CN105646486A - 一种5-氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过锌/硫酸铜水溶液体系还原，合成5-氮杂吲哚，该合成反应缩短了反应时间，并且反应过程稳定，收率高，降低成本，具有较高的经济效益。

Description

一种5-氮杂吲哚的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
背景技术：
氮杂吲哚是精细化工产品的重要中间体，在医药、食品、农药、日用化学品等领域有着广泛的用途，吲哚类衍生物的合成也是有机化学领域的一大热点。虽然已经有很多高效合成吲哚衍生物的方法，由于氮杂吲哚在结构上区别于吲哚，所以一些经典的合成吲哚的方法并不很适用于氮杂吲哚的合成。在氮杂吲哚类化合物中，5-氮杂吲哚更难合成，很多经典的合成吲哚环的方法以及合成其他氮杂吲哚的方法都不能很好地合成5氮杂吲哚。因此，对5-氮杂吲哚的合成方法进行研究是有必要的。
目前国内外关于合成5氮杂吲哚的方法主要有以下几种：
一是以4-氨基-3-溴吡啶(或者4-氨基-3-氯吡啶、4-氨基-3-碘吡啶)为原料合成5-氮杂吲哚。
二是从4-氨基-3-溴吡啶出发，经过钯催化的Stille反应，然后在酸性条件下成环生成5-氮杂吲哚，但是其反应时间长，收率低，合成成本高。
三是将乙氧基乙炔与4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂硼烷反应后与4-氨基-3-溴吡啶反应后得到5-氮杂吲哚。但是氯或溴原子在间位，活化能力小；其二是氨基在对位，共轭效应使其碱性增强，收率较低。
四是以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为原料，采用Leimgruber-Batcho的吲哚合成法来制备5-氮杂吲哚。但是该方法产生甲醇，沸点低，降低了反应温度，反应不完全，且需要大量的雷尼镍催化剂。
高兴，衡林森在期刊《化学研究与应用》2015年4月的第27卷第4期，公开了一篇名为《5-氮杂吲哚的合成方法研究》文献，文以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，经两步反应合成5-氮杂吲哚。通过单因素实验法研究了温度、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、铁粉等因素对反应的影响，在较佳工艺条件下，产品按3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物计总收率为88.57％，具有操作简单反应时间短，成本低，收率高的优点，是本发明的最接近现有技术。但是其铁粉与醋酸构成的还原体系稳定性较差，需要加高的温度才能达到较好的还原效果，造成能耗高，反应效率低。
该方法的合成路线如下所示：
发明内容：
本发明所解决的技术问题：
本发明对现有技术的反应过程进行优化，提高合成反应的反应速度及成品收率，优化反应过程，降低合成成本，提高经济效益。
本发明提供如下技术方案：
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至110-120℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液，室温搅拌下加入锌粉；升温至50℃，反应完全5-7分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
优选的，所述第一步中在100mL的圆底烧瓶中依次加入3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，DMF，DMA，置于油浴锅中，升温至120℃，回流反应。
优选的，所述第一步中在100mL的圆底烧瓶中依次加入3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，DMF，DMA，置于油浴锅中，升温至110℃，回流反应。
优选的，所述第二步中硫酸铜水溶液的质量浓度为5-8％。
优选的，所述第二步中锌粉的添加量为1g。
本发明反应的合成路线为：
3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物在铁/醋酸水溶液还原体系中，温度升高，反应收率增高，但是当反应温度升至75℃后，产率不再增加；增加铁粉的用量能够提高反应收率，但当3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物为3g，加入铁粉8.5g后，继续增加铁粉的用量，反应收率不再增加；醋酸与水的比例为1∶9时，反应收率最高，在该体系中，收率最高为91.41％。
铁/醋酸水溶液还原体系中，同时进行两个反应，第一个是醋酸跟铁发生反应：
2HAc+Fe＝Fe(Ac)2+H2↑
再醋酸亚铁被氧气氧化：
4Fe(Ac)2+4HAc+O2＝Fe(Ac)3+2H2O
然后因为醋酸酸性太弱，醋酸铁水解：
Fe(Ac)3+3H2O＝Fe(OH)3+3HAc
最后生成的胶体状氢氧化铁；
第二个反应是醋酸氧气及铁会发生反应：
12HAc+3O2+4Fe＝4Fe(Ac)3+6H2O
Fe(Ac)3同时进行水解反应，后者由于溶液里溶解的氧气和醋酸和铁直接反应没有气体产生，应该是两个反应同时存在的，反应复杂且缓慢，电势变化较小且变化不稳定，造成3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物在该还原体系中反应收率较低。
在锌/硫酸铜还原体系中，反应缓慢均匀，并且伴随反应进行放热现象，加速3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物在该还原体系中反应收率，提高经济效益。
本发明的有益效果：
1.本发明对现有技术的反应过程进行优化，提高合成反应的反应速度及成品收率，优化反应过程，降低合成成本，提高经济效益。
2.本发明合成方法易于控制反应进行，对于反应条件掌控性高，有利于大规模工业推广。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
实施例一：
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至110℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液(质量浓度为5％)，室温搅拌下加入锌粉1g；升温至50℃，反应完全5分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
实验二
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至120℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液(质量浓度为8％)，室温搅拌下加入锌粉1g；升温至50℃，反应完全7分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
实验三
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至110℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液(质量浓度为5％)，室温搅拌下加入锌粉1g；升温至50℃，反应完全7分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
实验四
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至120℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液(质量浓度为8％)，室温搅拌下加入锌粉1g；升温至50℃，反应完全5分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
实验五
一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至115℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液(质量浓度为6％)，室温搅拌下加入锌粉1g；升温至50℃，反应完全6分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
实验一
3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成收率，将本发明最接近现有技术所述方法记做对比例，本发明上述实施例方法记做实施例，测试实施例及对比例3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成收率，测试结果见表一。
表一：3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成收率
实施方式 3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成收率(％)
实施例一 97.64
实施例二 97.28
实施例三 98.51
实施例四 97.66
实施例五 96.64
对比例 96.89
实施例较对比例提高了DMF的添加量，降低了反应温度，其3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物的合成收率有提高。
实验二：
5-氮杂吲哚的合成收率，测试实施例及对比例5-氮杂吲哚的合成收率，测试结果见表二。
表二：实施例及对比例氯化产物收率
以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1.一种5-氮杂吲哚的合成方法，以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为起始原料，先生成烯胺，再经过还原反应，生成5-氮杂吲哚，其特征在于：包括以下操作步骤：
第一步：在100mL的圆底烧瓶中依次加入3.08g3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12mLDMF，10mLDMA，置于油浴锅中，升温至110-120℃，回流反应20分钟；待反应液冷却后减压蒸出溶剂，加入10mL无水乙醇，抽滤，将固体洗涤烘干得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物；
第二步：在100mL的梨形烧瓶中加入3.00g3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物和30mL的硫酸铜水溶液，室温搅拌下加入锌粉；升温至50℃，反应完全5-7分钟；待反应液冷却之后，用乙酸乙酯萃取，将有机层蒸干，用水重结晶，抽滤，烘干，得到5-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第一步中在100mL的圆底烧瓶中依次加入3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，DMF，DMA，置于油浴锅中，升温至120℃，回流反应。
3.根据权利要求1所述的一种5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第一步中在100mL的圆底烧瓶中依次加入3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，DMF，DMA，置于油浴锅中，升温至110℃，回流反应。
4.根据权利要求1所述的一种5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第二步中硫酸铜水溶液的质量浓度为5-8％。
5.根据权利要求1所述的一种5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述第二步中锌粉的添加量为1g。
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