BR112015019627B1 - Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla - Google Patents

Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla Download PDF

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Philip Anthony Harris
Jae U. Jeong
Jianxing Kang
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Lara Kathryn Leister
Attiq Rahman
Joshi M. Ramanjulu
Clark A. Sehon
Robert Singhaus, JR.
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Abstract

AMIDAS HETEROCÍCLICAS COMO INIBIDORES DE QUINASES A presente invenção refere-se a certos compostos tendo a fórmula: I): em que X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, RA, m, A. L e B são conforme aqui definidos, e a métodos para produzir e usar os compostos.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001]A presente invenção refere-se a amidas heterocíclicas que inibem a RIP1 quinase e a métodos para produzir e usá-las.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]A proteína quinase 1 de interação com receptores (RIP1), originalmente co-nhecida como RIP, é uma proteína serina/treonina quinase da família TKL envolvida na sinalização imune inata. A RIP1 quinase é uma proteína que contém domínio RHIM, com um domínio quinase no N-terminal e um domínio de morte no C-terminal ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159). O domínio de morte da RIP1 funciona como mediador na interação com outras proteínas contendo domínio de morte inclu-indo Fas e TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 e TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) e TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396), enquanto o domínio RHIM é fundamental para a ligação com outras proteínas que contêm o domínio RHIM, como TRIF ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) e RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542), e exerce muitos de seus efeitos através dessas interações. RIP1 é um regulador central da sinalização celular, e está envolvida na mediação de vias tanto pró-sobrevida como de morte celular programada, as quais serão discutidas abaixo.
[003]A função de RIP1 na sinalização celular foi avaliada sob várias condições [incluindo TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL ((2012) J .Virol. Epub, antes da versão impressa), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)], mas é entendida melhor no contexto da mediação de sinais subsequentes (downstream) do receptor de morte TNFR1 ((2003) Cell 114, 181-190). O engajamento do TNFR pelo TNF leva à sua oligomerização e ao recru-tamento de múltiplas proteínas, inclusive da RIP1 linear poliubiquitinada ligada a K63 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046) e de cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783), para a cauda citoplasmática do receptor. Esse complexo que é dependente de RIP1 e atua como uma proteína do arcabouço (ou seja, independente de quinases), denominado complexo I, proporciona uma plataforma para a sinalização pró-sobrevida através da ativação das vias de NFKB e MAP quinases ((2010) Sci. Signal. 115, re4). Alternativamente, a ligação de TNF a seu receptor em condições promotoras da desubiquitinação de RIP1 (por proteínas como A20 e CYLD ou a inibição das cIAPs) resulta na internalização do receptor e na formação do complexo II ou DISC (complexo sinalizador indutor de morte) ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). A formação do DISC, que contém RIP1, TRADD, FADD e caspase 8, resulta na ativação da caspase 8 e no aparecimento de morte celular apoptótica programada em um modo independente de RIP1 quinase ((2012) FEBS J 278, 877-887). A apoptose é uma forma em grande medida quiescente de morte celular, e está envolvida em processos rotineiros como o desenvolvimento e a homeostase celular.
[004]Em condições em que há formação do DISC e expressão de RIP3, mas em que a apoptose é inibida (como na deleção de FADD/caspase 8, inibição de caspa-ses ou infecção viral), existe uma terceira possibilidade dependente de RIP1 qui- nase. Neste caso, RIP3 pode fazer parte desse complexo, tornar-se fosforilada por RIP1 e dar início a uma morte celular necrótica programada independente de caspa-ses através da ativação de MLKL e PGAM5 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327). Ao contrário da apoptose, a necrose programada (não deve ser confundida com necrose passiva que não é programada) resulta na liberação de padrões moleculares associados com perigo (DAMPs) pela célula. Esses DAMPs são capazes de fornecer um “sinal de perigo” às células e aos tecidos em volta, suscitando respostas pró-inflamatórias que incluem ativação do inflamassoma, produção de citocinas e recrutamento celular ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
[005]A desregulação da morte celular programada mediada por RIP1 quinase foi vinculada a várias doenças inflamatórias, conforme demonstrado pelo uso do ca-mundongo knockout (desabilitado) para RIP3 (em que a necrose programada medi-ada por RIP1 é completamente bloqueada) e pela Necrostatina-1 (um instrumento inibidor da atividade de RIP1 quinase com baixa biodisponibilidade oral). O camun-dongo knockout para RIP3 demonstrou ter proteção na doença intestinal inflamatória (inclusive colite ulcerativa e doença de Crohn) ((2011) Nature 477, 330-334), psoría- se ((2011) Immunity 35, 572-582), necrose de fotorreceptores induzida pelo desco-lamento da retina ((2010) PNAS 107, 21695-21700), retinite pigmentosa ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci'., 109:36, 14598-14603), pancreatite aguda induzida por cerule- ína ((2009) Cell 137, 1100-1111) e sepse/síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) ((2011) Immunity 35, 908-918). A necrostatina-1 demonstrou ser eficaz no alívio de lesão cerebral isquêmica ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), lesão por isquemia/reperfusão da retina ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576), doença de Huntington ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), lesão renal por isquemia-reperfusão ((2012) Kidney Int. 81, 751-761), lesão renal induzida por cisplatina ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) e lesão cerebral traumática ((2012) Neurochem. Res. 37, 18491858). Outras doenças ou transtornos regulados ao menos em parte por apoptose dependente de RIP1, necrose ou produção de citocinas incluem malignidades hematológicas e de órgãos sólidos ((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649), infecções bacteri- anas e infecções virais ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (incluindo, entre outras, tuberculose e gripe ((2013) Cell 153, 1-14)) e doenças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449).
[006]Uma pequena molécula inibidora potente, seletiva da atividade de RIP1 qui- nase bloquearia a necrose celular dependente de RIP1 e assim proporcionaria um benefício terapêutico em doenças ou eventos associados com DAMPs, morte celular e/ou inflamação.
Sumário da invenção
[007]A invenção é dirigida para compostos de acordo com a Fórmula (I):
Figure img0001
em que: X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH) ou N(CH3); Y é CH2 ou CH2CH2; Z1 é N, CH ou CR1; Z2 é CH ou CR2; Z3 é N, CH ou CR3; Z4 é CH ou CR4; R1 é flúor ou metila; um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1- C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1- C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1- C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2- C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, hetero- cicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, cicloalquila de 3-6 mem-bros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido cicloalquila de 3-6 membros, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e -(C1-C4)alquil-CN; e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila; R4 é flúor, cloro ou metila; R5 é H ou metila; A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A; m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH); B é um (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heteroci- cloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituídos; em que o referido (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir de halo- gênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1- C4)alquilC(O)-; ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3- C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi; ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[008]Os compostos de acordo com a Fórmula (I), ou seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores de RIP1 quinase.
[009]Consequentemente, a presente invenção é também dirigida a um método para inibir RIP1 quinase, em que o método compreende contatar uma célula com um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especialmente um sal farmaceu- ticamente aceitável.
[010]A invenção é ainda dirigida a um método para tratar uma doença ou trans-torno mediado por RIP1 quinase, o qual compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou de seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente (humano ou outro mamífero, especialmente humano) com necessidade desse tratamento. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase incluem doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota e SoJIA), rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, esclerose múltipla e síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral.
[011]A presente invenção é ainda dirigida a uma composição farmacêutica com-preendendo um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Especificamente, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, em que a com-posição compreende um composto de acordo com a Fórmula (I), ou seu sal, especi-almente um sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Descrição resumida dos desenhos
[012]A Figura 1A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camun-dongos após a administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou veículo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
[013]A Figura 1B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 2,5 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veículo, se-guida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
[014]A Figura 2A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camun-dongos, depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veí-culo, seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo;
[015]A Figura 2B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 12 ou de veículo segui-da pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[016]A Figura 3A mostra os níveis celulares de ATP em células L929 de fibros- sarcoma de camundongos previamente tratadas com o composto do Exemplo 77, seguido por tratamento com TNFα + QvD.
[017]A Figura 3B mostra os níveis celulares de ATP em células U937 de leucemia monocítica humana previamente tratadas com o composto do Exemplo 77, seguido por tratamento com TNFα + QvD.
[018]A Figura 4A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camun-dongos depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veí-culo, seguida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo;
[019]A Figura 4B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, se-guida pela administração i.v. simultânea de TNF e zVAD de camundongo.
[020]A Figura 5A mostra a perda de temperatura ao longo do tempo em camun-dongos depois da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veí-culo, seguida pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[021]A Figura 5B mostra a perda de temperatura em camundongos, depois de 6 horas da administração oral prévia do composto do Exemplo 161 ou de veículo, se- guida pela administração i.v. de TNF de camundongo.
[022]A Figura 6A mostra os níveis celulares de ATP em células L929 de fibros- sarcoma de camundongo previamente tratadas com o composto do Exemplo 161, seguido por tratamento com TNFα + QvD.
[023]A Figura 6B mostra uma curva de IC50 de ATP em células U937 de leucemia monocítica humana previamente tratadas com o composto do Exemplo 161, seguido por tratamento com TNFα + QvD. Os dados estão normalizados para Nec-1 10 mM que foi definida em 100% de sobrevida.
[024]A Figura 7 é um padrão de difração de raios-x em pó (PXRD) de uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro.
Descrição detalhada da invenção
[025]Esta invenção é também dirigida a um composto da Fórmula (I) em que: X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH) ou N(CH3); Y é CH2 ou CH2CH2; Z1 é N, CH ou CR1; Z2 é CH ou CR2; Z3 é N, CH ou CR3; Z4 é CH ou CR4; R1 é flúor ou metila; um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1- C6)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1- C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1- C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1- C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1- C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterociclo- alquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e - (C1-C4)alquil-CN; e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila; R4 é flúor, cloro ou metila; R5 é H ou metila; A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A; m é 0 ou m é 1 e RA é (C1-C4)alquila; e L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH); B é um (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heteroci- cloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituídos; em que o referido (C3-C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros he- terocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1- C4)alquilC(O)-; ou a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3- C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi; ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, destes.
[026]As definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes da Fórmula (I) fornecidas por todo o relatório descritivo destinam-se a descrever especi- ficamente cada espécie de composto aqui revelados, individualmente, bem como grupos de uma ou mais espécies de compostos. O âmbito desta invenção inclui qualquer combinação dessas definições de grupos e de grupos substituintes. Os compostos da invenção são somente aqueles contemplados como “quimicamente estáveis” conforme serão reconhecidos pelos técnicos no assunto.
[027]Neste relatório descritivo, o termo "alquila" representa um grupo hidrocarbo- neto linear ou ramificado saturado tendo o número especificado de átomos de car-bono. O termo "(C1-C4)alquila" refere-se a uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os alquilas exemplares incluem, entre outros, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila e t-butila.
[028]Quando um termo de substituinte, tal como "alquila" é usado em combinação com outro termo de substituinte, por exemplo, como em “hidroxi(C1-C4)alquila” ou “aril(C1-C4)alquila”, o termo do substituinte de ligação (por exemplo, alquila) destina- se a abranger uma porção divalente, em que o ponto de ligação é através daquele substituinte de ligação. Os exemplos de grupos “aril(C1-C4)alquila” incluem, entre outros, benzila (fenilmetila), 1-metilbenzila (1-feniletila) e fenetila (2-feniletila). Os exemplos de grupos “hidroxi(C1-C4)alquila” incluem, entre outros, hidroximetila, hi- droxietila e hidroxiisopropila.
[029]O termo “halo(C1-C4)alquila” representa um grupo tendo um ou mais átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes, em um ou mais átomos de carbo-no de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos "halo(C1-C4)alquila" incluem, entre outros, -CF3 (trifluorometila), -CCl3 (triclo- rometila), 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila e hexafluoroisopropila.
[030]"Alquenila" refere-se um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo ao menos 1 e até 3 ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos incluem etenila e propenila.
[031]"Alcoxi" refere-se a um grupo "alquil-oxi-", contendo uma porção alquila ane- xada através de um átomo de oxigênio de ligação. Por exemplo, o termo "(C1- C4)alcoxi" representa uma grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo ao menos um 1 e até 4 átomos de carbono anexados através de um átomo de oxigênio de ligação. Os grupos "(C1-C4)alcoxi" exemplares incluem, entre outros, meto- xi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi e t-butoxi.
[032]O termo “halo(C1-C4)alcoxi” refere-se a um grupo "haloalquil-oxi-" contendo uma porção “halo(C1-C4)alquila” anexada através de um átomo de oxigênio de liga-ção, em que o halo(C1-C4)alquila” refere-se a uma porção tendo um ou mais átomos de halogênio, os quais podem ser iguais ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de uma porção alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos “halo(C1-C4)alcoxi” exemplares incluem, entre outros, -OCHF2 (difluorometoxi), - OCF3 (trifluorometoxi), -OCH2CF3 (trifluoroetoxi) e -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopro- poxi).
[033]Um grupo carbocíclico é um grupo cíclico no qual todos os membros do anel são átomos de carbono, e que pode ser saturado, parcialmente insaturado (não aromático) ou completamente insaturado (aromático). O termo "carbocíclico" inclui grupos cicloalquila e arila.
[034]“Cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico, não aromático, sa-turado contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o termo “(C3-C6)cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a seis átomos de carbono. Os grupos “(C3-C6)cicloalquila” exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[035]Os termos “cicloalquiloxi” ou “cicloalcoxi” referem-se a um grupo contendo uma porção cicloalquila, definida acima, anexada através de um átomo de oxigênio de ligação. Os grupos “(C3-C6)cicloalquiloxi” exemplares include ciclopropiloxi, ciclo- butiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi.
[036]"Arila" refere-se a um grupo ou porção compreendendo um radical hidrocar- boneto aromático, monocíclico ou bicíclico contendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel e tendo ao menos um anel aromático. Os exemplos de grupos "arila" são fenila, naftila, indenila e dihidroindenila (indanila). Em geral, nos compostos desta invenção, arila é fenila.
[037]Um grupo heterocíclico é um grupo cíclico tendo, como membros do anel, átomos de ao menos dois elementos diferentes, em que o grupo cíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado (não aromático) ou completamente insaturado (aromático). Os termos "heterocíclico" ou “heterociclila” inclui grupos heterocicloal- quila e heteroarila. Deve-se entender que os termos heterocíclico, heterociclila, hete- roarila e heterocicloalquila destinam-se a abranger grupos estáveis quando um hete- roátomo nitrogênio no anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heteroari- la contendo um N-óxido, tais como oxo-piridila (piridil-N-óxido) e oxo-oxadiazolila (oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolila) ou quando um heteroátomo enxofre no anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heterocicloalquila contendo porções sulfonas ou sulfóxido, tais como tetrahidrotienil-1-óxido (tetrahidrotienil sulfóxido, te- trahidrotiofenil sulfóxido) e tetrahidrotienil-1,1-dióxido (tetrahidrotienil sulfona)).
[038]"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo não aromático, monocíclico ou bi- cíclico contendo 3-10 átomos o anel, sendo saturado ou tendo menos ou mais graus de insaturação e contendo uma ou mais (geralmente uma ou duas) substituições de heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitro-gênio. Os exemplos de grupos “heterocicloalquila” incluem, entre outros, aziridinila, tiranila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, pirazolinila, imidazolidinila, imidazolinila, oxazolinila, tiazolinila, tetrahidrofuranila, di- hidrofuranila, tetrahidrotienila, 1,3-dioxolanila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropi- ranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- oxatiolanila, 1,3-oxatianila, 1,3-ditianila, 1,4-oxatiolanila, 1,4-oxatianila, 1,4-ditianila, morfolinila, tiomorfolinila, hexahidro-1H-1,4-diazepinila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabi- ciclo[3.3.1]nonila, azabiciclo[4.3.0]nonila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, 1,1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiranila e 1,5,9-triazaciclododecila.
[039]Os exemplos de grupos “heterocicloalquila de 4 membros” incluem oxetanila, tietanila e azetidinila.
[040]O termo "heterocicloalquila de 5-6 membros" representa um grupo aromático, monocíclico que é saturado ou parcialmente insaturado, contendo 5 ou 6 átomos no anel e que inclui um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroci- cloalquila de 5 a 6 membros incluem, entre outros pirrolidinila, piperidinila, piperazini- la, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfoli- nila e tiomorfolinila.
[041]"Heteroarila" representa um grupo ou porção compreendendo um radical aromático monocíclico ou bicíclico, contendo 5 a 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Esse termo também abrange grupos arila bicíclicos e heterocíclicos conten-do uma porção arila no anel ou uma porção heterociclila no anel fundida a uma por-ção cicloalquila no anel.
[042]Os exemplos ilustrativos de heteroarilas incluem, entre outros, furanila, tieni- la, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila (piridila), oxo-piridila (piridil-N-óxido), piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, benzofuranila, isobenzofurila, 2,3- dihidrobenzofurila, 1,3-benzodioxolila, dihidrobenzodioxinila, benzotienila, indolizinila, indolila, isoindolila, dihidroindolila, benzimidazolila, dihidrobenzimidazolila, benzoxa- zolila, dihidrobenzoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, dihidrobenzoisotiazolila, indazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, benzotriazolila, triazolopiridinila, purini- la, quinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, quinoxalini- la, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, 1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila e pteridinila.
[043]Neste relatório descritivo, "heteroarila de 5-6 membros" representa um grupo aromático monocíclico contendo 5 ou 6 átomos no anel, incluindo ao menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos selecionados de 5 membros contêm um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel e, opcionalmente, contêm 1, 2 ou 3 átomos adicionais de nitrogênio no anel. Os grupos heteroarila selecionados de 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos de nitrogênio no anel. Os exemplos de grupos heteroarila de 5 membros incluem furila (furanila), tienila, pirrolila, imi- dazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e oxo-oxadiazolila. Os grupos heteroarila selecionados de 6 membros incluem piridinila, oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila.
[044]Os grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos heteroarila 6,5-fundidos (he- teroarila de 9 membros) e heteroarila 6,6-fundidos (heteroarila de 10 membros). Os exemplos de grupos heteroarila 6,5-fundidos (heteroarila de 9 membros) incluem benzotienila, benzofuranila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, in- dolizinila, isobenzofurila, 2,3-dihidrobenzofurila, benzoxazolila, benztiazolila, benzi- midazolila, benzoxadiazolila, benztiadiazolila, benzotriazolila, 1,3-benzoxatiol-2-on-ila (2-oxo-1,3-benzoxatiolila), purinila e imidazopiridinila.
[045]Os exemplos de grupos heteroarila 6,6-fundidos (heteroarila de 10 membros) incluem quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila (1,5-naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila), quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, tetrahi- droquinolinila, cinolinila e pteridinila.
[046]A menos que indicado de outra forma, todos os sistemas de anel bicíclico podem ser ligados em qualquer posição adequada em qualquer um dos anéis.
[047]Os termos "halogênio" e "halo" representam substituintes de cloro, flúor, bromo ou iodo. “Oxo” representa uma porção com ligação dupla ao oxigênio; por exemplo, se ligado diretamente a um átomo de carbono forma uma porção carbonila (C = O). "Hidroxi" ou “hidroxila” destina-se a significar o radical -OH. Neste relatório descritivo, o termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.
[048]Neste relatório descritivo, o termo "opcionalmente substituído" indica que um grupo (como um grupo alquila, cicloalquila, alcoxi, heterocicloalquila, arila ou hetero- arila) ou anel ou porção (como anel ou porção carbocíclica ou heterocíclica) pode ser não substituído, ou o grupo, anel ou porção pode ser substituída com um ou mais substituintes como definidos. No caso em que grupos possam ter sido selecionados a partir de um número de grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser iguais ou diferentes.
[049]O termo "independentemente" significa que, quando mais de um substituinte é selecionado a partir de um número de substituintes possíveis, aqueles substituin- tes podem ser iguais ou diferentes.
[050]O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, mate-riais, composições e formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fun-damentado, adequados ao uso em contato com os tecidos de seres humanos e ani-mais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, comen-surados com uma relação risco/benefício razoável.
[051]Neste relatório descritivo, os termos "composto(s) da invenção" ou "compos- to(s) desta invenção" significam um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), conforme aqui definidas, em qual-quer forma, ou seja, qualquer forma em sal ou não de sal (por exemplo, em forma de ácido ou base livre ou na de sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável do(s) composto(s)) e qualquer uma de suas formas físicas (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semilíquidas) e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas em hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi- hidratos))), e misturas de várias formas.
[052]Consequentemente, incluem-se dentro da presente invenção os compostos da Fórmula (I), especialmente, compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), con-forme aqui definidas, em qualquer forma de sal ou não de sal e qualquer uma de suas formas físicas e misturas de várias formas. Embora estejam incluídos dentro da presente invenção, será entendido que os compostos da Fórmula (I), especialmente, compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), conforme aqui definidas, em qual-quer forma de sal ou não de sal e qualquer uma de suas formas físicas, podem ter níveis variados de atividade, biodisponibilidades diferentes e propriedades distintas de manuseio para fins de formulação.
[053]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), N(CH3) ou CH(OH). Em uma modalidade específica, X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3). Em outra modalidade, X é S, SO, SO2 ou CO. Em ainda outra modalidade, X é CF2, CH(CH3) ou CH(OH). Em mais outra modali-dade, X é O, CH2, NH ou N(CH3). Em modalidades selecionadas, X é O ou CH2.
[054]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, Y é CH2 ou CH2CH2. Em outra modalidade, Y é CH2CH2. Em modalidades selecionadas, Y é CH2.
[055]Em uma modalidade dos compostos esta invenção, Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH. Em outra modalidade, Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH. Em mais outra mo-dalidade, Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3. Em mais outra modalidade, Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2. Em ainda mais outra modalidade, Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 e Z2 são CH, Z3 é CR3 e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 e Z4 são CH, Z2 é CR2 e Z3 é CR3. Em outra modalidade, Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4. Em outra modalidade, Z1 é CH, Z2 é CR2, Z3 é CR3 e Z4 é CR4.
[056]Em ainda outra modalidade dos compostos desta invenção, ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4. Em ainda outra modalidade dos compostos desta invenção, ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH ou CR2 e Z4 é CH. Em ainda outras moda-lidades, Z1 é N, Z2 é CR2 e Z3 e Z4 são CH. Em ainda outras modalidades, Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH.
[057]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R1 é flúor. Em outra modalidade, R1 é metila.
[058]Em uma modalidade, um entre R2 e R3 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, ha- lo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1- C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, hetero- cicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, cicloalquila de 3-6 mem-bros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido cicloalquila de 3-6 membros, heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e -(C1-C4)alquil-CN; e o outro entre R2 e R3 é halogênio, ciano ou (C1-C6)alquila.
[059]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, um entre R2 e R3 é ha- logênio, ciano, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C6)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, - COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquilSO2-, (C1- C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilC(O)NH-, (C1-C4)alcoxi(C2- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, hetero- cicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 mem-bros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes, cada um destes selecionado independentemente a partir do grupo constituído por (C1-C4)alquila e - (C1-C4)alquil-CN; e o outro entre R2 e R3 é halogênio ou (C1-C6)alquila.
[060]Em outra modalidade, R2 é halogênio, ciano, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1- C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi, cicloalquila de 3-5 membros ou heteroarila de 5-6 membros, em que o referido cicloalquila de 3-5 membros ou heteroarila de 5-6 membros é op-cionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila; e Z3 é CH ou CR3 e R3 é ciano, (C1-C6)alquila ou um heteroarila de 5-6 membros, opcionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R2 é halogênio, ciano, (C1- C6)alquila, hidroxila, B(OH)2, -COOH, halo(C1-C4)alquilC(OH)2-, (C1-C4)alcoxi(C1- C4)alcoxi ou heteroarila de 5-6 membros, em que o referido heteroarila de 5-6 mem-bros é opcionalmente substituído com um substituinte (C1-C3)alquila; e Z3 é CH.
[061]Em outra modalidade, R3 é halogênio, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1- C6)alcoxi, halo(C1-C6)alcoxi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alquilSO2-, (C1- C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1-C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alcoxi(C2- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1- C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, hetero- cicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 mem-bros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com (C1- C3)alquila ou -(C1-C3)alquil-CN; e Z2 é CH.
[062]Em outra modalidade, R3 é halogênio, (C1-C6)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1- C6)alcoxi, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)alquilSO2-, (C1-C4)alquilSO2NHC(O)-, (C1- C4)alquilC(O)NH-, ((C1-C4)alquil)((C1-C4)alquil)NC(O)-, (C1-C4)alquilOC(O)-, (C1- C4)alquilC(O)N(C1-C4)alquil)-, (C1-C4)alcoxi(C2-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1- C4)alquilSO2(C2-C4)alquilNHC(O)-, (C1-C4)alquilNHC(O)NH-, (C1-C4)alquilOC(O)NH-, hidroxi(C1-C4)alquilOC(O)NH-, heterocicloalquil-C(O)- de 5-6 membros, heterociclo- alquil-(C1-C4)alquil-NHC(O)- de 5-6 membros, heterocicloalquil-(C1-C4)alcoxi- de 5-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroaril-C(O)NH de 5-6 membros, em que o referido heterocicloalquila de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são opcionalmente substituídos com (C1-C3)alquila ou -(C1-C3)alquil-CN; e Z2 é CH.
[063]Em modalidades específicas, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OCH3, - OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciclopropila, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[064]Em outras modalidades específicas, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[065]Em outra modalidade específica, R2 é cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ila.
[066]Em modalidades específicas, R3 é flúor, cloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-ila, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il- CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pira- zol-4-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[067]Em outras modalidades específicas, R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3- ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[068]Em ainda outras modalidades, R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, - COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3- ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH- ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila.
[069]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila. Em outra modalidade, R4 é flúor. Em ainda outra modalidade, R4 é metila.
[070]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, R5 é H. Em outra mo-dalidade, R5 é metila.
[071]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, A é fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros, em que a porção carbonila e L são 1,3-substituídos no anel A.
[072]Em outra modalidade, A é um heteroarila de 5 membros contendo um átomo de oxigênio ou de enxofre e opcionalmente contendo um ou dois átomos de nitrogê-nio; especificamente A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila ou oxadiazolila (mais especificamente, 1, 2, 4-oxadiazolila ou 1, 3, 4-oxadiazolila). Em outra modali-dade, A é um heteroarila de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcio-nalmente contendo um, dois ou três átomos adicionais de nitrogênio, especificamen-te; A é pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolil (mais especificamente, 1, 2, 3-triazolila ou 1, 2, 4-triazolila) ou tetrazolila. Em modalidades selecionadas, A é triazolila. Em ainda outra modalidade desta invenção, A é um heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, especificamente, A é piperidinila ou pirrolidinila. Em mais outra modalidade desta invenção, A é um grupo aromático de 6 membros selecionado a partir de fenila e piridila.
[073]Outra modalidade desta invenção é direcionada a um composto de acordo
Figure img0002
em que: A1 é C, A4 é C ou N, e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de CH, CRA, O, S, N, NH e NRA para formar uma porção em anel furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila, em que a referida porção em anel contém 0 ou 1 de CRA e NRA; e em que X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L e B são conforme aqui definidos, ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, destes.
[074]Em modalidades selecionadas, A1 é C, A4 é C ou N e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de CH, O, N e NH para formar uma porção em anel oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila ou tetrazolila.
[075]Em outras modalidades selecionadas, A1 e A4 são C e A2, A3 e A5 são todos selecionados independentemente a partir de N e NH para formar uma porção em anel triazolila.
[076]Outra modalidade desta invenção, em que A é piperidinila ou pirrolidinila,
Figure img0003
em que s é 0 ou 1, A10 é N e X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5 RA, m, L e B são conforme aqui definidos. Em modalidades específicas, m é 0 e A é uma porção piperidinila ou pirrolidinila não substituída.
[077]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, m é 0. Em outra moda-lidade, m é 1 e RA é (C1-C4)alquila, especificamente RA é (C1-C2)alquila. Em modali-dades selecionadas, RA é metila.
[078]Outra modalidade adicional desta invenção, em que A é fenila, piridinila ou piridinil-N-óxido, pode ser representada pela Fórmula (IV):
Figure img0004
em que: A6, A7, A8 e A9 são todos CH; um entre A6, A7, A8 e A9 é CRA e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; um entre A6, A7, A8 e A9 é N e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; um entre A6, A7, A8 e A9 é N-O e os outros entre A6, A7, A8 e A9 são CH; e X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L e B são conforme aqui definidos.
[079]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, L é O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH ou CH(OH). Em outra modalidade, L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH). Em outra modalidade, L é CH2O, CH2CH2, CH2NH ou CH2N(CH3). Em mais outra modalidade, L é N(CH3), CH(CH3) ou CH(OH). Em outra modalidade adicional, L é -(R)CH(CH3). Em ainda mais outra modalidade, L é O, CH2 ou NH. Em uma modalidade selecionada, L é O. Em outra modalidade selecionada, L é CH2.
[080]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, B é um (C3- C6)cicloalquila opcionalmente substituído, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou he- terocicloalquila de 5-6 membros, opcionalmente substituídos; em que o referido (C3- C6)cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros é não substituído ou é substituído com um ou dois substituintes, todos selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1-C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-.Em uma modalidade dos compostos desta invenção, B é um heteroarila de 5-6 membros ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade, B é pirazolila, tie- nila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila, tetrahidropira- nila ou tetrahidrofuranila, opcionalmente substituídos, em que o pirazolila, tienila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila, tetrahidropiranila ou tetrahidrofuranila é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes (C1- C4)alquila, selecionados independentemente. Em outra modalidade, B é pirazolila, tienila, piridinila (piridila), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila ou tetrahi- drofuranila, opcionalmente substituídos, em que o pirazolila, tienila, piridinila (piridi- la), oxo-piridila, pirimidinila, isoxazolila, morfolinila ou tetrahidrofuranila é opcionalmente substituído com dois ou mais substituintes (C1-C4)alquila selecionados inde-pendentemente. Em modalidades específicas, B é tien-2-ila (tiofen-2-ila), 5-metil- tien-2-ila (5-metil-tiofen-2-ila), pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1- ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidropiran-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila ou 2-metilpirimidin-5-ila.
[081]Em outras modalidades específicas, B é tien-2-il (tiofen-2-ila), 5-metil-tien-2- ila (5-metil-tiofen-2-ila), pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1- ila, 6-metilpiridin-3-ila e 2-metilpirimidin-5-ila.
[082]Em modalidades específicas, B é tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1- ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila e 2-metilpirimidin-5-ila.
[083]Em outra modalidade dos compostos desta invenção, B é (C3-C6)cicloalquila ou fenila não substituído. Em uma modalidade selecionada desta invenção, B é ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila não substituído. Em uma modalidade específica, B é ciclopentila ou ciclohexila não substituído. Em outra modalidade sele-cionada dos compostos desta invenção, B é fenila não substituído.
[084]Em outra modalidade selecionada, B é fenila substituído. Em uma modalidade, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1-C4)alquila, halo(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcoxi, halo(C1- C4)alcoxi, nitro e (C1-C4)alquilC(O)-. Em outras modalidades, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio, (C1- C3)alquila e (C1-C3)alcoxi. Em modalidades específicas, B é fenila, substituído com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, metoxi e -COCH3. Em modalidades específicas, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente a partir de iodo, flúor, cloro, bromo, metila e metoxi.
[085]Em uma modalidade selecionada, B é fenila, substituído com 1 ou 2 substi- tuintes selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, bromo e metila, es-pecificamente B é fenila, substituído com 1 ou 2 substituintes flúor. Em modalidades específicas, B é ciclopentila, ciclohexila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2- trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3- bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4-metoxifenila. Em outras modalidades, B é 2,3- difluorofenila ou 2,6-difluorofenila.
[086]Em uma modalidade dos compostos desta invenção, a porção -L-B é (C3- C6)alquila, (C3-C6)alcoxi, halo(C3-C6)alcoxi, (C3-C6)alquenila ou (C3-C6)alqueniloxi. Em outra modalidade, a porção -L-B é (C3-C6)alquila, (C3-C6)alcoxi ou (C3- C5)alqueniloxi. Em modalidades específicas, -L-B é -OCH2CH=CH2, - CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou - CH2CH2CH(CH3)2. Em outras modalidades específicas, -L-B é -OCH2CH=CH2, - CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3 ou -CH2CH(CH3)2.
[087]Compostos representativos desta invenção incluem os compostos dos Exemplos. Será reconhecido que a presente invenção abrange compostos da Fórmula (I) na forma de base livre e de seus sais, por exemplo, um de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade a invenção refere-se a certos compos- tos da Fórmula (I) na forma de base livre. Em outra modalidade, a invenção refere-se a certos compostos da Fórmula (I) na forma de sal, especialmente, um sal farmaceu- ticamente aceitável. Será reconhecido ainda que, em uma modalidade, a invenção refere-se a certos compostos dos Exemplos na forma de base livre. Em outra moda-lidade, a invenção refere-se a certos compostos dos Exemplos na forma de sal, es-pecialmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
[088]Especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; (S)- 5-benzil-N-(6-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida; e 5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou um de seus sais, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável destes. Especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; (S)-5-benzil-N- (6-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-carboxamida; ou 5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[089]Mais especificamente, esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5- metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida e (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[090]Esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida ou seu sal, es-pecialmente um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, um composto específico da invenção é (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre). Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de adição de base de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em ainda outra modalidade, o composto da invenção é uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5- metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida (base livre) anidro, caracterizado pelo padrão de PXRD da Figura 7. Em ainda outra modalidade, um composto específico da invenção é uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro, caracterizado pelos dados de di- fração na Tabela 1.
[091]Esta invenção é direcionada para (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal, espe-cialmente um sal farmaceuticamente aceitável. Assim, um composto específico da invenção é (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre). Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de (S)-5-benzil-N-(7-cloro- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Em outra modalidade, o composto da invenção é um sal de adição de base de (S)-5- benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- carboxamida.
[092]Em uma modalidade específica, esta invenção é direcionada para um composto da Fórmula (I), em que: X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3); Y é CH2 ou CH2CH2; Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z2 são CH, Z3 é CR3 e Z4 é CR4; ou Z1 e Z4 são CH, Z2 é CR2 e Z3 é CR3; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou Z1 é CH, Z2 é CR2, Z3 é CR3 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH ou CR2 e Z4 é CH; ou Z1 é N, Z2 é CR2 e Z3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH; R1 é metila, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, ciclopropila, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-ila; R3 é flúor, cloro, bromo, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il- CH2CH2NHC(O)-, piridin-2-ila, tetrahidrofuran-2-il-CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1- metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila ou 5-oxo- 4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila; R5 é H ou metila; A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4- oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tetrazoli la, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila; m é 0 ou m é 1 e RA é metila; L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), -(R)CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e B é tien-2-ila, 5-metil-tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4- metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidropiran-3-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 4-metoxifenila, 2,3-difluorofenila ou 2,6-difluorofenila; ou -L-B-RB é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou -CH2CH2CH(CH3)2; ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável.
[093]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um com-posto da Fórmula (I), em que: X é O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2 ou N(CH3); Y é CH2 ou CH2CH2; Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou Z1 é N, Z2 é CR2 eZ3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH; R1 é metila, R2 é flúor, cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)- , CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il- CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1- ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH-, 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R4 é flúor, cloro, metila ou trifluorometila; R5 é H ou metila; A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4- oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila; m é 0 ou m é 1 e RA é metila; L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e B é tien-2-ila, 5-metil-tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4- metilpirazol-1-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin- 2-ila, 2-oxo-piridin-1-ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila, ciclohe- xila, fenila, 2-metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4- metoxifenila; ou -L-B-RB é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 ou -CH2CH2CH(CH3)2; ou seu sal, especialmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
[094]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um com-posto da Fórmula (I), em que: X é O, CH2, NH ou N(CH3); Y é CH2 ou CH2CH2; Z1, Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1 é CR1 e Z2, Z3 e Z4 são todos CH; ou Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; ou ambos, Z1 e Z3, são N, Z2 é CH e Z4 é CH ou CR4; ou Z1 é N, Z2 é CR2 eZ3 e Z4 são CH; ou Z1 é N e Z2, Z3 e Z4 são CH; R1 é metila, R2 é cloro, bromo, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila ou 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R3 é flúor, cloro, bromo, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)- , CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, morfolin-4-il-CO-, pirrolidin-1-il-CH2CH2NHC(O)-, tetrahidrofuran-2-il- CH2O-, pirrolidin-1-il-CH2CH2O-, tetrazol-5-ila, 1-(2-cianoetil)-tetrazol-5-ila, pirazol-1- ila, pirazol-3-ila, 1-metil-pirazol-3-ila, 1-metil-pirrol-4-il-C(O)NH- ou 5-oxo-4,5-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-ila; R4 é flúor ou metila; A é furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4- oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila, tetrazolila, piperidinila, pirrolidinila, fenila ou piridila; m é 0 ou m é 1 e RA é metila; L é O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3) ou CH(OH); e B é tien-2-ila, pirazol-1-ila, 3,5-dimetilpirazol-1-ila, 4-metilpirazol-1-ila, 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, tetrahidrofuran-2-ila, morfolin-4-ila, piridin-2-ila, 2-oxo-piridin-1- ila, 6-metilpiridin-3-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, 2- metilfenila, 4-metilfenila, 2-trifluorometilfenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4- fluorofenila, 2-iodofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 2,5- difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila ou 4-metoxifenila; ou -L-B é -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, - CH2CH2CH3 ou -CH2CH(CH3)2; ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[095]Em outra modalidade específica, esta invenção é direcionada para um com-posto da Fórmula (I), em que X é O ou CH2; Y é CH2; Z1, Z2 e Z4 são todos CH e Z3 é CR3; ou Z1, Z3 e Z4 são todos CH e Z2 é CR2; ou Z1, Z2 e Z3 são todos CH e Z4 é CR4; ou Z1 e Z3 são CH, Z2 é CR2 e Z4 é CR4; R2 é flúor, cloro, bromo, ou -CH3; R3 é 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ila; R4 é flúor; R5 é H ou metila; A é triazolila; m é 0; L é CH2; e B é ciclopentila ou fenila; ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamen- te aceitável.
[096]Os compostos desta invenção contêm um ou mais centros assimétricos (também conhecidos como centro quiral), como um carbono quiral ou uma porção - SO- quiral. A estereoquímica do centro quiral de carbono presente em compostos desta invenção é geralmente representada nos nomes do composto e/ou nas estruturas químicas aqui ilustradas. Os compostos desta invenção contendo um ou mais centros quirais podem estar presentes como misturas racêmicas, misturas diastere- oisoméricas, misturas enriquecidas enantiomericamente, misturas enriquecidas dias- tereoisomericamente ou como estereoisômeros individuais enantiomérica ou diaste- reoisomericamente puros.
[097]Os estereoisômeros individuais de um composto desta invenção podem ser resolvidos (ou misturas de estereoisômeros podem ser enriquecidas) utilizando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais, complexos ou outros derivados diastereoisomé- ricos; (2) pela reação seletiva com um reagente específico para o estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gasosa- líquida ou gasosa em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligante quiral incorporado ou na presença de um solvente quiral. O técnico no assunto reconhecerá que, quando o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[098]A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos desta in-venção, da qual, um exemplo específico é N-[(3S)-7-deutério-1-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]-5-(fenilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida. Cada átomo disponível de hidrogênio ligado a um átomo de carbono pode ser substituído inde-pendentemente por um átomo de deutério. Qualquer técnico no assunto saberá o modo como sintetizar formas deuteradas dos compostos desta invenção. Por exemplo, a-aminoácidos α-deuterados estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por técnicas convencionais (ver, por exemplo: Elemes, Y. and Ragnars- son, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40). O emprego de tais compostos pode permitir o preparo de compostos nos quais o átomo de hidrogênio em um centro quiral é substituído por um átomo de deutério. Outros materiais de partida deuterados disponíveis comercialmente podem ser empregados para preparar análogos deuterados dos compostos desta invenção (ver, por exemplo: metil-d3-amina disponibilizada pela Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), ou podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais empregando reagentes deuterados (por exemplo, por redução utilizando deutereto de lítio-alumínio ou borodeutereto de sódio ou por troca de halogênio-metal seguida por extinção com D2O ou metanol-d3).
[099]O técnico no assunto reconhecerá que solvatos (especialmente, hidratos) de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), incluindo solvatos de sais de um composto da Fórmula (I), especi-almente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), podem ser formados quando moléculas do solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristali-zação. A presente invenção abrange em seu âmbito todas as formas estequiométri- cas e não estequiométricas possíveis de sais e/ou hidratos.
[0100]Quando um composto descrito ou seu sal é nomeado ou retratado pela es-trutura, deverá ser entendido que o composto ou sal, incluindo seus solvatos (espe-cialmente, hidratos), pode existir em formas cristalinas, não cristalinas ou uma mistura dessas formas. O composto ou sal, ou seus solvatos (especialmente hidratos), podem também exibir polimorfismo (ou seja, a capacidade de ocorrer em diferentes formas cristalinas). Essas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Deverá ser entendido que, quando nomeado ou retratado por estrutura, o composto descrito, ou seus solvatos (especialmente hidratos), também incluem todos os seus polimorfos. Os polimorfos possuem a mesma composição química, mas estes diferem no empacotamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem dispor de propriedades físicas distintas tais como relacionadas à forma, densidade, dureza, deformação, estabilidade e dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros no IV e padrões de difração de raios-x em pó, os quais podem ser utilizados para identificação. Qualquer técnico no assunto reconhecerá que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, modificando ou ajustando as condições utilizadas para cristalizar/recristalizar o composto. É bem sabido e entendido pelos técnicos no assunto que o aparelho empregado, a umidade, a temperatura, a orientação dos cristais no pó e outros parâmetros envolvidos para obter um padrão de difração de raios-x no pó (PXRD) podem provocar alguma variabilidade no aspecto, nas intensidades e nas posições das linhas no padrão de difra- ção. Um padrão de difração de raios-x no pó que está “substancialmente de acordo” com aquele da Figura aqui fornecida é um padrão de PXRD que seria considerado pelo técnico no assunto representativo de um composto possuindo a mesma forma de cristal que o composto que forneceu o padrão de PXRD da Figura. Por exemplo, o padrão de PXRD pode ser idêntico àquele da Figura 7, ou mais provavelmente pode ser um pouco diferente. Tal padrão de PXRD pode não mostrar necessariamente cada uma das linhas dos padrões de difração aqui apresentados, e/ou pode mostrar uma ligeira mudança no aspecto, intensidade ou um desvio na posição das referidas linhas, resultantes de diferenças nas condições envolvidas na obtenção dos dados. O técnico no assunto é capaz de determinar se uma amostra de um composto cristalino possui a mesma forma, ou uma forma diferente de uma forma aqui descrita pela comparação de seus padrões de PXRD. Por exemplo, o técnico no assunto pode sobrepor um padrão de PXRD de uma amostra de uma forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro ao padrão de PXRD da Figura 7 e, utilizando a perícia e o conhecimento na técnica, determinar rapidamente se o padrão de PXRD da amostra está substancialmente de acordo com o padrão de PXRD da Figura 7. Se o padrão de PXRD estiver substancialmente de acordo com a Figura 7, a forma da amostra pode ser identificada de modo rápido e exato como igual àquela da forma cristalina de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) anidro aqui descrita. Do mesmo modo, o técnico no assunto é capaz de determinar se um dado ângulo de difração (expresso em °2θ) obtido de um padrão de PXRD está aproximadamente na mesma posição que um valor recitado.
[0101]Tendo em vista o seu potencial uso na Medicina, os sais dos compostos da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), são de preferência farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácidos ou de bases.
[0102]Neste relatório descritivo, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um composto que é adequado para o uso farmacêutico. Os sais e solvatos (por exemplo, hidratos e hidratos de sais) dos compostos da invenção que são adequados para o uso na Medicina são aqueles em que o contraíon ou o solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Os sais e solvatos com contraíons ou solventes asso-ciados não farmaceuticamente aceitáveis são abrangidos pelo âmbito da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários no preparo de outros compostos da invenção e de seus sais e solvatos.
[0103]Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV). Se um composto básico da Fórmula (I-IV) for isolado como sal, a forma correspondente em base livre daquele composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, adequadamente uma base inorgânica ou orgânica com pKa mais alto que a forma em base livre do composto. Do mesmo modo, se um composto descrito contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido for isolado como sal, a forma correspondente em ácido livre daquele composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico, adequadamente um ácido inorgânico ou orgânico com pKa mais baixo que a forma em ácido livre do composto. Esta invenção também provê a conversão de um sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal cloridrato, em outro sal de um composto desta invenção, por exemplo, um sal sulfato.
[0104]Os sais dos compostos da Fórmula (I), especialmente compostos das Fórmulas (I-IV), contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido na técnica, tal como o tratamento da base livre com um ácido. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitá- veis assim formados incluem acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzenossulfo- nato, benzoato, canforato, canfossulfonato (cansilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, cicla- mato, dodecilsulfato (estolato), etano-1,2-dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glicoheptonato (gliceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofos- forato, glicolato, hipurato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, isobutirato, lactato, lacto- bionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesila- to), naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftalenossulfonato (napsilato), nicoti- nato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, difosfato, proprionato, piro- glutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato (tosilato), undecilenato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2,2-dicloroacetato, 2- hidroxietanossulfonato (isetionato), 2-oxoglutarato, 4-acetamidobenzoato e 4- aminosalicilato.
[0105]Os sais dos compostos descritos contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido podem ser preparados reagindo com uma base adequada. Tal sal farmaceuticamente aceitável pode ser criado com uma base que forneça um cá- tion farmaceuticamente aceitável, o qual inclui sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalinos terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, bem como sais criados a partir de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis como trimetilamina, trietilamina, morfoli- na, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, 2- hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpi- peridina, dehidroabietilamina, N,N’-bisdehidroabietilamina, glucamina, N- metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina, e aminoácidos básicos como lisina e arginina. Em uma modalidade, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) é seu sal de sódio ou sal de potássio.
[0106]Tendo em vista que os compostos desta invenção destinam-se ao uso em composições farmacêuticas, será rapidamente entendido que todos estes são de preferência fornecidos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro e de preferência pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% puro (% são em peso com base em peso). Preparados impuros dos compostos podem ser utilizados para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas. Métodos sintéticos gerais
[0107]Os compostos desta invenção podem ser preparados por meio dos procedi-mentos sintéticos ilustrados nos Esquemas abaixo ou utilizando o conhecimento de um técnico com competência em química orgânica. A síntese fornecida nesses Esquemas pode ser aplicada para produzir compostos da invenção com uma variedade de grupos R diferentes, empregando os precursores apropriados, os quais são adequadamente protegidos se necessário, para obter a compatibilidade com as reações aqui delineadas. A desproteção subsequente, quando necessária, fornece compostos da natureza em geral revelada. Embora sejam mostrados com compostos somente das Formulas (I-IV), os Esquemas são ilustrativos de processos que podem ser utilizados para criar os compostos da invenção.
[0108]Os intermediários (compostos usados no preparo dos compostos da invenção) podem também estar presentes como sais. Assim, em referência aos intermediários, a expressão “composto(s) da Fórmula (número)” significa um composto com aquela fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
[0109](S)-N-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 1. Boc-L-serina pode ser condensada com um 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para a amina e a ciclização para a (S)-3- amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser aplicada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (S)-3-amino-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc pode também ser metila- da para fornecer (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, a qual pode ser então desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada a um ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Esquema 1
Figure img0005
[0110](R)-N-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparada via o método geral delineado no Esquema 2. Boc-L-cisteína pode ser condensada com um 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para amina e ciclização para a (R)-3- amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc e utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser aplicada a um ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (R)-3-amino-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada para fornecer a (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona protegida por Boc, a qual pode então ser desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada a um ácido apropriado utilizando uma ami- da como agente de acoplamento.
Figure img0006
[0111](S)-N-(2-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 3. 3-Aminoalanina pode ser condensada com o 1-fluoro-2-nitrobenzeno substituído apropriado com uma base, seguido por redução do grupo nitro para a amina e ciclização para a (S)- 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc utilizando uma amida como agente de acoplamento. O grupo protetor Boc pode ser removido utilizando condições ácidas e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. A (S)-3-amino-4,5- dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc pode também ser me- tilada com iodeto de metila utilizando hidreto de sódio como base para fornecer a (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc, a qual pode então ser desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc pode também ser metilada com iodeto de metila utilizando carbonato de potássio como base em etanol para fornecer a (S)-3-amino-5-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona protegida por Boc, a qual pode ser então desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Esquema 3
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[0112](S)-N-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7- il)carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 4. Boc-L-serina pode ser condensada com 4,6-dicloropirimidin-5-amina na presença de uma base como trietilamina, seguido por ciclização para a (S)-7-amino-4-cloro-8,9- dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-ona protegida por Boc utilizando uma amida como agente de acoplamento. O cloreto pode ser removido por redução por meio de hidrogenação com um catalisador de paládio/carbono. O grupo protetor Boc pode então ser removido utilizando condições ácidas e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a (S)-7-amino-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)- ona protegida por Boc pode ser metilada na presença de uma base, desprotegida utilizando condições ácidas, e a amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento para produzir (S)-N- (5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carboxamidas (Esquema 4, R=H). Se o cloreto não for removido, então essa sequência pode ser repetida para produzir as (S)-N-(4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carboxamidas correspondentes (Esquema 4, R=Cl). Esquema 4
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[0113](S)-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) carboxamidas podem ser preparadas via o método geral delineado no Esquema 5. A tetralona apropria-damente substituída pode ser convertida na 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-ona via reação de Schmidt mediada por ácido com azida sódica ou rearranjo de Beckmann das cetoximas correspondentes formadas da ração com hidroxilamina. A 1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-ona pode então ser convertida na α- iodobenzolactama por iodação mediada por iodotrimetilsilano, convertida subsequentemente na α-azidobenzolactama com azida sódica e, após uma redução de Staudinger com trifenilfosfina, produz a α-aminobenzolactama. Uma racemiza- ção/resolução da α-aminobenzolactama pode ser realizada utilizando ácido piro- glutâmico e 5-nitrosalicilaldeído para produzir a (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H- benzo[b]azepin-2(3H)-ona como descrito por Armstrong et. al. em Tetrahedron Letters 1994, páginas 3239-42. Essa amina pode então ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Alternativamente, a amina pode ser protegida com um grupo protetor Boc, depois metilada no nitrogênio da lac- tama com iodeto de metila, em seguida desprotegida utilizando condições ácidas. A amina livre resultante pode ser acoplada ao ácido apropriado utilizando uma amida como agente de acoplamento. Esquema 5
Figure img0009
[0114]Ácidos 5-substituídos-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílicos podem ser preparados via o método geral delineado no Esquema 6. A acetohidrazida apropriadamente substituída é condensada com 2-etoxi-2-iminoacetato de etila em etanol. O 2-amino- 2-(2-hidrazono substituído)acetato de etila é então aquecido puro ou em um solvente de alto ponto de ebulição, como xilenos, resultando em ciclização para o éster etil 5- substituído-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. Este pode ser depois hidrolisado utilizando base aquosa, por exemplo, hidróxido de lítio em THF e água.
Figure img0010
[0115]Ácidos 5-benzil-1H-pirazol-3-carboxílicos podem ser preparados seguindo a rota mostrada no Esquema 7. A benzil metil cetona apropriadamente substituída é condensada com oxalato de dietila na presença de uma base como terc-butóxido de potássio em etanol. O 5-(fenil substituído)-2,4-dioxopentanoato de etila resultante é então condensado com hidrazina em etanol resultando na ciclização para o 5-benzil substituído-1H-pirazol-3-carboxilato de etila. Este pode ser então hidrolisado utili-zando base aquosa, por exemplo hidróxido de lítio em THF e água. Esquema 7
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[0116]Ácidos 5-metil-1-substituído-1H-pirazol-3-carboxílicos podem ser preparados seguindo a rota mostrada no Esquema 8. 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila é alquilado na presença de uma base como hidróxido de potássio como o agente al- quilante apropriado, como um alquila ou aril-brometo, para fornecer uma mistura do 5-metil-1-propil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila desejado e o regioisômero indeseja- do etil oxalato do 3-metil-1-substituído-1H-pirazol-5-carboxilato de etila. Os 5-metil-1- substituído-1H-pirazol-3-carboxilatos de etila podem ser isolados por cromatografia e depois hidrolisados utilizando base aquosa, por exemplo, hidróxido de lítio em THF e água para produzir ácidos 5-metil-1-propil-1H-pirazol-3-carboxílicos. Esquema 8
Figure img0012
[0117]Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o trata-mento de doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase. Tais doenças ou transtornos mediados por RIP1 quinase são doenças ou transtornos que são media-dos pela ativação de RIP1 quinase e, sendo assim, são doenças ou transtornos em que a inibição de RIP1 quinase ofereceria benefício. Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doenças/transtornos que mais provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, especi-almente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, SoJIA), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC), infarto do mi- ocárdio (IM), doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndro- me da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS) e peridontite.
[0118]Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o trata-mento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, espe-cialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerati- va), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA), artrite psoriática), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, do-enças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP), toxicidade pelo acetaminofeno, hepatotoxicidade), dano/lesão renal (nefrite, transplante renal, cirurgia, administração de fármacos nefrotóxicos, por exemplo, cisplatina, lesão renal aguda (LRA)), doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejei-ção do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndro- me da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzhei-mer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granuloma- tose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndrome da febre asso-ciada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao re-ceptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), peridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B (tam-bém conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência da ubiquitina ligase-1 de IPR2 pela heme oxidase (também conhecida como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia linear de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doenças de depósito lisossômico (es-pecialmente, doença de Gaucher e incluindo gangliosidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crô-nica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia me- tacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siá- lico, doença de Tay-Sachs e Wolman).
[0119] O tratamento das doenças/transtornos referido acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora da lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser es-pecialmente úteis para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral, após lesão cere-bral isquêmica ou lesão cerebral traumática, ou para melhorar lesão ou dano ao te-cido cardíaco, após infarto do miocárdio, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido cerebral associado com a doença de Huntington, a doença de Alzheimer ou a doen-ça de Parkinson, ou para melhorar lesão ou dano ao tecido hepático associado com esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doen-ças hepatobiliares autoimunes ou colangite esclerosante primária. Além disso, o tra-tamento de doenças/transtornos selecionados a partir daqueles descritos acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora de lesão ou dano ao tecido hepático associado com superdosagem de acetaminofeno, ou à melhora de lesão o dano ao tecido renal após o transplante renal ou a administração de fármacos ou substân-cias nefrotóxicas como, por exemplo, cisplatina.
[0120]Os compostos desta invenção podem ser especialmente úteis para o trata-mento de doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerati- va), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota e SoJIA), rejeição do transplante, lesão por is- quemia-reperfusão de órgãos sólidos, esclerose múltipla e/ou síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral. Mais especificamente, os com-postos desta invenção podem ser especialmente úteis para o tratamento de doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, des-colamento da retina, retinite pigmentosa, artrite (inclusive artrite reumatoide, espon- diloartrite, gota e artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)),rejeição do transplante e/ou lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos.
[0121]O tratamento de condições de doença mediadas por RIP1, ou mais ampla-mente, o tratamento de doença mediada pelo sistema imune, como, entre outras, doenças alérgicas, doenças autoimunes, prevenção de rejeição do transplante e as semelhantes, pode ser realizado utilizando um composto desta invenção em mono-terapia ou em terapia combinada dupla ou múltipla, especialmente para o tratamento de casos refratários, tais como em combinação com outros agentes anti- inflamatórios e/ou anti-TNF, que podem ser administrados em quantidades terapeu- ticamente eficazes como é conhecido na técnica.
[0122]Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis podem ser empregados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. As terapias combinadas de acordo com a presente in-venção compreendem, portanto, a administração de ao menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e ao menos outro agente terapeuticamente ativo. De preferência, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de ao menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, e ao menos outro agente terapeuticamente ativo. O(s) composto(s) de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrados separadamente, pode ser simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) de qualquer uma das Fórmulas (I-IV) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e do(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s), e os momentos relativos de administração, serão selecionadas para que seja alcança-do o efeito terapêutico combinado desejado. Assim, em um aspecto adicional, é pro-vida uma combinação compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Em um aspecto, é provida uma combinação compreenden-do (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Em outro aspecto, é provida uma combinação compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos. Assim, em um aspecto desta invenção, um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma composição farmacêutica compreen-dendo um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, podem ser utilizados em combinação ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente anti-inflamatório e/ou um agente anti- TNF.
[0123]Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-inflamatórios para qualquer uma das indica-ções acima, inclusive corticosteroides orais ou tópicos (como prednisona (Delta-sone®) e bundesonida), agentes anti-TNF (inclusive agentes biológicos anti-TNF), preparados de ácido 5-aminosalicíclico e mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de JAK (tofacitinibe), agentes biológicos anti-IL6, anti-IL1 ou agentes biológicos anti- IL12 ou IL23 (ustequinumabe (Stelara®)), agentes anti-integrina (natalizumabe (Tysabri®)), agentes biológicos anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores de citocinas ou agentes biológicos direcionados aos receptores de células B ou células T ou inter- leucinas.
[0124]Os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-inflamatórios para qualquer uma das indicações acima, inclusive corticosteroides orais ou tópicos (como prednisona (Deltasone®) e bunde- sonida), agentes anti-TNF (inclusive agentes biológicos anti-TNF), preparados de ácido 5-aminosalicíclico e mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores da calcineurina (ciclosporina, pimecrolimo, tacrolimo), ácido micofenólico (CellCept®), inibidores de mTOR (tensirolimo, everolimo), inibidores de JAK (tofacitinibe), (Xeljan®)), inibidores de Syk (fostamatinibe), agentes biológicos anti-IL6, anti-IL1 (anakinra (Kineret®), canaquinumabe (Ilaris®), rilonacepte (Arcalyst®)), agentes antibiológicos anti-IL12 e IL23 (ustequinumabe (Stelara®)), agentes biológicos anti-IL17 (secuquinumabe), anti-CD22 (epratuzumabe), agentes anti-integrina (natalizumabe (Tysabri®)), vedoli- zumabe (Entyvio®)), agentes biológicos anti-IFNa (sifalimumabe), anti-CD20 ou CD4 e outros inibidores de citocinas ou agentes biológicos direcionados aos receptores de células T ou células B ou interleucinas.
[0125]Os exemplos de agentes biológicos anti-inflamatórios adequados incluem Actemra® (mAb anti-IL6R), mAbs anti-CD20 (rituximabe (Rituxan®) e ofatumumabe (Arzerra®)), abatacepte (Orencia®), anakinra (Kineret®), ustequinumabe (Stelara®) e belimumabe (Benlysta®). Os exemplos de outros agentes biológicos anti- inflamatórios adequados incluem Actemra® (tocilizumabe, mAb anti-IL6R), mAbs anti-CD20 (rituximabe (Rituxan®) e ofatumumabe (Arzerra®)), abatacepte (Oren- cia®), anakinra (Kineret®), Canakinumabe (Ilaris®), rilonacepte (Arcalyst®), secu- quinumabe, epratuzumabe, sifalimumabe, ustequinumabe (Stelara®) e belimumabe (Benlysta®). Os exemplos de agentes biológicos anti-TNF adequados incluem eta- necerpte (Enbrel®), adalimumabe (Humira®), infliximabe (Remicade®), certolizuma- be (Cimzia®) e golimumabe (Simponi®).
[0126]Consequentemente, uma modalidade desta invenção é direcionada a um método para inibir RIP1 quinase, compreendendo contatar uma célula com um com-posto da invenção. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento.
[0127]Em uma modalidade específica, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento. Em outra modalidade específica, a invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (especificamente, uma doença ou transtorno aqui recitado), compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu farmaceuticamente aceitável, a um humano com necessidade desse tratamento.
[0128]Especificamente, esta invenção provê um composto da invenção para uso em terapia. Esta invenção também provê um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Esta invenção provê especialmente um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase (por exemplo, uma doença ou transtorno aqui recitado).
[0129]Especificamente, esta invenção provê um composto aqui descrito, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Mais especificamente, esta in-venção provê (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Esta invenção provê ainda (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[0130]Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Especi-ficamente, esta invenção provê um composto aqui descrito, ou seu sal farmaceuti- camente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fór-mula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ulcerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macular, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartrite, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)), lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti-fosfolipídica (SAF), vasculite, oste- oartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite escle- rosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), do-enças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), esclerose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, doença de Behcet, síndro- me da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), peridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modulador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), deficiência de HOIL-1 (deficiência da ubiquitina ligase-1 de IRP2 pela heme-oxidase (também conhecida como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bac- terianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doenças de depósito lisos- sômico (especialmente, doença de Gaucher e incluindo gangliosidose GM2, alfa- manosidose, aspartilglicosaminúria, doença de depósito de ésteres de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosidose GM1, mucoli- pidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase ácida lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múltipla de sulfata-ses, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazena-mento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), em que o tratamento das doenças/transtornos indicadas acima pode dizer respeito, mais especificamente, à melhora de lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas.
[0131]Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doença intestinal inflamatória. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de doença de Crohn. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de colite ulcerativa. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal far- maceuticamente aceitável, para uso no tratamento de psoríase. Em outra modalida-de, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de descolamento da retina. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de retinite pigmentosa. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, para uso no tratamento de artrite. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tra-tamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade, esta invenção provê um com-posto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de espondiloartrite. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de gota. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de re-jeição do transplante. Em outra modalidade, esta invenção provê um composto da Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sólidos.
[0132]Esta invenção provê especificamente o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, como substância terapêutica ativa. Mais especifica-mente, é provido o uso dos compostos aqui descritos para o tratamento de uma do-ença ou transtorno mediado por RIP1 quinase. Consequentemente, a invenção pro-vê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, como substân-cia terapêutica ativa no tratamento de um humano com necessidade desse trata-mento, portador de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
[0133]A invenção provê ainda o uso de um composto da Fórmula (I), especialmen-te um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável deste, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Especificamente, a invenção também provê o uso de um composto aqui descrito, ou de seu sal farmaceuticamen- te aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doen-ça ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Mais especificamente, a invenção também provê o uso de (S)-5- benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um me-dicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. A invenção provê ainda o uso de (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, por exemplo, as doenças e transtornos aqui recitados. Desta forma, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamen- te aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de um huma-no com necessidade desse tratamento, portador de uma doença ou transtorno me-diado por RIP1 quinase.
[0134]Em uma modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tra-tamento de doenças/transtornos que provavelmente são reguladas ao menos em parte por necrose programada, apoptose ou a produção de citocinas inflamatórias, especialmente doença intestinal inflamatória (inclusive doença de Crohn e colite ul- cerativa), psoríase, descolamento da retina, retinite pigmentosa, degeneração macu-lar, pancreatite, dermatite atópica, artrite (inclusive artrite reumatoide, espondiloartri- te, gota, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA)), lúpus eritema- toso sistêmico (LES), síndrome de Sjogren, esclerodermia sistêmica, síndrome anti- fosfolipídica (SAF), vasculite, osteoartrite, dano/doenças hepáticas (esteato-hepatite não alcoólica, esteato-hepatite alcoólica, hepatite autoimune, doenças hepatobiliares autoimunes, colangite esclerosante primária (CEP)), nefrite, doença celíaca, púrpura trombocitopênica idiopática autoimune, rejeição do transplante, lesão por isquemia- reperfusão de órgãos sólidos, sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), acidente vascular cerebral (AVC)), infarto do miocárdio (IM), aterosclerose, doença de Hungtington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose late ral amiotrófica (ELA), doenças alérgicas (inclusive asma e dermatite atópica), escle-rose múltipla, diabetes tipo I, granulomatose de Wegener, sarcoidose pulmonar, do-ença de Behcet, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (também conhecida como caspase-1), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), pe- ridontite, síndrome da deficiência de NEMO (síndrome da deficiência do gene modu- lador essencial de NF-kappa-B (também conhecido como IKK gama ou IKKG)), defi-ciência de HOIL-1 (deficiência de ubiquitina ligase-1 de IRP2 pela heme-oxidase (também conhecida como RBCK1)), síndrome da deficiência do complexo de mon-tagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC), malignidades hematológicas e de órgãos sólidos, infecções bacterianas e infecções virais (como tuberculose e gripe) e doen-ças de depósito lisossômico (especialmente, doença de Gaucher e incluindo gangli- osidose GM2, alfa-manosidose, aspartilglicosaminúria, Doença de depósito de éste-res de colesterol, deficiência crônica da hexosaminidase A, cistinose, doença de Da- non, doença de Fabry, doença de Farber, fucosidose, galactosialidose, gangliosido- se GM1, mucolipidose, doença do armazenamento de ácido siálico livre tipo infantil, deficiência de hexoaminidase A juvenil, doença de Krabbe, deficiência da lipase áci-da lisossômica, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses, deficiência múl-tipla de sulfatases, doença de Niemann-Pick, lipofusciose ceroide neuronal, doença de Pompe, picnodisostose, doença de Sandhoff, doença de Schindler, doença do armazenamento de ácido siálico, doença de Tay-Sachs e Wolman), em que o trata-mento das doenças/transtornos indicadas acima pode dizer respeito, mais especifi-camente, à melhora de lesão ou dano sustentado a órgãos, resultante das doenças indicadas.
[0135]Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fór-mula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medica-mento para uso no tratamento de doença intestinal inflamatória. Em outra modalida- de, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farma- ceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de doença de Crohn. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um me-dicamento para uso no tratamento de colite ulcerativa. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceutica- mente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de psorí- ase. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de descolamento da retina. Em outra modalidade, esta in-venção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamen- te aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de retinite pigmentosa. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medi-camento para uso no tratamento de artrite. Em outra modalidade, esta invenção pro-vê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de espondiloartrite. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produ-ção de um medicamento para uso no tratamento de gota. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceutica- mente aceitável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente acei-tável, na produção de um medicamento para uso no tratamento de rejeição do transplante. Em outra modalidade, esta invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, na produção de um medi-camento para uso no tratamento de lesão por isquemia-reperfusão de órgãos sóli-dos.
[0136]Uma “quantidade” terapeuticamente “eficaz” destina-se a significar aquela quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente com necessi-dade de tal tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento, como aqui definido. Assim, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, é uma quantidade de um agente da invenção que, quando administrada a um humano com necessidade desse tratamento, é suficiente para modular e/ou inibir a atividade de RIP1 quinase de tal modo que uma condição de doença que é mediada por aquela atividade seja reduzida, aliviada ou prevenida. A quantidade de um dado composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores como o composto específico (por exemplo, a potência (pIC50), a eficácia (EC50) e a meia-vida biológica do composto específico), a condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente com necessidade de tratamento, porém, pode, não obstante, ser determinada rotineiramente pelo técnico no assunto. Do mesmo modo, a duração do tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as doses e o momento das doses, por exemplo, antes, durante/depois de refeições) do com-posto variarão de acordo com a identidade do mamífero com necessidade de trata-mento (por exemplo, peso), o composto específico e suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), a doença ou transtorno e sua gravidade e a composição específica e o método em uso, porém, podem, não obstante ser deter-minados pelo técnico no assunto.
[0137]"Tratar" ou "tratamento" destina-se a significar ao menos o abrandamento de uma doença ou transtorno em um paciente. Os métodos de tratamento para o abrandamento de uma doença ou transtorno incluem o uso dos compostos nesta invenção em qualquer maneira convencionalmente aceitável, por exemplo, para pre-venção, retardo, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase, conforme descrito acima.
[0138]Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, inclusive administração sistêmica e administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica, administração retal e administração por inalação. Administração parenteral refere-se a vias de administração diferentes da enteral, transdérmica ou por inalação, e é tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea ou infusão. Inalação refere-se à administração nos pulmões do paciente, seja inalada através da boca ou através das vias nasais. A administração tópica inclui aplicação à pele.
[0139]Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um esquema de administração, em que um número de doses é administrado em intervalos variados de tempo por um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma vez, duas, três ou quatro vezes ao dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os esquemas de administração adequados para um composto da invenção dependem das propri-edades farmacêuticas daquele composto, como absorção, distribuição e meia-vida, e podem ser determinados pelo técnico no assunto. Além disso, os esquemas de ad-ministração adequados, inclusive a duração em que tais esquemas são administra-dos, para um composto da invenção dependem da doença ou transtorno em trata-mento, da gravidade da doença ou transtorno em tratamento, da idade e condição física do paciente em tratamento, do histórico médico do paciente a ser tratado, da natureza da terapia concomitante, do efeito terapêutico desejado e de fatores seme-lhantes ao alcance do conhecimento e perícia do técnico no assunto. Será entendido ainda por tais técnicos no assunto que os sistemas de administração adequados poderão necessitar de ajuste dado à resposta individual de um paciente ao esquema de administração ou ao longo do tempo à medida que o paciente necessite de alteração. As doses diárias totais variam de 1 mg a 2000 mg, de preferência, as doses diárias totais variam de 1 mg a 250 mg.
[0140]Para uso em terapia, os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em uma composição farmacêutica antes da admi-nistração a um paciente. Dessa forma, a invenção também é direcionada a composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.
[0141]Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreen-dendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compre-endendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cris-talina com o padrão de PXRD da Figura 7 e um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cris-talina, caracterizada pelos dados de difração da Tabela 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, é provida uma composição far- macêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) e um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, é provida uma composi-ção farmacêutica compreendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0142]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e emba-ladas em forma a granel, em que uma quantidade eficaz de um composto da inven-ção pode ser extraída e depois fornecida ao paciente, tal como com pós, xaropes e soluções injetáveis. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de dose unitária. Para aplicação oral, por exemplo, um ou mais comprimidos ou cápsulas podem ser administrados. Uma dose da composição farmacêutica contém ao menos uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto desta invenção (ou seja, um composto da Fórmula (I), especialmente um composto de qualquer uma das Fórmulas (I-IV), ou seu sal, espe-cialmente um sal farmaceuticamente aceitável). Quando preparadas em forma de dose unitária, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.
[0143]Tal como aqui previsto, as formas em dose unitária (composições farmacêu-ticas) contendo de 1 mg a 1000 mg de um composto da invenção podem ser admi-nistradas uma vez, duas, três ou quatro vezes ao dia, de preferência, uma, duas ou três vezes ao dia e, mais preferivelmente, uma ou duas vezes ao dia para efetuar o tratamento de uma doença ou transtorno mediado por RIP1 quinase.
[0144]As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um compos-to da invenção. Contudo, em certas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Adicionalmente, as composi-ções farmacêuticas da invenção podem opcionalmente compreender ainda um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0145]Neste relatório descritivo, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo envolvido em dar a forma ou consistência à composição. É necessário que cada excipiente seja compatível com os outros ingre-dientes da composição farmacêutica quando misturados, tal modo a evitar interações que reduziriam a eficácia do composto da invenção quando administrado a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas não farmaceu- ticamente aceitáveis. Além disso, cada excipiente deverá, evidentemente, ser de pureza suficientemente alta para torná-lo farmaceuticamente aceitável.
[0146]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão formulados tipicamente em uma forma farmacêutica adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. As formas farmacêu-ticas convencionais incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral tais co-mo comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspen-sões, soluções, emulsões, sachês e cachets; (2) administração parental tais como soluções, suspensões e pós estéreis para reconstituição; (3) administração trans- dérmica tais como adesivos transdérmicos; (4) administração retal tais como suposi-tórios; (5) inalação tais como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
[0147]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão depen-dendo da forma farmacêutica específica escolhida. Além disso, os excipientes far- maceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma determinada função à qual poderão servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farma- ceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a pro-dução de formas farmacêuticas uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a produção de for-mas farmacêuticas estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser escolhidos por sua habilidade em facilitar a locomoção ou o transporte do composto ou dos compostos da invenção uma vez administrados ao paciente de um órgão, ou parte do corpo, a outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes far- maceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua habilidade em reforçar a aderência do paciente.
[0148]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguin-tes tipos de excipientes: diluentes, agentes de preenchimento, aglutinantes, desinte- grantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes hidratantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes mascaradores do sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes promotores da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, surfac- tantes e agentes de tamponamento. O técnico no assunto reconhecerá que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir para mais de uma função e podem servir para funções alternativas dependendo da quantidade presente do ex- cipiente na formulação e de quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0149]Os técnicos no assunto possuem o conhecimento e a habilidade na técnica que lhes possibilitam selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há uma série de recursos à disposição do técnico no assunto que descrevem excipientes farmaceuti- camente aceitáveis e que podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceutica- mente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (a Ameri-can Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).
[0150]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técni- cas e métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Alguns dos métodos comu- mente usados na técnica estão descritos no Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Dessa forma, outra modalidade desta invenção é um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo a etapa de misturar (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cristalina, tendo o padrão de PXRD da Figura 7, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra mo-dalidade, é provido um método para preparar uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de misturar (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (base livre) cris-talina, caracterizada pelos dados de difração na Tabela 1, com um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis.
[0151]Em um aspecto, a invenção é direcionada para uma forma farmacêutica oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou material de preenchimento. Os dilu- entes e materiais de preenchimento adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré- gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sul-fato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma farmacêutica oral sólida pode compreender ainda um aglutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acá-cia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanta, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma farmacêutica oral sólida pode compreender ainda um desintegrantes. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico e car- boximetilcelulose sódica. A forma farmacêutica oral sólida pode compreender ainda um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco. Exemplos
[0152]Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Esses exemplos não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção, mas, sim, a fornecer orientação ao técnico no assunto para preparar e utilizar os compostos, as composições e os métodos da presente invenção. Embora modalidades específicas da presente invenção sejam descritas, o técnico no assunto reconhecerá que várias mudanças e modificações podem ser efetuadas sem que, contudo, se desviem do espírito e do âmbito da in-venção.
[0153]As reações aqui descritas podem ser aplicáveis à produção de compostos da invenção com uma variedade de grupos substituintes diferentes (por exemplo, R1, R2, etc.), conforme definidos neste pedido de patente. O técnico no assunto reco-nhecerá que, se um determinado substituinte não for compatível com os métodos sintéticos aqui descritos, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que seja estável frente às condições da reação. O grupo protetor pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reações para fornecer um inter-mediário ou o composto alvo desejado. Os técnicos no assunto conhecem bem os grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes, utilizando tais grupos protetores adequados, cujos exemplos podem ser encontrados em T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999).
[0154]Os nomes para os compostos intermediários e finais aqui descritos foram gerados utilizando o programa do software de nomeação ACD/Name Pro V6.02, dis-ponibilizado pela Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) ou o programa de nomeação em ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, parte do ChemBioDraw Ultra, disponibilizado pela CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 E.U.A. (www.cambridgesoft.com).
[0155]Será reconhecido pelos técnicos no assunto que em certos casos esses programas podem nomear um composto retratado estruturalmente como um tautô- mero daquele composto. Deverá ser entendido que qualquer referência a um com-posto nomeado ou um composto retratado estruturalmente destina-se a abranger todos os tautômeros de tais compostos e quaisquer misturas de seus tautômeros. Exemplos
[0156]Nas descrições experimentais a seguir, podem ser usadas as abreviações abaixo:
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Preparo 1 Ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoxi)propanoico
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[0157]A uma suspensão de hidreto de sódio (9,75 g, 244 mmol) em DMF (250 mL), adicionou-se uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- hidroxipropanoico (25 g, 122 mmol) em 50 mL de DMF gota a gota durante 10 minu-tos a 0 °C. Observou-se evolução vigorosa de gás. Uma vez cessada a evolução gasosa, 1-fluoro-2-nitrobenzeno (12,85 mL, 122 mmol) foi adicionado gota a gota puro a 0°C. Deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente por 16 ho-ras. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (1000 mL) e solução de HCl 0,5 M (1000 mL). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água (3 x 400 ml), salmoura (400 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O composto bruto foi purificado por coluna de sílica gel utilizando MeOH 0-10% em DCM para fornecer ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(2-nitrofenoxi)propanoico (32 g, 76 mmol, 62,3% de rendi-mento) em forma de semissólido amarelo avermelhado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7,88 (dd, J=8,46; 1,64 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 2 H), 5,68 (br. d., 1 H), 4,75 (br. s., 1 H), 4,60 - 4,72 (m, 1 H), 2,07 (s, 2 H), 1,48 (s, 9 H). MS (m/z) 325,13 (M-H+).
[0158]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
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[0159]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu- los dos exemplos, foram sintetizados utilizando ácido (S)-3-amino-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-propanoico como descrito por Scott B. Hoyt et. al. no Pedido de Patente WO 2008/106077.
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Preparo 2 Ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
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[0160]Uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(2- nitrofenoxi)propanoico (32 g, 98 mmol) e Pd/C (2,82 g, 2,65 mmol) em metanol (500 mL) foi hidrogenada utilizando o aparelho de Parr com 60 PSI a rt por 2 horas. A TLC (MeOH 10% em DCM; Rf: 0,4) mostra a conversão completa de todo o material de partida, e a mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. O leito de celite foi lavado com metanol (130 mL, 3 vezes) e o filtrado combinado foi concentrado para fornecer ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (32 g, 95 mmol, 97% de rendimento) em forma de semissólido marrom claro. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,42 (br. s., 1H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,64 - 6,70 (m, 1H), 6,57 - 6,62 (m, 1H), 6,47 (td, J = 7,6; 1,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 9,5; 4,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,6; 3,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H). MS (m/z) 295,19 (M-H+), 222,15 (grupo - tBuO).
[0161]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
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Preparo 3 (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila
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[0162]A uma solução de ácido (S)-3-(2-aminofenoxi)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (23 g, 78 mmol) e DIPEA (14,91 mL, 85 mmol) em DMSO (230 mL) agitada sob nitrogênio a 10 °C, adicionou-se HATU (29,5 g, 78 mmol) em porções durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi interrompida com água (900 mL) (resultando na formação de um sólido) e foi agitada a 18 °C por 20 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água em excesso (3 vezes) e seco no vácuo (alto vácuo) para fornecer (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila (18g, 61,6 mmol, 79% de rendimento) em forma de sólido marrom claro. TLC: EtOAc 50% em hexano; Rf: 0,55. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,92 (s, 1 H), 6,99 - 7,21 (m, 5 H), 4,17 - 4,45 (m, 3 H), 1,36 (s, 9 H). MS (m/z): 179,16 ([M- BOC] + H+).
[0163]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
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Preparo 4 (7-fluoro-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0026
[0164]A uma suspensão de (7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,89 g, 2,70 mmol) e K2CO3 (0,392 g, 2,84 mmol) em DMF ( 10,0 mL) a rt, adicionou-se uma solução de MeI (0,161 mL, 2,57 mmol) em DMF. A mistura de reação foi agitada a rt durante a noite, depois 0,74 eq adicionais de MeI e K2CO3 foram acrescentados e a reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com água (2x), NH4Cl aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi concentrada no vácuo então purificada por FCC [EtOAc/Hex: 15-50%] para obter o produto desejado (640 mg, 76%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,44 (dd, J = 9,9; 3,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (td, J = 8,5; 3,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,42 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 211,1 ([M-BOC] + H+).
[0165]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
Figure img0027
Preparo 5 (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de(S)- terc-butila
Figure img0028
[0166]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (30 g, 108 mmol) e Cs2CO3 (49,2 g, 151 mmol) em DMF (300 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se iodeto de metila (8,09 mL, 129 mmol) gota a gota durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a rt por 16 horas. A TLC (EtOAc 30% em hexano; Rf: 0,4) mostra que a reação foi concluída. A reação foi despejada em água gelada (1500 mL) e formou um sólido, o sólido resultante foi filtrado, o bolo filtrado foi lavado com água (duas vezes) e seco no vácuo para fornecer o composto bruto. Este foi triturado com Et2O 5% em hexano (300 mL) para fornecer (5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (19 g, 62,7 mmol, 58,1% de rendimento) em forma de sólido marrom. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,47 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 2H), 4,25 - 4,41 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). MS (m/z) 193,33 ([M-BOC] + H+).
[0167]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
Figure img0029
Trifluoroacetato de (S)-3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 4(5H)-ona
Figure img0030
[0168]A uma suspensão de (7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (105,0 mg, 0,354 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se TFA (0,191 mL, 2,481 mmol). A reação ficou homogênea quase que imediatamente e foi deixada agitar a rt and monitorada por LCMS (aproximadamente 2 horas). A reação foi diluída com éter etílico, depois con-centrada sob pressão reduzida (repetido 3 vezes) para fornecer o produto desejado em forma de sal de TFA. A amostra foi separada por destilação azeotrópica uma vez com tolueno. Pressupõe-se recuperação quantitativa.
[0169]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àquele descrito acima.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
[0170]A uma solução de 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4,55 mL, 34,2 mmol) em ácido metanossulfônico (40 mL) resfriada em um banho de gelo/salmoura, adicio-nou-se azida sódica (2,5 g, 38,5 mmol) em 5 porções ao longo de 15 minutos. Evo-lução moderada de gás. A mistura foi agitada, resfriada por 15 minutos, depois a rt por 30 minutos. A reação foi despejada sobre gelo e agitada por 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e hexanos e seco para fornecer 6,10 g de sólido bronzeado. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,51 (br. s., 1H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,04 - 2,19 (m, 4H); MS (m/z) 162,0 (M+H+).
[0171]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0034
Preparo 8 3-iodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0035
[0172]A uma mistura de 4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (10,6 g, 65,8 mmol) em DCM (150 mL) resfriada em um banho de gelo/água, adicionou-se TMEDA (29,8 mL, 197 mmol), depois TMSI foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos (26,9 mL, 197 mmol). A mistura foi agitada, resfriada por 60 minutos, adicio-nou-se iodo (25,03 g, 99 mmol), e a mistura foi agitada resfriada por outros 60 minu-tos. A reação foi interrompida com Na2S2O3 5% e agitada por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado e seco para fornecer 11,3 g de sólido bronzeado. As camadas do filtrado foram separadas. As camadas orgânicas foram concentradas que se for-masse um sólido que foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 5,52 g de sólido marrom (87% de rendimento, ambos os lotes). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,93 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 9,1; 6,8 Hz, 1H), 2,52 - 2,81 (m, 4H); MS (m/z) 288,0 (M+H+).
[0173]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0036
Preparo 9 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0037
[0174]Etapa 1: A uma solução de 3-iodo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (16,8 g, 58,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (100 mL), adicionou-se azida sódica (4,57 g, 70,2 mmol) (exoterma leve), e a mistura foi agitada a rt por 1 hora. Um precipitado formou-se depois de 30 minutos. Adicionou-se gelo à reação, que foi então diluída com 300 mL de água. Mais sólido precipitou-se, e a mistura foi agitada por 10 minutos. O sólido bronzeado foi filtrado, enxaguado com água e usado tal e qual na etapa seguinte (não foi seco porque a etapa seguinte continha água). Uma pequena quantidade foi seca para análise por H NMR. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,05 (s, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,06 - 7,17 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 2,65 - 2,81 (m, 2H), 2,41 (tt, J = 12,7; 7,8 Hz, 1H), 2,04 - 2,17 (m, 1H); MS (m/z) 203,0 (M+H+).
[0175]Etapa 2: A uma solução de 3-azido-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona em THF (120 mL), adicionou-se 1,0 mL de água e resina de PPh3 (carga: 21,5 g, 3 mmol/g, 1,1 eq, 64,4 mmol, Aldrich). Agitou-se a rt por 20 horas. A reação foi filtrada para remover a resina, enxaguada com THF e o filtrado foi concentrado. O sólido foi triturado em DCM 10%/éter dietílico, filtrado e seco para fornecer um sólido bronze-ado (9,13 g, 85% de rendimento durante 2 etapas). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,68 (br. s., 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,4; 7,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,27 (tt, J = 12,9; 7,7 Hz, 1H), 1,70 - 1,83 (m, 1H), 1,62 (br. s., 2H); MS (m/z) 177,0 (M+H+).
[0176]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
Figure img0038
Preparo 10 (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona o
Figure img0039
[0177]A uma solução de 3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (24,1 g, 127 mmol) em isopropanol (300 mL) a 70 °C, adicionou-se ácido L-piroglutâmico (16,42 g, 127 mmol). Agitou-se por 30 minutos. Adicionou-se 400 mL mais de iso-propanol para facilitar a agitação. Depois, adicionou-se 2-hidroxi-5-nitrobenzaldeído (0,638 g, 3,82 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C por 3,5 dias. A mistura foi resfri-ada para rt, o sólido foi filtrado e enxaguado com isopropanol e hexanos. O sólido foi seco para fornecer um sólido bronzeado em forma de sal do ácido piroglutâmico (33 g, 84%). %ee = 97,4% a 220 nm e 97,8% a 254 nm. MS (m/z) 177,0 (M+H+).
[0178](S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal do ácido piro- glutâmico (33 g), foi basificada com uma quantidade mínima de NH4OH concentrado e extraída quatro vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram con-centradas até que se formasse um sólido que foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer um sólido de cor laranja claro/ bronzeado em forma de base livre (19,01 g, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,70 (br. s., 1H), 7,17 - 7,30 (m, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,5; 8,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,73 (m, 2H), 2,28 (tt, J = 12,9; 7,6 Hz, 1H), 2,04 (br. s., 2H), 1,69 - 1,83 (m, 1H); MS (m/z) 177,0 (M+H+).
[0179]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-
Figure img0040
Preparo 11 (S)-3-amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal de HCl
Figure img0041
[0180]Etapa 1: A uma mistura de (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin- 2(3H)-ona (0,615 g, 3,49 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se TEA (0,730 mL, 5,24 mmol) e BOC2O (0,851 mL, 3,66 mmol). A reação foi agitada a rt por 1 hora, diluída com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e seca para fornecer 950 mg de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO- d6) δ: 9,71 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,08 - 7,15 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 3,87 (dt, J = 12,1; 8,2 Hz, 1H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,19 (ddd, J = 12,0; 8,0; 4,0 Hz, 1H), 2,01 - 2,12 (m, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 277 (M+H+).
[0181]Etapa 2: A uma mistura de carbonato de césio (1,592 g, 4,89 mmol) e (2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (950 mg, 3,40 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (10 mL), adicionou-se iodometano (0,262 mL, 4,19 mmol). A reação foi agitada a rt por 20 horas, depois se adicionou água (30 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e hexanos e seco para fornecer 800 mg de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 11,6; 8,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); MS (m/z) 291 (M+H+).
[0182]Etapa 3: A uma solução de (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (800 mg, 2,73 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se HCl (4,0 M em dioxano) (4,0 mL, 16,00 mmol). A mistura foi agita-da a rt por 1,5 horas, então concentrada e seca para fornecer 670 mg de (S)-3- amino-1-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona, sal de HCl em forma de só-lido bronzeado. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,33 (br. s., 3H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,70 - 2,77 (m, 2H), 2,44 (ddd, J = 12,1; 8,0; 4,2 Hz, 1H), 2,07 - 2,17 (m, 1H); MS (m/z) 191 (M+H+).
[0183]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0042
Preparo 12 8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0043
[0184]Etapa 1: A uma solução de acetato de sódio (7,47 g, 91 mmol) em água (13,33 mL), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (6,33 g, 91 mmol), depois etanol (40 mL) e 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (10,25 g, 45,5 mmol). A pasta branca foi aquecida a 80 °C por 45 minutos. A reação foi retirada do calor, agitada por 10 minutos, então despejada sobre gelo e agitada até que o gelo se derretesse. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e seco para fornecer um sólido branco (10,58 g, 95%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11,29 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 16,9; 6,3 Hz, 4H), 1,74 (quin, J = 6,4 Hz, 2H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), padrão de separação com bromo.
[0185]Etapa 2: A ácido metanossulfônico (100 mL), adicionou-se pentóxido de fós-foro (9,70 g, 68,3 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C por 1,5 horas. A mistura foi retirada do calor e 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (10,58 g, 43,2 mmol) foi adicionada em porções durante 10 minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C por 20 horas. A reação foi retirada do calor e despejada sobre gelo, então se adicio-nou NaOH 50% p/p lentamente junto com gelo para controlar a temperatura. O pre-cipitado resultante foi agitado por 10 minutos, filtrado, enxaguado com água e seco para fornecer um pó rosa que era 80% puro (9.81 g, 74%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,04 - 2,21 (m, 4H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), padrão de separação com bromo. Preparo 13 Ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoico
Figure img0044
[0186]A uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- mercaptopropanoico (5,02 g, 22,69 mmol) em água (32 mL), adicionou-se NaHCO3 (5,72 g, 68,1 mmol), agitou-se a 25 °C e uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (3,20 g, 22,69 mmol) em etanol (40 mL) foi lentamente adicionada. A mistura de rea-ção foi agitada ao refluxo por 4 horas e resfriada para rt. A LCMS indicou que a rea-ção estava concluída. O etanol foi removido sob vácuo e a fase aquosa resultante foi diluída com água (50 mL), lavada com éter (2 x 100 mL), (descartada a fase de éter, a LCMS mostrou um produto secundário). A fase aquosa foi acidificada para pH 4 com HCl 1N aquoso e extraída com DCM (2x300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas no vácuo para fornecer o composto do título em forma de sólido amarelo, ácido (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-((2-nitrofenil)tio)propanoico (7 g, 20,4 mmol, 90% de rendi-mento). MS (m/z) 343 (M+H+). Preparo 14 Ácido (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
Figure img0045
[0187]A uma solução de ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((2- nitrofenil)tio)propanoico (0,8 g, 2,337 mmol) em MeOH (100 mL), adicionou-se clore-to de amônio (0,250 g, 4,67 mmol) e zinco (1,528 g, 23,37 mmol) a 25 °C. Depois de agitada a rt por 1 hora, a mistura foi aquecida para 75 °C por 2 horas. A mistura re-sultante foi então filtrada diretamente através de celite e a celite foi lavada com MeOH fervente (2x100 mL). A fase orgânica combinada foi parcialmente concentra-da sob vácuo (25 mL) e o resíduo foi deixado em repouso durante a noite a rt. Os sais sólidos foram eliminados por filtração, então se adicionou DCM (100 mL) e água (100 mL) ao filtrado, a fase orgânica resultante foi lavada com água (3x100 ml), seca com Na2SO4 e concentrada no vácuo para fornecer o composto do título ácido (R)-3- ((2-aminofenil)tio)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (700 mg, 2.241 mmol, 96% de rendimento) em forma de sólido. MS (m/z) 313 (M+H+). Preparo 15 (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc- butila
Figure img0046
[0188]A uma solução de ácido (R)-3-((2-aminofenil)tio)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (3,3g, 10,56 mmol) em DCM (100 mL), adicionou- se cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (2,228 g, 11,62 mmol). Agitou-se a rt por 5 minutos, então se adicionou 4-metilmorfolina (1,742 mL, 15,85 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 5 horas. A LCMS mostrou o produto e que a reação estava concluída. Removeu-se todo o DCM, adicionou-se 200 mL de EtOAc e a mistura foi lavada com água, HCl 0,1N (aq), NaHCO3 (aq) e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. A purificação por ISCO (eluindo com EtOAc 0-70% em hexano) forneceu o composto do título puro, (4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (1,5 g, 5,10 mmol, 48,2% de rendimento). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7,73 - 7,57 (m, 1 H), 7,39 (td, J = 1,4 ; 7,6 Hz, 2 H), 7,27 - 7,03 (m, 2 H), 5,58 (br. s., 1 H), 4,49 (dt, J = 7,2; 11,8 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 6,7; 11,0 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9 H). MS (m/z) 295 (M+H+). Preparo 16 (R)-3-amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato
Figure img0047
[0189]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (100 mg, 0,340 mmol) em dioxano (3 mL), adicionou- se HCl (0,425 mL, 1,699 mmol, 4M em dioxano). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 18 horas. A LCMS indicou o produto sem material de partida. Removeu-se todos os solventes e o sólido foi lavado com éter e usado sem purificação adicional. MS (m/z) 195 (M+H+).
[0190]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu- los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
Figure img0048
(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)- terc-butila
Figure img0049
[0191]A uma solução de (4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,679 mmol) em N,N-dimetilformamida, (DMF) (5 mL), adicionou-se Cs2CO3 (332 mg, 1,019 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 5 minutos, então MeI (0,051 mL, 0,815 mmol) foi adicionado. A mis-tura de reação foi agitada a rt por 3 horas e a LCMS mostrou que a reação estava concluída. Adicionou-se EtOAc, lavou-se com água, salmoura e secou-se com Na2SO4. Removeu-se todo o para fornecer o composto do título, (5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)carbamato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,649 mmol, 95% de rendimento). MS (m/z) 309 (M+H+). Preparo 18 (R)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato
Figure img0050
[0192]A uma solução de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)carbamato de (R)-terc-butila (290 mg, 0,940 mmol) em DCM (3 mL), adicionou-se HCl (7,05 mL, 28,2 mmol, 4M em dioxano). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 3 horas. A LCMS indicou o produto sem material de partida. Removeu-se todos os solventes, e o sólido (200 mg, 87%) foi lavado com éter e hexano e usado sem purificação adicional. MS (m/z) 209 (M+H+). Preparo 19 Ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico
Figure img0051
[0193]A uma solução de éster (500,0 mg, 1,427 mmol) em THF (16 mL)/água (5 mL), adicionou-se LiOH (2,141 mL, 2,141 mmol) em solução com água (1,0 mL). Depois de 3 horas, a mistura de reação foi despejada em água fria (70 mL), depois extraída duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH~3 então ex-traída duas vezes com EtOAc para obter o produto desejado. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O sólido foi separado por des-tilação azeotrópica duas vezes com tolueno, depois concentrada para um sólido final que era suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte. Não pareceu ser necessária purificação adicional. Rendimento: 456 mg (90%) sólido branco. MS (m/z) 337,3 (M+H+). Preparo 20 (7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0052
[0194]A uma suspensão de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (228 mg, 0,678 mmol) em DCM seco (5,5 mL), adicionou-se CDI (115 mg, 0,712 mmol) em forma sólida. A mis-tura de reação foi agitada a rt por 1 hora e 30 minutos, depois essa mistura foi adici-onada lentamente gota a gota a uma solução agitada separada de hidrazina anidra (217 mg, 6,78 mmol) em 3,0 mL de DCM seco a rt. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi diluída com DCM, então lavada com água e salmoura. Após secagem da amostra com Na2SO4 e concentração, o produto sólido tinha pureza suficiente para ser levado à etapa seguinte (164 mg, 69%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 4,30 - 4,41 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). MS (m/z) 351,3 (M+H+). Preparo 21 (5-metil-4-oxo-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0053
[0195]A uma solução de (7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (191,0 mg, 0,545 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (3,0 mL), adicionou-se TEA (0,114 mL, 0,818 mmol) seguido por CDI (97 mg, 0,600 mmol). A mistura foi agitada a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois lavada com HCl diluído frio, água (2x) e sal-moura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O resíduo foi lavado com pequena quantidade de DCM, depois filtrado e coletado em forma de pó branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (150,0 mg, 80%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,67 (br. s., 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,45 (m, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 377,3 (M+H+). Preparo 22 (S)-3-amino-5-metil-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, cloridrato
Figure img0054
[0196]A uma solução de (5-metil-4-oxo-7-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (40,0 mg, 0,106 mmol) em DCM (1,0 mL), adicionou-se uma solução de HCl 4M em 1,4 dioxa-no (0,531 mL, 2,126 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora. A mistura de reação foi concentrado no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno para obter o produto desejado. MS (m/z) 277,1 (M+H+). Preparo 23 Ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico
Figure img0055
[0197]A uma solução de 3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (332 mg, 0,762 mmol) em THF (6 mL)/água (2,0 mL), adicionou-se LiOH (1,144 mL, 1,144 mmol) em solu-ção com água. A reação foi agitada a rt por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água então extraída com EtOAc duas vezes. A fase aquosa foi acidificada para pH~3,0, depois extraída com EtOAc. A última fase orgânica foi seca com Na2SO4, então filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o produto desejado em forma sólida. O sólido foi aquecido em tolueno, depois decantado para fornecer o produto sólido final que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,8; 7,7 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H). MS (m/z) 422,3 (M+H+). Preparo 24 (S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0056
[0198]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (178,0 mg, 0,422 mmol) em DCM (6,0 mL), adicionou-se CDI (75 mg, 0,465 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e 30 minutos. Depois, a mistura foi adicionada lentamente gota a gota a uma solução de hidrazina (0,199 mL, 6,34 mmol) em 0,50 mL de DCM. Depois de 1 hora, a LCMS indicou aproximadamente 79% de conversão para o pro-duto desejado. A mistura de reação foi diluída com DCM, então lavada com água e salmoura. Após secagem da amostra com Na2SO4 e concentração, o produto sólido tinha pureza suficiente para ser levado à etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,86 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,85 (dt, J = 11,8; 7,9 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 2H), 4,44 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). MS (m/z) 436,2 (M+H+). Preparo 25 (S)-5-benzil-N-(7-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure img0057
[0199]A uma solução de 3-(5-benzil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (191,0 mg, 0,440 mmol) em MeOH (5,0 mL), adicionou-se hidrazina monoidratada (0,058 mL, 1,199 mmol) em solução com MeOH (1,0 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite, depois diluída com EtOAc e particionada com água. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, então concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (MeOH-DCM: 0-7,0%]) para fornecer o produto desejado (119,0 mg, 62,3%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,22 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,34 (m, 6H), 6,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,62 (m, 3H), 4,36 - 4,47 (m, 1H), 3,99 (s, 2H). MS (m/z) 435,2 (M+H+). Preparo 26 (7-((2-cianoetil)carbamoil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0058
[0200]A uma suspensão de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (185,0 mg, 0,550 mmol) em DCM (5,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (88 mg, 0,660 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e tornou-se uma solução homogênea. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado, então 3-aminopropanonitrila (154 mg, 2,200 mmol) foi adicionada gota a gota em solução com DCM (0,25 mL). Depois de 10 minutos, o banho de gelo foi retirado, então solução de ácido cítrico 10% aquosa foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente for 15 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, depois seca com Na2SO4 e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC [EtOAc- Hex: 45-80%] para fornecer o produto desejado (190,0 mg, 89%).MS (m/z) 389,3 (M+H+). Preparo 27 (7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0059
[0201]A uma solução de (7-((2-cianoetil)carbamoil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (188,0 mg, 0,484 mmol) e piridina (0,243 mL, 3,00 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se pentacloreto de fósforo (161 mg, 0,774 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3,0 horas. A mistura de reação foi resfriada para rt, então se adicionou TMSN3 (0,257 mL, 1,936 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Em 20 horas, 5,0 equivalentes de TMS-N3, seguidos por 3,0 equivalentes de piridina foram adiciona-dos. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 45 graus C por ~ 4 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com algumas gotas de NaHCO3 aquoso saturado inicialmente, então, depois de 5 minutos, depois NaHCO3 em excesso foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico 10% aquoso e salmoura. A solução orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%) para fornecer o produto desejado (152,0 mg, 72%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2; 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,87 (m, 2H), 4,35 - 4,54 (m, 3H), 3,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H). MS (m/z) 414,3 (M+H+). (S)-3-(5-(3-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)- 1H-tetrazol-1-il)propanonitrila, sal do ácido trifluoroacético
Figure img0060
[0202]A uma solução de (7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (152 mg, 0,368 mmol) em DCM (1,0 mL), adicionou-se TFA (0,50 mL, 6,49 mmol). A mistura foi agi-tada a rt por 1 hora, então a mistura de reação foi concentrada no vácuo até que se formasse um resíduo que foi separado por destilação azeotrópica com tolueno para fornecer um produto sólido que foi usado diretamente na etapa seguinte (149,0 mg, 95%). MS (m/z) 314,2 (M+H+). Preparo 29 (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-N-(2-cianoetil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida
Figure img0061
[0203]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (87,0 mg, 0,206 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (33,1 mg, 0,248 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e tornou-se uma solução homogênea. A mistura de reação foi resfriada em um banho gelado, depois 3-aminopropanonitrila (57,9 mg, 0,826 mmol) foi adicionada gota a gota em solução com DCM (0,25 mL). O banho de gelo foi retirado, então se adicionou uma solução de ácido cítrico 10% aquoso e a mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos. A fase orgânica foi separa- da, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, então seca com sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC( EtOAc- Hex: 60-80%) para fornecer o produto desejado (67,0 mg, 68.5%). MS (m/z) 474,4 (M+H+). Preparo 30 (5-metil-7-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0062
[0204]A uma solução de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (100,0 mg, 0,297 mmol DMSO (2,0 mL), adicionou-se DIEA (0,109 mL, 0,624 mmol) depois HATU (113 mg, 0,297 mmol). Após 5 minutos, adicionou-se dimetilamina (0,156 mL, 0,312 mmol e a mistu-ra de reação foi agitada a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo, O resíduo foi purificado por FCC [EtOAc-Hex: 15-50%] para fornecer o produto desejado (44,0 mg, 40.7%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,44 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,99 (br. s., 6H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 364,0 (M+H+).
[0205]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0063
Trifluoroacetato de (S)-3-amino-N,N,5-trimetil-4-oxo-2,3,4,5-
Figure img0064
[0206]A uma suspensão de (5-metil-7-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (46,0mg, 0,113 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se TFA (0,175 mL, 2,269 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 horas a rt e demonstrou estar concluída por LC/MS. A mistu-ra de reação foi concentrada no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica duas vezes com tolueno. O resíduo foi usado sem purificação adicional e diretamen-te na etapa seguinte. MS (m/z) 264,0 (M+H+).
[0207]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0065
Preparo 32 (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila
Figure img0066
[0208]Uma mistura de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (78,0 mg, 0,232 mmol), difenil- fosforilazida (DPPA) (0,070 mL, 0,325 mmol), TEA (0,091 mL, 0,649 mmol) e tBuOH (0,439 mL, 4,59 mmol) em tolueno foi primeiramente aquecida para 70 graus C, por 30 minutos, depois para 100 graus C durante a noite. Após 20 minutos, algum pro-duto desejado foi observado; a mistura de reação foi deixada durante a noite e pare-ceu ter-se concluído. O solvente foi removido no vácuo, então o resíduo foi purifica-do por FCC [E/H 25%]. (Nenhum trabalho laboratorial foi necessário, e a amostra foi bem purificada pela coluna); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,47 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 408,3 (M+H+). Preparo 33 (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
Figure img0067
[0209]A uma suspensão de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila (75,0 mg, 0,184 mmol) em DCM (1,5 mL), adicionou-se HCl (0,782 mL, 3,13 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a rt. O solvente foi evaporado, então o resíduo foi separado por destilação azeotrópica com tolueno para obter um resíduo sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; pressupõe-se rendimento quantitativo. MS (m/z) 208,1 (M+H+). Preparo 34 (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5- benzilisoxazol-3-carboxamida
Figure img0068
[0210]Uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (37,4 mg, 0,184 mmol) e HATU (77 mg, 0,202 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) (1 mL) foi agitada por 1 hora. Essa mistura foi adicionada lentamente a uma segunda mistura de N-metilmorfolina (0,9 equivalentes) (0,182 mL, 1,656 mmol) e (S)-3,7-diamino-5-metil-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, 2 cloridrato (51,5 mg, 0,184 mmol). A LCMS mostrou predominantemente um produto 70% mais 23% bis-acoplado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com água e salmoura. Após secagem com sulfato de sódio e filtração, a amostra foi concentrada no vácuo e purificada por FCC [EtOAc-Hex: 20 - 60%]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6; 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,77 - 4,87 (m, 1H), 4,36 - 4,44 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 3H), 3,22 (s, 3H). MS (m/z) 393,2 (M+H+). Preparo 35 (3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0069
[0211]A uma suspensão de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-3,7-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butila (60,0 mg, 0,147 mmol) em DMF (1,0 mL), adicionou-se Cs2CO3 (48,0 mg, 0,147 mmol) depois Mel (9,21 μL, 0,147 mmol). A mistura de reação foi combinada com um segundo lote de reação em escala de 40 mg, e ambos foram processados juntos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada sucessivamente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e filtrada. O resíduo concentrado foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 15 -35%) para fornecer 86,0 mg de uma mistura do produto desejado com algum material de partida (7:3 por LC/MS) que foi usada na etapa se-guinte. MS (m/z) 422,4 (M+H+). Preparo 36 (S)-3-amino-5-metil-7-(metilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)- ona
Figure img0070
[0212]A uma mistura de (3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-7-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butila da etapa an-terior (86,0 mg, 0,204 mmol) em DCM (3,0 mL), adicionou-se HCl (1,020 mL, 4,08 mmol) em solução de HCl 4 M com 1,4 dioxano. A mistura de reação foi agitada a rt durante a noite, então 0,5 mL adicionais de HCl 4M HCl em 1,4 dioxano foram acrescentados, e a agitação prosseguiu por 1 hora. A mistura de reação foi concen- trada no vácuo, depois separada por destilação azeotrópica com tolueno para forne-cer um sólido residual contendo o produto desejado e que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (m/z) 222.1 (M+H+). Preparo 37 Ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico
Figure img0071
[0213]A uma suspensão de 4,6-dicloropirimidin-5-amina (0,402 g, 2,448 mmol) e trietilamina (0,751 mL, 5,39 mmol) em BuOH (10 mL), adicionou-se ácido (S)-3- amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,5 g, 2,448 mmol) a rt. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C. Após aquecimento por 1 hora, mais 10 mL de BuOH e EtOH (15 mL) foram adicionados à mistura de reação. Após aquecimento por 2 dias (Observação: algum material de partida ainda permanecia), a mistura de reação foi concentrada, então diluída com água e EtOAc. Depois da separação, a solução aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e foi depois acidificada com HCl 1N (pH em tor-no de 3). Após extração com EtOAc (x3), a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSO4. Após filtração e evaporação no vácuo, obteve-se ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (430 mg, 1,296 mmol, 52,9% de rendimento) em forma de sólidos amarronzados, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 332,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,67 (br. s., 1H), 7,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (td, J = 8,0; 5,3 Hz, 1H), 3,71 - 3,82 (m, 1H), 3,55 - 3,68 (m, 1H), 1,35 - 1,41 (m, 9H).
[0214]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando um método análogo àqueles des-critos acima, usando 4,6-dicloro-2-metilpirimidin-5-amina e 2-cloro-5-fluoro-3- nitropiridina em DMSO como solvente a 70 °C.
Figure img0072
Preparo 38 (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-
Figure img0073
[0215]A uma solução de ácido (S)-3-((5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoico (300 mg, 0,904 mmol) e HATU (378 mg, 0,995 mmol) em DMSO (4,0 mL), adicionou-se DIEA (0,237 mL, 1,356 mmol) a rt. Depois de 5 horas a rt, outros 378 mg de HATU e 0,24 mL de DIEA foram adicionados. Após agitação durante a noite a rt, adicionou-se água, então se extraiu com EtOAc (x3). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. Após fil- tração e evaporação no vácuo, o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Biotage, cartucho de 25 g, EtOAc 10% para 60% em hexano) para fornecer (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7- il)carbamato de (S)-terc-butila (125 mg, 0,394 mmol, 43,6% de rendimento) em forma de sólido incolor. MS (m/z) 314,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,49 (s, 1H), 8,14 - 8,22 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,23 - 4,34 (m, 1H), 3,41 - 3,51 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Preparo 39 (6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0074
[0216]A uma suspensão de (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila (300 mg, 0,956 mmol) em EtOH (5 mL), EtOAc (5,00 mL) e MeOH (7,5 mL), adicionou-se Pd/C (153 mg, 0,143 mmol) a rt. A mistura de reação foi agitada sob balão de H2 por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc e MeOH. O filtrado combinado foi evaporado no vácuo e o sólido resultante, (6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7- il)carbamato de (S)-terc-butila (260 mg, 0,912 mmol, 95% de rendimento), foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 280,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,32 (s, 1H), 9,41 (br. s., 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 1H), 3,53 - 3,63 (m, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
[0217]O intermediário seguinte, usado para o preparo dos compostos nos títulos dos exemplos, foi sintetizado a partir de (4-cloro-2,5-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila empregando méto-dos análogos àqueles descritos acima.
Figure img0075
Preparo 40 (4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7- il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0076
[0218]A uma solução de (4-cloro-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5- b][1,4]diazepin-7-il)carbamato de (S)-terc-butila (0,7 g, 2,231 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se NaH (0,094 g, 2,343 mmol) a rt. Depois de 30 minutos a rt, adicionou- se iodometano (0,146 ml, 2,343 mmol) e agitou-se por 1 hora e 20 minutos. A adição de água desencadeou uma precipitação. O sólido foi filtrado e lavado com água e hexano. O sólido úmido foi coletado e seco a 50 oC em um forno a vácuo para forne-cer (4-cloro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-7- il)carbamato de (S)-terc-butila (620 mg, 1,797 mmol, 81% de rendimento) em forma de sólido incolor, que foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 328,2 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (s, 1H), 8,09 (br. d, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,48 (m, 1H), 3,37 - 3,54 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
[0219]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0077
Preparo 41 (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)- terc-butila
Figure img0078
[0220]A uma mistura de (S)-3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin- 2(3H)-ona (800 mg, 3,14 mmol) em DCM (20 mL), adicionou-se NEt3 (0,656 mL, 4,70 mmol) e BOC2O (0,764 mL, 3,29 mmol). A mistura foi agitada a rt por 1 hora e, depois, diluída com H2O (20 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 20%-80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (900 mg, 81% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 5,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,31 (m, 1H), 2,76 - 2,95 (m, 1H), 2,52 - 2,68 (m, 2H), 1,94 - 2,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H); MS (m/z): 355 (M+H+). Preparo 42 (7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc- butila
Figure img0079
[0221](7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc- butila (200 mg, 0,563 mmol), cianeto de zinco (99 mg, 0,845 mmol), Pd2dba3 (258 mg, 0,282 mmol) e S-Phos (277 mg, 0,676 mmol) foram misturados em um frasco de micro-ondas de 5 mL. O frasco foi lavado 3 vezes com jatos de N2, e então 2 mL de DMF foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a micro-ondas utilizando um Emrys Optimizer (150 W, absorção normal, 120 °C, 20 minutos). A mistura foi então filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 20%-50%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que conti-nham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo marrom. Esse óleo foi liofilizado até que se formasse um sólido amarelo claro (146 mg, 86% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9,18 (s, 1H), 7,47 - 7,59 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 11,4; 7,7 Hz, 1H), 2,84 - 3,00 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); MS (m/z): 302 (M+H+). Preparo 43 3-amino-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepina-7-carbonitrila
Figure img0080
[0222]A uma mistura de (7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,234 mmol) em DCM (5 mL), adicionou-se HCl (4N em dioxano) (0,31 mL, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora. A mistura foi então concentrada e seca. Esse material bruto levado à etapa seguinte sem purificação (47 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 202 (M+H+). Preparo 44 (2-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0081
[0223](7-ciano-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)- terc-butila (100 mg, 0,332 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL), depois azida sódica (64,9 mg, 0,999 mmol) e cloreto de amônio (53,8 mg, 1,006 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida a 120 °C por 16 horas. A mistura foi filtrada, depois o filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por Isco Combiflash (MeOH 2%- 10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 12 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo incolor (114 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 345 Preparo 45 (S)-3-amino-7-(1H-tetrazol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0082
[0224](2-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (114 mg, 0,332 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), então se adicionou HCl (4 N em dioxano, 0,83 mL). A mistura foi mantida a rt por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada até que se formasse um sólido esbran-quiçado. MS (m/z): 245 (M+H+). Preparo 46 (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc- butila
Figure img0083
[0225]A uma mistura de 3-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)- ona (1,7 g, 6,66 mmol) em DCM (50 mL), adicionou-se NEt3 (1,393 mL, 10,00 mmol) e BOC2O (1,625 mL, 7,00 mmol). A mistura foi mantida a rt por 1 hora. A mistura de reação foi então diluída com água e a camada orgânica foi separada, concentrada e seca sob alto vácuo por 16 horas. Esse material bruto foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional (2,36 g, 100% de rendimento). MS (m/z): 355 (M+H+). Preparo 47 (7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila
Figure img0084
[0226]A uma mistura de carbonato de césio (3,04 g, 9,33 mmol) e (7-bromo-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (2,36 g, 6,66 mmol) em 1 mL de uma solução mista de DMF e THF (50 mL), adicionou-se iodometano (0,500 mL, 8,00 mmol). A mistura de reação foi mantida a rt por 20 horas. A mistura foi então filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-50%/Hexano; coluna: 330 g, RediSep). As frações coleta-das que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (1,6 g, 65% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,44 (dd, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 11,5; 7,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,73 - 2,91 (m, 1H), 2,49 - 2,65 (m, 2H), 1,87 - 2,03 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); MS (m/z): 369 (M+H+). Preparo 48 (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)carbamato-d1 de 1,1- dimetila
Figure img0085
[0227](7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato (80 mg, 0,217 mmol) de terc-butila foi dissolvido em 50 mL de THF e depois resfriado para -78 °C. N-butil-lítio (2,5M em hexano) (0,217 mL, 0,542 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura de reação foi mantida a -78 °C por 30 minutos, então foi interrompida por MeOD. A mistura foi lavada com NaHCO3 (aq) saturado. A ca-mada orgânica foi separada e purificada por Isco Combiflash (EtOAc 20%- 80%/Hexano; coluna: 12 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (64 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 1,95 (dd, J=7,45; 3,92 Hz, 1 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 2,73 - 2,98 (m, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 4,19 - 4,34 (m, 1 H) 5,37 - 5,64 (m, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,23 - 7,38 (m, 1 H); MS (m/z): 292 (M+H+). Preparo 49
Figure img0086
[0228](1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)carbamato-d1 de 1,1- dimetiletila (64 mg) foi dissolvido em 2mL de DCM, então 0,54 mL de HCl (4N em dioxano) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi mantida a rt por 4 horas. A mistura foi então concentrada e o material bruto foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional (35 mg, 84% de rendimento). MS (m/z): 192 (M+H+). Preparo 50 3-amino-1-metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1- benzazepin-2-ona
Figure img0087
[0229](7-bromo-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0.271 mmol) foi dissolvido em 50mL de THF e então resfriado para -78 °C. N-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,271 mL, 0,677 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. Essa mistura foi mantida a -78 °C por 30 minutos, então 2,2,2- trifluoroacetato de etila (0,129 mL, 1,083 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura tornou-se uma solução incolor após a adição. Essa mistura foi mantida a - 78 °C por 1 hora, depois foi lentamente aquecida até rt. A mistura de reação foi inter-rompida por MeOH, e então lavada com NH4Cl (aq) saturado. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por Isco CombiFlash (EtOAc 20%- 80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo amarelo (24 mg, 23% de rendimento). MS (m/z): 404 (M+H+).
[0230][1-metil-2-oxo-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1- benzazepin-3-il]carbamato de 1,1-dimetila (125 mg, 0,324 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), e então se adicionou HCl (4N em dioxano) (0,809 mL, 3,24 mmol). A solução amarela foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. Essa solução foi então concentrada para fornecer a 3-amino-1-metil-7-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihidroxietil)- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona em forma de óleo amarelo (92 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 304 (M+H+). Preparo 51 (2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0088
[0231](7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)- terc-butila (200 mg, 0,563 mmol), bis(pinacolato)diboro (157 mg, 0,619 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46,0 mg, 0,056 mmol) e acetato de potássio (182 mg, 1,858 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi introduzida em um Emrys Optimizer (150 W, absorção normal, 120 °C, 10 min). A mistura de reação foi então particionada entre H2O e DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada até que se formasse um resíduo marrom. Esse resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-80%/Hexano; coluna: 40 g, RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (82 mg, 36% de rendimento). MS (m/z): 402 (M+H+). Preparo 52 (S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H- benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0089
[0232](2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (82 mg, 0,205 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM, e então HCl (4N em dioxano, 1,408 mL, 5,63 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução de reação foi mantida a rt por 16 horas. A solução foi então concentrada até que se formasse um óleo amarelo (62 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 302 (M+H+). Preparo 53 (S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure img0090
[0233]A uma solução agitada magneticamente de ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3- carboxílico (41,7 mg, 0,205 mmol) em 5 mL de DCM a rt, adicionou-se 4- metilmorfolina (66,4 mg, 0,657 mmol) e HATU (94 mg, 0,246 mmol). Uma solução de (S)-3-amino-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H- benzo[b]azepin-2(3H)-ona (62 mg, 0.205 mmol) em 2 mL de DCM foi adicionada a essa mistura. A mistura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura bruta foi então purificada por Isco Combiflash (EtOAc 20%-50%/Hexano; coluna: 40 g, Redi- Sep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concen-tradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido amarelo (65 mg, 65% de rendimento). MS (m/z): 488 (M+H+). Preparo 54 (S)-3-amino-8-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona
Figure img0091
[0234](8-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (300 mg, 0,973 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e resfriado em um banho de gelo/salmoura. Depois, tribrometo de boro (2,92 mL, 2,92 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada e resfriada por 10 minutos. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a rt por 60 minutos. Adicionou-se outros 2,0 mL de BBr3 e agitou-se por 45 minutos, em seguida, outros 2 mL de BBr3 foram adicionados e adicionados por mais 20 minutos. A reação foi resfriada em um banho gelado, interrompida com 5 mL de NaHCO3 saturado e agitada vigorosamente por 5 minutos. O pH da solução aquosa era ~ 7-8. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MeOH 10%/DCM: ambas as fases orgânicas continham impurezas, e a fase aquosa continha a maior parte do produto. A fase aquosa foi concentrada para fornecer 2,4 g de sólido bruto (continha sais inorgânicos). Usado tal e qual na etapa seguinte. MS (m/z) 195.0 (M+H+). Preparo 55 (S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 4(5H)-ona
Figure img0092
[0235](S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (50,5 mg, 0,186 mmol), ácido (1H-pirazol-3-il)borônico (31,3 mg, 0,279 mmol), car-bonato de sódio (59,2 mg, 0,559 mmol) e Pd(PPh3)4 (21,53 mg, 0,019 mmol) foram combinados em DME (2 mL) e água (0,7 mL), e a reação foi aquecida a 85 °C em banho de óleo por 3 horas. Após 2 horas, mais Pd(PPh3)4 (15 mg) e ácido borônico (15 mg) foram adicionados. Depois de 3 horas no banho de óleo, a reação foi colo-cada no forno de micro-ondas a 120 °C por 15 minutos. A reação foi particionada entre MeOH 10%/DCM e água. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 0,5-5%/DCM (mais NH4OH), 15 minu-tos) para fornecer 30 mg de óleo amarelo claro com 60% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,79 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,72 (br. s., 2H); MS (m/z) 259,1 (M+H+). Preparo 56 (S)-3-amino-5-metil-7-(1H-pirazol-1-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 4(5H)-ona
Figure img0093
[0236](S)-3-amino-7-bromo-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (100 mg, 0,369 mmol), IH-pirazol (50,2 mg, 0,738 mmol) e carbonato de potássio (153 mg, 1,107 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano (2,0 mL), e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos sob nitrogênio. Depois, adicionou-se iodeto de cobre (I) (35,1 mg, 0,184 mmol) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,020 mL, 0,184 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C por 3 dias. Resfriou-se para rt, diluiu-se com água e MeOH 10%/DCM e separou-se as camadas. A fase orgânica foi concentrada e puri-ficada por Biotage (coluna com 12 g de sílica; MeOH 0,5-3%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos; 3-4,5%, 3 minutos; 4,5%, 5 minutos) para fornecer 18 mg de sólido marrom claro com 19% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7; 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,68 (br. s., 1H), 3,36 (s, 3H), 1,75 (br. s., 2H); MS (m/z) 259,1 (M+H+). Preparo 57 (2-oxo-8-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butil
Figure img0094
[0237]PPh3 ligado a polímero (carga: 3 mmol/g, 2,5 equivalentes, 330 mg), (8- hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (130 mg, 0,400 mmol) e 2-(pirrolidin-1-il)etanol (0,094 mL, 0,800 mmol) foram com-binados em THF (4 mL). Em seguida, adicionou-se azodicarboxilato de di-terc-butila (184 mg, 0,800 mmol) e a mistura foi agitada a rt por 3 dias. Adicionou-se 0,5 equi-valentes mais dos seguintes reagentes: PPh3 ligado à resina, azodicarboxilato de di- terc-butila e 2-(pirrolidin-1-il)etanol e agitou-se por outras 24 horas. A reação foi fil-trada através de um pequeno tampão de Celite, enxaguando com MeOH 10%/DCM. O filtrado foi concentrado, particionado entre DCM e NaOH 6N NaOH e as camadas foram separadas. O produto bruto foi concentrado e purificado por Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 1-5%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos) para fornecer 74 mg de espuma branca com 46% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,64 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3; 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 - 4,10 (m, 2H), 3,88 (dt, J = 11,9; 8,3 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,09 - 2,22 (m, 2H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 1,62 - 1,71 (m, 5H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 390,3 (M+H+). Preparo 58 4-butoxipicolinato de butila
Figure img0095
[0238]A uma mistura de ácido 4-cloropicolínico (1 g, 6,35 mmol) e butan-1-ol (5,80 ml, 63,5 mmol), adicionou-se ácido sulfúrico (0,101 ml, 1,904 mmol) e aqueceu-se a 80 °C por 2 dias. Depois de resfriada para rt, a mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com solução de NaOH 1N para pH 5-6, então foi extraída com EtOAc (x3). Após secagem com MgSO4, filtração e evaporação no vácuo, o resíduo foi purificado por Biotage (cartucho de 50 g, EtOAc 0% para 40% em hexano) para fornecer 4-butoxipicolinato de butila (765 mg, 3,04 mmol, 48,0% de rendimento). MS (m/z) 252,1 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ: 8,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,7; 2,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,87 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 4H), 0,97-1,03 (m, 6H).
[0239]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0096
Preparo 59 2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila
Figure img0097
[0240]2-(3-Fluorofenil)acetohidrazida (2,90 g, 17,22 mmol) e 2-etoxi-2-iminoacetato de etila (2,5 g, 17,22 mmol) em etanol (30 mL) foi agitada sob nitrogênio a rt durante a noite e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido branco foi lavado com EtOH e seco sob vácuo para fornecer o composto do título, 2-amino-2-(2-(2-(3- fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila (3 g, 11,23 mmol, 65,2% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 268 (M+H+).
[0241]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0098
Figure img0099
[0242]2-amino-2-(2-(2-(3-fluorofenil)acetil)hidrazono)acetato de etila (3 g, 11,23 mmol) em um balão foi colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 200 °C por 15 minutos. O fundido foi deixado resfriar, o sólido resultante foi coletado em MeOH (20 mL) e depois o solvente foi evaporado. O sólido branco resultante foi suspenso em éter (30 mL), agitado por 10 minutos, separado por filtração, lavado com éter (40 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto do título, 5-(3-fluorobenzil)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (1,2 g, 4.81 mmol, 42,9% de rendimento), que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 250 (M+H+).
[0243]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0100
Figure img0101
[0244]A uma solução de 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (8,29 g, 35,85 mmol) em THF (100 mL), adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (2,00 g, 84 mmol) em água (20 mL). A mistura foi agitada por 20 horas à temperatura am-biente. A reação foi concentrada para remover o THF e HCl concentrado foi adicio-nado até pH ~ 2, em cujo ponto, um sólido precipitou-se. A suspensão foi agitada por 15 minutos em um banho de gelo/água, filtrada, enxaguada com água fria e seca sob vácuo para fornecer 6,93 g (80% de rendimento) de cloridrato do ácido 5-benzil- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. MS (m/z) 204 (M+H+).
[0245]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
[0246]A uma solução de 1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1 g, 7,14 mmol), Cs2CO3 (2,56 g, 7,85 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (5 mL), adicionou-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (1,349 g, 7,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 horas. A LCMS mostrou que a reação estava concluída com o produto. Adi-cionou-se 150 mL de EtOAc, extraiu-se com água, salmoura e secou-se com Na2SO4. Todos os solventes foram evaporados para fornecer o produto bruto, 1-(3- fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1,7 g, 6,85 mmol, 96% de rendimen-to). MS (m/z) 250 (M+H+).
[0247]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0105
Preparo 63 Ácido 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure img0106
[0248]Hidróxido de lítio recentemente preparado (34,2 mL, 68,5 mmol) foi adicio-nado a uma solução agitada à temperatura ambiente de 1-(3-fluorobenzil)-1H- imidazol-4-carboxilato de etila (1,7 g, 6.8, mmol) em THF (25 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt durante a noite e a LCMS mostrou sua conclusão. A reação foi concentrada e depois dissolvida em H2O (10 mL). HCl 2N foi adicionado gota a gota até o pH=3. O sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lavado com H2O frio. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para obter o produto do título, ácido 1-(3-fluorobenzil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1,2 g, 79,5%). MS (m/z) 221 (M+H+).
[0249]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0107
Preparo 64 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxopentanoato de etila
Figure img0108
[0250]A uma solução de 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona (25 g, 164 mmol), oxalato de dietila (28,8 g, 197 mmol) em tolueno (300 mL) agitada sob nitrogênio a 0°C, adicio-nou-se terc-butóxido de potássio (23,97 g, 214 mmol) em tolueno (300 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 mais horas e então a rt durante a noite. A LCMS indicou que a reação estava concluída. Todo o tolueno foi removido, o resíduo dissolvido em água, neutralizado para pH = 6 e extraído duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas com Na2SO4. Todos os solventes foram removidos para fornecer o composto do título, utilizado sem purificação adicional (32 g, 77%). MS (m/z) 253 (M+H+).
[0251]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
Figure img0109
Preparo 65
Figure img0110
[0252]Hidrazina (1,095 mL, 34,9 mmol) foi adicionada a uma solução agitada à temperatura ambiente de 5-(4-fluorofenil)-2,4-dioxopentanoato de etila (8 g, 31,7 mmol) em etanol (100 mL) sob N2. A reação foi então aquecida ao refluxo (banho de óleo a 95 °C) até que considerada concluída por HPLC (3 horas). A reação foi con-centrada e purificada por cromatografia em sílica gel (carga de sólido, Isco, EtOAc 0-45% em hexano). Somente as frações puras foram combinadas e concentradas para obter o produto 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4 g, 16,11 mmol, 50,8% de rendimento). MS (m/z) 249 (M+H+).
[0253]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0111
Figure img0112
Preparo 66 Ácido 5-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure img0113
[0254]Uma solução de LiOH 2M aquoso (64,5 mL, 129 mmol) recentemente prepa-rada foi adicionada a uma solução agitada à temperatura ambiente de 5-(4- fluorobenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4 g, 16,11 mmol) em THF (65 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt por 12 horas e a LCMS mostrou que estava 70% concluída. Aqueceu-se a 50 °C por 2 horas e a reação foi concluída. A reação foi concentrada e depois dissolvida em 20 mL de H2O. À solução aquosa agitada, adici-onou-se HCl 2N HCl gota a gota até que o pH=4. P sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lavado com H2O frio. O sólido foi seco sob vá-cuo durante a noite (a 40 °C) para obter o produto do título, ácido 5-(4-fluorobenzil)- 1H-pirazol-3-carboxílico (3g, 85%). MS (m/z) 221 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,59 - 13,70 (m, 1H), 7,01 - 7,41 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 2H).
[0255]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0114
Preparo 67
Figure img0115
[0256]A uma solução de 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (607 mg, 3,94 mmol) em THF (20 mL), adicionou-se KOH (221 mg, 3.94 mmol). Após agitação por 1 hora a rt, a mistura de reação transformou-se na suspensão, então 1-(bromometil)- 4-metilbenzeno (729 mg, 3,94 mmol) foi adicionado e aquecido ao refluxo. Depois de uma noite, a mistura de reação foi resfriada para rt e concentrada. O resíduo foi submetido ao Biotage (cartucho 50g / EtOAc 5% pré-umedecido/Hex / eluente: EtO- Ac 5% para 25%, depois mantido em EtOAc 25%/Hex) para fornecer 5-metil-1-(4- metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (833 mg, 3,16 mmol, 80% de rendimen-to) em forma do produto desejado e o regioisômero 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H- pirazol-5-carboxilato de etila (58 mg, 0,220 mmol, 5,59% de rendimento). 5-metil-1- (4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila: 1H NMR (CDCl3) δ: 7,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,62 (br. s., 1H), 5,36 (br. s., 2H), 4,42 (dd, J = 7,1; 1,3 Hz, 2H), 2,34 (br. s., 3H), 2,19 (s, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 3H); MS (m/z) 259,1 (M+H+). O regioisômero 3-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila: 1H NMR (CDCl3) d: 7,05 - 7,24 (m, 4H), 6,66 (br. s., 1H), 5,67 (br. s., 2H), 4,19 - 4,42 (m, 2H), 2,32 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,27 - 1,40 (m, 3H).
[0257]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri- tos acima.
Figure img0116
Preparo 68 Ácido 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure img0117
[0258]A uma solução de 5-metil-1-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (830 mg, 3,21 mmol) em THF (3,0 mL) e água (3,0 mL), adicionou-se hidróxido de lítio, H2O (539 mg, 12,85 mmol) a rt. Após agitação durante a noite a rt, a mistura de reação foi concentrada no vácuo. A solução aquosa foi diluída com água (5 mL) e acidificada com HCl 1N (aproximadamente 5,1 mL) para pH 3-4. O sólido branco resultante foi coletado e seco em forno a vácuo para fornecer ácido 5-metil-1-(4- metilbenzil)-1H-pirazol-3-carboxílico (670 mg, 2,88 mmol, 90% de rendimento) em forma de sólido branco. MS (m/z) 231,1 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) d: 12,58 (br. s., 1H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[0259]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0118
Figure img0119
Preparo 69 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxilato de etila
Figure img0120
[0260]A uma solução de 2H-tetrazol-5-carboxilato de etila, sal de sódio (800 mg, 4,85 mmol) em DMF (8 mL), adicionou-se (bromometil)benzeno (1,151 mL, 9,69 mmol) a rt. Após agitação por 48 horas a rt, Et3N (1,013 mL, 7,27 mmol) foi adicio-nado à mistura de reação, que foi então agitada durante a noite. Após adição de água, a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO4. Após filtração e concentração, o resíduo foi submetido ao Biotage (cartucho com 50 g de sílica; eluente: EtOAc 5% para 15%, depois mantido EtOAc 15%/Hex) para fornecer 2-benzil-2H-tetrazol-5- carboxilato de etila (342 mg, 1.473 mmol, 30.4% de rendimento, não otimizado) como produto principal: MS (m/z) 233.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,36 - 7,46 (m, 5H), 6,05 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, 3H). O regioisômero 1-benzil-1H- tetrazol-5-carboxilato de etila (87 mg, 0.375 mmol, 7,73% de rendimento) foi obtido como produto secundário: 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,29 - 7,43 (m, 5H), 5,92 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, 3H) (Observação: alguma mistura de ambos os pro-dutos foi também obtida).
[0261]O intermediário a seguir, utilizado para o preparo dos compostos nos títulos de exemplos, foi sintetizado empregando métodos análogos àqueles descritos aci-ma.
Figure img0121
Preparo 70 Ácido 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxílico
Figure img0122
[0262]A uma solução de 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxilato de etila (338 mg, 1,455 mmol) em THF (3 mL) e água (3.00 mL), adicionou-se LiOH (183 mg, 4,37 mmol). Após agitação por 1 hora a rt, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e a so-lução aquosa residual foi acidificada com HCl 1N (pH em torno de ~2-3). Uma pe-quena quantidade de sólidos brancos precipitou-se. Após coletar os sólidos, a solu-ção aquosa foi colocada em uma capela e deixou-se que a água evaporasse lenta-mente. Outro sólido branco foi obtido (essa etapa foi seguida duas vezes mais. Ob-servação: algum produto era ainda detectado na água). O sólido combinado foi seco em um forno a vácuo a 50 oC para fornecer ácido 2-benzil-2H-tetrazol-5-carboxílico (167,4 mg, 0,820 mmol, 56,3% de rendimento) em forma de sólidos brancos. MS (m/z) 205,0 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 14,30 (br. s., 1H), 7,33 - 7,49 (m, 5H), 6,03 (s, 2H).
[0263]O intermediário a seguir, utilizado para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foi sintetizado empregando métodos análogos àqueles descritos aci-ma.
Figure img0123
Figure img0124
[0264]5-benzoilisoxazol-3-carboxilato de etila (630 mg, 2,57 mmol) foi dissolvido em 2 mL de dicloroetano (DCE), e então uma solução de DAST (0,944 mL, 7,71 mmol) em 2 mL de DCE foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi mantida a 50 °C por 16 horas e, depois, foi concentrada. O resíduo marrom resultan-te foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%-30%/Hexano; coluna: 80 g Isco RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e con-centradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo amarelo (207 mg, 31% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,56 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,56 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (m/z): 268 (M+H+). Preparo 72 Ácido 5-(difluoro(fenil)metil)isoxazol-3-carboxílico
Figure img0125
[0265]5-(difluoro(fenil)metil)isoxazol-3-carboxilato de etila (207 mg, 0,775 mmol) foi dissolvido em 2 mL de THF e então hidróxido de lítio monoidratado (48,8 mg, 1,162 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura de reação foi neutralizada adicionando uma solução de HCl 4N/dioxano gota a gota. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado até um óleo amarelo (185 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 240 (M+H+). Preparo 73 Ácido 5-(hidroxi(fenil)metil)isoxazol-3-carboxílico o HO
Figure img0126
[0266]5-benzoilisoxazol-3-carboxilato de etila (400 mg, 1,631 mmol) foi dissolvido em 5 mL de MeOH e então NaBH4 (93 mg, 2,447 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mis-tura de reação foi mantida a rt por 16 horas. A mistura foi concentrada e depois par-ticionada entre NaHCO3 (aq) saturado e DCM. A camada orgânica foi concentrada e dissolvida em 1 mL de THF. Uma solução aquosa de LiOH (1,2 mL, solução 50 mg/mL) foi adicionada a essa solução de THF. A mistura foi mantida a rt por 16 ho-ras. Uma solução de HCl (0,8 mL, 4N em dioxano) foi adicionada à mistura. A cama-da orgânica foi separada e concentrada até um óleo amarelo (190 mg, 53% de ren-dimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7,26 - 7,54 (m, 6H), 6,50 (s, 2H), 5,91 (s, 1H); MS (m/z): 220 (M+H+). Preparo 74 5-benzilisoxazol-3-carboxilato de etila
Figure img0127
[0267]Uma solução do 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de etila (39,1 g, 258 mmol) foi dispensada em uma solução de prop-2-in-1-ilbenzeno (10 g, 86 mmol) e trietila- mina (29,4 mL, 430 mmol) em CH3CN (300 mL). Após permanecer em repouso du-rante a noite a 80 °C, o solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi dissolvi-do em EtOAc (200 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e salmoura saturada (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e evaporada no vácuo para fornecer 5-benzilisoxazol-3- carboxilato de etila (6 g, 25.9 mmol, 30% de rendimento) em forma de sólido amarelo. Usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 232 (M+H+). Preparo 75
Figure img0128
[0268]Uma solução do 5-benzilisoxazol-3-carboxilato de etila (6 g, 25,9 mmol) foi dispensada em uma solução do hidróxido de sódio (2,1 mL, 78 mmol) em metanol (100 mL) e água (10 mL). Após permanecer em repouso por 2 horas a 20 °C, o sol-vente foi removido no vácuo. O resíduo foi acidificada com HCl diluído (20 mL) e en-tão extraído com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura saturada (20 mL) e seca com sulfato de sódio. A evaporação no vácuo for-neceu ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (3,2 g, 15,31 mmol, 59,0% de rendimento) em forma de sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14,0 (bs, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,6 (s, 1H), 4,2 (s, 2H); MS (m/z): 204 (M+H+). Preparo 76 Cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)- ona
Figure img0129
[0269]A uma solução de (5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (28 g, 96 mmol) ) em DCM (300 mL), adicionou-se HCl 4M (71,8 mL, 287 mmol), e a reação agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados até a secagem completa para produzir o composto bruto que foi triturado com éter dietílico (200 mL), filtrado e seco no vácuo para fornecer cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 4(5H)-ona (22,2 g, 97 mmol, 101% de rendimento) em forma de sólido marrom. MS (m/z): 193,20 (M+H+).
[0270]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títulos dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descritos acima.
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
[0271]A uma solução de 1-(4-clorofenil)propan-2-ona (10 g, 59,3 mmol) em THF (150 mL) em um banho de gelo, adicionou-se NaH (1,423 g, 59,3 mmol) em porções durante 30 minutos. Adicionou-se oxalato de dimetila (7,0 g, 59,3 mmol) à tempera-tura ambiente por 1 hora e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc que foi lavado com água. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo para fornecer 5-(4- clorofenil)-2,4-dioxopentanoato de metila (15 g, 50,1 mmol, 84% de rendimento), em forma de óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 255/257 (M+H+).
[0272]A uma solução de 5-(4-clorofenil)-2,4-dioxopentanoato de metila (5 g, 19,63 mmol) em etanol (80 mL), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,364 g, 19,63 mmol) e então a mistura foi agitada a 78 °C por 2 horas monitoradas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc que foi lavado com água. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo para fornecer 5-(4- clorobenzil)isoxazol-3-carboxilato de metila (4,7 g, 16,81 mmol, 86% de rendimento) em forma de sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z): 252/254 (M+H+).
[0273]A uma solução de 5-(4-clorobenzil)isoxazol-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,397 mmol) em THF (5 mL) em um banho de gelo, adicionou-se uma solução de NaOH (15,89 mg, 0,397 mmol) em água (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada pela adição de HCl 1N para pH=2-3. O sólido resultante que se depositou foi coletado por filtração e seco no vácuo para fornecer ácido 5-(4-clorobenzil)isoxazol-3-carboxílico puro (90 mg, 0,360 mmol, 91% de ren-dimento) em forma de sólido branco. MS (m/z): 238/240 (M+H+). Preparo 78 Ácido 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure img0133
[0274]A uma mistura de 1-acetil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (2 g, 10,19 mmol) e NBS (1,996 g, 11,21 mmol) em CCl4 (20 mL), adicionou-se peroxianidrido benzoico (0,123 g, 0,51 mmol) à temperatura ambiente, seguido de refluxo por 5 ho-ras. A LCMS mostrou o produto com algum material de partida deixado. Removeu-se todo o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia ultrarrápida por carga sólida (eluindo com acetato de etila 0-30% em hexano) para fornecer o produto. As frações foram combinadas e removeram-se todos os solventes para fornecer o pro-duto bruto 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,6 g, 5,82 mmol, 57,1% de rendimento) MS (m/z) 232 /234 (M + H+, - Acetil)
[0275]A uma solução de N-metilanilina (42,9 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL) a 20 °C, adicionou-se NaH (21,84 mg, 0,546 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos. Depois, adicionou-se 1-acetil-5-(bromometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,364 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 horas. A LCMS indicou que a reação estava concluída. A reação foi interrompida com gotas de água e os solventes foram removidos até a secagem completa. O 1- acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila bruto (100 mg, 91%) foi usado para hidrólise sem purificação adicional. MS (m/z) 260 (M + H+ - Ace-til).
[0276]A uma solução de 1-acetil-5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (110 mg, 0,365 mmol) em THF (2 mL), adicionou-se uma solução de LiOH (1,825 mL, 3,65 mmol) em água (1,0 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então aquecida a 50 °C por 4 horas, quando então a LCMS mostrou que a hidrólise estava concluída. Resfriou-se para 0 °C e HCl 1 foi adicionado até pH=2. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo. O ácido 5-((metil(fenil)amino)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (80 mg, 95%) foi usado como tal sem purificação adicional. MS (m/z) = 231 (M + H+) Preparo 79 Ácido 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
Figure img0134
[0277]LiOH preparado recentemente (11,03 mL, 22,07 mmol) foi adicionado a uma solução agitada à temperatura de 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (1,1 g, 4,41 mmol) em THF (10 mL) sob N2. A reação foi então agitada a rt por 5 horas e a LCMS mostrou que a reação estava concluída. A reação foi concentrada e então dissolvida em 10,0 mL de H2O. HCl 2N foi adicionado gota a gota até que o pH= 4. O sólido branco que se precipitou da reação foi separado por filtração e lava-do com H2O gelado. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para obter o produto do título ácido 5-(3-fluorobenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (750 mg, 3,39 mmol, 77% de rendimento). MS (m/z) 222 (M+H+). Preparo 80 (1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0135
[0278]A uma suspensão de NaH (72,1 mg, 1,803 mmol) em THF (25 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de (2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,803 mmol) em THF (10 mL) gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agita-da à temperatura ambiente por 1 hora e então iodometano (0,114 mL, 1,821 mmol) foi adicionado gota a gota durante 2 minutos. A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente por 36 horas. A reação foi interrompida com água (40 mL) e extra-ída com EtOAc (3 x 75 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e con-centrada para fornecer o produto bruto (700 mg). Este foi purificado por coluna de sílica gel usando EtOAc 25-50% em hexano para fornecer (1-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (340 mg, 1,162 mmol, 64% de rendimento) em forma de sólido esbranquiçado. MS (m/z) 192,15 ([M- BOC] + H+). Preparo 81 (1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato
Figure img0136
[0279]A uma solução de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (167 mg, 0,602 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se Cs2CO3 (785 mg, 2,409 mmol) seguido por MeI (0,113 mL, 1,807 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por coluna Biotage (EA 10 para 60%/Hexano) para fornecer (1,5-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)- terc-butila (123 mg, 0,403 mmol, 66,9% de rendimento). Preparo 82 (1-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0137
[0280]A uma suspensão de (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,803 mmol) e carbonato de potássio (336 mg, 2,434 mmol) em acetona (10 mL), adicionou-se iodometano (1,240 mL, 19,83 mmol). A mistura de reação foi fechada com vedação e aquecida a 80 °C utilizando o operador CEM Microwave por 40 minutos. Após resfriar, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (600 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia ultrarrápida em sílica gel (100-200 mesh) utilizando acetato de etila 20-40% em hexano como eluente para fornecer 1- metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila (390 mg, 1,298 mmol, 72,0% de rendimento). TLC: EtOAc 30% em hexano; Rf: 0,35. MS (m/z) 290,21 (M+H+). Preparo 83 2-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Figure img0138
[0281]Uma suspensão de 4-fluorobenzohidrazida (18 g, 117 mmol) em 1,1,1- trietoxietano (85 mL, 467 mmol) foi aquecida a 150 °C. Após o refluxo por 24 horas a 150 °C, a solução de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, então um sólido precipitou-se. Após ser submetido a fluxos de nitrogênio por 2-3 minutos, o sólido resultante foi tratado com éter etílico 1-2% em hexano. Após coleta e lavagem do sólido com hexano seguido por secagem no vácuo a 50 °C, 2-(4-fluorofenil)-5- metil-1,3,4-oxadiazol (17,80 g, 99 mmol, 85% de rendimento) foi obtido em forma de sólido marrom claro: MS (m/z) 179,0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,97 - 8,10 (m, 2H), 7,38 - 7,51 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
[0282]A uma suspensão (uma solução parcial, próxima da cor vermelho escuro) de 2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (2 g, 11,23 mmol) em H2SO4 concentrado (fumegante) (8 mL) a 0 °C, adicionou-se ácido nítrico (1,394 ml, 28,1 mmol) (a cor da solução havia se tornado amarelo alaranjado). Após 30 minutos a 0 °C, a solução de reação foi despejada em água fria (em torno de 300 mL). O sólido resultante foi cole-tado por filtração e lavado com água. O sólido bronzeado claro foi seca em um forno a vácuo a 50 °C durante a noite para fornecer 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4- oxadiazol (2,28 g, 10,22 mmol, 91% de rendimento); MS (m/z) 224,0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,61 (dd, J = 7,1; 2,3 Hz, 1H), 8,38 (ddd, J = 8,8; 4,3; 2,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 11,1; 8,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
[0283]Os intermediários a seguir, utilizados para o preparo de compostos nos títu-los dos exemplos, foram sintetizados empregando métodos análogos àqueles descri-tos acima.
Figure img0139
(S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-
Figure img0140
[0284]Uma mistura de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-8-carboxilato de (S)-etila (0,45 g, 1,235 mmol) e hidrazina anidra (0,465 mL, 14,82 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido no vácuo, então o resíduo resultante foi suspenso em éter etílico, filtrado e lavado com éter etílico contendo etanol 5% para produzir (8-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 3-il)carbamato de (S)-terc-butila (253,0 mg, 58,5%) ; MS (m/z): 351,3 (M+H+).
[0285]Uma suspensão de (8-(hidrazinacarbonil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (253,0 mg, 0,722 mmol) em 1,1,1-trietoxietano (2896 μL, 15,89 mmol) foi aquecida a 150 °C sob nitrogênio. Depois de 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Quando do resfriamento, o produto sólido precipitou-se e foi coletado por filtração depois lavado com uma pequena quantidade de éter etílico para fornecer (5- metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (165,0 mg, rendimento: 61%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 7,89 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,78 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42 (br. s., 3H), 3,33 (br. s., 3H), 2,60 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (m/z): 375,3 (M+H+).
[0286]A uma solução de (5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (165,0 mg, 0,441 mmol) em DCM (3,0 mL), adicionou-se uma solução de HCl 4M em 1,4 dioxano (1,653 mL, 6,61 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O produto sólido precipitou-se da mistura de reação e foi coletado por filtração, depois lavado com éter etílico para produzir (S)-3-amino-5-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, sal cloreto do bis-cloridrato (150,0 mg, 89%). MS (m/z): 275,1 (M+H+). Preparo 85 2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetato de etila
Figure img0141
[0287]A uma solução de 2-fenilacetohidrazida (20 g, 133 mmol) em etanol (75 mL) e éter dietílico (250 mL), adicionou-se 2-etoxi-2-iminoacetato de etila (20 g, 138 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente for 4 horas. Um precipitado começou a formar-se depois de 10 minutos. O sólido resultante foi separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e seco para fornecer 2-amino-2-(2-(2- fenilacetil)hidrazono)acetato de etila (27,85 g, rendimento: 82%) em forma de sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 250 (M+H+). Preparo 86 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila
Figure img0142
[0288]2-amino-2-(2-(2-fenilacetil)hidrazono)acetato de etila (27,85 g, 109 mmol) foi suspenso em xilenos (300 mL) e aquecido a 170 °C por 24 horas com um aparelho (Trap) de Dean-Stark. Inicialmente, uma mistura muito espessa formou-se e que ficou amarela clara e homogênea à medida que a reação progrediu. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e um sólido precipitou-se. Adicionou-se éter die- tílico e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos em um banho de gelo/água. O sólido foi separado por filtração, enxaguado com éter dietílico e hexanos e seco para fornecer 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (24,67 g, 95% de rendimento) em forma de sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. MS (m/z) 232 (M+H+). Preparo 87 (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila
Figure img0143
[0289]A uma solução de 1,3,5-trifluoro-2-metilbenzeno (6,0 g, 41,1 mmol) em ácido sulfúrico (46,0 mL, 862 mmol) agitada a -10 °C, adicionou-se uma mistura de ácido nítrico (1,835 mL, 41,1 mmol) em ácido sulfúrico (15,32 mL, 287 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada de -10 a 15 °C por 1,5 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A mis- tura de reação foi despejada em gelo-água (500 mL), extraída com DCM (250 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (6,9 g, 31,3 mmol, 76% de rendimento) em forma de líquido amarelo. TLC: EtOAc 20% em hexano; Rf: 0,65. GCMS (m/z) 191 (M+).
[0290]A uma solução de 1,3,5-trifluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (6,9 g, 36,1 mmol) e NaH (2,89 g, 72,2 mmol) em DMF (70 mL) agitada sob nitrogênio a 0 °C, adicionou- se uma solução de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (7,41 g, 36,1 mmol) em DMF (70 mL) gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0-25 °C por 3 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. Adicionou-se, então, HCl 0,5M (250 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL x 2), seguida por salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir o ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- difluoro-2-metil-6-nitrofenoxi)propanoico bruto e ácido (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-(3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoxi)propanoico (mistura 1:1) (12 g, 32 mmol, 89% de rendimento) em forma de goma amarela. Esse composto bruto foi levado à etapa seguinte. TLC: MeOH 10% em DCM; Rf: 0,3. MS (m/z) 375 (M-H+).
[0291]A uma solução do composto ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3,5- difluoro-2-metil-6-nitrofenoxi)propanoico e ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (3,5-difluoro-4-metil-2-nitrofenoxi)propanoico (1:1) (12 g, 32 mmol) em metanol (250 mL) agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente, adicionou-se paládio suportado em carbono (2,55 g, 2,392 mmol) em porções durante 5 minutos. O conteúdo foi agitado sob hidrogênio a uma pressão de 60 PSI a 25 °C por 3 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite, lavada com excesso de metanol (300 mL) e concentrada para fornecer o composto bruto ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4- metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico e ácido (S)-3-(2-amino-3,5- difluoro-6-metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (mistura 1:1) (9 g, 92% de recuperação). TLC: MeOH 10% em DCM; Rf: 0,4. Esse composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0292]A uma solução do composto ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-4-metilfenoxi)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico e ácido (S)-3-(2-amino-3,5-difluoro-6- metilfenoxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1:1) (9 g, 26,0 mmol) e DIEA (6,81 mL, 39,0 mmol) em DMSO (90 mL) agitada sob nitrogênio a 20 °C, adicionou- se HATU (9,88 g, 26,0 mmol) em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 20 horas, quando então a TLC indicou que o material de partida havia sido consumido. A reação foi interrompida com água (500 mL), extraída com EtOAc (300 mL) e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa fornecendo uma mistura regioisomérica de (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila e (6,8-difluoro-9- metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (1,98 g, 23%) em forma de sólido marrom claro. O regioisômero desejado foi isolado por HPLC quiral (coluna: Chiralpak-IC (250*30*5.0 μ), fase móvel: n-hexano:IPA (80:20), vazão: 30 mL/minuto) da mistura regioisomérica (2,57 g, 7,8 mmol) para fornecer (6,8-difluoro-7-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (710 mg, 27% de recuperação) em forma de sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,8 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,35 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (m/z) 329 (M+H+). Preparo 88 7-Cloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona
Figure img0144
[0293]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (3,2 g, 16,11 mmol) em etanol (32 mL) e água (16 mL) agitada ao ar à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de sódio (2,64 g, 32,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,239 g, 32,2 mmol) em uma carga. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 hora. A reação foi monitorada por TLC utilizando acetato de etila 20% em hexano como fase móvel (eluição duas vezes). Quando concluída a reação, a mistura de reação foi evaporada até que completamente seca, e 25 mL de água foram adicionados. A suspensão foi agitada por 5 minutos e filtrada, lavada com água (10 mL), hexano (10 mL) e seca sob vácuo para fornecer 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen- 1(2H)-ona oxima (3,35g, 15,68 mmol, 97% de rendimento) em forma de sólido marrom claro, como mistura 1:1 de estereoisômeros syn e anti. MS (m/z) 214/216 (M+H+).
[0294]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (3,2 g, 14,98 mmol) e TEA (6,26 mL, 44,9 mmol) em DCM (90 mL) agitada sob nitrogênio a 5 °C, adicionou-se cloreto de tosila (8,57 g, 44,9 mmol) em porções durante 5 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar a rt por 18 horas. Depois de concluída a reação (monitorada por TLC, acetato de etila 20% em hexano), a mistura de reação foi diluída com água, extraída com DCM (2 x 90 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 50mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e eluído com Hexano/EtOAc. As frações coletadas com produto, provenientes da eluição com EtOAc 5-6% EtOAc, foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona O-tosil oxima (3,0 g, 6,61 mmol, 44,1% de rendimento) em forma de sólido marrom claro, como uma mis- tura 4:1 não atribuída de estereosiômeros syn e anti. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,95 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,8 (m, 2H); MS (m/z) 368/370 (M+H+).
[0295]A uma solução de 6-cloro-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona O-tosil oxima (3 g, 8,16 mmol) em etanol (150 mL) e água (80 mL), adicionou-se acetato de potássio (17,61 g, 179 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 horas. Quando concluída a reação (a reação foi monitorada por TLC ; acetato de etila 30% em hexano), a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para remover o etanol, permanecendo a camada aquosa que foi diluída adicionalmente com água (5mL) e resfriada por 30 minutos a 5 °C. O precipitado sólido resultante formado foi separado por filtração, lavado com água fria, hexano e seco sob vácuo para fornecer 7-cloro-9-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (1 g, 4,16 mmol, 51,0% de rendimento) em forma de sólido marrom. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,15 (m, 4H); MS (m/z) 213/215 (M+H+). Exemplo 1 Método A (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0145
[0296]A uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (208 mg, 0,919 mmol) em DCM (30 mL), adicionou-se cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3- dimetilpropano-1,3-diamina (129 mg, 0,674 mmol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (103 mg, 0,674 mmol), depois 4-metilmorfolina (0,202 mL, 1,839 mmol). Agitou-se a rt por 5 minutos, então adicionado (R)-3-amino-5-metil-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]tiazepin-4(5H)-ona, cloridrato (150 mg, 0,613 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 5 horas. A LCMS mostrou o produto e que a reação estava concluída. Removeu-se todo o DCM e adicionou-se 200 mL de EtOAc e a mistura foi lavada com água, 0.1N HCl aq, NaHCO3 aq e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. A purificação por ISCO (eluindo com EtOAc 0-50% em hexano ) forneceu o composto do título como (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. O resíduo foi triturado com éter e hexano. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com hexano e coletado (200 mg, 83%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,19 (m, 6 H), 6,52 (s, 1 H), 4,62 - 4,43 (m, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,52 (dd, J = 6,8; 11,4 Hz, 1 H), 3,71- 3,44 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H). MS (m/z) 394 (M+H+). Exemplo 2 Método B (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioxido-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0146
[0297]A uma solução de (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (69 mg, 0,175 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (101 mg, 0,438 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C e aquecida para rt, então agitada por 12 horas a rt. A reação foi interrompida com uma solução fria de NaOH aquosa 1N. Após extração com DCM, a solução orgânica combinada foi lavada com solução de Na2S2O3 2,5% aquosa e salmoura. Após secagem com MgSO4, filtração e concentração, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (ISCO 40 g, elu- ente: EtOAc 5% para 50%/Hex) para fornecer (R)-5-benzil-N-(5-metil-1,1-dioxido-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (60 mg, 0,141 mmol, 80% de rendimento) em forma de goma. Trituração com DCM e hexano para fornecer o sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06 - 7,90 (m, 2 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 - 7,19 (m, 5 H), 6,52 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,72 (dt, J = 7,5; 11,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,14 - 3,95 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), MS (m/z) 426 (M+H+). Exemplos 3 e 4 Método C 5-benzil-N-((1S,3R)-5-metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida e 5-benzil-N-((1R,3R)-5- metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3- carboxamida
Figure img0147
[0298]A uma solução de (R)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (75 mg, 0,191 mmol) em DCM (15 mL), adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (54,8 mg, 0,238 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C e aquecida para rt, então agitada por 12 horas a rt. A reação foi interrompida com solução fria de NaOH 1N aquoso. Após extração com DCM, a solução orgânica combinada foi lavada com solução de Na2S2O3 2,5% aquoso e salmoura. Após secagem com MgSO4, filtração e concentração, o resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (ISCO 40 g, elu- ente: EtOAc 0% para 40%, depois para 60%/Hex) para fornecer 2 isômeros, 5- benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida (64 mg, 0,156 mmol, 82% de rendimento)) e 5-benzil-N- ((1S,3R)-5-metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3- carboxamida (14 mg, 0,034 mmol, 17,94% de rendimento. 5-benzil-N-((1S,3R)-5- metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3-il)isoxazol-3- carboxamida. MS (m/z) 410 (M+H+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88 - 7,75 (m, 1 H), 7,73 - 7,63 (m, 2 H), 7,55 -7,44 (m, 1 H), 7,42 - 7,20 (m, 4 H), 6,54 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,73 (dt, J = 7,6; 11,1 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H),3,83 (dd, J = 7,5; 14,5 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 11,1; 14,4 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H). 5- benzil-N-((1R,3R)-5-metil-1-oxido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida, MS (m/z) 410 (M+H+), 1H NMR (DMSO-d6) 8,89 - 9,19 (m, 1H), 7,56 - 7,86 (m, 4H), 7,22 - 7,48 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 4,45 - 4,65 (m, 2H), 4,13 - 4,35 (m, 3H), 3,30 (s, 3H). Exemplo 5 Método D 3-Benzil-N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Figure img0148
[0299]A uma suspensão de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin- 4(5H)-ona, cloridrato (100 mg, 0,437 mmol) e Et3N (0,152 mL, 1.093 mmol) em THF (4 mL), adicionou-se carbonocloridrato de 4-nitrofenila (97 mg, 0,481 mmol) a 0 °C. Após 45 minutos, 3-benzilpiperidina (0,085 mL, 0,481 mmol) e Et3N (0,091 mL, 0,656 mmol) foram adicionados e aquecidos para rt. Depois de 2 horas a rt, a mistura de reação foi concentrada, então diluída com MeOH-DMSO (2 mL, 1:1). Após filtração através do filtro de seringa Acrodisc CR 25 mm com membrana de PTFE 0,2 uM, a solução foi purificada por HPLC (Waters, coluna: Waters Sunfire 30x150 mm, eluen- te: Acetonitrila:Água TFA 50-100%, vazão: 50 mL/minuto) para fornecer 3-benzil-N- ((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)piperidina-1- carboxamida (52,2 mg, 0,123 mmol, 28,2% de rendimento, não otimizado) em mistura de diastereoisômeros. MS (m/z) 393,9 (M+H+). Após separação utilizando uma coluna quiral (Chiralpak IA-H, eluente: Cossolvente: IPA,% Cossolvente: 30% Isocrá- tica, Vazão = 4 mL/minuto), dois diastereoisômeros foram obtidos sem atribuição da estereoquímica absoluta ao C-3 piperidina. Isômero A (9,9 mg): 1H NMR (CDCl3) δ: 7,14-7,36 (m, 9H), 5,50 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,86 (dt, J = 11,1; 6,8 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 9,7; 7,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 11,2; 9,7 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 13,1; 1,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,81 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (ddd, J = 12,9; 11,4; 3,2 Hz, 1H), 2,52 - 2,69 (m, 2H), 2,45 (dd, J = 13,6; 8,1 Hz, 1H), 1,65 - 1,81 (m, 3H), 1,36 - 1,46 (m, 1H), 1,06 - 1,18 (m, 1H), MS (m/z) 393,9 (M+H+), Isômero B (13,9 mg): 1H NMR (CDCl3) δ: 7,09 - 7,73 (m, 9H), 5,51 (br. s., 1H), 4,79 - 4,92 (m, 1H), 4,59 - 4,70 (m, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,77 - 2,93 (m, 1H), 2,40 - 2,67 (m, 3H), 1,63 - 1,81 (m, 3H), 1,38 - 1,49 (m, 1H), 1,06 - 1,20 (m, 1H), MS (m/z) 393,9 (M+H+). Exemplo 6 Método E (S)-5-benzil-N-(8-(2-metoxietoxi)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0149
[0300]PPh3 ligado a polímero (carga 1,6 mmol/g, 2,5 eq, 268 mg), (S)-5-benzil-N- (8-hidroxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (65 mg, 0,171 mmol) e 2-metoxietanol (0,027 mL, 0,343 mmol) foram combinados em THF (3 mL). Em seguida, adicionou-se azodicarboxilato de di-terc-butila (79 mg, 0,343 mmol) e a mistura foi agitada a rt por 20 horas. Adicionou-se TFA (0,066 mL, 0,857 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora. A reação foi filtrada através de Celite, enxaguada com MeOH 10%/DCM e concentrada. O produto bruto foi particionado entre DCM e NaHCO3 saturado e as camadas foram separadas. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia ultrarrápida, Biotage (coluna com 4 g de sílica; MeOH 0,5-3%/DCM (mais NH4OH), 15 minutos) para fornecer 37 mg de espuma branca com 48% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,92 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,79 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,80 (dt, J = 10,8; 7,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 10,5; 6,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,01 - 4,13 (m, 2H), 3,60 - 3,68 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); MS (m/z) 438,3 (M+H+). Exemplo 7 5-Benzil-N-(1-hidroxi-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0150
[0301](2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de benzila (400 mg, 1,233 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF, e então Cs2CO3 (1,0 g, 3,08 mmol) foi adicionado, seguido por iodeto de metila (0,116 mL, 1,850 mmol). A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então filtrada. O filtrado foi concentrado e então purificado por Isco Combiflash (EtOAc 15%-80%/Hexano; coluna: 40 g Isco RediSep). As frações que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer (1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) carbamato de benzila em forma de óleo amarelo (290 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (CDCl3) d ppm 7,53 - 7,72 (m, 2H), 7,26 - 7,44 (m, 6H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,02 - 5,18 (m, 2H), 4,95 (ddd, J = 12,6; 6,6; 4,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 2,94 (dd, J = 19,3; 12,8 Hz, 1H); MS (m/z): 339 (M+H+).
[0302](1-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il) carbamato de benzila (290 mg, 0,857 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL). Adicionou-se paládio suportado em carbono (carga 10% em peso, 91 mg, 0,857 mmol). A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 3 horas sob um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado até um óleo amarelo, que se transformou em sólido branco quando em repouso sob alto vácuo por 16 horas para produzir 3-amino-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[b]azepina-2,5-diona (158 mg, 90% de rendimento). 1H NMR (MeOH-d4) d ppm 7,60 - 7,88 (m, 2H), 7,23 - 7,59 (m, 2H), 4,50 - 4,72 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,11 - 3,38 (m, 1H), 2,08 - 2,31 (m, 1H); MS (m/z): 205 (M+H+).
[0303]Ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (29,8 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL), então, N-hidroxibenzotriazol (24,75 mg, 0,162 mmol) e EDC (31,0 mg, 0,162 mmol) foram adicionados. A mistura foi mantida à temperatura ambiente por 10 minutos. N-metilmorfolina (0,057 mL, 0,514 mmol) e 3-amino-5-metil-2,3-dihidro- 1H-benzo[b]azepina-1,4(5H)-diona (30 mg, 0,147 mmol) foram então adicionadas. A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (EtOAc 10%- 50%/Hexano; coluna: 24 g Isco RediSep). As frações que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 5-benzil-N-(5-metil-1,4-dioxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida em forma de óleo transparente que se transformou em sólido branco quando em repouso sob alto vácuo por 16 horas (42 mg, 73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3,00 (dd, J=19,33; 12,76 Hz, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 4 H) 4,13 (s, 2 H) 5,26 (ddd, J=12,76; 6,44; 3,79 Hz, 1 H) 6,35 (s, 1 H) 7,19 - 7,43 (m, 7 H) 7,55 - 7,72 (m, 2 H) 7,99 (d, J=6,57 Hz, 1 H); MS (m/z): 390 (M+H+).
[0304]5-Benzil-N-(5-metil-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida (20 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em 2mL de MeOH, en- tão NaBH4 (2,91 mg, 0,077 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi mantida a rt por 16 horas. A mistura foi depois concentrada e particionada entre NaHCO3 (aq) saturado e DCM. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (MeOH1%-10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 4 g RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 5-benzil-N-(1-hidroxi-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida em forma de óleo transparente (14 mg, 70% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,34 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 2,44 (ddd, J=12,13; 10,86; 7,58 Hz, 1 H) 2,67 (td, J=11,68; 8,21 Hz, 1 H) 3,43 (s, 3 H) 4,12 (s, 2 H) 4,51 (dt, J=10,48; 7,89 Hz, 1 H) 5,06 (t, J=3,66 Hz, 1 H) 6,32 (s, 1 H) 7,13 - 7,45 (m, 8 H) 7,67 (dd, J=6,69; 2,15 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=7,07 Hz, 1 H); MS (m/z): 392 (M+H+). Exemplo 8 (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0151
[0305]Etapa 1: (S)-5-benzil-N-(7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-N-(2-cianoetil)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida (69,0 mg, 0,146 mmol) e piridina (0,071 mL, 0,874 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se pentacloreto de fósforo (45,5 mg, 0,219 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3,0 horas, então mais PCl5 0,5 eq foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para rt, adi- cionou-se então TMSN3 (0,110 mL, 0,831 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite a rt. Depois de 20 horas, mais TMS-N3 4,0 eq e piridina 0,3 eq foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi cuidadosamente interrompida com algumas gotas de NaHCO3 aquoso saturado, seguido, depois de 5 minutos, por NaHCO3 em excesso. A mistura foi agitada por 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com ácido cítrico 10% aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%). MS (m/z) 499,3 (M+H+).
[0306]Etapa 2: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1H-tetrazol-5-il)-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)- 5-benzil-N-(7-(1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida (42,0 mg, 0,084 mmol) em THF (2,0 mL), adicionou-se NaOH 2,0 M (0,051 mL, 0,101 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas, então interrompida com HCl 1 N frio e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O produto sólido obtido foi usado sem purificação adicional (36,0 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,3; 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 - 4,96 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), MS (m/z) 446,3 (M+H+). Exemplo 9 (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-N-(metilsulfonil)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxamida
Figure img0152
[0307]A uma suspensão de ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico (60,0 mg, 0,142 mmol) em DCM (2,0 mL), adicionou-se 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (22,83 mg, 0,171 mmol) em solução com DCM (0,10 mL) gota a gota durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a rt por 1 hora e se tornou uma solução homogênea. Essa mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura de metanossulfonamida (54,2 mg, 0,570 mmol), TEA (0,079 mL, 0,570 mmol) e DMAP (1,044 mg, 8,54 μmol) em 1,0 mL de DCM, e a agitação prosseguiu ao longo de 2 horas a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, então lavada com ácido cítrico 10% aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC[MeOH-DCM: 0-4.0%] para fornecer o produto desejado (26,0 mg, 36,6%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 7,8 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 11,7; 10,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,7; 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,32 (br. s., 3H), 2,95 (s, 3H), MS (m/z) 499,1 (M+H+). Exemplo 10 Método F (S)-5-benzil-N-(7-fluoro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0153
[0308]A uma solução de ácido 5-benzilisoxazol-3-carboxílico (79 mg, 0,390 mmol) e DIEA (0,186 mL, 1,064 mmol) em DMSO (1 mL), adicionou-se HATU (135 mg, 0,355 mmol) em uma porção. Após agitação a rt por 5 minutos, uma solução de (S)- 3-amino-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona, sal do ácido trifluoroa- cético (110,0 mg, 0,355 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada gota a gota à mistu- ra. A reação foi deixada agitar a rt por 2 horas. A análise por LCMS indicou que o material de partida ainda permanecia. Uma quantidade adicional de DIEA (0,20 mL) e HATU (0,11 g) foi acrescentada e a reação deixada agitar por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois lavada com água (3x), NH4Cl e salmoura. Após secagem da solução com Na2SO4 e concentração no vácuo, o resíduo foi purificado por FCC [EtOAc/Hex: 25-60%] para fornecer o produto desejado (50 mg, 37%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,21 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,17 (dd, J = 8,6; 5,6 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 2H), 6,55 - 6,59 (m, 1H), 4,83 (dt, J = 10,5; 7,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,53 (m, 2H), 4,23 (s, 2H). MS (m/z) 382.9(M+H+). Exemplo 11 Método G (S)-5-benzil-N-(7-(3-isopropilureído)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure img0154
[0309]A uma solução de (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida (50,0 mg, 0,112 mmol) em DMF (0,50 mL) a 0 °C, adicionou-se 2-isocianatopropano (0,023 mL, 0,235 mmol). Depois de 2 dias, mais 2-isocianatopropano (0,023 mL, 0,235 mmol) foi adicionado e a reação prosseguiu. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, depois foi lavada sucessivamente com NH4Cl saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada depois concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por FCC [EtOAc/Hex-45 -80%]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 5H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (dt, J = 11,4; 8,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,53 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,71 - 3,81 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), MS (m/z) 478,2 (M+H+). Exemplo 12 Método H (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure img0155
[0310]Uma mistura de (S)-3-amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)- ona, cloridrato (4,00 g, 16,97 mmol), ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, cloridrato (4,97 g, 18,66 mmol) e DIEA (10,37 mL, 59,4 mmol) em isopropanol (150 mL) foi agitada vigorosamente por 10 minutos e então 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) (50% em peso em EtOAc) (15,15 mL, 25,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a rt por 10 minutos e então interrompida com água e concentrada para remover o isopropanol. O material bruto resultante é dissolvido em EtOAc e lavado com HCl 1M, NaHCOs saturado e salmoura. As fases orgânicas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (coluna com 220 g de sílica; EtOAc 20-90%/hexanos, 15 minutos; 90%, 15 minutos) para fornecer o composto do título em forma de espuma de cor laranja (5,37 g, 83%). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 8H), 5,01 (dd, J = 11,6; 7,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,4; 9,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,41 (s, 3H); MS (m/z) 378,3 (M+H+). Preparo alternativo:
[0311]A uma solução de cloridrato de (S)-3-amino-5-metil-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (100 g, 437 mmol), cloridrato do ácido 5- benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (110 g, 459 mmol) em DCM (2,5 L), adicionou-se DIPEA (0,267 L, 1531 mmol) a 15 °C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano >50% e peso em aceta- to de etila (0,390 L, 656 mmol) foi lentamente adicionado a 15 °C. Após agitação por 60 minutos a rt, a LCMS mostrou que a reação estava concluída, quando então, esta foi interrompida com água, particionada entre DCM e lavada com HCl 0,5N aquoso (2 L), NaHCO3 aquoso saturado (2 L), salmoura (2 L) e água (2 L). A fase orgânica foi separada e carvão ativado (100 g) e sulfato de sódio (200 g) foram adicionados. A solução escura foi agitada por 1 hora antes de ser filtrada. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto em forma de espuma bronzeada (120 g). O produto foi seco sob alto vácuo a 50 °C por 16 horas. A análise por 1H NMR mostrou a presença de acetato de etila 4-5% em peso. A amostra foi dissolvida em EtOH (650 mL) e agitada por 30 minutos, depois dos quais, o solvente foi removido utilizando um rotavapor (banho-maria T=45 °C). O produto foi seco sob alto vácuo por 16 horas a rt (118 g, 72% de rendimento). O produto foi seco adicionalmente sob alto vácuo a 50 °C por 5 horas. A análise por 1H NMR mostrou <1% de EtOH e nenhum acetato de etila. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,12 (s, 2 H), 4,31 - 4,51 (m, 1 H), 4,60 (t, J=10,36 Hz, 1 H), 4,83 (dt, J=11,31 ; 7,86 Hz, 1 H), 7,12 - 7,42 (m, 8 H), 7,42 - 7,65 (m, 1 H), 8,45 (br. s., 1 H), 14,41 (br. s., 1 H). MS (m/z) 378 (M + H+). Cristalização:
[0312](S)-5-Benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (100 mg) foi dissolvido em 0,9 mL de tolueno e 0,1 mL de metilciclohexano a 60 °C, depois agitado bruscamente à temperatura ambiente (20 °C) por 4 dias. Após 4 dias, um sólido esbranquiçado foi recuperado (76 mg, 76% de recuperação). O padrão de difração de raios-x em pó (PXRD) desse material é mostrado na Figura 7 e os dados correspondentes de difração são fornecidos na Tabela 1.
[0313]A análise de PXRD foi conduzida utilizando um difratômetro PANanalytical X’Pert Pro equipado com anodo de cobre no tubo de raios-x, fendas programáveis e detector X’Celerator com um filtro de níquel ajustado. A tensão e a corrente do gerador foram definidas para 45 kV e 40 mA, respectivamente, para gerarem o padrão de difração em pó da radiação de cobre Kα sobre a faixa de 2 - 40°2θ. O espécime em teste foi ligeiramente triturado utilizando um almofariz de ágata e pilão, e o pó fino resultante foi montado sobre uma placa de silício de fundo zero. Tabela 1.
Figure img0156
Exemplo 13 Método I (S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(1H-pirazol-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Figure img0157
[0314](S)-5-benzil-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida (60 mg, 0,136 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (40,1 mg, 0,136 mmol), Pd(PPh3)4 (29,8 mg, 0,026 mmol) e K2CO3 (107 mg, 0,775 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi colocada em um Em- rys Optimizer (150 W, absorção normal) e submetida a micro-ondas a 130 oC por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Waters Sunfire 30x150 mm, CH3CN 26- 60%:H2O (TFA 0,1%), 50 mg/mL). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas, neutralizadas por NaHCO3 e depois concentradas para fornecer o produto desejado em forma de sólido branco (6 mg, 11% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10,05 (s, 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,19 - 7,42 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,38 (dt, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,66 - 2,90 (m, 2H), 2,42 - 2,51 (m, 1H), 2,28 (br. s., 1H); MS (m/z): 428 (M+H+). Exemplo 14 Ácido (S)-3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxílico
Figure img0158
[0315]A uma solução de 3-(5-benzilisoxazol-3-carboxamido)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepina-7-carboxilato de (S)-metila (332 mg, 0,762 mmol) em THF (6 mL)/água (2,0 mL), adicionou-se LiOH (1,144 mL, 1,144 mmol) em solução com água. A reação foi agitada a rt por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água então extraída duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH~3.0 depois extraída com EtOAc. A última fase orgânica foi seca com Na2SO4 depois filtrada e concentrada no vácuo para fornecer o produto desejado em forma de sólido. O sólido foi aquecido em tolueno então decantado para fornecer o produto sólido final que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13,18 (br. s., 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3; 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 4,87 (dt, J = 11,8; 7,7 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 11,6; 10,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,9; 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), MS (m/z) 422,3 (M+H+). Exemplo 15 Método J (S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida
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[0316](S)-N-(7-acetamido-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida. A uma solução de (S)-N-(7-amino-5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida (60,0 mg, 0,153 mmol) em THF (2,0 mL) a 0 °C, adicionou-se DIEA (0,061 mL, 0,352 mmol) depois AcCl (10,87 μL, 0,153 mmol). A mistura de reação foi monitorada por LCMS. A reação mostrou a massa desejada depois de 10 minutos com todo o material de partida consumido. A mistura de reação foi concentrada para um resíduo sólido. O sólido foi suspenso em uma pequena quantidade de DCM e 1 mL de EtOAc 25%/Hex. A suspensão foi ligeiramente aquecida, então resfriada e filtrada para coletar o produto sólido. O sólido foi lavado com éter etílico, produzindo 56 mg de pó sólido; a análise por NMR mostra muitas impurezas, de modo que a amostra foi submetida à análise por FCC [MeOH-DCM:0-3,0%]. Rendimento = 18 mg. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,11 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 6H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,84 (dt, J = 11,6; 8,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,56 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 9,9; 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), MS (m/z) 435,3 (M+H+). Exemplo 16 Método K Ácido (S)-(3-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-il)borônico
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[0317](S)-5-benzil-N-(2-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (65 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido em 2mL de THF, depois periodato de sódio (28,5 mg, 0,133 mmol) foi adicionado, seguido por HCl (1N em H2O, 0,041 mL, 1,334 mmol). A mistura foi mantida a rt por 2 horas. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado por Isco Combiflash (MeOH 2%-10%/CH2Cl2, NEt3 10% em MeOH; coluna: 40 g RediSep). As frações coletadas que continham o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o produto desejado em forma de óleo incolor, que foi então liofilizado para um sólido branco (36 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2,11 - 2,32 (m, 1 H) 2,57 - 2,74 (m, 1 H) 2,74 - 2,89 (m, 1 H) 2,97 (td, J=13,33; 7,96 Hz, 1 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 4,49 - 4,65 (m, 1 H) 6,98 - 7,17 (m, 1 H) 7,19 - 7,43 (m, 5 H) 7,51 - 7,66 (m, 1 H) 7,71 (br. s., 1 H); MS (m/z): 406 (M+H+). Exemplo 17 Ácido (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b]azepin-8-il)borônico
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[0318]A uma mistura de (S)-3-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin- 2(3H)-ona (1,0 g, 3,92 mmol) em DCM (30 mL), adicionou-se TEA (0,820 mL, 5,88 mmol) e BOC2O (0,956 mL, 4,12 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e um sólido precipitou-se. Adicionou-se água e a mistura foi agitada por 5 minutos e o sólido foi filtrado e seco para fornecer 869 mg de (8-bromo-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido amarelo claro. As camadas do filtrado foram separadas, e a orgânica foi concentrada até um sólido. O sólido foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 390 mg de sólido amarelo claro. Rendimento = 87%. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,81 (s, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = 12,0; 8,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,72 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,06 (td, J = 12,3; 7,3 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 355/357 (padrão de separação de bromo) (M+H+).
[0319] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de (8-bromo-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (385 mg, 1,084 mmol), acetato de potássio (532 mg, 5,42 mmol) e bis(pinacolato)diboro (330 mg, 1,301 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) por 5 minutos. Depois, adicionou-se o aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 mg, 0,108 mmol) e a mistura foi aquecida a 95 °C por 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. As camadas do filtrado foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (coluna com 10 g de sílica, E/H, 10-50% 10 minutos; 70%, 5 minutos) para fornecer 344 mg de (2- oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila em forma de sólido bronzeado com 77% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9,70 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11,9; 8,3 Hz, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 12H); MS (m/z) 403,4 (M+H+).
[0320]A uma mistura de (2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (70 mg, 0,174 mmol) em DCM (3 mL), adicionou-se HCl 4,0 M em dioxano (218 μL, 0,870 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias, concentrada para remover os solventes e fornecer (S)-3-benzil-N-(2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxamida que foi usado tal e qual na etapa seguinte. MS (m/z) 303,3 (M+H+).
[0321]Uma solução de ácido 3-benzil-1H-pirazol-5-carboxílico (38,7 mg, 0,191 mmol) e HATU (79 mg, 0,209 mmol) em CH3CN (1 mL) e DMSO (0,3 mL) foi agitada por 40 minutos. Depois, foi adicionada a uma mistura de N-metilmorfolina (0,067 mL, 0,609 mmol) e (S)-3-amino-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro- 1H-benzo[b]azepin-2(3H)-ona (proveniente da etapa anterior) em CH3CN (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Adicionou-se água (5 mL) lentamente enquanto se agitava vigorosamente. Um sólido precipitou-se e foi agitado por 5 minutos, filtrado e seco para fornecer 60 mg de sólido marrom claro com 70% de rendimento. 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 4H), 7,19 - 7,26 (m, 4H), 6,49 (br. s., 1H), 4,54 (dd, J = 11,6; 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,98 (td, J = 13,2; 8,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,83 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 1,36 (s, 12H); MS (m/z) 487,5 (M+H+).
[0322]A uma solução de (S)-3-benzil-N-(2-oxo-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-1H-pirazol-5- carboxamida (45 mg, 0,093 mmol) em THF (2 mL), adicionou-se ácido benzeno- borônico, ligado a polímero [5 eq, 0,46 mmol, 170 mg (pressupondo uma carga de 2,6 mmol/g), carga 2,6-3,2 mmol/g] e HCl concentrado (0,039 mL, 0,463 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A reação não estava totalmente concluída, de modo que se adicionou mais ácido benzenoborônico, ligado a polímero (50 mg), e a mistura foi agitada por outras 4 horas, então filtrada para remover a resina e concentrada. Adicionou-se água (3 mL) e um sólido formou-se. O sólido foi filtrado e purificado por cromatografia em coluna (coluna com 4 g de sílica; acetato de etila 50-100%/hexanos, depois metanol 10%/acetato de etila) para fornecer 9 mg de ácido (S)-(3-(3-benzil-1H-pirazol-5-carboxamido)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)borônico em forma de sólido esbranquiçado com 33% de rendimento. 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 7,21 - 7,26 (m, 3H), 6,48 (br. s., 1H), 4,56 (dd, J = 11,2; 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,63 (br. s., 1H), 2,20 (m, 1H); MS (m/z) 405.4 (M+H+).
[0323]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o método indicado.
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Exemplo 161 (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-carboxamida
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[0324]Preparo 1: O composto do título foi preparado via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o Método H.
[0325]Preparo 2: A uma solução de (S)-3-amino-4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin- 2(3H)-ona (50 g, 284 mmol), ácido 5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (72,1 g, 355 mmol) em diclorometano (1500 mL), adicionou-se DIPEA (173 mL, 993 mmol) a 15 °C. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos e 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (236 mL, 397 mmol) foi adicionado lentamente a 15 °C. A reação foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e o sólido foi lavado com DCM. O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C durante a noite. Para filtração, o sólido foi concentrado em evaporador rotativo, e ao resíduo pegajoso, adicionou-se bastante água fria e, durante a agitação, o sólido branco lentamente precipitado foi coletado e lavado com água e éter etílico. O sólido foi seco sob vácuo a 50 °C por 3 dias para fornecer o produto (S)-5-benzil-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Recuperação total: 102 g, 282 mmol, 99% de rendimento). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 7,18 - 7,48 (m, 8H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,97 (m 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,23 (m, 1H). MS (m/z) 362 (M+H+).
[0326]A uma solução de (S)-5-benzil-N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (35 g, 97 mmol) em DMA (700 mL), adicionou-se NCS (14,87 g, 111 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida para RT e continuou agitada por 5 horas. Adicionou-se uma segunda porção de NCS (3,88 g, 29,1 mmol) à mistura de reação e a agitação continuou por 24 horas adicionais. Uma terceira porção de NCS (1,293 g, 9,68 mmol) foi então adicionada e a solução foi agitada a RT por 16 horas mais. A reação foi então interrompida com água fria. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado 3 vezes com água para fornecer (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (36 g, 91 mmol, 94% de rendimento). O produto foi seco ao ar durante a noite. Uma purificação adicional foi con-seguida suspendendo (S)-5-benzil-N-(7-cloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b]azepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (10 g, 25,3 mmol) em metanol quente (500 mL) por 1 hora. A solução foi então resfriada para RT, filtrada e o sólido lavado duas vezes com metanol (75 mL) para fornecer o produto (7 g, 70% de ren- dimento). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,06 (s, 1H), 8,31 (br. s., 1H), 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,32 (dt, J=11,5; 7,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,25 (br. s., 1H). MS (m/z) 396/398 (M+H+).
[0327]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o método indicado.
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[0328]Os compostos a seguir foram preparados via o método de oxidação indicado.
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[0329]Os compostos a seguir foram preparados via acilação ou adição de isocianato da amina apropriada empregando o método indicado.
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[0330]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento de Suzuki empregando o método indicado.
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[0331]Os compostos a seguir foram preparados via acoplamento da amina e do ácido apropriados empregando o método indicado.
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[0332]Empregando o procedimento descrito no Exemplo 12, cloridrato de (S)-3- amino-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-ona (220 mg, 0,96 mmol) foi reagido com cloridrato do ácido 5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (256 mg, 1.0 mmol) para produzir N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-(1-feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (330 mg, 89% de rendimento) em uma mistura de 2 diastereoisômeros. A separação dos 2 diastereoisômeros foi realizada utilizando LC de Gilson e eluindo com EtOAc 20:80/Hexano com DEA 0,1%. Os 2 diastereoisômeros foram isolados com excesso diastereoisomérico > 99% e rendimento de 138 mg de cada.
[0333]N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-((S)-1- feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,46 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,45 (m, 8H), 4,84 (dd, J = 11,2; 8,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,72 (m, 1H), 4,25 - 4,49 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H), MS (m/z) 392 (M+H+),
[0334]N-((S)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-((R)-1- feniletil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,45 (br. s., 1H), 7,51 (dd, J = 7,7; 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,42 (m, 9H), 4,76 - 4,94 (m, 1H), 4,53 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,49 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 3H), 1,63 (d, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z) 392 (M+H+). Composições farmacêuticas Exemplo A
[0335]Comprimidos são preparados empregando métodos convencionais e são for-mulados como segue: Ingrediente Quantidade por comprimido Composto 5 mg Celulose microcristalina 100 mg Lactose 100 mg Amido glicolato de sódio 30 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 237 mg Exemplo B
[0336]Cápsulas são preparadas empregando métodos convencionais e são formuladas como segue: Ingrediente Quantidade por comprimido Composto 15 mg Amido seco 178 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 195 mg Ensaios biológicos: Ensaio biológico in vitro
[0337]Desenvolveu-se um ensaio de ligação com base em polarização fluorescente para quantificar a interação de novos compostos em teste no bolso de ligação ao ATP de RIP1, por competição com um ligante competitivo de ATP marcado por fluorescência. GST-RipK1(1-375) foi purificado de um sistema de expressão em Baculo- vírus e foi usado a uma concentração final no ensaio de 10 nM. Um ligante fluorescente marcado, (14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol- 3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil- 6,7,7a,8a,9,10,16,18- octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2- sulfonato (preparado como descrito abaixo) foi usado a uma concentração final no ensaio de 5 nM. Tanto a enzima como o ligante foram preparados em solução de HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 10 mM, MgCl2 50 mM, DTT 0,5 mM e CHAPS 0,02%. Os compostos em teste foram preparados em DMSO puro, e 100 nL foram dispensados a cavidades individuais de uma placa com múltiplas cavidades. Em seguida, 5 μL de GST-RipK1(1-375) foram adicionados aos compostos em teste, no dobro da concentração final do ensaio, e incubados à temperatura ambiente por 10 minutos. Após a incubação, 50 μL da solução do ligando fluorescente marcado foram adicionados a cada reação, no dobro da concentração final do ensaio, e incubados à temperatura ambiente por pelo menos 15 minutos. Finalmente, as amostras foram lidas em um instrumento capaz de medir a polarização fluorescente. A inibição do composto em teste foi expressa em percentual (%) de inibição de controles internos do ensaio. Para experimentos de resposta à concentração, dados normalizados foram ajustados, e os valores de pIC50s determinados utilizando técnicas convencionais. Os valores de pIC50s são calculados em média para determinar um valor médio de no mínimo 2 experimentos.
[0338]Conforme determinado utilizando o método acima, os compostos dos Exemplos 1-286 exibiram um valor de pIC50 entre aproximadamente 5,0 e 9,0. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 12, 91, 102, 161, 163 e 169 inibiram a RIP1 qui- nase no método acima com pIC50 médio de aproximadamente 7,6; 7,6; 7,8; 7,9; 7,9 and 7,2 respectivamente. A continuidade dos testes resultou em uma ligeira mudança no pIC50 médio relatado para esses compostos (Exemplo 161 (7,7) e Exemplo 169 (7,3)). Preparo de (14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1H- pirazol-3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil- 6,7,7a,8a,9,10,16,18- octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2- sulfonato
Figure img0298
[0339]Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (Alfa, 12,25 g, 66,8 mmol), 3-amino- 5-ciclopropil-1H-pirazol (Fluorochem, 8,23 g, 66,8 mmol) e trietilamina (11,2 mL, 80,4 mmol) em etanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob Ar (balão). O solvente foi removido no vácuo e o material bruto foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer um sólido bege. O produto puro foi obtido em forma de sólido branco cristalino após recristalização com acetonitrila. Foi possível obter uma segunda colheita. De duas corridas realizadas sob as mesmas condições, 29,0 g (88%) de 2,6-dicloro- N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina. O produto continha acetonitrila ~10%, mas, não obstante, foi levado adiante para a etapa seguinte.
[0340]Uma suspensão de (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il)- amina (25,8 g, 0,1 mol) e 4-aminofenilacetonitrila (Alfa, 13,91 g, 0,11 mol) em diiso- propiletilamina (Alfa, 342 mL) foi agitada a 110 °C por 16 horas sob Ar (balão). A suspensão gomosa resultante foi dissolvida em DCM, lavada com água e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Quando o DCM foi reduzido a um pequeno volume, o material foi deixado em repouso e o produto soltou-se da solução. Após filtração e lavagem com DCM, a formação de 2-(4-((4-cloro-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila foi obtida em forma de pó bege (10,6 g, 30,3%).
[0341]Uma mistura de {4-[4-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-2- ilamino]-fenil}-acetonitrila (1,54 g, 4,2 mmol) e N-(2-aminopropil)carbamato de terc- butila (Aldrich, 2,20 g, 12,6 mmol, 3,0 eq) foi aquecida a 115 °C por 16 horas sob Ar (balão). O sólido vítreo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (pelo menos 25 cm de profundidade de sílica, eluente = DCM ^ MeOH 5% em DCM). O material de partida recuperado é a primeira banda amarela a eluir da coluna (eluente MeOH ~ 2% em DCM) e o produto elui quando a segunda banda amarela moveu-se através da coluna (eluente MeOH ~ 4% em DCM). Uma banda purpura elui uma vez que quase todo o produto tenha eluído. Um bom eluente para a análise por TLC das frações é EtOAc/éter de petróleo 1:1. As frações iniciais do produto são contaminadas com um traço de material com Rf mais alto, enquanto que as frações finais do produto contêm traços de um material com Rf mais baixo. Portanto, somente as frações intermediárias do produto foram combinadas. (3-((2-((4- (cianometil)fenil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4- il)amino)propil)carbamato de terc-butila foi obtido em forma de espuma amarela (0,7 g, 33,0%).
[0342](3-((2-((4-(cianometil)fenil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (20 mg, 0,040 mmol) foi dissolvido em uma solução gelada de água (0,1 mL) em ácido trifluoroacético (TFA) (1,9 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e deixada por, no total, 2 horas. O excesso de ácido foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso triturado com várias porções de éter seco. O sólido residual foi seco sob pressão reduzida. MS (m/z) 403 (M+H+). A HPLC em C18 analítica mostrou somente um componente principal. O rendimento de 2-(4-((4-((3- aminopropil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2- il)amino)fenil)acetonitrila foi estimado em aproximadamente 98%.
[0343]2-(4-((4-((3-Aminopropil)amino)-6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila, sal do ácido trifluoroacético (3,2 mg, 6,18 μmol) e 14-{2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-2-oxoetil}-16,16,18,18-tetrametil- 6,7,7a,8a,9,10,16,18- octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2- sulfonato, sal do ácido trifluoroacético (2,6 mg, 3,37 μmol) foram colocados em um tubo Eppendorf de 2 mL, e DMF (200 μL) foi adicionado. A mistura foi agitada até que todo o sólido tivesse se dissolvido e depois a mistura foi basificada pela adição de DIPEA (2 μL, 0,011 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até que completamente seca e redis- solvida em DMSO/MeOH (<1 mL), filtrada (0,2 μm) e aplicada a uma coluna preparativa Phenomenex Jupiter C18 e eluiu com o seguinte gradiente (A = ácido trifluoroa- cético 0,1% em água, B = TFA 0,1%/acetonitrila 90%/água 10%): Vazão = 10 mL/minuto, AU = 20/10 (214 nm). O componente foi eluído em duas frações. As duas frações foram combinadas e evaporadas até que completamente secas para fornecer 1,4 mg de 14-(2-{[3-({2-{[4-(cianometil)fenil]amino}-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol- 3-il)amino]-4-pirimidinil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)-16,16,18,18-tetrametil- 6,7,7a,8a,9,10,16,18- octahidrobenzo[2'',3'']indolizino[8'',7'':5',6']pirano[3',2':3,4]pirido[1,2-a]indol-5-io-2- sulfonato. Preparo de GST-RipK1: His.GST.TEV.RIPK1 1-375
[0344]O gene RIPK1 [receptor (TNFRSF) de interação com serina-treonina quinase 1] foi clonado do cDNA de glândula adrenal humana. Os primers (iniciadores) foram desenhados a partir da sequência de referência NM_003804.3 com uma etiqueta direcional CACC Kozak adicionada para a clonagem no pENTR/TEV/D-TOPO. A clonagem Gateway® LR foi empregada para recombinar de modo sítio-específico RIPK1 subsequentemente a um HisGST no N-terminal contido dentro do vetor de destino pDEST8-His.GST de acordo com o protocolo descrito pela Invitrogen. Um códon de parada foi inserido depois do aminoácido 375 utilizando o kit de mutagê- nese Quikchange Stratagene de acordo com o protocolo do fabricante e resultou no pDEST8.His.GST.TEV.RIPK1 humano 1-375. Gerou-se o baculovírus His.GST.Tev.RIPK1 humano 1-375 utilizando o sistema Bac to Bac (Invitrogen) de acordo com as especificações do fabricante. A transfecção de células do inseto Spodoptera frugiperda (Sf9) foi realizada utilizando Fugene 6 (Roche), de acordo com o protocolo do fabricante. Células de inseto infectadas pelo baculovírus His.GST.TEV.RIPK1 humano 1-375 (BIICs) foram preparadas durante a geração do baculovírus de acordo com David Wasilko e S Edward Lee, TIPS: Titerless Infected Cells Preservation and Scale up, BioProcessing Journal Fall 2006 p29-32. 20 L de células Sf9 foram cultivados em meio SFX Hyclone, livre de soro (HyClone Laboratories, 925 West 1800 South Logan, Utah 84321) a 27 °C em bolsas Wave semeadas a uma densidade de 0,8X106 células/mL com taxa de rotação 25 rpm, fluxo de ar de 0,18 a 0,22 em reator Wave (WAVE Bioreactor, Sistema 20/50EH). As células foram cultivadas a 27 °C. Células de insto infectadas pelo baculovírus His.GST.TEV.RIPKI humano 1-375 (BIICs) foram utilizadas para infectar Sf9s a uma densidade celular de 1,7 a 2,4 X106. 2 mL de BIIC (1 X107 células/mL) foram adicionadas a 20 L de células. A taxa de rotação é aumentada para 25 rpm na infecção. A colheita é efetuada 72 horas após a infecção utilizando o Viafuge. Os grânulos são pesados, inseridos em bolsas Wave fechadas com vedação e congelados a -80 °C.
[0345]Um grânulo celular de 50 g foi ressuspensão em 250 mL de tampão de lise (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 250 mM, DTT 1 mM e comprimidos do inibidor completo de proteases Complete Protease Inhibitor (1/50 mL da Roche Diagnostics). As células foram lisadas por sonicação em gelo, 3x30” ao nível 4 de energia, utilizando a sonda grande em um Sonicador Branson. A suspensão foi então clarificada por cen-trifugação a 15.000g por 30 minutos, a 4 °C. O lisado foi decantado do grânulo não solúvel e ligado em batelada a 10 mL de Glutationa Agarose (Pierce) por 2 horas a 4 °C com leve rotação de ponta a ponta. As esferas foram então acondicionadas em uma coluna e lavadas ao basal com tampão de lise (sem inibidores de proteases) e depois eluídas com glutationa reduzida 20 mM em Tris 50 mM, pH 8.
[0346]Frações identificadas por SDS-PAGE como contendo a proteína de interesse foram agrupadas (10 mL de volume total), concentradas até aproximadamente 5 mL e carregadas em uma coluna SDX200 SEC de 300 mL (GE Healthcare) que havia sido equilibrada em Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, DTT 1 mM e glicerol 10%. A proteína Rip1 elui como um dímero para fora da coluna SEC.
[0347]A concentração proteica foi determinada pelo ensaio de Bradford utilizando BSA como padrão. O rendimento foi de 12,5 mg a 0,63 mg/mL. A pureza era >95% conforme determinada por varredura de um gel de SDS-PAGE corado com Coumas- sie.
[0348]A análise por LCMS mostrou que a principal espécie havia perdido a metio- nina no N-terminal, era acetilada e possuía um sítio fosforilado. A proteína foi dividida em alíquotas e congelada a -80 °C para uso quando necessário. Ensaio biológico in vivo
[0349]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vivo utilizando um modelo de resposta inflamatória sistêmica promovida por TNF (Du- prez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918). O modelo pode ser corrido em uma modalidade longa (utilizando TNF apenas i.v.) que resulta no encerramento do estudo em ~7 horas (segundo as diretrizes da IACUC para perda de temperatura) ou uma modalidade curta (utilizando TNF mais o inibidor de caspase zVAD i.v.) que precisa ser encerrada em ~3 horas (segundo as diretrizes da IACUC para perda de temperatura). As manifestações induzidas por TNF (ou TNF/zVAD) incluem perda de temperatura, a produção de inúmeras citocinas (inclusive IL-6, IL-1b, MIP1 β e MIP2) na periferia, fígado e inflamação intestinal e aumento de marcadores de dano celular (LDH e CK) e hepático (AST e ALT) no soro. A inibição dessas manifestações induzidas por TNF (ou TNF/zVAD) pode ser mostrada pela administração prévia por via oral ou IP de compostos selecionados desta invenção.
[0350]Cada composto em teste é submetido às versões de TNF/zVAD e TNF (sozinho) do modelo. Por exemplo, camundongos (7 camundongos por grupo) receberam previamente uma dose de veículo ou do composto em teste por via oral a 50 mg/kg 15 minutos antes da administração i.v. de TNF de camundongo (30 μg/camundongo) e de zVAD (0,4 mg/camundongo) simultaneamente. A perda de temperatura nos camundongos foi medida por termômetro retal. O estudo foi encerrado quando o grupo controle perdeu 7 graus, de acordo com nosso protocolo segundo a IACUC. Dados representativos, expressos ao longo do tempo ou no momento de 2,5 horas, são fornecidos nas Figuras 1A, 1B, 4A e 4B, respectivamente. Todos os dados são mostrados como média ± erro padrão da média. Os dados para compostos testados nesse modelo são fornecidos na Tabela 2.
[0351]Tabela 2.
Figure img0299
Figure img0300
[0352]Além do modelo de TNF/zVAD, cada composto é também testado no modelo de TNF sozinho. Para a versão de TNF (sozinho) do modelo, camundongos (7 camundongos por grupo) receberam previamente uma dose oral de veículo ou do composto em teste a 50 mg/kg 15 minutos antes da administração i.v. de TNF de camundongo (30 μg/camundongo). Um exemplo do modelo de TNF (sozinho) ao longo do tempo e no momento de 6 horas pode ser visto nas Figuras 2A, 2B, 5A e 5B, respectivamente. Todos os dados são mostrados como médias ± erro padrão da média. Os dados para compostos testados nesse modelo são fornecidos na Tabela 3.
[0353]Tabela 3.
Figure img0301
Ensaio celular biológico in vitro
[0354]A eficácia de inibidores de RIP1 pode ser testada em camundongos in vitro utilizando células U937 de leucemia monocítica humana ou L929 de fibrossarcoma de camundongo em um ensaio de necroptose (He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100- 1111). As células foram mantidas em RPMI suplementado com soro fetal bovino 10%, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 μg/mL. Para o ensaio, as células foram suspensas a 5e5 células/mL em fenol vermelho livre de RPMI suplementado com soro fetal bovino 1%, penicilina 100 U/mL, estreptomicina 100 μg/mL. Trinta e cinco (35) μL da suspensão celular foram divididos em alíquotas na metade da área de uma placa branca de ensaio. Cinco (5) μL cada de QVD (concentração final: 50 μM) ou de composto foram adicionados às células e incubados a 37 °C por 30 minutos até 1 hora. Após a incubação, 5 μL de TNFα (concentração final: 100 ng/mL) foram adicionados às células, e as amostras foram incubadas durante a noite. No dia seguinte, os níveis celulares de ATP foram determinados utilizando o kit de viabilidade celular Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability (disponibilizado pela Promega Corporation, Madison, Wisconsin, EUA). Por exemplo, células L929 (Figura 3A) ou U937 (Figura 3B) foram tratadas com veículo ou o Exemplo 77 a 10 μM. Por exemplo, células L929 (Figura 6A) ou U937 (Figura 6B) foram tratadas com veículo ou nas concentrações indicadas do composto do Exemplo 161. A viabilidade foi aferida quantificando os níveis celulares de ATP utilizando o kit Cell Titer-Glo. Todos os dados são mostrados em médias ± desvio padrão da média.

Claims (20)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0302
ou um tautômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, ou tautômero deste, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar colite ulcerativa em um humano em necessidade deste.
4. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar doença de Crohn em um humano em necessidade deste.
5. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um humano em necessidade deste.
6. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar psoríase em um humano em necessidade deste.
7. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar espondiloartrite em um humano em necessidade deste.
8. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA) em um humano em necessidade deste.
9. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceutica- mente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar osteoartrite em um humano em necessidade deste.
10. Uso do composto, ou de um tautômero deste, ou de um sal farmaceuti- camente aceitável deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar esclerose múltipla em um humano em necessidade deste.
11. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0303
ou um tautômero deste.
12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, ou tautômero deste, como definido na reivindicação 11, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar colite ulcerativa em um humano em necessidade deste.
14. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar doença de Crohn em um humano em necessidade deste.
15. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um humano em necessidade deste.
16. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar psoríase em um humano em necessidade deste.
17. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar espondiloartrite em um humano em necessidade deste.
18. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (SoJIA) em um humano em necessidade deste.
19. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar osteoartrite em um humano em necessidade deste.
20. Uso do composto, ou de um tautômero deste, como definido na reivindi-cação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar esclerose múltipla em um humano em necessidade deste.
BR112015019627-6A 2013-02-15 2014-02-14 Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla BR112015019627B1 (pt)

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