S-[R*(3S*)]]-[1-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
A une solution de 250 mg de l'amine obtenue selon la
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préparation 5 dans 2ml de dichlorométhane à 0 C sous atmosphère inerte, on ajoute une solution préparée préalablement comprenant 512 mg de 0-[bis(phénylméthoxy) phosphinyl]-N- [(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] -L-tyrosine (L-Boc-Tyr- OP03Bn2, 182 mg d'EDC, 128 mg HOBt, 2 ml de dichlorométhane et 0,5 ml de diméthylformamide et agite pendant 2 heures à température ambiante. Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec de l'acide citrique 5% du bicarbonate de sodium puis du chlorure de sodium, on sèche puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 661 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1. On obtient 498 mg de produit pur attendu.
Stade B : Monodébenzylation On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 115 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 87 mg de produit pur attendu.
Rf dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,46 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1701, 1656(max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1585,1570,1509,1500 cm-1 RMN (DMSO) 0,70 à 1,60 C-CH2, C-CH ; 1,27 (si) C(CH3)3; 2,60 (m) CH(N)-CH2-Ph; 2,88 (dd) -S-CH2-Ph (H2 cycle); 3,01 (t) 3,46 (m) 4,06 =C-N-CH2-C; 4,20 (m) (1H) 4,36-CO-CH(N) (H3 cycle); 4,80 à 5,10 (2H) Ph-CH2-O-P; 6,44 (d) 6,88 (d) =CNH-CH; 7,09 (si) (4H) C-Ph-O; 7,25 (1)(5H) C-Ph-O; 7,32 (m)(lH) 7,57 (m) (2H) 7,67 (d) (1H) phényl adjacent à l'hétérocycle; 8,32 (d) Autre =C-NH-CH.
Exemple 12 : [8-[R*(38*)]]-[2-[[5-(3-cyalohexylpropyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-
oxo-l-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
oxo-l-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=H, R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2Ph-; [A2]=OPO(OH)2 A 207 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 11 dans
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5 ml de méthanol, on ajoute 26 mg de palladium sur carbone à 9,5% et sature l'atmosphère avec de l'hydrogène. Après filtration, on rince avec du méthanol et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 156 mg de produit attendu.
Rf dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,10 IR (Nuiol) Absorption OH/NH 3416,3296 cm-1 C=O 1700, 1696(max) cm-1 Aromatique + amide II 1608,1585,1572,1508 cm-1 RMN (DMSO) 0,70 à 1,60 C-CH2, C-CH; 1,27 (si) C(CH3)3; 2,60 (m) (lH)CH(N)-CH2-Ph; 2,88 (dl) (1H) -S-CH2-CH(N); 3,00 (t) (1H) 3,46 (m) (2H) 4,08(m)(lH) =C-N-CH2-; 4,19 (m) (1H) 4,24 -COCH(N)-; 6,91 (d) 8,23 =C-NH-; 7,04 C-Ph-O; 7,17 (AA'BB') Ph-O; 7,33 (m) 7,17 (m) 7,69 (d) phényl adjacent à l'hétérocycle.
Exemple 13 : [8-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépin-3-yl] aminO]-1-[[4- hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=H, R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2Ph-; [A2]=OPO(OBn) (OH) On opère comme à l'exemple 11 stades A et B mais à partir de 483 mg du produit obtenu à la préparation 10. On obtient 20 mg du produit monobenzylé attendu.
Rf dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,50 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1700, 1696(max) cm-1 Aromatique + amide II 1608,1585,1572,1508 cm-1 RMN (DMSO) 0,70 à 1,60 : C-CH2, C-CH ; 2,70 à 2,85 = -S-CH2 ; 4,12 (m)- 4,20 : =C-N-CH2 ; 4,35 (m), 4,20 (m) : CO-N-CH-CO ; 4,80 (dl) : Ph-CH20P ; 7,07 (m) : -C-Ph-0 ; 7,28 (m) : Ph-C ; 6,82 (d) : -C-NH-CH ; 7,55 (m)(2H), 7,45 (d)(lH), 8,30 (d)(lH) : phényl adjacent à l'hétérocycle ; (s), 1,30 (s) : Boc.
<Desc/Clms Page number 42>
Exemple 14 : [8-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-
2#3,4p5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxo-l-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl] -carbamate de
1,1-diméthyléthyle.
2#3,4p5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxo-l-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl] -carbamate de
1,1-diméthyléthyle.
FG(I') R3=H, R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-
Ph-; [A2]=OPO(OH)2
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 55 mg de produit dibenzylé obtenu au stade A de l'exemple 13 . On obtient 37 mg du produit monobenzylé attendu.
Ph-; [A2]=OPO(OH)2
On opère comme à l'exemple 12 à partir de 55 mg de produit dibenzylé obtenu au stade A de l'exemple 13 . On obtient 37 mg du produit monobenzylé attendu.
Rf dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0,27
RMN (DMSO)
1,00 à 1,60 : C-CH2, -C-CH ; 2,50 à 3,50 ; 4,11 (m) : -CH2-CH, -SCH2, =C-N-CH2 ; 4,22 (m), 4,35 (m) : CO-CH-NCO ; i 6,89-7,08 : C-Ph-0 ; 7,31 (1H), 7,54 (2H), 7,06 (1H) : Phényle adjacent à l'hétérocycle ; 8,34(d) : =C-NH-CH ; 1,29 (si) : Boc.
RMN (DMSO)
1,00 à 1,60 : C-CH2, -C-CH ; 2,50 à 3,50 ; 4,11 (m) : -CH2-CH, -SCH2, =C-N-CH2 ; 4,22 (m), 4,35 (m) : CO-CH-NCO ; i 6,89-7,08 : C-Ph-0 ; 7,31 (1H), 7,54 (2H), 7,06 (1H) : Phényle adjacent à l'hétérocycle ; 8,34(d) : =C-NH-CH ; 1,29 (si) : Boc.
Exemple 15 : trans()-2,3-dihydro 3-[[3-[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-
i 2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl) 4-oxo-1,5-benzo- thiazépine-5(4H)-acétamide.
i 2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl) 4-oxo-1,5-benzo- thiazépine-5(4H)-acétamide.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)-CO-NH-CH2-Napht.; [A1]=-(CH2)-Ph-; [A2]=OPO(OBn)(OH) i Stade A : trans()-2,3-dihydro 3-[[3-(4-hydroxyphényl)-1- oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl) N-(1-naphtylméthyl)-4- oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide,
On ajoute à 0 C, sous argon, 256,5 mg d'amine P4 (préparation
4) dans 2 ml de dichlorométhane à une solution constituée de i 103 mg d'acide 3-(p-hydroxyphényl)-propionique, 120 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodiimide (EDC) et 84 ml d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) dans 1,4ml de CH2C12 et 0,4 ml de DMF. Après traitement et purification par chromatographie en éluant avec un mélange i CH2cl2/MeOH 98/2 on obtient 258mg de produit attendu.
On ajoute à 0 C, sous argon, 256,5 mg d'amine P4 (préparation
4) dans 2 ml de dichlorométhane à une solution constituée de i 103 mg d'acide 3-(p-hydroxyphényl)-propionique, 120 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodiimide (EDC) et 84 ml d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) dans 1,4ml de CH2C12 et 0,4 ml de DMF. Après traitement et purification par chromatographie en éluant avec un mélange i CH2cl2/MeOH 98/2 on obtient 258mg de produit attendu.
Stade B : trans() 3-[[3-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2,3-dihydro-2- (4-méthoxy- phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-
<Desc/Clms Page number 43>
acétamide.
On ajoute à 148,5 mg de produit obtenu au stade précédent dans 4 ml d'acétonitrile, 1 ml de tétrachlorure de carbone, 125mg de N, N diisopropylethylamine, 6 mg de N,N-diméthylaminopyridine et 181 mg du dibenzylester de l'acide phosphonique. Après traitement et purification sur colonne de silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 98/2 on obtient 79 mg de produit attendu.
Stade C : Débenzylation A une solution de 85,2 mg du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml d'acétone, on ajoute 31 mg de iodure de sodium porte au reflux pendant 2 heures, puis rajoute 15 mg et maintient le reflux pendant 45 mn supplémentaires. Après concentration sous pression réduite et lavages avec de l'acétate d'éthyle puis de l'acétone, obtient 64,9 mg de produit attendu.
Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 : 0,30 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1671, 1628(max) cm-1 Aromatique + amide II 1610,1600,1585,1555,1539,1511 cm-1 RMN (DMSO) 2,10 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) : CO-CH2-CH2-Ph- ; 4,29 (d, 1H), 4,78 (4H) : -C-N-CH2-CO, CO-NH-CH2-Ph- ; 4,46 (d,J=11,5) : H2 trans, H3 ; 4,70 (d, 2H) : Ph-CH20P ; 6,78 (m, 4H), 6,96 (m, 4H) : C-Ph-0 ; 7,30 à 7,62,7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,03 (m, 1H) : naphtyl et phényle adjacent à l'hétérocycle ; 8,44 (t) : -C-NH-CH2 ; 8,57 (d) : -C-NH-CH ; 3,70 (s) : Ph-one.
Exemple 16 : trans()-2,3-dihydro-3-[[[6-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2- (4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzo- thiazépine-5(4H)-acétamide.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)-CO-NH-CH2-Napht.; [Al]=-Napht-; [A2]=OP(O)(OBn)(OH) On opère comme à l'exemple 15 stades A, B et C mais à partir de 252,8 mg de P4 et de 115 mg d'acide-6-hydroxy-naphtanoique. On obtient 108 mg de produit pur attendu.
<Desc/Clms Page number 44>
Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 : 0,43 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1693 (max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1582,1537,1512,1498 cm-1 RMN (DMSO) 3,65 (s) Ph-OCH3; 4,31 (d, J=16,5), 4,80 (masqué) N-CH2-CO-; 4,80 (masqué) H2; 5,01 (dd, J=8,5 et 11,5) H3; 4,80 (m) 4H- P-0-CH2-Ph et CONH-CH2-Ar; 6,80 et 7,11 (AA'BB') Ph ; 8,48(t)CO-NH-CH2, -NH-CO-Ar ; 7,15 à 7,82(m) 20H;7,93 (m) 1H;8,04 (m) 1H;8,13 (si) 1H aromatiques.
Exemple 17 : trans()-2,3-dihydro-3-[[[5-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2-
(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazé- pine-5(4H)-acétamide.
(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazé- pine-5(4H)-acétamide.
PG(I') R3=H; R5= (CH2)-CO-NH-CH2-Napht.; [Al]=-indolyl-; [A2]=OPO(OBn)(OH) On opère comme à l'exemple 15 stades A, B et C mais à partir de 258 mg de P4 et de 110 mg d'acide-5-hydroxy-lH-indole- carboxylique. On obtient 104 mg de produit pur attendu.
Rf CH2cl2/MeOH 80/20 : 0,49 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1658 (max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1546,1513 cm-1 RMN (DMSO) 3,64 (s) Ph-OCH3; 4,29 (d, J=16,5), 4,71 à 4,85 (7H), 5,01 (dd) N-CH2-CO-, H2, H3, -P-0-CH2-Ph et CONH-CH2-Ar ; 6,80 et 7,11 (AA'BB') Ph, 6,74 (d), 7,10 (d) Ph-O; 7,03 à 8,03 aromatiques; 8,49 (t), 8,89 (d), 11,20 H mobiles Exemple 18 : trans()-3-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]
2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(i-naphtylméthyl)-4-oxo- 1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide.
2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(i-naphtylméthyl)-4-oxo- 1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide.
FG(I') R3=H; R5= -CH2-CO-NH-CH2-Napht.; [Al]=-Ph-; [A2]=B(OH)2 On opère comme à l'exemple 15 stade A mais à partir de
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156,6 mg de P4 et 63 mg d'acide 4-boronobenzoïque. On obtient 135 mg de produit pur attendu.
Rf CH2Cl2/MeOH 95/5 : 0,42 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1653 (max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1558,1528,1512 cm-1 RMN (DMSO) 3,66 (s) Ph-OCH3; 4,29 (d, J=16,5), 4,76 N-CH2-CO-; 4,78 (m) H2 et CONH-CH2-Ar, 4,96 (dd,J=11,5 et 8,5) H3; 6,78 et 7,07 (AA'BB') Ph-O; 7,58 et 7,75 (AA'BB') CO-Ph, 7,40 (m) 3H, 7,50 à 8,05 8H aromatiques ; 8,20 (s) 2H mobile, 8,42 (t, mobile) CO-NH-CH2, 8,96 (t, mobile) CO-NH-CH.
Exemple 19 : trans()-3-[[2-[[(4-boronophényl) carbonyl]
aminO]-1-0xoéthyl] aMino]-2.3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N- (1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide.
aminO]-1-0xoéthyl] aMino]-2.3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N- (1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide.
FG(I') R3=H; R5= CH2-co-NH-CH2-Napht.; [AI]=-CH2-NHCO-Ph-; [A2]=B(OH)2 On opère comme à l'exemple 15 stade A mais à partir de 51 mg de P4 et 27 mg de N-(4-boronobenzoyl)-glycine. On obtient 28 mg de produit pur attendu.
Rf CH2cl2/MeOH 90/10 : 0,45 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1669 (max) , 1653 (ep) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1558,1528,1512 cm-1 RMN (DMSO) 3,53 (dd, d après échange), 3,77 (dd, d après échange) ArCH2-NHCO; 3,70 (s) Ph-OCH3; 4,29 (dl, J=16,5), 4,75 masqué CON-CH2-CO-; 4,48 (d, J=11,5) H2, 4,70 à 4,80 (m) H3 + CO-NCH2-CO- ; 6,76 et 7,01 (AA'BB') Ph-O; 7,76 (AA'BB') CO-Ph; 7,30 à 8,02 (m) 11H aromatiques; 8,17 (s, large) 2H mobiles, 8,41 (t large) 8,50 (t large) CO-NH-CH2, 8,59 (d, mobile) CONH-CH.
Exemple 20 : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,1,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-3-formyl-4-(phosphonooxy) benzamide.
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FG(I') R3=H; R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [Al]=-Ph(m-CHO)-; [A2] = OPO(OBn) (OH) Stade A : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-hydroxy 3-formylbenzamide.
On opère comme à l'exemple 15 stade A, mais à partir de 318,1 mg de P5 et 199 mg d'acide-3-formyl-4-hydroxy-benzoique. On obtient 226 mg de produit pur attendu.
Stades B et C : On opère comme à l'exemple 15 stades B et C mais à partir de 100,7 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 26,9 mg de produit attendu.
IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1689 (m) , 1639 (F) cm-1 Aromatique + amide II : 1605,1585,1550,1482 cm-1 RMN (DMSO) 0,80 à 1,65 CH2 et CH (cycle et chaîne); 3,30 à 3,60 (s) SCH2-CH(N) (cycle) ; 4,27 CO-N-CH2-; 4,59 (m) S-CH2-CH(N), 6,95 à 8,35,9,09 (d) aromatiques ; 10,37(si) Ph-CHO.
Exemple 21 : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy)- benzamide.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]=-Ph-; [A2] = -OPO(OH)(OH) On opère comme à l'exemple 15 stade A, B et C mais à partir de 106,2 mg de P5 et 55 mg d'acide-4-hydroxy-benzoique. On obtient au bout de ces trois stades et après purification 69 mg de produit pur attendu.
Rf CH2C12/MeOH 90/10 : 0,59 IR (Nuiol) Absorption OH/NH Max 3304 cm-1 C=0 1647 cm-1 Aromatique + amide II : 1605,1585,1548,1501 cm-1 RMN (DMSO) 0,77 (m) 2H, 1,10 (m) 6H, 1,30 à 1,65 (m) 6 à 7H, Chaîne aliphatique ; 3,47 (m), 4,24 (m) CO-N-CH2-; 3,30 (t) 3,47 (m)
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S-CH2-CH(N); 4,55 (m) H3, 7,10 à 7,80 7 à 8H aromatiques; 8,63 (d) CH-NH-CO.
Exemple 22 : acide (R)-[4-[[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl] 2-formylphénoxy] -acétique.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]=-Ph(m-CHO)-; [A2] = -OCH2COOH Stade A : Alkylation - (R)-[4-[[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl] 2-formylphénoxy] acétate d'éthyle, A 43,4 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 20 dans 5 ml d'acétone on ajoute 26 mg de carbonate de potassium et 16 mg de bromoacétate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant 3 heures. Après traitement on obtient 52 mg de produit brut attendu.
Stade B : Saponification On agite à température ambiante 52 mg d'ester obtenu au stade précédent dans 5 ml de méthanol avec 0,094ml de soude 2N. On obtient 37 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2cl2/MeOH 90/10 puis 85/15. On obtient 29 mg de produit pur attendu.
IR (Nujoll Absorption OH/NH 3414 (ep. ) 3310 (Max) C=O 1740 (ep), 1704 (ep), 1687,1645 cm-1 Aromatique + amide II : 1609,1585,1547,1491 cm-1 SM (ionisation Electrospray, mode négatif) : mm = 524/... compatible avec la structure attendue.
Exemple 23 : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-
tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl)- benzamide.
tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl)- benzamide.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]=-Ph-; [A2] = -CH[PO(OH)2]2.
Stade A : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(bis(diéthoxy-
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phosphényl) méthyl]-benzamide.
On mélange à température ambiante 123 mg d'acide Acide 4- [bis(diéthoxyphosphinyl) méthyl] benzoïque., 60 mg d'EDC, 42 mg d'HOBt, 2 ml de dichlorométhane, et 1 ml de DMF, agite 10 minutes à 0 C puis verse ce mélange dans le mélange constitué de 80 mg de P5 dans 2 ml de dichlorométhane à 0 C sous argon.
Le milieu est agité une nuit à température ambiante. Après traitement et purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2cl2/MeOH 98/2, on obtient 127 mg de produit pur attendu.
Stade B : Réduction On ajoute goutte à goutte 40 mg de bromure de triméthylsilane au mélange constitué de 29 mg du produit obtenu au stade précédent et 1,5 ml de dichlorométhane et porte au reflux pendant 24 heures. on coule ensuite dans le méthanol, évapore sous pression réduite et recristallise dans l'ether à froid.
On obtient 17,5 mg de produit pur attendu.
Rf CH2cl2/MeOH 80/20 = 0,16 IR (Nuiol) Absorption OH/NH NH 3410 cm-1 C=0 1649 cm-1 Aromatique + amide II : 1611,1585,1571,1549,1523,1491 cm-1 RMN (DMSO) 0,70 à 1,60 CH2 et CH (cycle et chaîne); 3,26 à 3,98 (s) S- CH2-CH(N) (cycle); 4,23 CO-N-CH2-; 4,56 (m) : S-CH2-CH(N), 7,34 (m), 7,61 (m), 7,68 (m), 7,74) aromatiques ; (d) CH-NH-CO.
Exemple 24 : [3R-[3R*(S*)]]-p-(acétylamino)-N-[5-(3-cyclo- hexylpropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3- yl]-4-(difluorophosphonométhyl)-benzènepropanamide.
FG(I') R3=H; R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]=-CH(NHAC)-CH2-Ph-; [A2]=CF2PO(OH) (OH) On opère comme à l'exemple 23 stades A et B mais à partir de 121,5 mg de l'amine P5 et 180 mg de N-acétyl-4-[[(diéthoxyphosphinyl) difluoro] méthyl]-L-phénylalamine. On obtient de produit pur attendu.
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Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 = 0,63 IR fNuiol) NH 3421 (Max.), 3393 (ep.) cm-1 C=O 1677 (ép.), 1656 (Max) cm-1 Aromatique + amide II : 1615,1600,1583,1569,1501 cm-1 RMN (DMSO) 1,10 à 1,70 CH2 et CH (cycle et chaîne); 1,97 (s) NHCOCH3; 1,31 (m) 4,18 (ml) les P-OEt; 2,72 (t) (1H), 3,35 (m) (1H), 3,04 (m) (2H) S-CH2-CH(N) (cycle) et Ph-CH2-CH(N)-CO; 3,74 (m) (1H) 4,30 (m) (1H) CO-N-CH2-; 4,35 (m) (1H) 4,66 (q) H3, 5,92 (d), 6,82 (d) CH-NH-CO; 7,21 7,51 AA'BB' Phényl; 7,21 (1H), 7,29(m) (1H), 7,46 (m) 1H, 7,65 (dd) (lH),phényl du benzothioazépinone .
Exemple 25 : (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-
tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée.
tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée.
FG(I') R3=H; R5=(CH2)4-cyclohexyle; [A1]=-NH-PH-; [A2]- =OP (O) (OH)2 Stade A : formation de l'urée - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-(4-méthoxyphényl)-urée.
A un mélange consitué de 14 mg de 4-methoxyisocyanate dans 1 ml de toluene, on ajoute sous argon 26,2mg de P6 dans 0,5 ml de toluène, agite à température ambiante pendant 3 heures et concentre sous pression réduite. On obtient 44,1 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du CH2C12 puis avec le mélange CH2C12/MeOH 99,5/0,5. On obtient 31mg de produit pur attendu.
Stade B :clivage du méthoxy - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-(4-hydroxyphényl)-urée.
A une solution de 29 mg du produit obtenu au stade précédent, dans 2 ml de CH2C12, on ajoute sous argon 22 mg d'éthanethiol et 48 mg de chlorure d'aluminium, agite 3 heures à température ambiante puis ajoute 2,2 ml de THF, 0,6 ml d'acide chlorhydrique 0,5M et 2,2 ml d'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle,sèchage et évaporation sous pression réduite,
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on obtient 30 mg du produit attendu.
Stade C :phophorylation - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] urée.
On ajoute à 23,5mg de produit obtenu au stade précédent dans 2 ml d'acétonitrile 0,2ml de tetrachlorure de carbone, 27 mg de N,N diisopropylethylamine, 1,2 mg de N,N-diméthylaminopyridine et 39 mg du dibenzylester de l'acide phosphonique.
Après traitement et purification sur colonne de silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 99/1 puis 98/2 on obtient 24 mg de produit attendu.
Stade D : Débenzylation totale On sature une solution de 23,1 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml de MeOH, agite 3 heures à température ambiante et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 17 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/Eau 80/20 = 0,60 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1652 cm-1 (ép.) 1636 cm-1 (Max. ) Aromatique + amide II : 1608,1582,1554,1508 cm-1 RMN (DMSO) 2,9 (t) à 3,5 (m) S-CH2-CH(N) (cycle); 4,30 H3; 6,96 7,06 (AA'BB') phényl, 7,32 (m), 7,55 (m) phényl du benzothioazépinone .
Exemple 26 : cis()-N-[5-(3-cyalohexylpropyl)-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- [[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-benzèneacétamide.
FG(I') R3=PhOMe; R5=(CH2)3-cyclohexyle; [Al]= -CH2-Ph-; [A2]=-OPO(OBn) (OH) (cis) Stade A : cis() 4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] N- [5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l,5-benzothiazépin-3-yl]-benzèneacétamide.
On prépare une solution sous argon à 0 C constituée de 140 mg d'acide 4-[[bis(phenylmethoxy)phosphinyl]oxy]benzene acétique, de 65 mg d'EDC et de 45 mg d'HOBt dans 1 ml de CH2C12
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et 0,25 ml de DMF, et verse dans le mélange constitué de 0,499g d'amine cis d,l (Préparation 7) et 1 ml de CH2C12.
Après 6 heures à température ambiante, on dilue à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre. On obtient 233 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange CH2C12/MeOH 98,5/1,5 pour obtenir 211 mg de produit attendu Stade B : On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 la solution de 71,8 mg du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml d'acétone à laquelle on a ajouté 44 mg de iodure de sodium, concentre l'acétone sous pression réduite, dilue avec l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre sous pression réduite jusqu'à obtention de 32,3 mg de produit attendu.
Rf CH2Cl2/MeOH = 0,61 IR (Nujol) NH 3408 cm-1 C=O 1652 cm-1 (Max, complexe) cm-1 Aromatique + amide II : 1609,1585,1513,1499 cm-1 RMN (DMSO) 0,83 (m) (2H) 1,15 (m) (8H) 1,63 (m) (7H) (cycle et chaîne); 3,25 (s) Ph-CH2-CO, 3,80 (s) OCH3, 3,44 (m) 4,36 (m) N-CH2, 5,04 (d, J=4,5) H2 Cis, 4,70 (d, J=4,5) H3 Cis, 7,29 (masqué) 7,71 (dd) H5 et H8,7,29 (masqué) 7,46 (t) H7 et H6 (phényl du benzothioazépinone); 6,99 (d, J=8,5) CH en ortho de 0, 6,85 (d, J=8,5) CH en méta de 0; 7,18 (d, J=8,5) 6,79 (d, J=8,5) aromatiques (Ph-OMe); 5,10 (s) 5,12 (s) 0-CH2-Ph, 7,34 (s) (phényl du benzyle)
Exemple 27 : cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- (phosphonooxy)-benzèneacétamide.
Exemple 27 : cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- (phosphonooxy)-benzèneacétamide.
FG(I') R3=PhOMe; R5=(CH2)3-cyclohexyle; [Al]= -CH2-Ph-; [A2] = -OPO(OH)2 (cis) On sature en hydrogène une solution de 134 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de méthanol à laquelle on a ajouté 18 mg de palladium sur carbone à 95%, agite 3 heures à température ambiante et évapore sous pression
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réduite jusqu'à obtention de 94 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/Eau 80/20 = 0,50 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=O 1650 cm-1 (Max) Aromatique + amide II : 1608,1582,1510 cm-1 RMN (DMSO) 0,81 (m) (2H) 1,10 à 1,30 (m) (7 à 8H) 1,44 à 1,70 (m) (8H) (cycle et chaîne); 3,29 (AB, J=14) Ph-CH2-CO; 3,52 (m)(lH) 4,37 (m) (1H) N-CH2; 3,78 (s) 3H Ph-OMe ; (t, J=7) H3; 6,80 à 7,02 (m) 6H, 7,16 (dl) (2H), 7,37 (m) 2H, 7,58 (m) (2H), 7,72 (d) 1H aromatiques Exemple 28 : [8-[R*(68*)]]-[2-[[4-(3-cyclohexylpropyl) hexahydro-5-oxo-l,4-thiazépin-6-yl]-amino]-2-oxo-l-[[4-(phos- phonooxy) phényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle.
* FG(I') R1,R2,R3,R4=H, le trait en pointillé ne représente pas une double liaison ; R5= (CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; [A2]=OP(O)(OH)2 Stade A : Acylation - [S-[R*(6S*)]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[hexahydro-5-oxo-1,4-thiazépin-6-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle.
On mélange pendant 15 minutes à 0 C sous argon le mélange constitué de 455 mg de L-Boc-tyr-0-(P03Bn2), 158 mg de [1-(3diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide HC1] (EDC) et 111 mg de (1-hydroxybenzothiazole hydrate) (HOBt) dans 600/il de diméthylformamide (DMF) et 1,9 ml de dichlorométhane (CH2C12) et ajoute une solution de 162 mg de P8 dans 2ml de CH2C12 et 235 l de base de Hunig. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis est dilué dans 30 ml d'acétate d'éthyle, puis après lavage et séchage, la phase organique est évaporé sous pression réduite pour obtenir 442 mg de produit brut .
Rf : CH2Cl2/MeOH 90/10 0,4 Stade B : Alkylation - [S-[R*(6S*)]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]
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phényl] méthyl]-2-[[4-(3-cyclohexylpropyl) hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazépin-6-yl] amino] 2-oxoéthyl] carbamate de 1,1diméthyléthyle.
A une solution de 222 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml de DMF à O C, sous argon, on ajoute 24 mg d'hydrure de sodium et 116 mg de 1-iodo-3-cyclohexylpropyle dans 1 ml de DMF et agite 15 minutes à 0 C puis 3 heures à température ambiante. On dilue avec 20 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 197 mg de produit brut attendu.
Rf : CH2cl2/MeOH 98/2 0,2 Stade C : Débenzylation On sature en hydrogène une solution de 50 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de MeOH à laquelle on a ajouté 7,7 mg de palladium sur carbone à 95%, agite 1 nuit à température ambiante et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 36 mg de produit pur attendu.
Rf méthanol/Eau 80/20 = 0,20 IR (Nuiol) Absorption OH/NH C=0 1707,1667 (ep. ), 1646 (Max) cm-1 Aromatique + amide II : 1609,1508 cm-1 RMN (DMSO) 0,50 à 1,70 (cycle et chaîne); 2,50 à 3,95 S-CH2-CH(N), CON-CH2, Ph-CH2, 4,04 (1) 4,87 (1) CH(NHBoc); 7,00 7,10 aromatique, 8,05 (d) CH-NHCO.
Exemple 29 : (R)-3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl]-4- (phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-l,5-benzothiazépin-3-yl]-benzamide.
FG(I') R3=H, R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]= -Ph(o-C=N-NH-CONH2)-; [A2]=OPO(OH)2 On opère comme à l'exemple 15 stades A et B mais à partir de 322mg de P5 et 270 mg d'acide 3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl] -4-hydroxybenzoïque. On obtient au bout de ces deux stades 1,18 g de produit brut qui est purifié par chromatographie et dont l'une des fractions (78,7mg) est engagé dans la réaction de débenzylation totale par action
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d'anhydride trifluoroacétique dans le CH2C12. On obtient 32 mg de produit attendu.
IR(Nujol) Absorption OH/NH : 3480,3310 cm-1 C=0 complexe 1649 (Max) cm-1 Système conjugué, Aromatique + Amide II : 1616,1584,1486 cm-1 RMN(DMSO) 0,76 (m) 1,10 (m) 1,30 à 1,70 (m) (cycle et chaîne); 3,50 (masqué) 4,25 (m) CO-N-CH2, 3,30 (m) 3,50 (m) S-CH2-CH(N) , 4,57 (m) CO-CH-NH 7,00 à 7,90 aromatique, 8,05 (d) CH-NHCO, 6,48 (m), 8,10 à 8,90 (m), 10,50 (m).
Exemple 30 : [S-[R*(6R*)]]-N-acétyl-[4-(3-cyclohexylpropyl)-
5-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-[(phosphono) (difluoro) méthyl]-L-phénylalaninamide.
5-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-[(phosphono) (difluoro) méthyl]-L-phénylalaninamide.
FG(I) R1,R2,R3,R4=H; le trait en pointilé représente une double liaison, R5= (CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHAc)-CH2Ph-; [A2]=CF2P(O) (OH)2 Stade A : [S-[R*(6R*)]]-N-acétyl-[4-(3-cyclohexylpropyl)-5-oxo-4,5,6,7- tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-[(diéthoxyphosphinyl) (difluoro) méthyl]-L-phénylalaninamide.
On mélange pendant 5 heures à température ambiante 80 mg de produit P9 (préparation 9 : (R) 3-amino 5-(3-cyclohexylpropyl) 2,3-dihydro 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one, avec 140 mg de N-acétyl 4-[[(diéthoxyphosphinyl) difluoro] méthyl] Lphénylalanine, 48 mg d'HOBt, 68 mg d'EDC, 4 ml de CH2C12 et 0,5 ml de DMF, coule dans l'acétate d'éthyle, lave sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 108 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie. On obtient 60 mg de produit pur attendu.
Stade B : Déprotection On fait réagir au reflux pendant 5 heures 50 mg du produit obtenu au stade précédent avec 1031 de TMSBr dans 5 ml de dichlorométhane puis coule dans le méthanol, évapore sous pression réduite et purifie par chromatographie. On obtient 16 mg de produit attendu.
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IR (Nuiol) Absorption OH/NH : 3480,3310 cm-1 C=O 1707 cm-1, C=O complexe, région C=C 1646 (Max) cm-1 Aromatique + Amide II : 1538 cm-1 RMN : 0,80 à 1,90,2,30 à 3,80,4,45 à 4,90,5,60 à 6,05,7,30 (d)- 7,44(m) : Ph- ; 8,49 (d)-8,56 (d) : 2NHCH.
Exemple 31 : (R)-5-(phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)
4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide.
4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide.
FG(I') R3=H,R5= (CH2)3-cyclohexyle; [Al]=2-pyridinyl; [A2]=-OPO(OH)2 Stade A : Amidification (R) 5-(hydroxy) N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo 2,3,4,5tétrahydro 1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide.
A une solution de 62 mg d'acide 5-hydroxy 2-pyridine carboxylique, 103 mg d'EDC,HCl, 73 mg d'HOBt dans 2 ml de DMF et 4 ml de CH2C12, on ajoute, à température ambiante, 412 mg de P5 dans 4 ml de CH2C12 et agite 3 heures 30 minutes à cette température. Après lavage, séchage et évaporation sous pression réduite, on obtient 200 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2- AcOEt 70-30 pour obtenir 118 mg de produit purifié.
Stade B : Phosphorylation (R) 5-[[(diéthoxy) phosphinyl] oxy] N-[5-(3-cyclo- hexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] 2-pyridinecarboxamide.
A 90 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml d'acétonitrile, on ajoute à une température de -10 C, 0,125 ml de tétrachlorure de carbone, 2,5 mg de DMAP, 0,07 ml de diisopropyléthylamine ainsi que 0,068 ml de dibenzylphosphite et agite 1 heure 30 minutes à cette température. Après lavage et séchage, on évapore sous pression réduite et obtient 150 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2-AcOEt 85-15. On obtient 110 mg de produit purifié attendu.
Rf = CH2Cl2-AcOEt 70-30 : 0,68.
<Desc/Clms Page number 56>
Stade C : Débenzylation totale.
On mélange 105 mg du produit obtenu au stade précédent dans 6 ml de CH2C12, avec 3 ml d'anhydride trifluoroacétique et agite 1 nuit à température ambiante. Après traitement, on obtient 36 mg de produit attendu.
RMN 0,77 (m) : 2H ; 1,00 à 1,28 (m) - 7H ; à 1,68 (m) - 8H chaîne alkyle ; 3,28 (t, J = 11,5), 3,57 (dd,J=11,5) S-CH2 ; 3,48 (m), 4,23 (m) : CO-N-CH2 ; 4,52 (m, dd après échange) : CO-CH-NH ; 8,79 (d,mobile) : CH-NH-CO ; 8,48 (d,J=2) : H'6 pyridinyl ; 7,35 (m) : 1H ; 7,59 (m) : 2H ; 7,70 à 7,80 (m) : 2H ; 7,97 (d) : 1H, H aromatique.
Exemple 32 : (R)-4-[(phosphono) fluorométhyl]-N-[5-(3-cyclo-
hexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl]-benzamide.
hexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl]-benzamide.
FG(I') R3=H,R5=(CH2)3-cyclohexyle; [Al]=Ph; [A2]=-CHFP(O) (OH)2 On opère comme à l'exemple 30 stades A et B mais à partir de 54 mg de P5 et 85 mg d'acide 4- [bis(diéthoxyphosphinyl) fluorométhyl] benzoïque. On obtient 17,5 mg de produit attendu.
IR (Nuiol) Absorption OH/NH : 3405 cm-1 C=O 1649 (Max) cm-1 Aromatique + Amide II : 1616,1605,1585,1571,1545, 1501 cm-1 RMN (DMSO) 0,80 à 1,70 (m) (cycle et chaîne);3,11 (ml) 3,47 (ml) S-CH2CH (N) 3,73 (ml) 4,30 CO-N-CH2, 5,48 (ml) 5,62 NH, 7,30 à 7,70 aromatique.
Etude pharmacologique des produits de l'invention Mesure des IC50 par sintillation proximity essay (SPA)
La capacité des molécules à se lier à la protéine SrcSH2 est évaluée par compétition (mesure de l'IC50) dans un test appelé Scintillation proximity assay (SPA). Ce test utilise des billes PVT (Amersham) qui contiennent le scintillant. Ces billes coatées avec de la streptavidine sont
La capacité des molécules à se lier à la protéine SrcSH2 est évaluée par compétition (mesure de l'IC50) dans un test appelé Scintillation proximity assay (SPA). Ce test utilise des billes PVT (Amersham) qui contiennent le scintillant. Ces billes coatées avec de la streptavidine sont
<Desc/Clms Page number 57>
incubées dans un tampon MOPS dans des plaques 9- puits avec 50nM de protéine SH2 préalablement biotinylée puis avec le ligand EPQpYEEIPIYL marqué à l'iode 125. En se liant à la protéine fixée sur la bille le ligand active le scintillant qui émet une lumière mesurée dans un compteur à scintillation Wallac microeta. La valeur obtenue en absence de tout compétiteur correspond à la liaison maximale du ligand sur la protéine. Cette méthode ne nécessite pas de séparer le ligand libre du lié.
Les molécules à tester sont diluées dans le tampon MOPS contenant 2% DMSO et ajoutées à différentes concentrations de O,lnM à 100 M dans les puits contenant le ligand, avant l'addition des billes coatées avec Src-SH2. Après 1 heure d'incubation une mesure de la liaison est effectuée au compteur à scintillation. L'inhibition de la liaison du ligand radiomarqué par les différentes concentrations de compétiteur permet d'évaluer les IC50 des molécules testées.
Résultat
<tb>
<tb> Exemple <SEP> IC50 <SEP> 2% <SEP> DMSO <SEP> (M)
<tb> 24 <SEP> 5,3
<tb> 28 <SEP> 1,4
<tb> 20 <SEP> 1,5
<tb> 21 <SEP> 7,7
<tb> 12 <SEP> 3,5
<tb> 16 <SEP> 40
<tb> 14 <SEP> 18
<tb> 3212
<tb>
<tb> Exemple <SEP> IC50 <SEP> 2% <SEP> DMSO <SEP> (M)
<tb> 24 <SEP> 5,3
<tb> 28 <SEP> 1,4
<tb> 20 <SEP> 1,5
<tb> 21 <SEP> 7,7
<tb> 12 <SEP> 3,5
<tb> 16 <SEP> 40
<tb> 14 <SEP> 18
<tb> 3212
<tb>
Claims (18)
- 2. - Composés de formule (I) selon la revendication 1 répondant à la formule (Il) :
dans laquelle R5, [Al] et [A2] sont tels que définis à la revendication 1 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un<Desc/Clms Page number 60>groupement methoxyphényle. - 3. - Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et le trait en pointillé ne représente pas une double liaison.
- 4. - Composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et le trait en pointillé représente une double liaison 5. - Composés de formule (I) ou (Il) telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquelles les substituants éventuels - des radicaux alkyles, aryles, aralkyles ou hétérocycles - du cycle que peuvent former ensemble R1 et R2, - ou des groupement bivalents (Arl) et (Hetl), peuvent être choisis parmi un ou plusieurs des radicaux suivants : halogène, (C1-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, cyclo(C3-C12)alkyle, nitro, formyl, C=N-NH-CONH2, carboxy, (C2-C7) alkyloxycarbonyle, (C1-C6)alkoxy, amino, (C1-C6) alkylamino, (C2-C12) dialkylamino, éventuellement sous forme oxydée, hydroxyle éventuellement acylé, (C2-C6) acyle, aryle ou aryloxy eux-mêmes éventuellement substitués par les radicaux indiqués ci-dessus, 6. - Composés de formule (I) ou (Il) telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles [Al] représente un groupement choisi parmi
le phényle étant substitué ou non substitué par les radicaux tels que définis à la revendication 5, 1 et Z étant tels de définis à la revendication 1.<Desc/Clms Page number 61> - 7.- Composés selon la revendication 6 caractérisés en ce que Z représente un groupement NH-P avec P représentant un groupement protecteur de l'amine choisi parmi C02tBu et acétyle.
- 8. - Composés selon la revendication 6 caractérisé en ce que le phényle est substitué par un groupement CHO.
- 9. - Composés de formule (I) ou (Il) telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles R5 est un radical (cyclohexyl)propyle, (cyclohexyl)butyle ou un groupement CH2CONH-Ar, Ar étant un aryle substitué ou non substitué par les radicaux tels que définis à la revendication 5.
- 10. - Composés de formule (I) ou (Il) telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquelles [A2] est un radical -OPO(OH)(OBn), CF2PO(OH)2 ou -OP(O)(OH)2.
- 11.- Composés de formule (Il) telle que définie à la revendication 2 dans laquelle [Al] représente un groupement -CH(Z)-CH2-Ph- avec Z = NHC02tBu ou NHAc, [A2] représente un groupement OP(O)(OH)2, OP(O) (OH) (OBn) ou CF2PO(OH)2,' R5 représente un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle, substitué ou non substitué, par les radicaux tels que définis à la revendication 5, ou un groupement (cyclohexyl)alkyle, le terme alkyle renfermant 3 ou 4 atomes de carbone.
- 12. - Composés de formule (Il) telle que définie à la revendication 2 dans laquelle [Al] représente les radicaux choisis parmi
[A2] représente un groupement -OP(O)(OH)2, -OP(O) (OH) (OBn) ou<Desc/Clms Page number 62>-CF2PO(OH)2' R5 représente un groupement -CH2CONHAr, Ar étant un radical aryle substitué ou non substitué par les radicaux tels que définis à la revendication 5, ou un groupement (cyclohexyl)alkyle le terme alkyle renfermant 3 ou 4 atomes de carbone. - 13. - Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 dont les noms suivent :
- [2S-[3(S*),2a,3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2R-[3(S*),2a,3]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[[4-méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2xoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[2-(3-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2R-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [2S-[3(S*),2a,3a]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3a]]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl]<Desc/Clms Page number 63>oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1naphtalényl) amino]-2-oxo-l-phényléthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*),2a,3Q]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle,
- [2S-[3(S*) ,2a,30]]-4'-[[3-[[2-[ [[ (1, 1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'-biphé- nyl] -2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R[trans()]]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-
mêthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3- yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3S*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3S*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxo-1-[[4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle, - [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4-hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxo-1-[[4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1,1-diméthyl- éthyle, - trans()-2,3-dihydro-3-[[3-[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-l-oxopropyl] amino]-2- (4-méthoxy- phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)- acétamide,<Desc/Clms Page number 64>- trans()-2,3-dihydro-3-[[[6-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] -2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2-(4-
méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine- 5(4H)-acétamide, - trans()-2,3-dihydro-3-[[[5-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2-(4-
méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine 5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-2,3-dihydro-
2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothia- zépine-5(4H)-acétamide, - trans()-3-[[2-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino]-l-oxo- éthyl] amino]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-3-formyl-4- (phosphonooxy)-benzamide, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy)-benzamide, - acide (R)-[4-[[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl]-2-formylphénoxy]-acétique, - (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl)-benzamide, - [3R-[3R*(S*)]]-a-(acétylamino)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)- 2,3,4,5-tétra-hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- (difluorophosphonométhyl)-benzènepropanamide, - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée, - cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-benzèneacétamide, - cis()-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy) benzèneacétamide, - [S-[R*(6S*)]]-[2-[[4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazépin-6-yl] amino]-2-oxo-1-[[4-(phosphonooxy) phényl] méthyl] éthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle, - (R)-3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl]-4-(phosphono-<Desc/Clms Page number 65>oxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-benzamide, - [S-[R*(6R*)]]-N-acétyl-[4-(3-cyclohexylpropyl)-5-oxo- 4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-(phosphono)- (difluoro) méthyl]-L-phénylalaninamide, - (R)-5-(phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide, - (R)-4-[(phosphono) fluorométhyl]-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-benzamide. - 14. - Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce qu' on soumet un composé de formule (II)
dans laquelle R1,R2,R3,R4 et X sont tels que définis à la revendication 1 et l'amine est le cas échéant protégée, a)soit d'abord à l'action d'un composé de formule [A2]-[A1]- COOH ou [A2]-[A1]-NCO, après avoir le cas échéant déprotégé l'amine, afin d'obtenir un composé de formule (III')
[Al] et [A2] étant tels que définis à la revendication 1, puis à l'action de R5-hal, R5 étant tel que défini à la<Desc/Clms Page number 66>revendication 1 et Hal étant de préférence un chlore ou un brome, b) soit d'abord à l'action d'un composé de formule R5-Hal, en présence d'une base afin d'obtenir le composé de formule (III")
dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, puis à l'action de [A2]-[A1]-COOH ou [A2]-[A1]-NCO, après avoir le cas échéant déprotégé l'amine, afin d'obtenir dans les deux cas le composé de formule (I) attendu, qui le cas échéant est salifié par action d'un acide ou d'une base ou esterifié. - 15. - Procédé selon la revendication 14 dans lequel les composés de formule (I) dans laquelle [A2] représente un groupement O-P(O)(OBn)2 sont soumis à l'action, -d'un agent de monodébenzylation ou d'un agent de déprotection totale, afin d'obtenir respectivement les composés de formule (I) dans laquelle [A2] représente un groupement 0P(O) (OH) (OBn) ou O-P(O) (OH) 2 .
- 16. - Procédé tel selon la revendication 14 dans lequel on met en oeuvre le composé [A2]-[A1]-COOH, [A2] étant un hydroxyle, afin d'obtenir les composés de formule (III'a) ou (la')<Desc/Clms Page number 67>
qui sont par la suite phosphorylés par action de HO-P(O)-
(OR8)(OR9) ou étherifié par action de Hal-CR10R11-C02-Alkyle ou de Hal-CH(C02-Alkyle)2 suivie d'une saponification de l'ester, afin d'obtenir les composés de formules (III') et (I) tels que définis aux revendications 1 et 15. - 17. - A titre de médicaments les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1.
- 18. - A titre de médicaments les composés de formule (I) ou (Il) telles que définies dans les revendications 2 à 12.
- 19. - A titre de médicaments les composés tels que définis à la revendication 13.
- 20. - Les compositions pharmaceutiques renfermant un ou plusieurs médicaments selon l'une quelconque des revendications 17 à 19.
- 21. - Les composés de formules (III'), (III"), (III'a) et (l'a) telles que définies aux revendications 14 et 16.
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