CN110642874B - 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途，具体地，本发明提供了一种抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的抑制剂，所述的抑制剂具有如下式I所示的结构。所述的化合物及包含其的组合物可用于预防和/或治疗涉及细胞死亡和/或炎症的疾病。

Description

一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抑制细胞坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIP1)的抑制剂及其制备方法和用途。化合物及包含其的组合物可在用于预防和/或治疗涉及细胞死亡和/或炎症的疾病的方法中使用。
背景技术
程序坏死细胞死亡，也称为程序性坏死，是近年研究发现的一种新型细胞死亡方式。程序性坏死是一种高度炎症形式的细胞死亡，被认为是多种退行性及炎症疾病的一个重要病理学因素。上述疾病包括神经退行性疾病、中风、冠心病、心肌梗死、视网膜退行性疾病、炎症性肠道病、肾病、肝病，和其他多种相关疾病。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫***和炎性反应中起核心作用。受体相互作用蛋白1(RIP1)是涉及介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡和细胞坏死的多功能信号转导子。RIP1的激酶活性关键地参与介导细胞程序性坏死，一种不依赖于半胱天冬酶的坏死性细胞死亡通路。
受体相互作用蛋白1(RIP1)是决定细胞生死的交叉点，在细胞的存活与凋亡或程序性坏死等过程中发挥重要的作用。RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估，包括TLR3，TLR4，TRAIL，FAS，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1，TRAF2/5，TRADD和cIAPs，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成。DISC(包括RIP1，TRADD，FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
经证明，本领域已知的RIP1激酶抑制剂Necrostatin-1在多种炎症疾病中表现出了有效的治疗作用。对炎性肠病，银屑病，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)具有保护作用。Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染(包括但不限于结核病和流感)和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病)。然而，现有的细胞坏死抑制剂均存在着不同程度的缺陷，如活性不够理想，药代性质不佳或口服生物利用度低等，还有一些无法透过血脑屏障进入中枢神经***，这些缺点均限制了其进一步的研究与临床应用。
因此，对RIP1激酶更加深入的研究以期能为临床应用提供新的可行性靶点以及研发出具有临床应用价值的高效选择性小分子RIP1激酶活性抑制剂成为目前的研究难点与热点。本领域中仍然需要提供新型的用于预防和治疗涉及细胞死亡和/或炎症疾病的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供新型的用于预防和治疗涉及细胞死亡和/或炎症疾病的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001709094590000021
其中：
X为O、S或CH2；
所述的M环具有如下式所示的结构：
Figure BDA0001709094590000022
其中，所述的A环选自下组：取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基的环骨架上具有一个或多个选自下组的杂原子：N、O或S；
n选自下组：1、2或3；
B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；
L选自下组：O、S、NH、N(CH3)、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-O-、取代或未取代的C1-C6亚烷基-NH-、(取代或未取代的C1-C6亚烷基)2-N-、取代或未取代的C3-C6亚烯基、或取代或未取代的C3-C6亚烯基-O-；
C选自下组：H、取代或未取代的(C3-C6)环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2为位于苯环上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6酰基；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、烷基、酰基、磺酰基、羟基、胺基、苄基、氧基(＝O)、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基、(C1-C4)烷基C(O)-；
各个手性中心的构型各自独立地为R型或S型。
在另一优选例中，所述的M环具有选自下组的结构：
Figure BDA0001709094590000031
其中，/>
Figure BDA0001709094590000032
表示连接位点。
在另一优选例中，所述的B环上，端基部分和L取代基分别连接于环B的1，3位。
在另一优选例中，所述的L选自下组：O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的5-6元杂芳基为选自下组的基团：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的四嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩，取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的四氮唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的恶唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异恶唑基、取代或未取代的恶二唑基、取代或未取代的噻二唑基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的5-6元杂环基为选自下组的基团：取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的二氢哌啶基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪，取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的二氢吡喃基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式I-1或式I-2所示的结构：
Figure BDA0001709094590000033
在另一优选例中，所述的C为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元杂芳基。
在另一优选例中，所述的C为取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述的L为取代或未取代的C1-C6亚烷基。
在另一优选例中，所述的L为-CH2-。
在另一优选例中，所述的A环上具有1-2个取代基。
在另一优选例中，所述的A环上的取代基选自下组：卤素、C1-C4烷基、C2-C4酰基。
在另一优选例中，X为O或S。
在另一优选例中，所述的A环为5元环，且所述A环的环骨架上具有一个或多个N原子。
在另一优选例中，所述的B环为5元环，且所述B环的环骨架上具有一个或多个选自下组的杂原子：N或O。
在另一优选例中，所述的B环为5元杂芳环。
在另一优选例中，R1为甲基。
在另一优选例中，所述的M环具有选自下组的结构：
Figure BDA0001709094590000041
/>
Figure BDA0001709094590000042
在另一优选例中，所述的B环具有选自下组的结构：
Figure BDA0001709094590000043
Figure BDA0001709094590000044
在另一优选例中，所述的化合物选自化合物RIP1-001至化合物RIP1-116的化合物。
在另一优选例中，通过如下步骤(a)或(b)制备：
Figure BDA0001709094590000045
(a)在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为H；
(b)在酸性条件下，式II化合物脱除氨基保护基，随后在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为氨基保护基(优选为Boc)；其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的缩合试剂选自下组：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的碱选自下组：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的酸性条件指反应体系中存在选自下组的酸：盐酸、三氟甲磺酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的溶剂选自下组：DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的缩合试剂选自下组：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的碱选自下组：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：对所述的式I化合物进行取代，得到取代的式I化合物。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001709094590000051
在惰性溶剂中，在碱的存在下，用式IIa化合物与式IIb化合物反应，得到式IIc化合物。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
Figure BDA0001709094590000052
在醇类溶剂中，在氢气氛和/或金属催化剂作用下，式IIc化合物进行硝基还原，随后在惰性溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，发生成环反应，得到式II’化合物；
其中，R’为氨基保护基，优选地选自下组：Boc、SEM。
其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的碱选自下组：碳酸铯、碳酸钾、NaOH、NaH、n-BuLi、KHMDS，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：DMF、DMSO、乙腈、THF，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在-20℃到100℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的金属催化剂选自下组：Pd/C，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的缩合试剂选自下组：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的碱选自下组：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：DCM、氯仿、THF，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述的乙酰化试剂选自下组：乙酰氯、乙酸酐，或其组合。
在另一优选例中，所述的方法还包括：在惰性溶剂中，在碱的作用下，用式II’化合物与R1I反应，得到式II化合物。
Figure BDA0001709094590000061
各官能团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：DMF、1，4-二氧六环、***、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：三乙胺、碳酸钾、NaH、DIEA、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：在惰性溶剂中，在酮催化剂以及配体L存在下，用式IId化合物与氨水发生偶联反应，得到式IIe化合物。
Figure BDA0001709094590000062
所述的
Figure BDA0001709094590000063
较佳地为
Figure BDA0001709094590000064
其中，R3为甲基或三氟甲基，R1’、R2’、R3’可为H、甲基、甲氧基、苯基、苄基、苯氧基、萘环基等基团，其余各官能团定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：DMSO、DMF、1，4-二氧六环，或其组合。
在另一优选例中，所述的铜催化剂选自下组：CuI、CuCN、CuBr、CuCl、Cu2O，或其组合。
在另一优选例中，所述的氨水与惰性溶剂的重量比为1∶10到1∶1。
在另一优选例中，所述的铜催化剂的用量为0.5-20mol％。
在另一优选例中，所述的配体L的用量为0.5-30mol％。
在另一优选例中，所述的反应在40℃至150℃下进行。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：在酸性或碱性条件下，用式IIe化合物进行脱水关环反应，得到式II”化合物。
Figure BDA0001709094590000071
其中，R3为甲基或三氟甲基，其余各官能团定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的酸性条件指反应体系中包括选自下组的酸：醋酸，15％硫酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱性条件指反应体系中包括选自下组的碱：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、磷酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应在室温(10-40℃)至80℃下进行。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：在惰性溶剂中，式IIf化合物在碱性条件下，加热反应，脱水关环，得到式II”’化合物。
Figure BDA0001709094590000072
各官能团定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：DMSO、DMF、1，4-二氧六环，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱性条件选自下组：磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或其组合。
在另一优选例中，所述的反应温度为60℃至120℃。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(a)治疗有效量的式I所示的化合物光学异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗或预防RIP1激酶介导的疾病或病症；优选地，所述的疾病或病症选自下组：炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症、牙周炎。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防RIP1激酶介导的疾病或病症的药物组合物；或用于制备治疗或预防细胞程序性坏死导致的疾病或病症的药物组合物。
在另一优选例中，所述疾病或病症选自下组：炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症、牙周炎。
本发明的第四方面，提供了一种如下式II所示的中间体化合物：
Figure BDA0001709094590000081
其中，R选自下组：H、氨基保护基(优选为Boc)；
其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0001709094590000082
/>
Figure BDA0001709094590000091
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究发现，形如式I所示结构的化合物具有很好的RIP1抑制作用，因而可以用于治疗与细胞坏死相关的各种疾病，基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，所述的烷基包括直链或支链的烷基，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Br。
特别地，在本文中，除非特别说明，所提到的原子包括其所有同位素的形式，例如，当提到“氢原子”时，指氢原子、氘原子、氚原子或其组合。在本发明中，某元素各种同位素原子的丰度可以是该元素在自然界中天然存在的状态，也可以是某种同位素富集的状态。
特别地，除非特别说明，在本发明中，当未限定基团的碳原子个数时，指具有1-10个碳原子，优选1-4个碳原子的基团。
术语“药学上可接受的溶剂合物”指相应的化合物与水、乙醇、异丙醇、***、丙酮的溶剂合物。
在本发明中，“治疗有效量”是指能够在所需的对象中达到所需的治疗效果，但不会造成过度的负面影响的剂量。在本发明的化合物结构被公开后，上述剂量通常可以由本领域技术人员根据实际需要确定。
式I化合物
本发明的实施方案提供了作为细胞坏死抑制剂的化合物，所提供的化合物可用作治疗与细胞坏死相关的各种疾病(诸如创伤、缺血、中风、心肌梗塞、感染、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、HIV相关性痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病，肾病以及其他疾病)的治疗剂。
本发明所提供的具有全新三并环结构的杂环酰胺可作为细胞坏死抑制剂，其中的部分化合物具有良好的体内与体外细胞坏死抑制作用，相对于目前处于临床研究阶段且结构上有一定相似性的化合物GSK2982772，具有更为有益的治疗作用。
在一个实施方案中，提供了具有以下结构(1)的化合物：
Figure BDA0001709094590000101
其中：
X为O、S或CH2；
所述的M环具有如下式所示的结构：
Figure BDA0001709094590000102
其中，所述的A环选自下组：取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基的环骨架上具有一个或多个选自下组的杂原子：N、O或S；
n选自下组：1、2或3；
B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；
L选自下组：O、S、NH、N(CH3)、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-O-、取代或未取代的C1-C6亚烷基-NH-、(取代或未取代的C1-C6亚烷基)2-N-、取代或未取代的C3-C6亚烯基、或取代或未取代的C3-C6亚烯基-O-；
C选自下组：H、取代或未取代的(C3-C6)环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的5-6元杂环基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2为位于苯环上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、卤素取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6酰基；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、烷基、酰基、磺酰基、羟基、胺基、苄基、氧基(＝O)、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基、(C1-C4)烷基C(O)-；
各个手性中心的构型各自独立地为R型或S型。
在另一优选例中，所述的B环上，端基部分和L取代基分别连接于环A的1，3位。
在另一优选例中，所述的L选自下组：O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的5-6元杂芳基为选自下组的基团：取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的四嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩，取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的四氮唑基、取代或未取代的三氮唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的恶唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异恶唑基、取代或未取代的恶二唑基、取代或未取代的噻二唑基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的5-6元杂环基为选自下组的基团：取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的二氢哌啶基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪，取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的二氢吡喃基、取代或未取代的吡咯啉基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式I-1或式I-2所示的结构：
Figure BDA0001709094590000111
本发明的优选化合物具有如下所列举的结构：
Figure BDA0001709094590000112
/>
Figure BDA0001709094590000121
/>
Figure BDA0001709094590000131
/>
Figure BDA0001709094590000141
/>
Figure BDA0001709094590000151
式I化合物的制备
1、所述的式I化合物可以通过以下方法制备：
1)酰胺缩合：片段II先在酸性条件下脱去氨基上的保护剂，之后与片段III缩合得到目标化合物
Figure BDA0001709094590000152
部分例子如下：
Figure BDA0001709094590000153
(a)在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为H；
其中，溶剂可以为：DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM或其组合
缩合试剂可以为：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP或其组合
碱可以为：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶或其组合
(b)在酸性条件下，式II化合物脱除氨基保护基，随后在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为氨基保护基(优选为Boc)；其中，各基团定义如上文中所述。
其中，酸性条件可以为：盐酸、三氟甲磺酸、
溶剂可以为：DMF、DMSO、乙腈、THF、DCM、或其组合。
缩合试剂可以为：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP或其组合。
碱可以为：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶、或其组合。
2)后期官能团引入，可以通过常规方法在式I化合物进一步引入酰基、烷基等常见官能团，例如：
Figure BDA0001709094590000161
2.片段II的类型以及合成方法
本发明中，所使用的片段II包括：
Figure BDA0001709094590000162
所述的片段II的合成方法包括以下两类：
第一类：从苯并五元环出发，与Boc保护的半胱氨酸或Boc保护的丝氨酸反应，随后硝基还原，关环合成第三个七元环
Figure BDA0001709094590000171
反应过程为，在惰性溶剂中，在碱的存在下，用式IIa化合物与式IIb化合物反应，得到式IIc化合物；之后，在醇类溶剂中，在氢气氛和/或金属催化剂作用下，式IIc化合物进行硝基还原，随后在惰性溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，发生成环反应，得到式II’化合物；最后，在碱的作用下，用式II’化合物与R1I反应，得到式II化合物。
所述的碱选自下组：碳酸铯、碳酸钾、NaOH、NaH、n-BuLi、KHMDS，或其组合。
所述的惰性溶剂选自下组：DMF、DMSO、乙腈、THF，或其组合。
所述的反应在-20℃到100℃下进行。
所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇，或其组合。
所述的金属催化剂选自下组：Pd/C，或其组合。
所述的缩合试剂选自下组：HATU、DCC、HOBt、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、EDCI、CDI、PyBOP，或其组合。
从II’至II的反应中，所述的碱选自下组：DIEA(二异丙基乙基胺)、三乙胺、DMAP、吡啶，或其组合。
第二类：先构建苯并七元环，再合成第三个五元环，关键合成步骤如下：在惰性溶剂中，在酮催化剂以及配体L存在下，用式IId化合物与氨水发生偶联反应，得到式IIe化合物；之后，在酸性或碱性条件下，用式IIe化合物进行脱水关环反应，得到式II”化合物。
Figure BDA0001709094590000172
Figure BDA0001709094590000181
其中L优选为
Figure BDA0001709094590000182
R3为甲基或三氟甲基，R1’、R2’、R3’可为H、甲基、甲氧基、苯基、苄基、苯氧基、萘环基等基团，其余各官能团定义如本发明第一方面中所述。
所述的惰性溶剂选自下组：DMSO、DMF、1，4-二氧六环，或其组合。
所述的铜催化剂选自下组：CuI、CuCN、CuBr、CuCl、Cu2O，或其组合。
所述的氨水与惰性溶剂的重量比为1∶10到1∶1。
所述的铜催化剂的用量为0.5-20mol％。
所述的配体L的用量为0.5-30mol％。
所述的反应在40℃至150℃下进行。
所述的酸性条件指反应体系中包括选自下组的酸：醋酸，15％硫酸，或其组合。
所述的碱性条件指反应体系中包括选自下组的碱：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、磷酸钾，或其组合。
IIe到II”步骤的反应在室温(10-40℃)至80℃下进行。
一种三并环的合成如下所示：
Figure BDA0001709094590000183
化合物25在二氯甲烷中，于-5℃至室温条件下，与氯甲酸甲酯在碱性条件下发生反应，得到的中间体29在碱性条件下脱去三氟乙酰基保护剂，再用Boc酸酐将伯氨基用Boc保护，得到化合物30，之后在惰性溶剂中，在酮催化剂以及配体L存在下，用式30化合物与氨水发生偶联反应，得到式31化合物，进而，在碱性条件下，加热反应，脱水关环，得到式II-10化合物。
药学上可接受的盐和溶剂合物
本发明化合物的药用形式可包括化合物本身，以及药学上可接受的其他变化形式，如光学异构体，顺反异构体等，或者药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选地，所述的药学上可接受的盐包括(但并不限于)：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
优选地，所述的药学上可接受的溶剂合物包括(但并不限于)：所述的化合物与水、乙醇、异丙醇、***、丙酮等的溶剂合物。
式I化合物的用途
经研究，本发明所述的式I化合物具有RIP1激酶的抑制活性，因此，本发明所述的式I化合物或所述衍生物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物，可应用于制备RIP1激酶抑制剂。
同时，所述的抑制剂可应用于制备预防或治疗与RIP1激酶相关疾病的药物。具体说，可应用于制备预防或治疗与EGFR相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移疾病的药物。
另外，所述的抑制剂可应用于制备治疗或预防与表皮生长因子受体EGFR相关的肿瘤生长和转移的药物。
本专利所述抑制剂的活性成分优选为本发明中所示的具体化合物，或所示化合物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物。
药物组合物及其用途
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式(I)的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的又一方面提供了一种RIP1激酶抑制剂，其包含选自上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的化合物和组合物可以用于治疗和预防与细胞坏死相关的各种疾病(诸如创伤、缺血、中风、心肌梗塞、感染、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、HIV相关性痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病，肾病以及其他疾病)。
因此，本发明的又一方面提供了上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、异构体或它们的混合物在制备用于治疗与有RIP1激酶活性相关的各种疾病中的药物用途。
本发明的又一个方面提供了一种治疗与RIP1激酶活性或表达量相关的疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、异构体或它们的混合物中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)提供了一类结构新颖的RIP1激酶抑制活性化合物，与现有的近似化合物相比，本发明的化合物具有更佳的细胞程序性坏死抑制作用。
(2)与现有化合物相比，本发明的部分化合物的选择性和药代动力学有所改善。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1、缩合反应合成化合物I(RIP1-001-017，019-0116)的制备
方法1：
Figure BDA0001709094590000201
化合物II-1(27.8mg，0.08mmol)置于25mL单口瓶，向其中加入1mL TFA，4mL DCM，室温下反应30min，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，真空干燥并复溶于4mL DMF，向其中加入HATU(38mg，0.1mmol)，DIEA(51.7mg，0.4mmol)，5-benzyl-4H-1，2，4-triazole-3-carboxylic acid III-1(20.3mg，0.1mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，反相柱分离并冻干得到RIP1-001：白色固体14.0mg(40.4％)
通过改变化合物II和化合物III(均是已知化合物，通过文献中报道的方法制备得到)，化合物RIP1-002，RIP1-013至RIP1-017，RIP1-019至RIP1-020，RIP1-026至RIP1-030，RIP1-036至RIP1-040以及RIP1-092至RIP1-116也可通过方法一制备。
方法2：
Figure BDA0001709094590000211
取30.0mg II-1，加入1mL二氯甲烷溶解，加入0.3mL TFA，常温下搅拌3小时，旋蒸除去二氯甲烷和TFA得到脱掉Boc保护的氨基三氟乙酸盐。
取上一步脱去Boc保护基的中间体17.7mg，加入1mL DMF溶解，依次加入43.3mgDIEA，19.3mg EDCI，13.6mg HOBt，常温下搅拌1小时后降温至0℃。将上一步得到的三氟乙酸盐溶于1mL DMF中，然后缓慢滴加到反应液中。将反应液转移至室温继续反应过夜，反应完全后缓慢加入10mL水，搅拌0.5小时，加入10mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)得19.0mg RIP1-003，收率66％。
通过改变化合物II和化合物III，化合物RIP1-004至RIP1-012，以及RIP1-041至RIP1-058，RIP1-061至RIP1-088，也可通过方法二制备。
方法3：
Figure BDA0001709094590000212
化合物II-4(27.8mg，0.06mmol)置于15mL封管中，向其中加入1mL 3N HCl，0.5mLEtOH，100℃下反应2h，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，真空干燥并复溶于4mL DMF，向其中加入HATU(28.5mg，0.075mmol)，DIEA(38.8mg，0.3mmol)，5-benzyl-4H-1，2，4-triazole-3-carboxylic acid(15.2mg，0.075mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，反相柱分离并冻干得到RIP1-023：白色固体10mg(40％)
通过改变化合物II和化合物III，化合物RIP1-021至RIP1-025，RIP1-031至RIP1-035，RIP1-059至RIP1-060以及RIP1-089至RIP1-091也可通过方法三制备。
所制备的化合物RIP1-001至RIP1-017，RIP1-019至RIP1-060的合成方法，收率及数据总结如下：
Figure BDA0001709094590000213
Figure BDA0001709094590000221
/>
Figure BDA0001709094590000231
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Figure BDA0001709094590000241
/>
Figure BDA0001709094590000251
/>
Figure BDA0001709094590000261
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Figure BDA0001709094590000271
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Figure BDA0001709094590000281
/>
Figure BDA0001709094590000291
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Figure BDA0001709094590000301
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Figure BDA0001709094590000311
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Figure BDA0001709094590000321
/>
Figure BDA0001709094590000331
化合物I测试数据：
RIP1-001：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.86(s，1H)，8.31(d，J＝7.8，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.25-7.17(m，5H)，6.50(s，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.08(s，2H)，3.76(dd，J＝11.1，6.9，1H)，3.46(s，3H)，2.83(t，J＝11.2，1H)；ESI-MS m/z 433.4(M+H)+.
RIP1-002：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.79(t，J＝11.2Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.75(s，3H)，3.76-3.80(m，1H)，4.06(s，2H)，，4.66-4.73(m，1H)，6.41(s，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.19-7.30(m，5H)，7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，8.16(brs，1H)；ESI-MS(M+H)+＝447.1.
RIP1-003：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.49(s，1H)，7.84(d，J＝7.4，1H)，7.71(s，1H)，7.54(s，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.28-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝7.1，2H)，6.56-6.54(m，1H)，6.26(s，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.09(s，2H)，3.82(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.48(s，3H)，2.84(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.86，169.89，158.15，158.01，137.99，135.24，129.36，128.88，128.74，127.31，126.83，119.90，117.90，116.81，103.06，101.54，49.68，38.12，37.19，33.16；MS-ESI：433.3(M+H)+.
RIP1-004：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.73(s，1H)，7.83(d，J＝0.4，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，7.21(dd，J＝7.7，1.5，2H)，7.03(d，J＝7.3，1H)，6.53-6.50(m，1H)，5.27(s，2H)，4.81-4.75(m，1H)，3.85(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.47(s，3H)，2.80(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.01，161.45，138.86，137.98，135.42，134.74，130.83，129.45，129.14，128.63，128.12，126.99，119.95，118.52，118.03，116.86，103.08，56.63，49.78，38.65，37.33；MS-ESI：432.4(M+H)+.
RIP1-005：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，J＝0.6，1H)，7.55(s，1H)，7.53(s，1H)，7.30-7.23(m，4H)，7.19(d，J＝7.3，1H)，7.08(d，J＝1.7，1H)，7.06(s，1H)，6.53-6.51(m，1H)，5.44(s，2H)，4.75-4.69(m，1H)，3.77(dd，J＝11.2，6.8，1H)，3.48(s，3H)，2.76(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.55，159.08，141.63，137.96，136.58，134.72，132.64，129.46，128.94，128.08，127.32，127.02，125.32，119.90，117.97，116.92，103.08，50.02，49.66，38.47，37.33，1.16；MS-ESI：432.4(M+H)+.
RIP1-006：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.01(s，1H)，8.07(d，J＝8.0，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，1H)，7.47(d，J＝1.2，1H)，7.44(d，J＝1.3，1H)，7.36-7.31(m，3H)，7.23-7.22(m，1H)，7.13(dd，J＝7.6，1.7，2H)，6.48-6.45(m，1H)，5.08(s，2H)，4.83(ddd，J＝11.2，7.8，7.0，1H)，3.80(dd，J＝11.1，6.8，1H)，3.47(s，3H)，2.88(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，cdcl3)δ170.79，161.75，138.15，137.17，137.13，135.27，134.70，129.39，129.27，128.74，127.60，126.93，122.47，119.90，117.99，116.74，102.86，51.44，49.37，38.68，37.27；MS-ESI：432.4(M+H)+.
RIP1-007：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(dt，J＝7.1，1.6，1H)，7.54(s，1H)，7.42(d，J＝7.2，1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.19(t，J＝7.4，1H)，7.15(d，J＝7.1，2H)，6.53-6.51(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.00(s，2H)，3.94(dd，J＝11.1，6.8，1H)，3.50(s，3H)，2.85(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.95，166.48，141.85，140.53，137.95，134.79，134.04，132.55，129.46，129.01，128.86，128.70，127.82，127.07，126.42，124.99，119.89，118.08，116.86，103.00，50.35，41.87，38.55，37.32；MS-ESI：442.4(M+H)+.
RIP1-008：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H)，8.22(d，J＝7.6，1H)，8.02(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.25(d，J＝1.8，1H)，6.49(s，1H)，5.36(s，2H)，4.87-4.81(m，1H)，3.92(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.49(s，3H)，2.85(t，J＝11.1，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ170.36，158.12，157.01，144.07，137.82，134.82，133.91，129.47，129.31，129.08，128.37，127.17，119.62，118.30，116.78，102.83，54.45，49.89，38.52，37.36；MS-ESI：433.4(M+H)+.
RIP1-009：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.84(d，J＝7.4，1H)，7.65(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(t，J＝7.3，2H)，7.28(s，1H)，7.21(d，J＝7.1，2H)，7.15(d，J＝3.1，1H)，6.48(d，J＝3.0，1H)，6.26(s，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.08(s，2H)，3.85-3.80(m，4H)，3.48(s，3H)，2.84(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.96，170.03，158.33，158.12，137.72，135.63，135.41，131.53，129.95，129.02，128.89，127.46，119.55，117.07，116.41，101.70，101.57，49.83，38.33，37.31，33.31，31.77；MS-ESI：447.4(M+H)+.
RIP1-010：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.23-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝3.1，1H)，6.96(d，J＝7.3，1H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，5.27(s，2H)，4.77-4.71(m，1H)，3.87-3.82(m，4H)，3.47(s，3H)，2.78(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.00，161.31，138.80，137.66，135.66，135.46，131.49，130.81，129.91，129.13，128.61，128.12，119.63，118.60，117.04，116.41，101.55，56.62，49.75，38.71，37.30，33.30；MS-ESI：446.4(M+H)+.
RIP1-011：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(d，J＝7.3，1H)，7.53(s，1H)，7.35(d，J＝7.1，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.19(t，J＝7.4，1H)，7.16(d，J＝1.2，1H)，7.15(d，J＝3.0，2H)，6.48(d，J＝3.7，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.00(s，2H)，3.91(dd，J＝11.1，6.8，1H)，3.84(s，3H)，3.50(s，3H)，2.82(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.97，166.28，141.78，140.56，137.68，135.67，134.16，132.43，131.50，129.92，129.01，128.81，128.69，127.81，126.40，124.97，119.63，117.06，116.42，101.56，50.29，41.87，38.60，37.27，33.29；MS-ESI：456.4(M+H)+.
RIP1-012：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.18(d，J＝7.5，1H)，7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(s，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.27(d，J＝2.5，1H)，7.26(d，J＝2.0，1H)，7.15(d，J＝3.1，1H)，6.47(dd，J＝3.1，0.7，1H)，5.35(s，2H)，4.83-4.77(m，1H)，3.91(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.84(s，3H)，3.48(s，3H)，2.83(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.36，157.94，157.08，143.97，137.67，135.65，133.95，131.49，129.94，129.30，129.06，128.36，119.55，117.06，116.53，101.51，54.42，49.80，38.53，37.32，33.29；MS-ESI：447.4(M+H)+.
RIP1-013
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.21(m，5H)，4.87-4.74(m，1H)，4.13(s，2H)，3.87-3.74(m，1H)，3.50(s，3H)，2.99-2.87(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，158.2，138.8，138.6，135.9，134.2，128.8，127.2，126.1，123.8，117.5，116.8，49.5，37.5，37.3，33.2.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-014
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.82(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，5.25(s，2H)，4.90(dt，J＝11.4，7.4Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.3，6.8Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.93(t，J＝11.4Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ171.0，162.1，139.1，138.6，138.5，135.3，134.7，131.1，129.1，128.6，128.2，126.0，123.9，118.0，116.8，116.8，56.6，49.6，37.7，37.6.ESI-MS：m/z433.1(M+H)+
RIP1-015
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36-7.15(m，5H)，6.27(s，1H)，4.88-4.72(m，1H)，4.07(s，2H)，3.80(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.89(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.2，169.7，158.5，158.1，138.9，138.7，135.3，135.0，129.0，128.9，127.5，126.5，124.2，117.0，116.9，101.7，49.6，37.6，37.5，33.3.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-016
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.94(s，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.49(s，1H)，7.48(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，5.08(s，2H)，4.91(ddd，J＝11.4，8.0，7.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，3.43(s，3H)，2.96(t，J＝11.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.3，162.2，138.7，138.6，137.3，136.7，135.2，134.5，129.3，128.7，127.6，126.0，123.8，122.8，116.7，116.6，51.4，49.1，37.8，37.4.ESI-MS：m/z 433.1(M+H)+
RIP1-017
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.61(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.46(m，5H)，7.26-7.13(m，3H)，7.12-6.97(m，2H)，5.44(q，J＝15.0Hz，2H)，4.77(s，1H)，3.79-3.66(m，1H)，3.48(s，3H)，2.86(t，J＝11.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.5，159.4，141.8，138.7，136.5，134.8，133.0，128.9，128.1，127.3，126.3，125.1，124.0，117.0，116.9，53.6，50.2，49.4，37.6.ESI-MS：m/z 433.1(M+H)+
RIP1-019
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.25-7.19(m，2H)，5.58-5.45(m，2H)，4.78(dd，J＝11.3，6.7Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.91(t，J＝11.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ170.0，159.4，142.8，138.9，138.7，134.5，133.8，129.3，129.2，128.3，126.4，125.7，124.0，117.1，116.9，54.6，49.2，37.51，37.49.ESI-MS：m/z434.1(M+H)+
RIP1-020
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.29-7.26(m，2H)，5.37(s，2H)，4.82(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.88(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ170.1，158.1，156.6，144.2，138.8，138.6，134.4，133.8，129.3，129.1，128.3，126.1，123.9，117.5，116.8，54.4，49.6，49.5，37.52，37.47.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-021
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.24-7.19(m，2H)，6.29(s，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.69(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝11.1，9.9Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.51(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.3，168.4，158.8，158.0，150.0，138.6，135.3，135.2，131.7，129.1，128.9，127.5，120.6，115.4，103.2，101.7，76.6，49.2，36.7，33.3.ESI-MS：m/z 418.0(M+H)+
RIP1-022
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.00(br s，1H)，8.07-7.96(m，2H)，7.53(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，5.15-5.04(m，3H)，4.70-4.63(m，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.48(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.1，162.4，150.0，137.3，136.8，135.2，134.9，131.8，129.3，128.8，127.7，122.7，115.1，103.0，77.0，51.5，48.7，36.5.ESI-MS：m/z 417.1(M+H)+
RIP1-023
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，5.01(dd，J＝11.2，7.4Hz，1H)，4.67-4.58(m，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.10(s，2H)，3.47(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，158.7，154.5，149.7，138.7，135.9，134.3，131.4，128.9，127.3，120.3，115.2，103.6，76.4，49.0，36.6，33.3.ESI-MS：m/z 418.1(M+H)+
RIP1-024
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.93(br s，1H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，7.26(s，2H)，7.17(s，3H)，5.53-5.36(m，2H)，5.07-4.91(m，1H)，4.56(t，J＝8.5Hz，1H)，4.19(t，J＝10.4Hz，1H)，3.41(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，159.9，149.9，142.8，138.6，134.9，133.8，131.7，129.4，129.2，128.4，125.7，120.5，115.2，103.1，76.7，54.7，48.9，36.6.ESI-MS：m/z 418.1(M+H)+
RIP1-025
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.54(br s，1H)，8.17-7.86(m，3H)，7.47(s，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，5.30(s，2H)，5.09-4.96(m，1H)，4.71(t，J＝8.2Hz，1H)，4.18(t，J＝10.3Hz，1H)，3.43(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，158.8，156.7，149.6，144.3，138.8，134.6，133.8，131.3，129.3，129.1，128.5，120.5，115.0，103.7，76.7，54.5，49.4，36.6.ESI-MS：m/z 418.1(M+H)+
RIP1-026
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，5.38(s，2H)，4.88-4.75(m，1H)，3.96(dd，J＝10.7，6.7Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.92(t，J＝11.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.7，158.5，156.7，144.3，139.9，139.2，134.8，133.7，129.4，129.2，128.5，127.4，121.3，118.3，115.2，54.6，49.8，37.6，37.4.ESI-MS：m/z 468.0(M+H)+
RIP1-027
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.54(s，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.25-7.20(m，4H)，4.70(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.72(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.86(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.8，158.4，139.9，139.4，135.8，134.6，129.0，128.9，127.9，127.3，121.2，118.4，115.3，49.5，37.6，37.2，33.2.ESI-MS：m/z 466.0(M-H)-
RIP1-028
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.69(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.37-7.31(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，5.12(d，J＝16.7Hz，2H)，4.87(dt，J＝11.5，7.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.97(t，J＝11.3Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.1，162.3，139.7，139.6，137.4，136.6，135.1，135.0，129.3，128.8，127.9，127.7，122.9，121.2，117.3，115.3，51.5，49.1，37.7，37.5.ESI-MS：m/z467.0(M+H)+
RIP1-029
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，6.28(s，1H)，4.78(dd，J＝11.2，6.7Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.81(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.92(t，J＝11.3Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.3，169.5，158.6，158.0，139.7，139.7，135.5，135.3，129.1，128.9，128.2，127.5，121.5，117.5，115.6，101.7，49.5，37.6，37.3，33.3.ESI-MS：m/z 468.0(M+H)+
RIP1-030
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ11.85(br s，1H)，8.19(d，J＝7.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.26-7.19(m，2H)，5.57-5.46(m，2H)，4.84-4.68(m，1H)，3.76(dd，J＝10.7，6.7Hz，1H)，3.45(d，J＝29.4Hz，3H)，2.92(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ169.9，159.4，142.8，139.7，139.6，134.9，133.8，129.4，129.2，128.3，128.1，125.7，121.3，117.7，115.5，54.6，49.2，37.6，37.4.ESI-MS：m/z 468.1(M+H)+
RIP1-031
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.43(s，1H)，7.39-7.30(m，3H)，7.18(s，1H)，7.17-7.11(m，2H)，5.21-5.04(m，3H)，4.72-4.63(m，1H)，4.29(dd，J＝11.3，9.9Hz，1H)，3.51(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.8，162.8，150.7，139.7，137.4，136.4，135.1，134.7，132.3，129.3，128.8，127.7，122.9，117.6，113.6，103.5，76.8，51.5，48.7，36.5.ESI-MS：m/z 451.1(M+H)+
RIP1-032
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.53(s，1H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，5.37(s，2H)，5.07(dt，J＝11.1，6.9Hz，1H)，4.85(dd，J＝9.6，7.4Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.52(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.4，159.0，156.5，150.3，144.4，139.9，134.4，133.7131.8，129.3，129.2，128.5，117.7，113.5，104.6，76.6，54.6，49.5，36.6.ESI-MS：m/z 452.1(M+H)+
RIP1-033
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.38(br s，1H)，7.83(br s，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.11(m，6H)，6.24(s，1H)，5.07-4.93(m，1H)，4.67-4.55(m，1H)，4.21(t，J＝10.5Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.45(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.4，168.2，159.1，157.8，150.8，139.7，135.2，135.1，132.3，129.0，128.9，127.5，117.8，114.0，103.8，101.7，76.4，49.1，36.7，33.3.ESI-MS：m/z 452.1(M+H)+
RIP1-034
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.45(s，1H)，7.32-7.12(m，6H)，5.05-4.92(m，1H)，4.61(t，J＝8.4Hz，1H)，4.22(t，J＝10.4Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.46(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ168.5，158.8，150.5，139.9，135.7，134.3，132.0，128.84，128.80，127.2，117.6，113.7，104.2，76.3，49.0，36.6，33.1.ESI-MS：m/z 452.1(M+H)+
RIP1-035
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.49(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.29-7.18(m，5H)，5.51(s，2H)，5.07-4.95(m，1H)，4.61(dd，J＝9.7，7.4Hz，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.49(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，159.8，150.6，142.3，139.8，134.3，133.8，132.1，129.2，129.0，128.1，125.8，117.5，113.8，103.9，76.3，54.4，48.6，36.5.ESI-MS：m/z 452.1(M+H)+
RIP1-036
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38-7.29(m，3H)，7.17-7.07(m，2H)，6.76(s，1H)，5.08(s，2H)，4.77(dt，J＝11.1，7.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.89(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.6，161.6，153.1，147.4，141.4，137.1，135.3，129.6，129.2，128.7，127.6，123.3，122.4，118.3，117.3，106.8，51.4，49.1，38.7，37.1.ESI-MS：m/z 433.1(M+H)+
RIP1-037
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，6.77(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.80(dt，J＝11.1，7.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.2，6.9Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.87(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，157.9，156.9，153.1，147.5，144.0，141.0，133.9，129.6，129.2，129.0，128.3，123.0，118.4，117.3，106.7，54.3，49.5，38.5，37.2.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-038
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.79(m，2H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.35-7.19(m，5H)，6.79(d，J＝1.3Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.74(dt，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.83(dd，J＝11.1，6.9Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.88(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.0，169.9，158.2，158.1，153.1，147.5，141.1，135.3，129.7，129.0，128.9，127.4，123.1，118.4，117.4，106.8，101.7，49.6，38.3，37.2，33.3.ESI-MS：m/z434.1(M+H)+
RIP1-039
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.15(s，5H)，6.76(d，J＝1.3Hz，1H)，4.77(dt，J＝11.3，7.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.74(dd，J＝11.2，6.9Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.87(t，J＝11.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.4，158.7，153.1，147.5，141.1，136.1，129.8，128.9，128.7，127.0，123.0，118.3，117.4，106.8，49.6，38.3，37.3，32.9.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-040
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.26-7.20(m，2H)，6.78(s，1H)，5.59-5.45(m，2H)，4.77(dt，J＝11.1，7.3Hz，1H)，3.81(dd，J＝11.1，6.9Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.91(t，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，159.1，153.1，147.5，143.1，141.3，133.9，129.7，129.4，129.2，128.3，125.4，123.2，118.3，117.3，106.8，54.6，49.3，38.5，37.2.ESI-MS：m/z 434.1(M+H)+
RIP1-041：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.59(s，1H)，8.12(brs，1H)，7.72(s，1H)，7.55(s，1H)，7.34-7.27(m，6H)，6.56(s，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.23(s，2H)，3.84(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.49(s，3H)，2.84(t，J＝11.1，1H).MS-ESI：434.1(M+H)+.
RIP1-042：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.83(s，1H)，8.16(d，J＝7.8，1H)，7.86(s，1H)，7.67(s，1H)，7.51(s，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.26-7.21(m，3H)，6.50(s，1H)，5.51(d，J＝7.1，2H)，4.85-4.79(m，1H)，3.81(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.48(s，3H)，2.88(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，cdcl3)δ170.33，159.19，143.19，138.10，134.68，133.93，129.45，129.37，129.17，128.31，127.00，125.44，119.89，118.01，116.83，102.98，54.59，49.56，38.48，37.33；MS-ESI：433.2(M+H)+.
RIP1-043：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.83(s，1H)，8.19(d，J＝7.4，1H)，7.72(s，1H)，7.53(s，1H)，7.39-7.34(m，5H)，7.31-7.29(m，1H)，6.54-6.52(m，1H)，5.79(s，2H)，4.86-4.81(m，1H)，3.92(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.49(s，3H)，2.85(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，cdcl3)δ169.94，159.74，155.64，137.78，134.80，132.51，129.54，129.43，129.26，128.73，127.21，119.64，118.26，116.88，103.00，57.59，50.07，38.32，37.40；MS-ESI：434.1(M+H)+.
RIP1-044：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.17(s，1H)，7.89(d，J＝7.8，1H)，7.66(s，1H)，7.49(s，1H)，7.23(t，J＝2.7，1H)，7.08(d，J＝7.8，2H)，6.98(d，J＝7.9，2H)，6.46(s，1H)，6.46(s，1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.91(s，2H)，3.86(dd，J＝11.1，6.8，1H)，3.69(s，3H)，3.48(s，3H)，2.87(t，J＝11.2，1H)，2.30(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.84，161.46，144.46，143.36，137.92，136.61，134.74，133.66，129.58，129.36，128.34，127.05，119.66，118.07，116.69，106.81，102.72，77.48，77.16，76.84，49.50，38.65，37.27，37.12，31.56，21.12；MS-ESI：460.2(M+H)+.
RIP1-045：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.68(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28(s，1H)，7.14-7.07(m，5H)，6.54(s，1H)，6.30(s，1H)，4.75-4.68(m，1H)，4.01(s，3H)，3.89(s，2H)，3.81(dd，J＝11.0，6.8，1H)，3.47(s，3H)，2.78(t，J＝11.1，1H)，2.33(s，3H)；MS-ESI：460.15(M+H)+.
RIP1-046：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.85(s，1H)，8.00(s，1H)，7.99(d，J＝8.4，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30-7.25(m，3H)，6.50(s，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.10(s，2H)，3.83(dd，J＝11.1，6.8，1H)，3.49(s，3H)，2.87(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.31，162.98，159.70，141.31，137.89，135.78，134.64，134.58，129.33，128.80，128.80，127.31，126.89，119.70，117.90，116.70，102.85，49.36，38.37，37.16，34.49；MS-ESI：433.1(M+H)+.
RIP1-047：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ＝7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.40(d，J＝3.1，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，6.55(dd，J＝3.1，0.7，1H)，4.10(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.64(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.45(s，3H)，2.95(t，J＝11.4，1H)；MS-ESI：432.1(M+H)+.
RIP1-048
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.15(d，J＝7.5，1H)，7.86(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.14(d，J＝2.8，1H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，5.52(d，J＝7.6，2H)，4.81-1.74(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(dd，J＝7.0，4.2，1H)，3.48(s，3H)，2.87(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.30，159.10，143.24，137.88，135.60，133.96，131.45，129.92，129.38，129.18，128.32，125.43，119.69，117.06，116.37，101.54，54.60，49.56，38.52，37.30，33.29；MS-ESI：447.4(M+H)+.
RIP1-049
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.00(s，1H)，7.95(d，J＝7.6，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝3.0，1H)，6.48(d，J＝3.0，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.11(s，2H)，3.85-3.81(m，4H)，2.86(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.47，163.01，159.70，141.36，137.83，136.05，135.63，134.85，131.47，129.94，128.94，127.44，119.65，119.54，117.06，116.40，101.55，49.45，38.56，37.26，34.65，33.30；MS-ESI：447.4(M+H)+.
RIP1-050：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.85(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34(d，J＝7.0，2H)，7.23(t，J＝7.3，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.14(d，J＝3.0，1H)，7.02(d，J＝5.9，1H)，6.47(d，J＝3.1，1H)，5.29(s，2H)，4.72-4.67(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68(dd，J＝11.4，7.0，1H)，3.41(s，3H)，3.17(t，J＝11.4，1H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.54，159.75，148.15，137.59，135.62，131.65，129.99，129.25，129.17，128.78，128.60，127.73，119.59，117.19，116.18，101.75，101.54，53.56，50.53，49.68，37.71，33.29；MS-ESI：447.3(M+H)+.
RIP1-051：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.64(s，1H)，8.06(s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝7.3，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.25-7.19(m，5H)，6.57-6.55(m，1H)，5.82(d，J＝3.1，2H)，4.76-4.70(m，1H)，3.75(dd，J＝11.3，7.0，1H)，3.48(s，3H)，2.79(t，J＝11.2，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ170.38，156.74，137.78，135.46，134.75，134.24，129.92，129.57，128.78，128.31，128.05，127.16，119.75，118.03，117.03，103.24，53.28，50.04，38.17，37.49MS-ESI：433.1(M+H)+.
RIP1-052：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.02(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(d，J＝7.2，1H)，7.26-7.20(m，5H)，7.17(d，J＝3.0，1H)，6.50(d，J＝3.0，1H)，5.82(s，2H)，4.71-4.65(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.48(s，3H)，2.75(t，J＝11.1，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ170.15，156.66，137.40，135.98，135.69，135.45，134.14，131.69，130.00，128.78，128.34，128.11，119.33，117.14，116.43，101.64，53.24，50.03，38.26，37.39，33.32；MS-ESI：447.3(M+H)+.
RIP1-054：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.52(s，1H)，7.27(s，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝7.1，1H)，7.14(d，J＝2.9，1H)，7.07(d，J＝7.0，2H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，5.44(s，2H)，4.71-4.65(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，J＝11.1，6.7，1H)，3.47(s，1H)，2.75(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.53，159.00，141.58，137.61，136.60，135.62，132.56，131.51，129.90，128.91，128.06，127.35，127.27，119.52，117.06，116.35，101.55，49.97，49.63，38.50，37.26，33.25；MS-ESI：446.4(M+H)+.
RIP1-055：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.03(d，J＝7.7，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.13(d，J＝3.5，3H)，6.46(d，J＝3.0，1H)，5.07(s，2H)，4.80-4.75(m，1H)，3.82-3.78(m，4H)，3.47(s，3H)，2.86(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.77，161.55，138.01，137.24，137.06，135.56，135.31，131.33，129.86，129.23，128.69，127.57，122.37，119.81，117.00，116.33，101.48，51.40，49.30，38.69，37.21，33.25；MS-ESI：446.4(M+H)+.
RIP1-056：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.84(d，J＝7.6，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J＝2.9，1H)，7.08(d，J＝7.8，2H)，6.98(d，J＝7.8，2H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，6.45(s，1H)，4.81-4.75(m，1H)，3.90(s，2H)，3.86-3.82(m，4H)，3.69(s，3H)，3.48(s，3H)，2.84(t，J＝11.1，1H)，2.31(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.86，161.24，144.67，143.21，137.91，136.60，135.60，133.73，131.38，129.89，129.58，128.34，119.76，117.01，116.39，106.82，101.50，49.46，38.69，37.22，37.09，33.27，31.58，21.12；MS-ESI：474.4(M+H)+.
RIP1-057：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14(d，J＝3.0，1H)，7.13-7.09(m，4H)，7.07(d，J＝7.3，1H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，6.29(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.01(s，3H)，3.89(s，2H)，3.83-3.78(m，4H)，3.47(s，3H)，2.77(t，J＝11.1，1H)，2.33(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.44，158.73，150.97，137.56，136.44，136.02，135.64，135.30，131.55，129.94，129.42，128.74，119.42，117.01，116.37，105.91，101.57，49.71，39.07，38.45，37.18，34.20，33.26，21.17；MS-ESI：474.4(M+H)+.
RIP1-058：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.32(s，1H)，8.12(d，J＝7.4，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.16(d，J＝3.0，1H)，6.49(d，J＝3.0，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.23(s，2H)，3.86-3.81(m，4H)，3.48(s，3H)，2.85(t，J＝11.1，1H)；MS-ESI：448.4(M+H)+.
RIP1-059
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.31(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.61(d，J＝1.3Hz，1H)，7.39-7.24(m，6H)，5.26(s，1H)，5.22(s，2H)，4.69(dd，J＝11.5，6.9Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.3，6.9Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.98(t，J＝11.4Hz，1H)；ESI：m/z 433.1(M+H)+.RIP1-060
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.55(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(s，1H)，7.36-7.34(m，4H)，7.33(d，J＝3.5Hz，5H)，5.44(s，2H)，5.42(s，1H)，4.71(dd，J＝11.6，6.9Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.15-2.95(m，1H)；ESI：m/z434.1(M+H)+.RIP1-061：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.82(d，J＝7.0，1H)，7.38(brs，1H)，7.35-7.24(m，5H)，7.21(d，J＝7.3，2H)，6.27(s，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.66(dd，J＝9.4，7.9，1H)，4.22(t，J＝10.5，1H)，4.09(s，2H)，3.42(s，3H)，2.61(s，3H)；MS-ESI：432.1(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C23H22O4N5(M+H)+：432.1666，Found：432.1662.
RIP1-062：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.24-7.20(m，3H)，7.17(d，J＝6.8，1H)，5.27(s，2H)，5.00-4.94(m，1H)，4.66(dd，J＝9.6，7.6，1H)，4.21(t，J＝10.5，1H)，3.40(s，3H)，2.57(s，3H)；MS-ESI：431.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C23H23O3N6(M+H)+：431.1826，Found：431.1827.
RIP1-063：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝7.3，1H)，7.91(s，1H)，7.36-7.31(m，3H)，7.29(s，1H)，7.25-7.20(m，3H)，5.51(d，J＝3.9，2H)，5.03-4.97(m，1H)，4.62(dd，J＝9.3，7.8，1H)，4.24(t，J＝0.5，1H)，3.39(s，3H)，2.56(s，3H)；MS-ESI：432.3(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C22H22O3N7(M+H)+：432.1779，Found：432.1778.
RIP1-064：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.10(s，1H)，7.74(d，J＝7.0，1H)，7.37(s，1H)，7.30(s，1H)，7.26-7.18(m，5H)，5.80(s，2H)，5.05-4.97(m，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.20(t，J＝10.4，1H)，3.44(s，3H)，2.62(s，3H)；MS-ESI：432.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C22H22O3N7(M+H)+：432.1779，Found：432.1779.
RIP1-065：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.04(s，1H)，7.94(d，J＝7.3，1H)，7.35-7.26(m，6H)，7.24(s，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.64(dd，J＝9.6，7.6，1H)，4.24(t，J＝10.5，1H)，4.11(s，2H)，3.41(s，3H)，2.58(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.70，163.42，160.70，153.52，146.05，141.68，136.01，135.52，134.61，131.65，128.96，128.92，128.67，127.51，109.29，107.33，77.16，49.14，36.31，34.60，14.95；MS-ESI：432.3(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.forC23H22O4N5(M+H)+：432.1666，Found：432.1668.
RIP1-066：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.62(m，2H)，7.48(d，J＝6.5，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.24(d，J＝6.5，2H)，7.18(t，J＝7.3，1H)，7.15(d，J＝7.6，2H)，5.07-4.96(m，1H)，4.77(dd，J＝9.5，7.6，1H)，4.25(t，J＝10.4，1H)，4.00(s，2H)，3.44(s，3H)，2.55(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ169.13，167.46，153.51，146.01，142.09，140.34，133.42，132.99，131.31，129.02，128.96，128.72，127.82，126.49，125.02，109.75，109.71，106.91，106.87，77.41，50.00，41.83，36.38，14.96；MS-ESI：431.3(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C26H25O3N4(M+H)+：431.1921，Found：432.1922.
RIP1-067：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ＝7.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.24(d，J＝7.7，2H)，5.21(s，2H)，5.00-4.94(m，1H)，4.53(dd，J＝9.7，7.8，1H)，4.29(t，J＝10.6，1H)，3.43(s，3H)，2.58(s，3H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ171.00，164.12，155.23，147.60，139.43，137.54，136.79，133.32，130.05，129.42，128.86，124.35，110.26，110.25，108.27，108.24，78.21，52.01，50.22，36.48，14.35；MS-ESI：431.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.forC23H23O3N6(M+H)+：431.1826，Found：431.1829.
RIP1-068：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.18(d，J＝6.8，1H)，8.10(s，1H)，7.38-7.32(m，4H)，7.26-7.22(m，3H)，5.36(s，2H)，5.03-4.97(m，1H)，4.77(dd，J＝9.2，7.9，1H)，4.25(t，J＝10.4，1H)，3.42(s，3H)，2.56(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.59，159.01，156.58，153.60，145.85，144.35，133.69，131.17，129.35，129.17，128.33，109.89，109.84，107.10，107.05，77.36，54.54，49.69，36.35，14.92；MS-ESI：432.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.forC22H22O3N7(M+H)+：432.1779，Found：432.1777.
RIP1-069：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，7.07(d，J＝1.3，1H)，7.06(s，1H)，5.44(s，2H)，4.98-4.91(m，1H)，4.60(dd，J＝9.7，7.6，1H)，4.23-4.09(m，1H)，3.41(s，3H)，2.57(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.19，159.69，153.28，146.06，141.71，136.46，132.94，131.44，128.97，128.16，127.25，125.03，109.68，109.66，107.23，107.22，77.36，50.14，49.18，36.39，15.06；MS-ESI：431.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C23H23O6N3(M+H)+：431.1826，Found：431.1829.
RIP1-070：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.11(d，J＝6.9，1H)，7.41(s，1H)，7.34-7.26(m，6H)，4.99-4.93(m，1H)，4.68(dd，J＝9.6，7.8，1H)，4.26-4.20(m，4H)，3.43(s，3H)，2.61(s，3H)；MS-ESI：433.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C22H21O4N6(M+H)+：433.1619，Found：433.1613.
RIP1-071：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.16(d，J＝6.7，1H)，7.40(s，1H)，7.39-7.33(m，5H)，7.29(s，1H)，5.80(s，2H)，5.06-5.00(m，1H)，4.77(dd，J＝9.6，7.7，1H)，4.25(t，J＝10.4，1H)，3.44(s，3H)，2.60(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.24，159.37，156.51，153.65，146.04，132.32，131.31，129.55，129.32，128.76，110.18，110.14，107.06，107.01，77.04，57.75，49.82，36.42，14.96；MS-ESI：433.3(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C21H21O3N8(M+H)+：433.1731，Found：433.1733.
RIP1-072：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.86(d，J＝7.1，1H)，7.28(s，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J＝7.8，2H)，6.98(d，J＝7.7，2H)，6.45(s，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.68(t，J＝8.6，1H)，4.24(t，J＝10.4，1H)，3.91(s，2H)，3.72(s，3H)，3.40(s，3H)，2.57(s，3H)，2.30(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ168.97，162.35，153.60，145.99，143.87，143.82，136.74，133.46，131.58，129.62，128.35，109.21，109.16，107.33，107.25，106.77，77.36，49.22，37.21，36.26，31.58，21.10，14.93；MS-ESI：459.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C25H27O3N6(M+H)+：459.2139，Found：59.2141.
RIP1-073：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，7.13-7.08(m，5H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.64(dd，J＝9.6，7.6，1H)，4.16(t，J＝10.5，1H)，4.01(s，3H)，3.89(s，2H)，3.42(s，3H)，2.61(s，3H)，2.31(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.86，159.53，153.46，151.15，146.25，136.27，136.10，134.95，131.73，129.43，128.71，107.19，107.17，107.13，107.13，106.33，77.29，49.32，39.10，36.34，34.14，21.14，15.01；MS-ESI：459.4(M+H)+；HRMS(ESI)Calcd.for C25H27O3N6(M+H)+：459.2139，Found：459.2140.
RIP 1-074：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ＝8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.31-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，6.93(s，1H)，5.38(s，2H)，5.08-5.03(m，1H)，4.48(dd，J＝9.8，7.8，1H)，4.41(dd，J＝11.5，9.9，1H)，3.41(s，3H)；ESI-MSm/z 433.0(M+H)+.
RIP 1-075：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.43(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，5.96(s，1H)，5.38-5.35(m，1H)，5.07(dd，J＝11.4，7.7，1H)，4.46(dd，J＝11.3，10.0，1H)，3.42(s，2H)；ESI-MS m/z 435.3(M+H)+.
RIP 1-076：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.28(m，5H)，7.10(s，1H)，6.95(s，1H)，5.03(dd，J＝11.2，7.5，1H)，4.37(dd，J＝11.1，10.1，1H)，4.18(s，2H)，4.09-4.03(m，1H)，3.42(s，3H)；ESI-MS m/z 434.4(M+H)+.
RIP1-077：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.86(d，J＝8.3，1H)，7.67(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.21(d，J＝7.0，2H)，6.27(s，1H)，5.02-4.86(m，1H)，4.73(dd，J＝11.6，5.7，1H)，4.27(t，J＝10.5，1H)，4.09(s，2H)，3.47(s，3H).HRMS(ESI)Calcd.forC23H18F3N5O4(M+H)+：486.1389，Found：486.1392.
RIP1-078：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝12.22(s，1H)，8.23(s，2H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.27(d，J＝3.3，2H)，5.54(s，2H)，5.06-4.98(m，1H)，4.33(t，J＝10.5，1H)，3.67-3.33(m，4H)；HRMS(ESI)Calcd.for C22H18F3N7O3Na(M+Na)+：508.1321，Found：508.1315.
RIP1-079：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.15(s，1H)，8.13(d，J＝6.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33-7.30(m，4H)，5.04-4.97(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.36(t，J＝10.4Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.54(s，2H)；HRMS(ESI)Calcd.for C23H18F3N5O4(M+H)+：486.1389，Found：486.1390.
RIP1-080：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.84(d，J＝7.3，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.21(d，J＝7.5，2H)，7.15(d，J＝2.7，1H)，6.48(d，J＝2.9，1H)，6.26(s，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.08(s，2H)，3.86-3.77(m，4H)，3.47(s，3H)，2.84(t，J＝11.1，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.97，170.04，158.30，158.11，137.68，135.62，135.39，131.53，129.94，129.01，128.88，127.45，119.51，117.06，116.39，101.69，101.55，49.82，38.31，37.30，33.29，29.45；MS-ESI：447.3(M+H)+.
RIP1-081：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝7.2，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.34-7.27(m，5H)，7.16(d，J＝3.0，1H)，6.49(d，J＝3.1，1H)，4.74-4.68(m，1H)，4.23(s，2H)，3.86-3.81(m，4H)，3.48(s，3H)，2.85(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.44，167.63，158.80，152.21，137.46，135.66，133.05，131.67，130.02，129.14，129.00，127.92，119.28，117.11，116.47，101.61，50.24，38.13，37.39，33.32，31.96；；MS-ESI：448.4(M+H)+.
RIP1-082：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.21(d，J＝7.3，2H)，7.14(d，J＝2.4，1H)，7.07(d，J＝7.2，1H)，6.47(d，J＝3.0，1H)，5.25(s，2H)，4.78-4.72(m，1H)，3.85-3.80(m，4H)，3.46(s，3H)，2.79(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.11，161.37，138.86，137.65，135.64，135.46，131.49，130.83，129.90，129.09，128.57，128.10，119.60，118.55，117.04，116.38，101.54，56.57，49.73，38.66，37.31，33.27；MS-ESI：446.4(M+H)+.
RIP1-083：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.28(m，7H)，7.22(d，J＝1.5，1H)，7.21(d，J＝3.1，2H)，7.16(d，J＝0.7，1H)，7.15(s，1H)，6.54(d，J＝3.1，1H)，5.32(s，2H)，5.25(s，2H)，4.82-4.75(m，1H)，3.78(dd，J＝11.2，6.9，1H)，3.45(s，3H)，2.78(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.18，161.43，138.92，137.87，136.76，135.45，135.23，130.86，130.83，130.12，129.09，129.07，129.04，128.54，128.09，126.97，119.92，118.49，117.19，116.52，102.27，56.53，50.44，49.70，38.59，37.36，1.14；MS-ESI：522.4(M+H)+.
RIP1-084：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.15(d，J＝7.9，1H)，7.88(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.33(m，5H)，7.26-7.22(m，3H)，7.20(d，J＝3.0，1H)，7.15(d，J＝7.3，2H)，6.53(d，J＝3.1，1H)，5.51(d，J＝6.4，2H)，5.32(s，2H)，4.83-4.76(m，1H)，3.78(dd，J＝11.2，6.8，1H)，3.47(s，3H)，2.85(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.31，159.09，143.19，138.04，136.77，135.15，133.95，130.82，130.10，129.32，129.10，129.06，128.26，128.06，126.96，125.43，119.94，117.17，116.48，102.23，54.53，50.42，49.49，38.45，37.32；；MS-ESI：523.4(M+H)+.
RIP1-085：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.85(d，J＝7.7，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d，J＝1.1，1H)，7.37-7.30(m，6H)，7.23-7.20(m，3H)，7.16(d，J＝7.6，2H)，6.55(s，1H)，6.27(s，1H)，5.33(s，2H)，4.79-4.73(m，1H)，4.08(s，2H)，3.79(dd，J＝11.3，6.5，1H)，3.47(s，3H)，2.81(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.96，170.04，158.28，158.11，137.89，136.75，135.36，135.20，130.91，130.15，129.10，128.99，128.86，128.10，127.43，126.98，119.82，117.20，116.54，102.27，101.67，50.45，49.79，38.26，37.34，33.26；；MS-ESI：523.4(M+H)+.
RIP1-086：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.18(d，J＝7.6，1H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.33(m，5H)，7.30(d，J＝7.0，1H)，7.26(t，J＝3.7，2H)，7.21(d，J＝3.1，1H)，7.17(d，J＝7.4，2H)，6.54(d，J＝3.1，1H)，5.35(s，2H)，5.33(s，2H)，4.86-4.80(m，1H)，3.87(dd，J＝11.1，7.0，1H)，3.47(s，3H)，2.81(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.34，157.91，156.99，144.00，137.84，136.77，135.22，133.92，130.85，130.11，129.25，129.08，129.00，128.31，128.07，127.00，119.84，117.19，116.62，102.23，54.37，50.43，49.74，38.48，37.36；MS-ESI：523.5(M+H)+.
RIP1-087：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.00(s，1H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，7.62(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.33(m，4H)，7.32(s，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.21(d，J＝3.1，1H)，7.16(d，J＝7.2，2H)，6.54(d，J＝3.1，1H)，5.33(s，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.10(s，2H)，3.79(dd，J＝11.0，6.9，1H)，3.48(s，3H)，2.83(t，J＝11.1，1H)；13C NMR(126MHz，CDC13)δ170.45，163.02，159.69，141.37，138.01，136.78，135.99，135.20，134.80，130.84，130.13，129.10，128.91，128.09，127.90，127.41，126.97，119.94，117.18，116.53，102.26，50.45，49.41，38.50，37.29，34.61；MS-ESI：523.4(M+H)+.
RIP1-088：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝7.9，1H)，7.60(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.31(m，6H)，7.19(d，J＝2.2，1H)，7.15(d，J＝7.8，2H)，7.13(d，J＝7.0，2H)，6.53(d，J＝2.9，1H)，5.32(s，2H)，5.07(s，2H)，4.83-4.77(m，1H)，3.76(dd，J＝11.0，6.8，1H)，3.45(s，3H)，2.84(t，J＝11.2，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.77，161.52，138.16，137.13，137.02，136.80，135.23，135.12，130.71，130.05，129.20，129.04，128.66，128.02，127.56，126.95，122.43，120.07，117.13，116.45，102.20，51.38，50.39，49.29，38.59，37.25；；MS-ESI：522.3(M+H)+.
RIP1-089
1H NMR(400MHz，CD3OD_SPE)δ8.30(s，1H)，8.00(d，J＝18.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26(dd，J＝18.8，6.7Hz，5H)，6.33(s，1H)，4.66(dd，J＝11.7，7.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.69-3.51(m，1H)，3.43(s，3H)，3.30(dt，J＝3.3，1.6Hz，2H)，3.05(t，J＝11.5Hz，1H).13CNMR(101 MHz，CD3OD_SPE)δ174.48(s)，170.74(s)，159.07(s)，157.90(s)，143.94(s)，141.00(s)，135.77(s)，128.47(s)，128.45(s)，126.85(s)，121.08(s)，49.89(s)，36.95(s)，36.10(s)，32.22(s).ESI：m/z 434.1(M+H)+·RIP1-090
1H NMR(400MHz，CD3OD_SPE)δ8.30(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74(s，1H)，7.25(dd，J＝14.0，6.9Hz，5H)，4.70(dd，J＝11.6，6.9Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.66(dt，J＝16.1，8.1Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.05-2.96(m，1H).ESI：m/z 434.1(M+H)+.RIP1-091
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(dt，J＝28.9，5.7Hz，5H)，5.54(s，2H)，4.81-4.71(m，1H)，3.76(dd，J＝10.9，7.1Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.93(t，J＝11.3Hz，1H).13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ170.35(s)，159.33(s)，159.26(s)，143.32(s)，142.62(s)，142.59(s)，140.73(s)，139.38(s)，136.30(s)，133.76(s)，129.19(s)，129.01(s)，128.12(s)，125.65(s)，121.87(s)，121.19(s)，112.26(s)，63.44(s)，54.43(s)，38.09(s)，37.12(s).ESI：m/z 434.1(M+H)+.RIP1-092
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.24-7.15(m，5H)，4.77(dd，J＝10.5，7.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.87(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，3.46(s，2H)，3.38(s，3H)，3.03(t，J＝11.2Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.01，158.15，151.46，149.38，141.76，135.89，135.02，131.82，130.26，128.87，128.80，127.13，127.06，124.16，122.32，60.46，50.79，49.72，39.25，36.93，33.20.MS(ESI)：m/z 445.1(M+H)+.
RIP1-093
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.19-8.13(m，2H)，8.10(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，5.37(s，2H)，4.84(dt，J＝10.7，7.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.03(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.94，158.02，156.69，151.46，149.52，143.95，141.71，135.07，133.77，131.71，130.33，129.20，128.98，128.24，127.10，124.19，122.23，54.34，49.68，39.52，36.90.MS(ESI)：m/z445.1(M+H)+.
RIP1-094
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.36-7.28(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，5.07(s，2H)，4.77(dt，J＝10.9，7.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.04(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.38，161.63，151.35，149.45，142.03，137.07，136.74，135.08，135.07，131.86，130.06，129.16，128.66，127.50，127.19，124.23，122.54，122.20，51.35，49.27，39.62，36.80.MS(ESI)：m/z444.1(M+H)+.
RIP1-095
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.51(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.38-7.34(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，5.53(d，J＝1.3Hz，2H)，4.79(dt，J＝10.9，7.4Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.07(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.86，159.14，151.44，149.50，142.86，141.91，135.03，133.75，131.77，130.22，129.28，129.11，128.22，127.10，125.42，124.21，122.25，54.52，49.45，39.45，36.86.MS(ESI)：m/z 445.1(M+H)+.
RIP1-096
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，6.26(s，1H)，4.75(dt，J＝10.7，7.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.93(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.03(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.10，171.58，158.19，157.97，151.51，149.51，141.74，135.18，135.01，131.70，130.36，128.93，128.75，127.39，127.03，124.18，122.30，101.58，49.72，39.27，36.88，33.18.MS(ESI)：m/z445.1(M+H)+.
RIP1-097
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.80(d，J＝3.5Hz，1H)，8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.25-7.07(m，5H)，4.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，4.45(t，J＝9.9Hz，1H)，4.14-3.97(m，2H)，3.32(s，3H).13CNMR(100MHz，MeOD)δ171.13，149.77，149.28，145.94，132.31，130.26，129.57，128.49，128.36，126.82，125.23，124.19，121.90，77.28，49.09，36.43.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-098
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.17-8.06(m，3H)，8.02(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.29(dd，J＝7.1，2.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，5.17(dt，J＝10.9，7.5Hz，1H)，4.85(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.47(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.89，158.47，156.57，150.04，149.22，146.78，143.98，133.72，131.10，131.08，129.57，129.22，129.01，128.27，125.30，124.07，121.71，78.16，54.39，48.95，37.41.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-099
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(dd，J＝4.1，1.5Hz，1H)，8.12(dd，J＝20.9，8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.39-7.32(m，3H)，7.15(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，5.16-5.06(m，3H)，4.76(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，4.44-4.34(m，1H)，3.46(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.28，162.04，149.96，149.25，146.77，137.07，135.05，131.19，130.96，130.87，130.27，129.88，129.19，128.70，127.52，126.58，125.30，124.43，124.15，123.92，122.51，121.61，78.41，51.39，48.52，37.33.MS(ESI)：m/z428.1(M+H)+.
RIP1-100
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.19-8.13(m，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.29-7.24(m，3H)，5.54(d，J＝4.1Hz，2H)，5.11(dt，J＝10.9，7.5Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.8，10.1Hz，1H)，3.47(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.80，159.56，150.04，149.20，146.78，142.75，133.71，131.14，131.00，129.74，129.31，129.14，128.26，125.45，125.24，124.10，121.70，78.13，54.55，48.74，37.40.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-101
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.28(s，1H)，5.07(dt，J＝10.9，7.4Hz，1H)，4.79(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.10(s，2H)，3.47(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.17，170.51，158.63，157.86，150.10，149.17，146.79，135.16，131.14，131.06，129.57，128.94，128.77，127.40，125.19，124.05，121.75，101.59，49.03，37.41，33.20，29.33.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-102
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.59(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.18(m，5H)，4.77(dt，J＝10.8，7.5Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.90(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.07(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ171.58，153.09，144.48，140.90，135.87，133.17，131.66，131.47，129.76，128.89，128.83，128.29，127.17，116.00，100.00，77.25，49.55，39.17，36.59，33.25.MS(ESI)：m/z 445.0(M+H)+.
RIP1-103
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.64(d，J＝5.9Hz，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.27(d，J＝5.2Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.91-4.78(m，1H)，4.02(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.06(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.60，158.03，156.64，153.19，144.62，143.97，140.85，133.73，133.21，131.64，131.47，129.79，129.21，129.00，128.24，128.23，115.91，54.36，49.55，39.37，36.56.MS(ESI)：m/z 445.0(M+H)+.
RIP1-104
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.62(d，J＝5.9Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝5.9Hz，1H)，7.46(d，J＝13.1Hz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.18-7.09(m，2H)，5.09(s，2H)，4.79(dt，J＝10.9，7.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.2，7.0Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.09(t，J＝11.1Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.03，161.63，153.10，144.56，141.18，137.06，136.75，135.05，133.20，131.72，131.53，129.77，129.18，128.69，128.00，127.49，122.53，116.02，51.37，49.12，39.52，36.45.MS(ESI)：m/z 444.1(M+H)+.
RIP1-105
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，5.53(d，J＝1.8 Hz，2H)，4.79(dt，J＝10.9，7.3 Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.3，7.0 Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.10(t，J＝11.1 Hz，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ171.53，159.16，153.16，144.66，142.83，141.07，133.73，133.16，131.61，131.50，129.78，129.30，129.13，128.22，128.11，125.42，115.95，54.54，49.29，39.33，36.52.MS(ESI)：m/z445.1(M+H)+.
RIP1-106
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.65(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.61(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，6.26(s，1H)，4.75(dt，J＝10.9，7.3 Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.94(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.06(t，J＝11.1 Hz，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ174.13，171.24，158.20，157.94，153.21，144.73，140.90，135.17，133.13，131.53，131.45，129.78，128.93，128.76，128.23，127.40，115.88，101.57，49.56，39.14，36.54，33.18.MS(ESI)：m/z 445.0(M+H)+.
RIP1-107
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.56(d，J＝6.0 Hz，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.25-7.16(m，5H)，5.06(s，1H)，4.75(dd，J＝9.7，7.7 Hz，1H)，4.40(t，J＝10.5 Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.45(s，3H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ170.42，158.63，152.90，152.36，143.92，135.85，132.00，129.55，129.07，128.89，128.83，127.20，127.18，123.58，115.79，77.93，48.81，37.08，33.24.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-108
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.61(d，J＝6.0 Hz，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，5.38(s，2H)，5.14(dt，J＝10.9，7.4 Hz，1H)，4.86(dd，J＝9.9，7.5Hz，1H)，4.45-4.37(m，1H)，3.48(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.55，158.49，156.55，153.04，152.36，144.16，143.97，133.69，131.99，129.46，129.24，129.06，129.04，128.28，127.25，123.64，115.67，78.14，54.42，48.83，37.05.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-109
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.52(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.53(d，J＝5.9 Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.4，6.4 Hz，3H)，7.28-7.22(m，J＝8.8 Hz，3H)，7.12-7.05(m，2H)，5.10-4.98(m，2H)，4.70(dd，J＝9.8，7.5 Hz，1H)，4.34(t，J＝10.5Hz，1H)，3.39(s，3H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ170.95，162.06，152.96，152.39，144.04，137.10，136.67，135.04，132.06，129.35，129.25，129.19，128.70，127.52，127.21，123.61，122.56，115.78，78.39，51.39，48.38，36.97.MS(ESI)：m/z 428.0(M+H)+.
RIP1-110
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.60(d，J＝5.9 Hz，1H)，8.07(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.61(d，J＝5.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.29-7.22(m，2H)，5.65-5.46(m，2H)，5.10(dt，J＝10.9，7.4Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.6，7.7Hz，1H)，4.43(t，J＝10.5Hz，1H)，3.48(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.47，159.59，153.00，152.33，144.13，142.70，133.71，132.02，129.37，129.31，129.23，129.15，128.25，127.22，125.47，123.55，115.73，78.10，54.56，48.60，37.04.MS(ESI)：m/z429.1(M+H)+.
RIP1-111
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.28(s，1H)，5.05(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.80(dd，J＝9.9，7.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.8，10.1Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.48(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.21，170.18，158.65，157.82，153.04，152.30，144.20，135.15，131.97，129.50，129.07，128.95，128.78，127.41，127.23，123.51，115.67，101.57，77.88，48.89，37.05，33.20.MS(ESI)：m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-112
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.10(s，1H)，8.29(s，1H)，7.43-7.01(m，9H)，6.27(s，1H)，4.79(d，J＝9.3Hz，1H)，4.49-4.16(m，2H)，4.05(s，2H)，3.44(s，3H).MS(ESI)：m/z417.1(M+H)+.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.
RIP1-113
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝91.0Hz，1H)，8.08(d，J＝17.6Hz，4H)，7.44-7.35(m，5H)，6.94(s，1H)，6.46(s，1H)，5.36(s，2H)，4.72(s，2H)，4.19(s，1H)，3.37(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.92，168.71，158.53，156.72，150.46，150.11，146.25，135.34，133.81，129.20，128.96，128.28，125.99，119.43，105.15，103.10，57.00，54.33，49.26，36.36.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.
RIP1-114
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.37(m，3H)，7.31-7.25(m，3H)，7.19-7.16(m，1H)，7.14(s，1H)，7.08(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，6.47-6.44(m，1H)，5.02(s，2H)，4.99(dd，J＝7.5，3.6Hz，1H)，4.59(dd，J＝9.7，7.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.0，9.8Hz，1H)，3.43(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.49，168.24，160.97，145.31，135.99，134.09，133.06，129.08，128.90，128.14，127.62，126.49，124.60，124.15，121.32，113.94，103.45，101.71，50.32，47.74，35.24，34.91.MS(ESI)：m/z 416.1(M+H)+.MS(ESI)：m/z 416.1(M+H)+.
RIP1-115
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.15-8.01(m，2H)，7.96-7.82(m，2H)，7.45-7.31(m，5H)，6.96(d，J＝6.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.26(s，1H)，5.08(dd，J＝16.4，8.7Hz，2H)，4.65(s，2H)，3.37(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.88，159.57，150.15，146.56，142.94，135.17，133.78，129.29，129.10，128.25，125.36，119.51，118.72，104.95，102.90，99.99，57.17，54.51，49.02，36.52.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.
RIP1-116
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，6.96(d，J＝6.4Hz，1H)，6.46(d，J＝4.3Hz，1H)，6.31(d，J＝5.0Hz，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，5.13-4.97(m，2H)，4.31(t，J＝6.7Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.38(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.04，168.59，158.61，150.13，146.45，135.23，130.95，128.93，128.79，127.38，126.20，122.97，119.48，118.68，114.00，104.97，101.55，65.61，57.20，49.22，33.19.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.MS(ESI)：m/z 417.1(M+H)+.
实施例2、化合物RIP1-018的合成
Figure BDA0001709094590000531
化合物RIP1-015(13mg，0.03mmol)置于25mL单口瓶，向其中加入5mL DCM，一滴醋酸酐，两滴TEA，室温下反应30min，TLC监测反应结束，减压除去溶剂，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，反相柱分离并冻干得到RIP1-018：白色固体10mg(70.7％)。
RIP1-018：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，6.32(s，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.12(s，2H)，3.86(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.01-2.94(m，1H)，2.85(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ174.1，171.0，169.7，158.2，158.1，142.3，139.1，137.4，135.3，129.8，129.0，128.9，127.5，127.5，122.5，116.7，101.7，49.5，37.7，37.4，33.3，23.0.ESI-MS：m/z 476.1(M+H)+
实施例3、化合物II-1的合成
Figure BDA0001709094590000532
于500mL的反应瓶中加入11.33g NaNO3和100mL H2SO4，搅拌，冰浴下降温至0℃。取20.00g化合物1-1，溶于120mL H2SO4中，将1-1的H2SO4溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴完后保持0℃下反应1个小时，然后将反应液倾入1L冰水中，搅拌0.5小时后过滤，滤饼用水洗至中性。将滤饼用80mL的EtOH/H2O(7∶3)打浆洗0.5小时，过滤，滤饼干燥，得2-1的粗品18.83g，收率74％。
在反应瓶中依次加入9.10g 2-1，13.24g N-Boc-L-cysteine，5.67g NaHCO3，加入200mL EtOH，70℃下反应8小时。反应完全后搅拌下冷却，有大量固体析出，加入100mL H2O，继续搅拌0.5小时让产品充分析出，过滤，滤饼用500mL H2O打浆洗0.5小时，过滤，滤饼干燥，得3-1的粗品17.5g，收率95％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝11.60(s，1H)，8.27(s，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，6.96(s，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.70(s，3H)，3.58(dd，J＝13.0，3.8，1H)，3.31(dd，J＝12.8，10.8，1H)，1.37(s，9H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ181.47，170.82，160.37，155.35，153.15，149.16，139.90，122.60，114.61，107.90，78.81，52.43，51.51，33.36，28.04；ESI-MS m/z 424.1(M-H)-.取10.00g3-1置于250mL反应瓶中，加入80mL THF搅拌下溶解，降温至-10℃，然后向反应液中缓慢加入BH3的THF溶液(1mol/L)40mL，加毕，升至室温反应2小时后转移至50℃下反应15min，降至0℃下缓慢加入10mL H2O淬灭，搅拌0.5小时后旋蒸，除去大部分THF，剩余残渣用乙酸乙酯溶解后用水萃取，取乙酸乙酯层，干燥，旋干得粗品，用硅胶柱分离(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得6.6g 4-1，收率71％。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ＝8.40(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝3.2，1H)，6.63(d，J＝3.1，1H)，4.39(dd，J＝8.3，5.0，1H)，3.68(s，3H)，3.49(dd，J＝13.8，5.0，1H)，3.26(dd，J＝13.8，8.5，1H)，1.39(s，9H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ172.95，157.70，143.95，140.05，129.85，127.13，125.92，120.12，113.10，104.46，80.86，61.53，52.89，28.61，14.46；ESI-MS m/z 394.1，433.4(M-H)-.取3.00g 4-1置于100mL反应瓶中，加入30mL THF溶解，搅拌下依次加入1.27g DIEA，2.07g Boc酸酐，加热至50℃下反应过夜。反应完后冷却至室温，将反应液旋干，加入乙酸乙酯和水萃取，收集乙酸乙酯相，干燥，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)得3.57g化合物5-1，收率95％。ESI-MS m/z 496.3(M+H)+.
取3.50g 5-1置于100mL反应瓶中，加入20mL THF溶解，加入氢氧化锂一水合物0.89g，H2O10mL，常温下搅拌24小时，反应完后在冰浴下用1mol/L的HCl溶液调pH至4～5，旋蒸除去大部分的THF，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相干燥，旋干得6-1的粗品。
取6-1的粗品，加入30mL甲醇溶解，抽换氩气三次，氩气氛下向其中加入0.75gPd-C，搅拌下通入氢气，25℃下反应24小时，反应完全后硅藻土过滤，除去钯碳，滤液旋干即得到7-1的粗品。
取7-1的粗品，加入200mL无水THF溶解，加入2.01g DIEA，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入5.37g HATU，加毕，升至室温反应过夜，加入10mL H2O搅拌0.5小时，旋蒸除去大部分THF，加入乙酸乙酯和水萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得1.85g 8-1，三步总收率60％。
取1.80g 8-1置于100mL反应瓶中，加入15mL DMF溶解，加入1.76g碳酸铯，搅拌下冷却至-5℃，然后缓慢加入0.68g碘甲烷，加完后升至室温，在室温下反应3小时。反应完后向反应液中缓慢加入60mL H2O，随着H2O的加入有大量的固体析出，加完后继续搅拌0.5h，过滤，收集滤饼，干燥得1.63g II-1，收率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.64(d，J＝3.5，1H)，7.32(s，1H)，6.51(d，J＝3.6，1H)，5.65(d，J＝7.7，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.81(dd，J＝11.0，6.7，1H)，2.87(t，J＝11.4，1H)，1.69(s，9H)，1.38(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ172.51，154.70，149.32，134.71，133.57，132.01，128.14，122.58，122.02，116.02，106.92，80.16，50.40，39.06，38.74，28.39，28.26；ESI-MS m/z 448.2(M+H)+.
实施例4、化合物II-2的合成
Figure BDA0001709094590000551
取3g 4-1置于100mL反应瓶中，加入20mL THF溶解，加入氢氧化锂一水合物0.96g，H2O10mL，常温下搅拌24小时，反应完后在冰浴下用1mol/L的HCl溶液调pH至4～5，旋蒸除去大部分的THF，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相干燥，旋干得5-2的粗品。MS-ESI：Calcd.for C16H19N3O6S(M)：381.1，Found.ESI-MS m/z 380.0433.4(M-H)-.
取5-2的粗品，加入30mL甲醇溶解，抽换氩气三次，氩气氛下向其中加入0.81gPd-C，搅拌下通入氢气，25℃下反应24小时，反应完全后硅藻土过滤，除去钯碳，滤液旋干即得到6-2的粗品。ESI-MS m/z 352.1(M+H)+.
取6-2的粗品，加入200mL无水THF溶解，加入2.15g DIEA，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入5.77g HATU，加毕，升至室温反应过夜，加入10mL H2O搅拌0.5小时，旋蒸除去大部分THF，加入乙酸乙酯和水萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得1.43g 7-2，三步总收率57％。ESI-MS m/z334.1(M+H)+.
取1.40g 7-2置于100mL反应瓶中，加入15mL DMF溶解，加入1.78g碳酸铯，搅拌下冷却至-5℃，然后缓慢加入0.69g碘甲烷，加完后升至室温，在室温下反应3小时。反应完后向反应液中缓慢加入60mL H2O，随着H2O的加入有大量的固体析出，加完后继续搅拌0.5h，过滤，收集滤饼，干燥得1.25g II-2，收率86％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.59(s，1H)，7.51(s，1H)，7.12(d，J＝2.9，1H)，6.46(d，J＝2.6，1H)，5.61(d，J＝7.6，1H)，4.41-4.32(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(dd，J＝11.0，6.7，1H)，3.45(s，3H)，2.75(t，J＝11.2，1H)，1.36(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.13，154.65，137.94，135.56，131.37，129.84，119.70，117.06，116.16，101.52，79.92，50.78，39.01，37.11，33.22，28.40；ESI-MS m/z 362.1(M+H)+.
实施例5、化合物II-3的合成
Figure BDA0001709094590000561
NaNO3(5100mg，60mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸60mL，6-氟吲唑1(8167mg，60mmol)溶于60mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2.5h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，滤纸抽滤，滤液用EA萃取，有机相与抽滤所得固相合并并依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(DCM)得到2：淡黄色固体3300mg(30.3％)。
化合物2(1449mg，8mmol)置于250mL反应瓶，向其中加入Boc2O(2095mg，9.6mmol)，DMAP(195mg，1.6mmol)，100mL THF，室温下反应2h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂得Boc保护的中间体。该中间体不经进一步纯化分离，直接用于下步反应。N-Boc-L-cysteine(2655mg，12mmol)，Cs2CO3(7819mg，24mmol)置于250mL反应瓶，0℃下向其中加入80mLDMF并反应15min，随后缓慢滴加反应a中得到的Boc保护中间体的DMF(20mL)溶液，0℃下反应过夜，TLC监测反应结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到3：淡黄色固体2400mg(62.2％)。
化合物3(2310mg，4.8mmol)置于250mL三口瓶，抽换氩气三次，氩气氛下向其中加入Pd/C(4000mg，10wt％)，MeOH(150mL)，抽换氢气三次，氢气氛下室温反应8h，TLC监测反应结束，硅藻土抽滤，减压除去溶剂并用40mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(1825mg，4.8mmol)，DIEA(1240mg，9.6mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶2)得4：土黄色固体800mg(38％)。
取4(434.5mg，1mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(407.3mg，1.25mmol)和40mLDMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(177.4mg，1.25mmol)，0℃反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶2)分离得到II-3：淡黄色固体417mg(93％)
II-3：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，7.64(s，1H)，5.57(d，J＝7.9Hz，1H)，4.34(dt，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.82(t，J＝11.3Hz，1H)，1.73(s，9H)，1.35(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.7，154.6，148.7，141.8，139.0，138.0，129.4，126.9，121.6，116.8，85.9，80.2，50.6，38.4，37.2，28.4，28.2.ESI-MS：m/z 471.1(M+H)+
以化合物8为原料，利用本实施例中从2到II-3同样的合成方法可得到三环化合物II-5，8的合成见实施例7。
II-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.58(s，1H)，5.57(d，J＝7.9Hz，1H)，4.33(dt，J＝11.6，7.3Hz，1H)，3.68(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.84(t，J＝11.3Hz，1H)，1.72(s，9H)，1.36(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.6，154.6，148.0，142.5，140.5，138.8，131.1，124.6，122.0，115.6，80.3，50.5，38.3，37.2，28.4，28.2.ESI-MS：m/z 505.1(M+Na)+
实施例6、化合物II-4的合成
Figure BDA0001709094590000571
NaNO3(5100mg，60mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸60mL，6-氟吲唑1(8167mg，60mmol)溶于60mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2.5h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，滤纸抽滤，滤液用EA萃取，有机相与抽滤所得固相合并并依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(DCM)得到2：淡黄色固体3300mg(30.3％)。
化合物2(1086.8mg，6mmol)置于250mL反应瓶，向其中加入Cs2CO3(2443mg，7.5mmol)，0℃下向其中加入40mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加SEMCl(1.33mL，7.5mmol)，滴加完毕转至室温反应4h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶8)分离得到5：淡黄色固体900mg(48.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.42(d，J＝10.7Hz，1H)，5.72(s，2H)，3.62-3.51(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)，-0.06(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.8(d，J＝262.1Hz)，140.8(d，J＝11.5Hz)，134.0(d，J＝10.9Hz)，136.3，121.0，120.0，98.3(d，J＝26.1Hz)，78.5，67.2，17.8，-1.4.
N-Boc-L-serine(1026.1mg，5mmol)，NaH(400mg，10mmol，60wt％)置于250mL反应瓶，抽换氩气三次，氩气氛下，0℃向其中加入50mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加5(778.5mg，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液，0℃下反应过夜，TLC监测反应基本结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝20∶1)分离得到6：淡黄色固体473mg(38.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(s，1H)，5.73-5.60(m，2H)，5.58-5.47(m，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.60-3.48(m，2H)，3.45(s，3H)，0.96-0.85(m，2H)，-0.08(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.4，155.1，150.0，138.2，134.0，132.2，121.9，115.3，103.1，80.3，78.0，66.6，49.9，36.4，28.3，17.7，-1.4.
化合物6(450mg，0.9062mmol)置于100mL三口瓶，抽换氩气三次，氩气氛下向其中加入Pd/C(600mg，10wt％)，MeOH(30mL)，抽换氢气三次，氢气氛下室温反应4h，TLC监测反应结束，硅藻土抽滤，减压除去溶剂并用20mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(380.2mg，1mmol)，DIEA(234mg，1.81mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶2)得褐色固体7(260mg，64％)。
向7中加入Cs2CO3(226.6mg，0.6955mmol)和20mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(98.7mg，0.6955mmol)，0℃反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶2)分离得到II-4：褐色固体202mg(75.3％)。
II-4：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(s，1H)，5.72-5.62(m，2H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65(dt，J＝11.2，7.3Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.5，7.4Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.45(s，3H)，1.36(s，9H)，0.95-0.86(m，2H)，-0.06(s，9H)；13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ169.4，155.1，150.0，138.2，133.96，132.2，121.9，115.3，103.1，80.3，78.0，66.6，49.9，36.4，28.3，17.7，-1.4.
以化合物8为原料，利用本实施例中从2到II-4同样的合成方法，可得到三环化合物II-6，8的合成见实施例7。
II-6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，5.65-5.58(m，2H)，5.50(d，J＝7.1Hz，1H)，4.65(dt，J＝11.3，7.2Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.5，7.3Hz，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.62-3.54(m，2H)，3.49(s，3H)，1.38(s，9H)，0.97-0.88(m，2H)，-0.02(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.2，155.1，151.0，139.3，134.1，133.1，119.1，114.0，103.6，80.2，78.1，77.3，66.9，49.8，36.3，28.2，17.7，-1.4.
实施例7、化合物8的合成
Figure BDA0001709094590000581
化合物2(2000mg，11mmol)置于250mL反应瓶，向其中加入50mL EtOH和NaOCl(20mL，55mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，1N HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到8：淡黄色固体2000mg 84.3％)。
8：1H NMR(400MHz，CD3OD_SPE)δ8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42(d，J＝11.1Hz，1H)；13C NMR(101 MHz，CD3OD_SPE)δ156.2(d，J＝260.0Hz)，143.4(d，J＝12.2Hz)，137.7，135.2(d，J＝11.6Hz)，120.2，116.8，99.8(d，J＝26.4Hz).
实施例8、化合物II-7的合成
Figure BDA0001709094590000591
NaNO3(5100mg，60mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸60mL，4-氟-2-羟基苯乙酮9(9248mg，60mm0l)溶于60mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2.5h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，滤纸抽滤，滤液用EA萃取，有机相与抽滤所得固相合并并依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(EA∶PE＝1∶20)得到10：浅黄色固体4570mg(38.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.02(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝12.2Hz，1H)，2.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ203.2，168.5(d，J＝14.5Hz)，161.9，159.2，130.6，116.0(d，J＝2.5Hz)，107.6(d，J＝23.0Hz)，26.9.
CuBr2(1898mg，8.5mmol)置于250mL反应瓶中，加入50mL乙酸乙酯，加热至回流，向上述反应液中加入10(995.7mg，5mmol)的氯仿(50mL)溶液，加毕回流反应24h，反应液中绿色褪去，有灰土色固体生成，TLC监测10已大部转化，硅藻土抽滤，减压除去溶剂，柱层析分离(EA∶PE＝1∶20至1∶10)得到11：褐色固体833mg(60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝10.6Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.8(d，J＝12.4Hz)，155.3，152.7，148.6(d，J＝3.7Hz)，123.6(d，J＝2.1Hz)，119.2(d，J＝1.8Hz)，107.3(d，J＝1.2Hz)，101.5(d，J＝25.8Hz).
化合物11(5004mg，18mmol)置于500mL反应瓶，向其中加入180mL THF，随后缓慢加入DIEA(3mL，18mmol)，室温反应45min，TLC监测反应结束，向溶液中加入NaBH4(2723mg，72mmol)，室温反应8h，TLC监测反应结束。缓慢加入甲醇淬灭反应，减压除去溶剂并用50mLMeOH复溶，随后加入25mL的4N HCl并加热至75℃，3h后TLC监测反应结束。EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶10)分离得到12：黄色固：1200mg(36.8％)
N-Boc-L-cysteine(2660mg，12mmol)，Cs2CO3(7819mg，24mmol)置于250mL反应瓶，0℃下向其中加入40mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加12(1086mg，6mmol)的DMF(10mL)溶液，0℃下反应24h，TLC监测反应结束，0.2M HC1酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaC1洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM：MeOH＝20∶1)分离得到13：淡黄色固体2780mg(qunt.)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.75(d，J＝1.9Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.50(s，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.35(s，1H)，1.35(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ175.1，157.2，155.9，147.8，143.5，132.4，124.9，119.7，110.4，107.1，80.5，53.5，36.1，28.4.ESI-MS：m/z 383.1(M+H)+
化合物13(956mg，2.5mmol)置于100mL反应瓶，向其中加入Fe(698mg，12.5mmol)，NH4Cl(267mg，5mmol)，随后加入24mL EtOH，6mL H2O，50℃反应4h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤，减压除去溶剂并用60mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(950mg，2.5mmol)，DIE(0.83mL，5mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶3)得黄褐色固体14(500mg，59.8％)。
取14(1500mg，4.5mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1759mg，5.4mmol)和60mLDMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(766.5mg，5.4mmol)，0℃反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaC1洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到II-7：白色固体1320mg(84.2％)。
II-7：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.77(d，J＝1.3Hz，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37(dt，J＝11.3，7.5Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.79(t，J＝11.2Hz，1H)，1.37(s，9H)；13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ171.0，154.6，153.1，147.4，141.4，129.6，123.3，118.1，117.4，106.7，80.0，50.7，39.0，37.0，28.4.
实施例9、化合物II-8的合成
Figure BDA0001709094590000611
NaNO3(2520mg，30mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸30mL，6-氟苯并咪唑15(29mg，30mmol)溶于30mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2.5h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，NaCO3饱和水溶液调节pH至碱性，EA萃取，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得棕色固体状粉末，未经柱层析分离，直接进行下一步反应。
化合物16(2300mg，12.7mmol)置于50mL反应瓶，向其中加入Cs2CO3(5200mg，15.9mmol)，0℃下向其中加入20mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加SEMCl(2.8mL，15.9mmol)，滴加完毕转至室温反应4h，TLC监测反应结束，EA萃取，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶8)分离得到一对异构体17和17’，两者比例接近1∶1，且无法通过柱层析分离：淡黄色固体900mg。
N-Boc-L-cysteine(284mg，1.3mmol)，Cs2CO3(837mg，2.6mmol)置于50mL反应瓶，室温下向其中加入10mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加17和17’混合物的DMF(2mL)溶液，室温下反应过夜，TLC监测反应结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)分离得到一对异构体化合物18和18’：淡黄色固体140.6mg(86％)。
化合物18+18’(330mg，0.64mmol)置于250mL三口瓶，抽换氩气三次，氩气氛下向其中加入Fe粉(180mg，3.2mmol)，NH4Cl(172.2mg，3.2mmol)，乙醇12.5mL，去离子水10mL，回流反应3小时，TLC监测反应结束，硅藻土抽滤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到一对异构体19+19’的粗产品。
向19+19’的DMF溶液中加入HATU(293mg，0.8mmol)，DIEA(181mg，1.4mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶2)得到一对异构体20+20’：土黄色固体240mg(38％)。
取20+20’(240mg，0.52mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(202mg，0.62mmol)和10mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(88mg，0.62mmol)，0℃反应过夜，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶2)分离得到一对异构体II-8和II-8’：淡黄色固体120mg(93％)。这一对中间体在后续脱掉保护基之后，可以得到一个共同的中间体化合物进而进行最终的缩合反应。
II-8+II-8’的数据：ESI：m/z 479.2(M+H)+
实施例10、化合物II-9的合成
Figure BDA0001709094590000621
在装有转子的250mL单口瓶中加入8g化合物21，加入50mL二氯甲烷溶解，搅拌下加入12mL三氟乙酸，室温下搅拌1小时，旋蒸，除去二氯甲烷和三氟乙酸，向残渣中加入80mL水萃取，调pH至8-9，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物22 5.8g，呈棕色固体；ESI-MS m/z(79Br)271.0and(81Br)273.0(M+H)+.
在装有转子的250mL单口瓶中依次加入5.5g化合物22，3.93g N，N-二异丙基乙胺，5.75g三氟乙酸酐。加入50mL二氯甲烷溶解，室温下搅拌8小时，待反应完全后加入50mL水萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得7.30g化合物23，收率98％；ESI-MS m/z(79Br)367.1and(81Br)369.1(M+H)+.
在装有温度计和转子的250mL双口瓶中加入60mL三氟乙酸酐，冷却至-30℃，加入7g化合物23，搅拌下溶解，缓慢滴加浓硝酸1.4g，滴加完后控制温度不超过-10℃继续反应4小时。反应完全后，将反应液倾入300mL冰水中，充分搅拌，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗至中性，收集，干燥，得化合物24 7.70g，呈黄色固体，收率96％。EI-MS m/z(79Br)411and(81Br)413(M)+.
在装有转子的250mL单口瓶中依次加入7g化合物24，7.6g铁粉，100mL氯化铵饱和水溶液，100mL乙醇，升温至90℃，反应5小时，待反应完全后用硅藻土辅助过滤，滤饼用150mL二氯甲烷分三次洗涤，收集滤液，旋蒸，除去大部分乙醇和二氯甲烷，残余液体用饱和碳酸钠调pH至8-9，用300mL二氯甲烷分三次萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠洗一遍，饱和水盐水洗一遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱分离(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得4.02g白色固体，即为化合物25。收率62％；ESI-MS m/z(79Br)382.1and(81Br)384.0(M+H)+.
在装有温度计和转子的250mL双口瓶中依次加入4g化合物25，1.83g N，N-二异丙基乙胺加入40mL二氯甲烷搅拌下溶解，将反应液降至-10℃。取1.06g乙酰氯溶于10mL二氯甲烷中，将乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中保持反应液的温度不超过-5℃，滴完后将反应液缓慢升至室温，反应过夜，待反应完全后加入50mL水淬灭，萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱分离提纯(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得白色固体3.19g，即为化合物26。收率72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.34(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝6.3，1H)，7.39(s，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.70(dd，J＝9.8，7.4，1H)，4.22(dd，J＝10.9，10.1，1H)，3.39(s，3H)，2.26(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.38，167.73，156.74(q，J＝38.4)，149.71，135.40，131.81，126.45，115.78，115.57(q，J＝287.6)，108.53，77.41，77.16，76.91，76.35，49.75，35.76，25.04；ESI-MS m/z 424.1(79Br)and426.1(81Br)(M+H)+.
在装有搅拌子的100mL单口瓶中依次加入3g化合物26，3g无水碳酸钾，加入15mL四氢呋喃和15mL水溶解，室温下搅拌过夜，待反应完全后向反应液中加入2.31gBoc酸酐，室温下搅拌5小时，加入30mL水和30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用拔饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得白色固体3g，即为化合物27，收率99％；ESI-MS m/z(79Br)428.0and(81Br)429.9(M+H)+.
在装有转子的10mL Schlenk管中依次加入CuI(19.0mg，0.1mmol)、N1，N2-双(5-甲基-[1，1’-联苯]-2-基)草酰胺(42.0mg，0.1mmol)、化合物27(0.856g，2mmol)和K3PO4(0.424g，2mmol)，氩气保护下依次将0.28g25％的氨水溶液和2mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，将反应液加热至60℃下反应24小时，待反应完全后，冷却至室温，将反应液用30mL乙酸乙酯稀释，用硅藻土辅助过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压蒸馏，剩余残渣用硅胶柱分离提纯(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到棕色固体0.59g，即为化合物28，收率81％。ESI-MS：Calcd.for C17H24N4O5(M)：364.1，Found.ESI-MS m/z 365.1(M+H)+.
在装有搅拌子的50mL单口瓶中加入1g化合物28，加入15mL醋酸，加热至80℃，反应1小时，待反应完全后，冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余残渣用硅胶柱分离提纯(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到淡黄色固体0.74g，即为关键中间体II-9，收率78％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，5.62(d，J＝7.3，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.51(dd，J＝9.4，7.5，1H)，4.14(t，J＝10.4，1H)，3.38(s，3H)，2.55(s，3H)，1.38(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.49，155.56，153.52，149.54，146.13，136.19，131.83，109.50，107.07，80.67，77.84，50.25，36.20，28.34，14.94；ESI-MS m/z 347.0(M+H)+；ESI-HRMSCalcd.for C17H23O4N4(M+H)+：347.1714，found：347.1717.
实施例11、化合物II-10的合成
Figure BDA0001709094590000641
在装有温度计和转子的250mL双口瓶中依次加入4g化合物25，1.83g N，N-二异丙基乙胺加入40mL二氯甲烷搅拌下溶解，将反应液降至-5℃。取1.29g乙酰氯溶于10mL二氯甲烷中，将乙酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中保持反应液的温度不超过0℃，滴完后将反应液缓慢升至室温，反应过夜，待反应完全后加入50mL水淬灭，萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱分离提纯(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得白色固体3.19g，即为化合物29。收率67％；ESI-MS m/z440.2(79Br)and 442.2(81Br)(M+H)+.
在装有搅拌子的100mL单口瓶中依次加入3g化合物29，3g无水碳酸钾，加入15mL四氢呋喃和15mL水溶解，室温下搅拌过夜，待反应完全后向反应液中加入2.30gBoc酸酐，室温下搅拌5小时，加入30mL水和30mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用拔饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得白色固体3g，即为化合物30，收率99％；ESI-MS m/z 465.8(79Br)and 467.8(81Br)(M+Na)+.
在装有转子的10mL Schlenk管中依次加入CuI(19.0mg，0.1mmol)、N1，N2-双(5-甲基-[1，1’-联苯]-2-基)草酰胺(42.0mg，0.1mmol)、化合物30(0.888g，2mmol)和K3PO4(0.424g，2mmol)，氩气保护下依次将0.28g 25％的氨水溶液和2mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，将反应液加热至70℃下反应24小时，待反应完全后，冷却至室温，将反应液用30mL乙酸乙酯稀释，用硅藻土辅助过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压蒸馏，剩余残渣用硅胶柱分离提纯(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到棕色固体0.40g，即为化合物31，收率53％。ESI-MS m/z 381.1(M+H)+.
在装有搅拌子的25mL单口瓶中加入1g化合物31，加入10mL DMSO，1.67g磷酸钾，然后加热至100℃，反应5小时，待反应完全后，冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余残渣用硅胶柱分离提纯(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到淡黄色固体0.69g，即为化合物II-10，收率78％；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.58(s，1H)，10.46(s，1H)，6.88(s，1H)，6.62(s，1H)，5.72(d，J＝7.1，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.21-4.09(m，1H)，3.32(s，3H)，1.44(s，9H)；ESI-MS m/z371.1
实施例12、化合物II-11的合成
Figure BDA0001709094590000651
在装有温度计和转子的250mL双口瓶中依次加入4g化合物25，1.83g N，N-二异丙基乙胺加入40mL二氯甲烷搅拌下溶解，将反应液降至-20℃。取2.9g三氟乙酸酐溶于10mL二氯甲烷中，将三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中保持反应液的温度不超过-10℃，滴完后将反应液缓慢升至室温，反应过夜，待反应完全后加入50mL水淬灭，萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱分离提纯(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得白色固体4.20g，即为化合物32。收率84％。ESI-MS m/z475.8(79Br)and 477.8(81Br)(M-H)-.
在装有转子的10mL Schlenk管中依次加入CuI(19.0mg，0.1mmol)、N1，N2-双(5-甲基-[1，1’-联苯]-2-基)草酰胺(42.0mg，0.1mmol)、化合物32(0.956g，2mmol)和K3PO4(0.424g，2mmol)，氩气保护下依次将0.28g 25％的氨水溶液和2mL DMSO用注射器加入Schlenk管中，密封，室温下反应24小时，待反应完全后，加入5mL乙酸，继续搅拌8小时，将反应液用40mL乙酸乙酯稀释，用硅藻土辅助过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压蒸馏，剩余残渣用硅胶柱分离提纯(展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到棕色固体0.40g，即为化合物33，收率51％。1H NMR(500MHz，cdcl3)δ＝10.39(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(s，1H)，4.87-4.79(m，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.24(t，J＝9.0，1H)，3.53(s，3H)；ESI-MS m/z397.0(M+H)+.
在装有转子的单口瓶中加入0.4g化合物33，加入4mL四氢呋喃搅拌下溶解，然后加入0.42g无水K2CO3，4mL H2O，室温下搅拌过夜，待反应完全后加入15mL乙酸乙酯和15mL H2O萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物II-110.3g，收率99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.74(s，1H)，7.45(s，1H)，4.28(dd，J＝9.9，7.6，1H)，3.99(dd，J＝11.4，10.1，1H)，3.68(dd，J＝11.5，7.6，1H)，3.37(s，3H)；ESI-MS m/z 301.3(M+H)+
实施例13、化合物II-14的合成
Figure BDA0001709094590000661
/>
NaNO3(5.2g，61.1mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸60mL，6-氯喹啉(10.0g，61.1mmol)溶于60mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，滤纸抽滤，滤液用EA萃取，有机相与抽滤所得固相合并并依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(EA∶PE＝1∶8)得到35：浅黄色固体11.2g(88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H).
N-Boc-L-cysteine(3.5g，15.8mmol)，Cs2CO3(10.3g，31.6mmol)置于250mL反应瓶，0℃下向其中加入40mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加化合物35(2.2g，10.5mmol)的DMF(20mL)溶液，0℃下反应24h，TLC监测反应结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到36：淡黄色固体4.2g(qunt.)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83-8.67(m，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，5.74(d，J＝6.8Hz，1H)，4.74(dd，J＝6.3，3.1Hz，1H)，3.99(dd，J＝15.0，2.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝15.0，3.6Hz，1H)，1.48(s，9H).
化合物36(2.0g，5.09mmol)置于100mL反应瓶，向其中加入Fe(1.42g，25.4mmol)，NH4Cl(0.43g，8.14mmol)，随后加入40mL EtOH，10mL H2O，50℃反应2h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤，减压除去溶剂并用80mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(2.3g，6.11mmol)，DIEA(1.77mL，10.2mmol)，室温反应30min，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶3)得淡黄固体37(1.2g，68％for 2steps)。
取化合物37(1.0g，2.9mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1.1g，3.48mmol)和60mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(494mg，3.48mmol)，0℃反应3h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到化合物II-14：白色固体0.95g(91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，5.59(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(dt，J＝10.6，7.6Hz，1H)，3.82(dd，J＝11.2，7.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.91(dd，J＝19.8，8.7Hz，1H)，1.36(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.66，154.45，151.37，149.42，141.92，134.89，131.82，130.13，127.13，124.21，122.23，80.18，50.78，39.98，36.76，28.26.
实施例14、化合物II-15的合成
Figure BDA0001709094590000671
N-Boc-L-serine(3.25g，15.8mmol)，NaH(0.76g，31.65mmol，60wt％)置于250mL反应瓶，抽换氩气三次，氩气氛下，0℃向其中加入50mL DMF并反应30min，随后缓慢滴加2(2.2g，10.55mmol)的DMF(10mL)溶液，0℃下反应过夜，TLC监测反应基本结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到38：淡黄色固体2.1g(53％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.89(m，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，4.68(s，2H)，4.60(s，1H)，1.46(s，9H).
化合物38(1.92g，5.09mmol)置于100mL反应瓶，向其中加入Fe(1.42g，25.4mmol)，NH4Cl(0.43g，8.14mmol)，随后加入40mL EtOH，10mL H2O，50℃反应2h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤，减压除去溶剂并用80mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(2.3g，6.11mmol)，DIEA(1.77mL，10.2mmol)，室温反应30min，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaC1洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶3)得淡黄固体39(1.1g，66％for 2steps)。
取化合物39(1.0g，3.04mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1.48g，4.56mmol)和60mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(518mg，3.65mmol)，0℃反应3h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaC1洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到化合物II-15：白色固体0.96g(92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝4.1，1.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，5.54(d，J＝6.7Hz，1H)，4.73-4.59(m，2H)，4.31-4.20(m，1H)，3.41(s，3H)，1.35(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.59，154.95，149.94，149.15，146.67，131.16，130.89，129.73，125.11，124.08，121.63，80.30，78.72，49.94，37.26，28.21.
实施例15、化合物II-16的合成
Figure BDA0001709094590000681
NaNO3(5.2g，61.1mmol)置于500mL反应瓶中，0℃下向其中滴加浓硫酸60mL，6-氯异喹啉40(10.0g，61.1mmol)溶于60mL浓硫酸中并将所得溶液缓慢滴加至NaNO3的浓硫酸溶液中，0℃下反应2h，TLC监测反应结束。将反应液倾入500mL冰水混合物中，滤纸抽滤，滤液用EA萃取，有机相与抽滤所得固相合并并依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离(EA∶PE＝1∶8)得到41：浅黄色固体11.2g(88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(s，1H)，8.73(d，J＝6.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.0Hz，1H).
N-Boc-L-cysteine(3.5g，15.8mmol)，Cs2CO3(10.3g，31.6mmol)置于250mL反应瓶，0℃下向其中加入40mL DMF并反应15min，随后缓慢滴加化合物41(2.2g，10.5mmol)的DMF(20mL)溶液，0℃下反应24h，TLC监测反应结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到42：淡黄色固体4.2g(qunt.)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.3Hz，1H)，5.69(d，J＝6.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，3.97(d，J＝14.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝15.0，4.4Hz，1H)，1.47(s，9H).
化合物42(2.0g，5.09mmol)置于100mL反应瓶，向其中加入Fe(1.42g，25.4mmol)，NH4Cl(0.43g，8.14mmol)，随后加入40mL EtOH，10mL H2O，50℃反应2h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤，减压除去溶剂并用80mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(2.3g，6.11mmol)，DIEA(1.77mL，10.2mmol)，室温反应30min，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶3)得淡黄固体43(1.2g，68％for 2steps)。
取化合物43(1.0g，2.9mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1.1g，3.48mmol)和60mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(494mg，3.48mmol)，0℃反应3h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到化合物II-16：白色固体0.95g(91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.64(d，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝6.0Hz，1H)，5.63(d，J＝7.7Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.82(dd，J＝11.1，7.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.95(dd，J＝12.5，9.7Hz，1H)，1.35(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.29，154.43，153.10，144.60，141.08，133.02，131.67，131.49，129.73，128.01，116.00，80.25，50.62，39.84，36.41，28.26.
实施例16、化合物II-17的合成
Figure BDA0001709094590000691
N-Boc-L-serine(3.25g，15.8mmol)，NaH(0.76g，31.65mmol，60wt％)置于250mL反应瓶，抽换氩气三次，氩气氛下，0℃向其中加入50mL DMF并反应30min，随后缓慢滴加10(2.2g，10.55mmol)的DMF(10mL)溶液，0℃下反应过夜，TLC监测反应基本结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到44：淡黄色固体2.1g(53％)。
化合物44(1.92g，5.09mmol)置于100mL反应瓶，向其中加入Fe(1.42g，25.4mmol)，NH4Cl(0.43g，8.14mmol)，随后加入40mL EtOH，10mL H2O，50℃反应2h，TLC监测反应结束。硅藻土过滤，减压除去溶剂并用80mL DMF复溶，向上述溶液中加入HATU(2.3g，6.11mmol)，DIEA(1.77mL，10.2mmol)，室温反应30min，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，快速柱层析(EA∶PE＝1∶3)得淡黄固体45(1.1g，66％for 2steps)。
取化合物45(1.0g，3.04mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1.48g，4.56mmol)和60mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(518mg，3.65mmol)，0℃反应3h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶4)分离得到化合物II-17：白色固体0.96g(92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，5.53(d，J＝6.2Hz，1H)，4.76-4.60(m，2H)，4.36-4.25(m，1H)，3.44(s，3H)，1.38(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.24，154.94，152.95，152.31，144.12，132.01，129.26，129.21，127.13，123.44，115.74，80.40，78.75，49.79，36.92，28.23.
实施例17、化合物II-18的合成
Figure BDA0001709094590000701
将化合物2-1(9.48g，45.12mmol)溶解在90mL的THF溶剂中，氩气保护下0℃加入135.6mL的BH3(1M in THF)，随后升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全，加入1 M HCl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(EA/PE＝1∶3)，得到6.0g化合物46，收率74％。
将化合物46(6.0g，33.3mmol)和NaH(1.68g，41.64mmol)混合在0℃条件下溶解在120mL的DMF溶剂中，保持该温度反应30min。随后加入SEMCl(8.82mL，49.98mmol)过夜反应，TLC检测反应完全，加入1 M HCl淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(EA/PE＝1∶8)，得到8.22g化合物47，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48-7.20(m，2H)，6.71(dd，J＝3.4，0.7Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.52(dd，J＝8.6，7.7Hz，2H)，0.97-0.92(m，2H)，-0.00(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.46，152.91，140.01，139.90，132.89，132.86，125.77，121.15，121.14，105.86，100.31，100.05，77.66，67.93，19.17，0.00.
N-Boc-L-serine(4.96g，24.15mmol)，t-BuOK(7.23g，64.5mmol，)置于250mL反应瓶，抽换氩气三次，氩气氛下，0℃向其中加入50mL DMF并反应30min，随后缓慢滴加47(5.0g，16.1mmol)的DMF(30mL)溶液，0℃下反应过夜，TLC监测反应基本结束，0.2M HCl酸化，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离得到48：淡黄色固体1.67g(21％)，
将化合物48(1.67g)溶解在40mL的甲醇中，加入167mg的Pd/C，室温条件下载氢气气氛中反应3h，TLC监测反应完全，硅藻土过滤除去Pd/C，减压蒸馏除去溶剂，将所得粗品溶解在40mL的DMF中，加入DIPEA，HATU，室温下反应1h，TLC显示反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩，快速柱层析(EA/PE＝1∶3)，得到1.0g化合物48，两步收率66％。
取化合物49(1.0g，2.23mmol)置于反应瓶，向其中加入Cs2CO3(1.09g，3.36mmol)和20mL DMF，0℃下反应10min，向上述溶液中缓慢滴加碘甲烷(380mg，2.68mmol)，0℃反应3h，TLC监测反应结束，EA萃取，去离子水洗涤，饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析(EA∶PE＝1∶8)分离得到化合物50：白色固体0.96g(93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.57(d，J＝6.8Hz，1H)，5.50-5.39(m，2H)，4.70(dt，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.59(dd，J＝9.5，7.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.9，9.8Hz，1H)，3.54-3.47(m，5H)，1.41(s，9H)，1.00-0.91(m，2H)，0.00(s，9H).13C NMR(100Hz，CDCl3)δ171.03，156.49，147.69，136.09，131.71，130.81，127.63，116.59，105.00，103.74，81.39，79.21，77.27，67.38，51.47，37.56，29.65，19.06，0.00.
将化合物50(0.9g，1.95mmol)氩气保护下溶解在15mL的无水THF溶剂中，加入13.65mL TBAF(1M in THF)溶液，70℃反应4小时。反应完毕后，除去THF溶剂，加水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速柱层析(EA/PE＝1∶3)，得到210mg化合物II-18，收率33％。ESI-MS m/z 330.1(M-H)-.
实施例18、式I化合物对TNF诱导的FADD deficient Jurkat细胞程序性坏死的影响
由于RIP1的N末端为丝氨酸/苏氨酸特异的激酶结构域，该激酶结构域可催化RIP1在丝氨酸/苏氨酸残基位点发生自磷酸化；C末端为死亡结构域，通过该结构域能与Fas、肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)等相互作用。同时，该结构域也与死亡结构域衔接蛋白相关，如TNF受体相关死亡结构域(TRADD)、Fas相关死亡结构域(FADD)。此外研究表明，线粒体内膜间隙蛋白类似物Smac可加速坏死过程，采用高剂量的TNF，Smac类似物和泛caspase抑制剂z-VAD-FMK在体外共同诱导坏死的方法可能会绕过或者掩盖线粒体在坏死执行中的作用。
所采用的的生物测试方案为：化合物对TNF诱导的FADD(Fas相关死亡结构域)缺失的Jurkat细胞程序性坏死的影响。
为了在细胞水平上验证本发明中的化合物对细胞程序性坏死的抑制作用，并选取与RIP1通路有紧密相关性的细胞类型，即FADD deficient Jurkat细胞(人源外周血白血病T细胞株)，分别采用两种不同的刺激方式：单独使用肿瘤坏死因子(TNF)，或者将TNF与线粒体衍生的半胱氨酸天冬氨酸激活剂(SMAC)联用，通过检测化学发光值来计算细胞活力，从而得出化合物抑制细胞程序性坏死的生物活性。
实验条件及过程：体外培养FADD deficient Jurkat细胞(人源外周血白血病T细胞株)，生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5min，弃上清，调整细胞浓度至4.44X105/mL。在白色384孔细胞培养板中，每孔加入50nl药物的DMSO溶液或纯DMSO对照，每种药物每个浓度设三个复孔。将细胞接种到384孔板中，每孔45μl。刺激组每孔加入细胞培养基稀释的TNF(40ng/mL)或TNF(10ng/mL)+SM164(25nM)5μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养20h后，每孔加入20μlCell Titer-Glo溶液，室温孵育30min，检测化学发光值(luminescence)以衡量细胞内ATP水平。以未刺激DMSO对照孔为100％细胞活力，运用PrismGraphpad统计软件计算化合物EC50值。
测试例中的化合物编号和结构同说明书中所述，7-Cl-O-Nec-1与GSK2982772为阳性对照物，结果如下表中所示：
表1 RIP1抑制剂体外生物活性测试结果
Figure BDA0001709094590000721
/>
Figure BDA0001709094590000731
/>
Figure BDA0001709094590000741
结果显示，本申请的化合物具有与阳性对照化合物相似或更佳的活性，特别是在将TNF与线粒体衍生的半胱氨酸天冬氨酸激活剂(SMAC)联用的情况下，一部分本申请化合物表现出显著优于现有的RIP抑制剂的抑制程序性细胞坏死的活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003991461780000011
其中所述的式I化合物具有如下式I-1所示的结构：
Figure FDA0003991461780000012
X为O、S或CH2；
n为1；
且所述的A环、B环和C环为选自下组(1)-(8)任一的组合：
(1)A环为取代或未取代的5-6元杂芳基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
(2)A环为取代或未取代的5-6元杂环基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
(3)A环为取代或未取代的5-6元杂芳基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
(4)A环为取代或未取代的5-6元杂环基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
(5)A环为取代或未取代的5-6元杂芳基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；
(6)A环为取代或未取代的5-6元杂环基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；
(7)A环为取代或未取代的5-6元杂芳基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；
(8)A环为取代或未取代的5-6元杂环基；B选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；C选自下组：H、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂环基；
L选自下组：取代或未取代的C1-C6亚烷基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2为位于苯环上的一个或多个选自下组的取代基：H；
其中，所述的杂芳基或杂环基的环骨架上具有一个或多个选自下组的杂原子：N、O或S；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氰基、羟基、胺基、苄基、氧基(＝O)、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基C(O)-；
各个手性中心的构型各自独立地为R型或S型。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的L为取代或未取代的C1亚烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A环为5元环，且所述A环的环骨架上具有一个或多个N原子。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L为CH2。
6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通过如下步骤(a)或(b)制备：
Figure FDA0003991461780000021
(a)在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，用式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为H；
(b)在酸性条件下，式II化合物脱除氨基保护基，随后在惰性溶剂中，在缩合试剂、碱的存在下，与式III化合物反应，得到式I化合物；其中，R为氨基保护基；其余各基团的定义如权利要求1中所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含(a)治疗有效量的式I所示的化合物光学异构体，或其药学上可接受的盐，或其组合；和(b)药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防RIP1激酶介导的疾病或病症的药物组合物；或用于制备治疗或预防细胞程序性坏死导致的疾病或病症的药物组合物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：炎性肠病、克罗恩氏病、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症、牙周炎。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、
11.一种如下式II所示的中间体化合物：
Figure FDA0003991461780000031
其中，R选自下组：H、氨基保护基；
其余各基团的定义如权利要求1中所述。
12.一种选自下组的中间体化合物：
Figure FDA0003991461780000041
/>
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