CN104945468A - Mmaf手性异构体的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种MMAF手性异构体的制备方法,本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体,从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外,本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属,或等昂贵的手性催化剂,也不使用价格昂贵的手性柱,无需无水无氧等严格的反应条件,工艺流程简单,反应条件温和,轻松实现MMAF手性异构体的分离,产率高,成本低廉,适于工业化大规模应用,从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。
Description
技术领域
本发明涉及-种手性化合物的制备方法,特别涉及细胞有丝***抑制剂MMAF手性异构杂质的关键中间体的制备和应用。
背景技术
海兔毒素10(dolastatin10,D10)是从海洋无壳软体动物截尾海兔(Dolabella auricularia)中分离提取的由4个氨基酸组成的线性缩肽类天然毒性蛋白。MMAF是海兔毒素10(dolastatin10,D10)的衍生物,可以抑制细胞有丝***,具有很强的抗肿瘤活性。其与肿瘤靶向抗体偶联形成的抗体偶联药物已进入临床研究阶段。
MMAF的化学结构由5个单体构成:MeVal、Val、Dil、Dap、Phe。
MMAF的全合成工艺是将三肽片段MeVa1-Va1-Dil与二肽片段Boc-Dap-Phe缩合而成的。其中关键单体Boc-Dolaproine(Dap)有三个手性中心,在合成过程中会产生4个手性异构体,但只有2S,2’R,3’S型Dap才能与MeVal、Val、Dil、Phe制备出具有生物活性的MMAF,其他3种构型的Dap会在MMAF全合成工艺中形成相应的手性杂质,这些杂质的控制和检验对MMAF的临床应用具有关键的影响。因此对MMAF关键二肽中间体Boc-Dap-Phe手性异构体的合成进行研究,获得异构体杂质标准品,对实现MMAF药学研究中手性纯度的控制和检验,具有重要的价值。
在Dap合成过程中Boc-(2S,2′R,3′R)-Dap1与(2S,2′S,3′R)-Dap2可以通过正向层析法实现分离,但由于Boc-(2S,2′R,3′S)-iso-Dap3与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso-Dap4在正向层析***里的极性极为相似,很难通过常规的分离方法获得。因此这两个对映异构体的制备方法很少有人报道,尽管Ce line Mordant等曾有尝试将这对手性对映异构体分离,但并未成功(Tetrahedron60(2004)97159723)。因此目前还没有一种能够获得由3或4作为单体的MMAF手性杂质14、15标准品的方法。
发明内容
本发明的目的是针对MMAF手性异构杂质合成中存在的上述问题,提供一种制备MMAF手性异构杂质的方法。
为达到上述目的,本发明的技术方案是一种制备MMAF手性异构杂质的方法,所述制备方法包括以下步骤:
步骤一、Boc-(2S,2′R,3′S)-iso-Dap,10a与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso-Dap,10b的混合物10与L-苯丙氨酸甲酯11缩合制备获得二肽消旋化合物12;
步骤二、通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度的12a和12b;
步骤三、化合物12a与12b分别与三肽片段MeVa1-Va1-Di1,13缩合制备获得MMAF对映异构体杂质14和15;
其中,MMAF对映异构体杂质14的化学结构式为
MMAF对映异构体杂质15的化学结构式为
其中,所述步骤一的具体反应条件是:所述混合物10,Boc-Dap-OH溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中,加入2-4当量的二异丙基乙胺,1-2当量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,1-2当量的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐11,得到所述混合物12。
其中,所述步骤二的具体条件为:通过湿法上样,分离展开剂为石油醚:乙酸乙酯=6:1,硅胶柱正向层析分离得到所述12a和12b。
其中,所述步骤三的具体条件为:将1当量的Fmoc—MeVal—Val—Dil-OH分别和1当量的化合物12a或12b溶解于二氯甲烷中,然后加入2.2当量的N,N-二异丙基乙胺;加入1.5当量焦碳酸二乙酯,将反应物浓缩成油状物,用硅胶层析纯化,用正己烷:乙酸乙酯=5:1洗脱,分离得到所述MMAF杂质14或15。
本发明以易制备的或商业上可得的N-(tert-butoxycarbonyl)-(S)-prolinal,5(其制备参考文献:J.Am.Chem.SOC.1960,82,681,T.TetrahedronLett.1986,27,3577)和丙烯酸甲酯6为原料,经Baylis Hillman反应,获得(2S,3′R和2S,3′S)异构体混合的甲酯化合物7,采用正向层析方法处理化合物7获得2S,3′S-甲酯化合物8。化合物8在常温常压下,经钯碳催化还原得到手性构型为2S,3′S,2′R的化合物9a与手性构型为2S,3′S,2′S的化合物9b的混合物9,其中9a和9b的占比分别为1:1(其制备参考文献TetrahedronLett.2003,937)。混合物9进一步与MeO3BF4反应上甲基,再于LiOH—H2O/THF条件下脱甲基,获得Boc-(2S,2′R,3′S)-iso—Dap(10a)与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso—Dap(10b)的混合物10,文献报道(Tetrahedron60(2004)97159723)和我们的实践均证明10a和10b无法通过硅胶层析实现分离。
以上化学反应的方程式如下:
本发明通过将消旋化合物10与相应的L-苯丙氨酸甲酯11缩合制备获得二肽消旋化合物12,增强了两种手性异构体12a和12b的极性差异,从而可以通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度12a和12b,12a(98.83%)和12b(96.32%)收率达到60%。化合物12a与12b分别与三肽片段MeVa1-Va1-Dil(13)缩合制备获得MMAF对映异构体杂质(14,15)。
以上反应的化学反应式如下:
化合物12的具体制备条件如下:
(1)12的合成
Boc-Dap-OH(10)溶于二氯甲烷(DCM)和二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液中,加入2.0-4.0当量二异丙基乙胺(DIEA),1.0-2.0当量2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1.0-2.0当量L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(11,H-Phe-OMeHC1),通过LC-MS或TLC检测反应,反应得到化合物12。
(2)12a和12b的分离条件
将化合物12通过湿法上样,分离展开剂为石油醚:乙酸乙酯=6:1,硅胶柱正向层析分离得到两种手性的Boc-Dap-Phe-OMe。
MMAF异构体杂质I(14)和杂质II(15)的具体制备方法如下:
将Fmoc-MeVa1+Va1-Di1-OH(1当量)和化合物12a或12b(1当量)溶解于二氯甲烷中,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.2当量)。加入焦碳酸二乙酯(1.5当量),将反应物置于氮气中。根据LC-MS分析结果,跟踪反应。将混合物浓缩成油状物,用SiO2层析纯化,用正己烷:乙酸乙酯=5:1洗脱,分离得到MMAF杂质I(14)或杂质II(15)。
MMAF杂质I(14)或杂质II(15)是以MMAF关键中间体的手性异构体Boc-(2S,2′R,3′S)-iso-Dap3与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso-Dap4作为单体,因此分离制备出纯度高、收率高的杂质14和15,对于制备MMAF杂质标准品有决定性的作用,从而也为检验MMAF中杂质的浓度,提高MMAF药物纯度提供了关键条件。
本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体,从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外,本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属,或等昂贵的手性催化剂,也不使用价格昂贵的手性柱,无需无水无氧等严格的反应条件,工艺流程简单,反应条件温和,轻松实现MMAF手性异构体的分离,产率高,成本低廉,适于工业化大规模应用,从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。
附图说明
图112a(sp1)的HPLC图谱。
图212a(sp1)的MS图谱。
图312b(SP2)的HPLC图谱。
图412b(SP2)的MS图谱。
图512a和12b混合物的HPLC图谱。
图6MMAF杂质I(14)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
图7MMAF杂质I(14)的MS图谱。
图8MMAF杂质II(15)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
图9MMAF杂质II(15)的MS图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范围。
实施例1,化合物8的制备
N-Boc-L-脯氨醛(5g)溶于100ml二氯甲烷,加入丙烯酸甲酯6(10g)在氮气保护下,室温搅拌7天至反应完毕。采用旋蒸法除去二氯甲烷溶剂,获得7g(2S,3′R和2S,3′S)异构体混合的甲酯化合物7。
采用湿法上样,分离展开剂为正己烷:乙酸乙酯=6:1,过硅胶柱层析分离,得到3g2S,3′S-甲酯化合物8。
实施例2,化合物9的制备
将化合物8(3g)溶于100ml乙酸乙酯中,加入0.15g钯碳,抽真空后,通入氢气置换3次,在室温常压下反应过夜(约16小时)。反应完毕后,加入硅藻土过滤,再采用旋蒸法除去乙酸乙酯,获得1.5g含有两种手性异构体的混合物9,混合物9含手性构型为2S,3′S,2′R的化合物9a与手性构型为2S,3′S,2′S的化合物9b。
实施例3,化合物10的制备
将1.5g化合物9加入100ml三口瓶中,在氮气保护下,加入0.2g干燥过的分子筛和30ml无水二氯甲烷。先后加入1,8-双二甲氨基萘(2g),三甲基氧鎓四氟硼酸(0.8g),在室温下反应28小时。过滤除去固体物质,获得的反应液,采取湿法上样,展开剂为正己烷:乙酸乙酯=15:1,获得1.1g固体。
将该固体(0.5g)在氮气保护下,溶于30ml四氢呋喃:水=2:1的溶液中,搅拌下在温度将为0℃时,加入10ml5%的LiOH溶液。升温,室温下反应20小时,反应结束后,旋蒸法去除四氢呋喃,用1M盐酸溶液调节pH至2,用乙酸乙酯萃取3次,饱和NaC1溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥后获得0.43g化合物10,化合物10为Boc-(2S,2′R,3′S)-iso-Dap(10a)与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso-Dap(10b)的混合物。
实施例4,二肽合成及分离纯化
将化合物10(2.7g)溶于冰盐浴处理好的DCM(30ml)和DMF(3ml)混合溶液。加入DTEA(3.3ml),HATU(4.79g),L-Phe-OMe.HCl(化合物11,2.03g),保持0℃左右搅拌30min,撤掉冰盐浴,室温反应18h。HPLC显示化合物10原料消失时,过滤反应混合物,滤液减压浓缩,油状液体用100ml乙酸乙酯溶解,分别用50ml的1M HC1,50ml的饱和食盐水洗两次,取有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸干,得到透明油状液体。液体用少量的乙酸乙酯溶解后,通过湿法上样,分离展开剂为石油醚:乙酸乙酯=6:1,得到两种不同手性的Boc-Dap-Phe-OMe,12a和12b,其纯度分别为98.84%和96.32%。
图1是12a(sp1)的HPLC图谱,表明12a的纯度。图2是12a(sp1)的MS图谱,表明其分子量。
图3是12b(sp2)的HPLC图谱,表明12b的纯度。图4是12b(sp2)的MS图谱,表明其分子量。
图5是12a和12b混合物的HPLC图谱,证明其不是同一物质。
实施例5,化合物14和化合物15的制备
将Fmoc-MeVa1-Val-Dil-OH(0.5g)分另和12a或12b(0.3g)溶解于二氯甲烷(10ml)中,然后加入二异丙基乙胺(0.3ml),加入焦碳酸二乙酯(0.2m1),在室温条件下反应,根据HPLC检测结果,约1小时完成反应。将混合物浓缩成油状物,用硅胶层析纯化,采用正己烷:乙酸乙酯=5:1,洗脱,分离得到产物。
将该产物(20mg)溶于四氢呋喃溶液中(5ml),加入LiOH(0.52mmo1),2.5ml水,反应3小时,LC-MS监测反应完全。用硅胶层析纯化,采用二氯甲烷:甲醇=10:1,洗脱,分离得到产物(化合物14或15),均为白色泡沫状固体。
实施例6,化合物14和化合物15的UHPLC分析条件及结果
分别将化合物14和化合物15与MMAF标准品混合,在以下条件下进行UHPLC分析:
取样品适量,用流动相溶解样品,配置成1mg/ml的样品溶液。设置流动相流速为1ml/min,检测波长为254nm。色谱柱柱温箱温度为30℃。取样品溶液10u1,注入液相色谱仪,进行分离测定。
所用的高效液相色谱仪的型号为:Waters2695-2996;色谱柱:ZORBAXSB-C1875*4.6mm3.5um;流动相:A(0.05%TFA水溶液),B(ACN),梯度:B%(30-70)15min;流速:1ml/min;检测波长254nm;柱温:30℃;进样体积:20ul。
图6是MMAF杂质I(14)与从美国Xcessbio公司购得的MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
MMAF标准品结构式:
图7是MMAF杂质II(15)与MMAF标准品对照的UHPLC图谱。
表1是化合物14的UHPLC图谱的参数。表明化合物14与MMAF标准品的保留时间分别是T1=7.60min和T2=7.70min,因此可以证实化合物14与MMAF标准品的分子量相同,但不是同一个化合物,而是其手性杂质。
表1化合物14的UHPLC图谱参数
表2是化合物15的UHPLC图谱的参数。表明化合物15与MMAF标准品的保留时间分别是T1=7.87min和T2=7.70min,因此可以证实化合物15虽与MMAF标准品的分子量相同,但不是同一个化合物,而是其另一手性杂质。
表2化合物15的UHPLC图谱参数
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本方法首次制备出了MMAF的手性异构杂质的关键中间体,从而为MMAF药物纯度的检验和提高打下基础。此外,本发明无需使用Ti、Sn、Co、钌、镧等贵金属,或等昂贵的手性催化剂,也不使用价格昂贵的手性柱,无需无水无氧等严格的反应条件,工艺流程简单,反应条件温和,轻松实现MMAF手性异构体的分离,产率高,成本低廉,适于工业化大规模应用,从而能够实现工业化制备MMAF杂质标准品。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.MMAF手性异构体的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括
以下步骤:
步骤一、Boc-(2S,2′R,3′S)-iso-Dap,10a与Boc-(2S,2′S,3′S)-iso-Dap,10b的混合物10与L-苯丙氨酸甲酯11缩合制备获得二肽消旋化合物12;
步骤二、将所述化合物12通过常规硅胶柱正向层析分离方法分别获得高纯度的12a和12b;
步骤三、化合物12a与12b分别与三肽片段MeVa1-Val-Dil,13缩合制备获得MMAF对映异构体杂质14和15;
其中,MMAF对映异构体杂质14的化学结构式为
MMAF对映异构体杂质15的化学结构式为
2.如权利要求1所述的MMAF手性异构体的制备方法,其特征在于,所述步骤一的具体反应条件是:所述混合物10,Boc-Dap-OH溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中,加入2-4当量的二异丙基乙胺,1-2当量的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,1-2当量的L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐11,得到所述混合物12。
3.如权利要求1所述的MMAF手性异构体的制备方法,其特征在于,所述步骤二的具体条件为:将化合物12通过湿法上样,分离展开剂为石油醚:乙酸乙酯=6:1,硅胶柱正向层析分离得到所述12a和12b。
4.如权利要求1所述的MMAF手性异构体的制备方法,其特征在于,所述步骤三的具体条件为:将1当量的Fmoc-MeVa1-Va1-Dil-OH分别和1当量的化合物12a或12b溶解于二氯甲烷中,然后加入2.2当量的N,N-二异丙基乙胺,加入1.5当量焦碳酸二乙酯,将反应物浓缩成油状物,用硅胶层析纯化,用正己烷:乙酸乙酯=5:1洗脱,将洗脱所得产物溶于四氢呋喃溶液,加入LiOH和水,反应完全后,用硅胶层析纯化,采用二氯甲烷:甲醇=10:1,洗脱,分离得到所述MMAF杂质14或15。
5.如权利要求1-4所述的MMAF手性异构体的应用,其特征在于,所述MMAF手性异构体用于制备MMAF异构体杂质标准品。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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