CN103864774B - 一种鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种鲁拉西酮的制备方法，使用1‑(1,2苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪和(R,R)‑1,2‑双(甲磺酰基‑2‑氧甲基)环己烷在乙腈/水的混合溶剂中，以碳酸氢盐为碱进行反应，加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环［2.2.1］庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应，即得鲁拉西酮。该方法不但省略了常规的分离纯化步骤，大大降低了生产成本，而且具有产品收率高、纯度高的特点。

Description

一种鲁拉西酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
鲁拉西酮（lurasidone，商品名Latuda）为一种新型非典型抗精神病药，属于苯并异噻唑衍生物。鲁拉西酮为多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂，它对受体和多巴胺受体均具有高度亲和力。2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，用于治疗精神***症。
鲁拉西酮的中文化学名称为：(3aR,4S,7R,7aS)-2{(1R,2R)-2-［4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基］环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮，结构如式一所示，即化合物Ⅰ：
式一：
US5532372中公开了一种鲁拉西酮的合成方法：将式(V)化合物和式(IV)化合物碳酸钠加入乙腈中回流反应23小时，趁热过滤，冷却过滤得到式(II)化合物。然后将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，碳酸钾和二苯并-18-冠醚-6加入二甲苯中回流16小时，柱层析分离得到鲁拉西酮消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得到鲁拉西酮。(如下图)
中国专利CN102731512A公开了一种鲁拉西酮的制备方法，该将(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷和1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下加入到溶媒中，加热回流分水后获得鲁拉西酮-消旋体，然后用酒石酸对映体拆分的鲁拉西酮。该工艺获得需要先获得鲁拉西酮消旋体，再经拆分后获得鲁拉西酮，总收率最高约为16.3%，且反应中用到难以分离的相转移催化剂。
现有技术报道的鲁拉西酮制备方法要分离中间体产物（得到固体产物），经拆分才能获得鲁拉西酮，而且需要过柱纯化才能得到较纯的鲁拉西酮产品，因而整个工艺操作复杂，产品收率较低，不适合工业化大生产。并且其反应时间总体较长，纯化过程中使用大量有机溶剂，这都使其生产成本较高。因此，提供一种操作简便，产品收率高，纯度高，适合于工业化大生产的鲁拉西酮制备方法，对于该药物的进一步生产研发具有非常显著的意义。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的工艺操作复杂，产品收率低、需要拆分后才能获得鲁拉西酮等问题，本发明提供了一种操作工艺简单、产品收率高且无需拆分就能获得单一对映体的鲁拉西酮的制备方法。
本发明一方面提供了一种新的鲁拉西酮制备方法，其包括以下步骤：
1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（化合物Ⅱ）和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷（化合物Ⅲ）以乙腈/水的混合溶液为溶剂，以碳酸氢盐为碱进行反应，反应后加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）和碳酸盐进行反应制备得鲁拉西酮（式Ⅰ化合物）。反应式见式三：
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙；优选碳酸氢钠。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸氢盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.3-3:1。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾；优选碳酸钾。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述碳酸盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.5-3:1。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应温度为乙腈/水混合溶液的共沸温度。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述乙腈/水的混合溶液中乙腈与水的体积比选为3:1-1:1；优选2:1。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应时间为22-26小时；优选反应时间为24小时。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后的反应时间为6-10小时；优选反应时间为8小时。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后的反应温度为反应体系的回流温度。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其步骤进一步包括在加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应后，所得鲁拉西酮进行重结晶的精制品。
本发明所提供的鲁拉西酮的制备方法，其中所述重结晶所使用的溶剂选自无水乙醇/水的混合溶剂，丁酮/异丙醇的混合溶剂，乙酸乙酯；优选所述无水乙醇与水的体积比为1-8:1-5，所述的丁酮与异丙醇的体积比为1:1。
本发明所提供的制备工艺与现有技术相比优势在于：
1、本发明提供的鲁拉西酮的制备方法，操作简单，不需要分离中间体，不需要对产品进行过柱纯化且不需拆分，使用的试剂简单且廉价易得，不需要添加二苯并-18-冠醚-6、相转移催化剂等催化剂，更适合于工业化大生产。
2、本发明提供的鲁拉西酮的制备方法，总收率高，可达到66%，产品纯度可达到99%以上。
3、本发明提供的鲁拉西酮的制备方法，避免了常规操作使用硅胶层析柱耗费大量洗脱剂，且反应时间短，从而大大降低了生产成本。
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。
具体实施方式
化合物I有关物质的HPLC检测：
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
有关物质色谱条件与***适用性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈：醋酸钠缓冲液=70:30为流动相，检测波长为230nm，理论板数按鲁拉西酮计算不低于2000。
样品配制：称取样品适量，加乙腈溶解，制成1mg/ml溶液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化计算。
化合物I异构体HPLC检测：
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定
色谱条件与***适用性试验用手性色谱柱（OJ-H）；以正己烷-乙醇-二乙胺（900:100:0.9）；检测波长为230nm。理论板数按盐酸鲁拉西酮峰计算不低于2000。
样品配制：取本品约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
鲁拉西酮盐酸盐旋光值测定：
取鲁拉西酮盐酸盐待测品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依中国药典2010年版二部附录VI E测定比旋度为-43度至-52度。
实施例一
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10.0g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g,0.033mol），再加入100ml乙腈，碳酸钠7.0g（0.066mol），搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测还有原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪未反应完，继续反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料点1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪有少许未反应完，旋干溶剂，用50ml甲苯100℃打浆2小时，热过滤，固体烘干得到产物7.12g，收率51.0%。
将上步产物7.12g和二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）2.78g（0.0168mol）加入反应瓶，加入溶剂甲苯70ml，碳酸钾5.8g（0.042mol），加热回流反应12小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测上步产物（化合物Ⅳ）的点消失，旋干溶剂，用乙酸乙酯重结晶，烘干得到鲁拉西酮7.04g,收率84.8%，HPLC纯度98.477%，光学纯度98.187%。两步反应总收率43.2%。
实施例二
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g,0.033mol），再加入50ml乙腈，碳酸钠9.5g（0.090mol），搅拌回流反应48小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪未反应完，继续反应8小时，然后加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）（5.45g.0.033mol）和甲苯100ml，继续回流反应12小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ未反应完全，目标产物鲁拉西酮生成很少，杂质较多，旋干有机溶剂，用乙酸乙酯重结晶无法得到固体。
实施例三
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g,0.033mol），再加入100ml乙腈，碳酸钠9.5g（0.090mol），搅拌回流反应48小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪未反应完，继续反应8小时，然后加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）（5.45g.0.033mol），继续回流反应12小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ未反应完全，目标产物鲁拉西酮生成少，杂质较多，旋干有机溶剂，用乙酸乙酯重结晶无法得到固体。
实施例四
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入100ml甲苯，碳酸钾11.4g（0.083mol），搅拌加热回流反应48小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪基本无变化，继续反应8小时，原料基本不反应或者反应非常缓慢，未进行下步反应。
实施例五
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入100ml乙腈，碳酸氢钠7.0g（0.083mol），搅拌加热回流反应48小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪大部分没有反应，继续反应8小时，原料反应非常缓慢，未进行下步反应。
实施例六
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入50ml乙腈，25ml水，碳酸氢钠8.7g（0.104mol）,搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯100ml，分出水层，向有机层中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）（5.45g.0.033mol）和碳酸氢钠8.7g（0.104mol），回流反应48小时，原料反应非常缓慢，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测还有化合物Ⅳ未反应完，杂质较多，蒸掉有机溶剂，用乙酸乙酯重结晶，烘干得到产物3.62g，收率22.3%，HPLC纯度97.356%，光学纯度96.883%。
实施例七
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入50ml乙腈，25ml水，碳酸钾11.4g（0.083mol）,搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，杂质点很明显，加入甲苯100ml，分出水层，向有机层中加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（化合物Ⅴ）（5.45g.0.033mol）和碳酸钾11.4g（0.083mol），回流反应24小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ反应完，但杂质较多，蒸掉有机溶剂，用乙酸乙酯重结晶，烘干得到产物6.44g，收率39.2%，HPLC纯度96.319%，光学纯度96.477%。
实施例八
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入30ml乙腈，15ml水，碳酸氢钠8.7g（0.104mol），搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯60ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钾6.8g（0.050mol），回流反应8小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇50ml与水30ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.89g，收率66.28%，HPLC纯度99.272%，光学纯度99.887%。鲁拉西酮的碳编号见式四，H1-NMR数据见表1，C13-NMR数据见表2。
式四：
表11H NMR(300M，CDCl3)
表2C13-NMR(CDCl3,400MHz)
化学位移(ppm) C类型 C个数 C归属
179.495 季 2 C7、C8
161.622 季 1 C22
152.938 季 1 C23
128.002 叔 1 C26
127.360 季 1 C24
124.484 叔 1 C25
123.357 叔 1 C27
120.770 叔 1 C28
61.683 仲 1 C17
52.897 仲 1 C18
49.981 仲 1 C19
48.659~48.635 叔 2 C5、C6
46.261 仲 2 C20、C21
46.172 仲 2 C5、C6
41.671 仲 1 C10
39.884~39.744 叔 3 C3、C4、C16
34.537 叔 1 C11
33.364 仲 1 C9
31.366 仲 1 C15
29.862 仲 1 C12
27.984 仲 2 C13、C14
24.392 仲 1 C2
24.329 仲 1 C1
实施例九
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入45ml乙腈，22ml水，碳酸氢钠8.7g（0.104mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯90ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g,0.033mol），碳酸钠7.0g（0.066mol），回流反应10小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇100ml与水60ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.54g，收率64.8%，HPLC纯度99.194%，光学纯度99.691%。
把鲁拉西酮室温溶解在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，滴加滴加2ml浓盐酸成鲁拉西酮盐酸盐，过滤，烘干得到鲁拉西酮盐酸盐10.7g，收率94.4%，纯度为99.687%，光学纯度99.896%，旋光值为-46.4度。
实施例十
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入60ml乙腈，30ml水，碳酸氢钾8.2g（0.082mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯150ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钾6.8g（0.050mol），回流反应8小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇90ml与水60ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.87g，收率66.79%，HPLC纯度99.574%，光学纯度99.746%。
把鲁拉西酮室温溶解在5倍乙酸乙酯和5倍无水乙醇的混合溶剂中，滴加2ml浓盐酸成鲁拉西酮盐酸盐，过滤，烘干得到鲁拉西酮盐酸盐11g，收率94.0%，纯度为99.967%，光学纯度99.936%，旋光值为-48.9度。
实施例十一
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入40ml乙腈，20ml水，碳酸氢钾8.2g（0.082mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯100ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钠7.0g（0.066mol），回流反应10小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇60ml与水60ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.63g，收率65.32%，HPLC纯度99.235%，光学纯度99.833%。
把鲁拉西酮室温溶解在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，滴加滴加2ml浓盐酸成鲁拉西酮盐酸盐，过滤，烘干得到鲁拉西酮盐酸盐10.9g，收率95.4%，纯度为99.718%，光学纯度99.990%，旋光值为-47.8度。
实施例十二
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入30ml乙腈，15ml水，碳酸氢钙7.0g（0.043mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯60ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钾6.8g（0.050mol），回流反应8小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇80ml与水50ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.37g，收率63.18%，HPLC纯度99.658%，光学纯度99.927%。
实施例十三
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入50ml乙腈，25ml水，碳酸氢钙7.0g（0.043mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯120ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钠10.5g（0.099mol），回流反应10小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇70ml与水50ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.48g，收率63.82%，HPLC纯度99.392%。
实施例十四
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入30ml乙腈，15ml水，碳酸氢钾7.0g（0.070mol）。搅拌加热到回流反应22小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪基本消失，加入二甲苯60ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钠7.0g（0.066mol），回流反应6小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，无水乙醇80ml与水50ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.0g，收率61.12%，HPLC纯度99.490%。
实施例十五
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入30ml乙腈，30ml水，碳酸氢钠8.7g（0.104mol）。搅拌回流反应26小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯60ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钾6.8g（0.050mol），回流反应8小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，乙酸乙酯80ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.69g，收率65.10%，HPLC纯度99.30%，光学纯度99.970%。
实施例十六
向反应瓶中加入(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷(10g,0.033mol)与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪（7.7g，0.033mol），再加入45ml乙腈，15ml水，碳酸氢钠8.7g（0.104mol）。搅拌回流反应24小时，TLC（甲醇：石油醚=8:1）检测原料1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪消失，加入甲苯60ml，分出水层，向有机层加入二环［2.2.1］庚烷-2,3-二甲酰亚胺（5.45g.0.033mol），碳酸钾6.8g（0.050mol），回流反应8小时，TLC（乙酸乙酯:石油醚=1：1）检测化合物Ⅳ消失，热过滤，蒸掉有机溶剂，丁酮50ml和异丙醇50ml重结晶，烘干得到产物鲁拉西酮10.31g，收率62.80%，H PLC纯度99.85%，光学纯度99.967%。

Claims (14)

1.一种鲁拉西酮的制备方法，其特征在于包含以下步骤：1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷以乙腈/水的混合溶液为溶剂，以碳酸氢盐为碱进行反应，反应后加入甲苯或二甲苯，分出有机层，向有机层中加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应得鲁拉西酮；其中所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙；所述碳酸氢盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.3-3:1；所述乙腈/水的混合溶液中乙腈与水的体积比为3:1-1:1；所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾；所述碳酸盐与1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪摩尔量比为1.5-3:1。
2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述碳酸盐为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述乙腈/水的混合溶液中乙腈与水的体积比为2:1。
5.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷反应的温度为乙腈/水混合溶液的共沸温度。
6.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应时间为22-26小时。
7.根据权利要求6所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述1-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪和(R,R)-1,2-双(甲磺酰基-2-氧甲基)环己烷的反应时间为24小时。
8.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后进行反应的时间为6-10小时。
9.根据权利要求8所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后进行反应的时间为8小时。
10.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐后进行反应的温度为反应体系的回流温度。
11.根据权利要求1所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于加入二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺和碳酸盐进行反应后，所得鲁拉西酮进行重结晶后得精制品。
12.根据权利要求11所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述重结晶所使用溶剂选自无水乙醇/水的混合溶剂，丁酮/异丙醇的混合溶剂，乙酸乙酯。
13.根据权利要求12所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述的无水乙醇/水的混合溶剂中无水乙醇与水的体积比为1-8:1-3。
14.根据权利要求12所述的鲁拉西酮的制备方法，其特征在于所述的丁酮/异丙醇的混合溶剂中丁酮与异丙醇的体积比为1:1。
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