CN106883185B - 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑2‑三氟甲基嘧啶(式I)的制备方法,通过价格低廉,易购的三氟乙酸甲酯与丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料,反应条件温和,设备简单,EHS风险小,成本低廉,适于规模化生产。
Description
技术领域
该发明属于医药化工领域,特别涉及一类治疗动脉硬化、肾病、肿瘤、心血管、焦虑、抑郁等相关疾病的活性药物中间体的制备方法。
背景技术
4-氯-2-三氟甲基嘧啶是一类重要的医药中间体,目前报道的制备方法较少。其中,文献J. Org. Chem. 26, 4505, 1961.中报道,使用三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯环合后再经过氯化得到目标化合物,如下反应路线所示:
但三氟乙脒和3-氧代丙酸乙酯两个原料国内都没有大量供应厂商,而报道合成三氟乙脒主要是通过三氟乙腈和氨气高压反应得到的,其中三氟乙腈沸点仅-65℃,属于低沸点高毒性的物质,也没有大量的供应商。起始原料的限制使该化合物的合成存在困难,开发新的合成方法非常有前景。
发明内容
本发明公开了一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶(式I)的制备方法,通过价格低廉,易购的三氟乙酸甲酯与丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料,反应条件温和,设备简单,EHS风险小,成本低廉,适于规模化生产。
1、本发明公开了一种式I化合物的制备方法,
包括以下步骤:
a)式V化合物与甲醇钠反应制备得到包含式IV化合物的反应液;将含式IV化合物的反应液催化加氢,制备得到式III化合物;这种方法不用分离提纯式IV化合物,用一锅煮的方法,从投料式V化合物,得到式III化合物。
b)式III化合物通过脱甲基反应,制备得到式II化合物;
c)在卤化剂存在下,将式II化合物卤化制备得到式I化合物。
2、如1所述的方法,步骤a)中应该严格控制甲醇钠的量,否则两个氯都会被甲氧基取代,甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比为:1.15~1:1。
3、如2所述的方法,甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比优选为:1.05:1。
4、如1所述的方法,步骤a)中催化加氢所用的催化剂为Pd/C。
5、如1所述的方法,步骤b)中脱甲基反应所用的试剂为氢溴酸。
6、如1所述的方法,步骤c)中的卤化剂为POCl3。
7、如1所述的方法,式V化合物通过下述方法制备得到,其特征在于,包括以下步骤:
d)式VII化合物和三氟乙酸甲酯在缩合剂存在下,制备得到化合物VI;
e)化合物VI与卤化剂反应制备得到化合物V;
8、如7所述的方法,步骤d)中的缩合剂为甲醇钠。
9、如8所述的方法,甲醇钠与式VII化合物用量的摩尔比为2~3:1。
10、如9所述的方法,甲醇钠与VII化合物用量的摩尔比优选为2.2:1。
11、如7所述的方法,步骤e)中的卤化剂为POCl3。
12、如7所述的方法,步骤e)中需要加入三乙胺作碱,三乙胺会加快反应速度,使反应完全。
具体实施方式:
实施例1 制备2-三氟甲基-4, 6-二羟基嘧啶(VI)
向反应瓶中加入500 mL甲醇,降温至0~5℃,加入118.6 g甲醇钠,搅拌至基本澄清,加入102.1g丙二酰胺,搅拌,升温至35℃,加入153.7g 三氟乙酸甲酯,加完后,搅拌30分钟,升温至65~70℃回流 15小时。反应完后,降温至25~35℃,滴加100 mL甲叔醚,滴完降温至5~10℃,搅拌后过滤 ,用甲叔醚淋洗滤饼,过滤完毕后,将固体转移至单口瓶,减压浓缩。加入水,搅拌至溶清,加入浓盐酸调节pH=1~2,过滤,得滤饼95g。滤饼加入乙酸乙酯250 mL,加热至回流,搅拌,过滤,减压浓缩至恒重,得灰白色固体118.4g,收率65.8%,HPLC 94.3%。
实施例2 制备4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶(V)
向反应瓶中加入三氯氧磷144.1 g,搅拌加入2-三氟甲基-4, 6-二羟基嘧啶36g,搅拌,降温至5~10℃滴加三乙胺55.4 mL,滴完升温至100~105℃反应4小时,中控反应合格后,控制0~5℃将反应液加到冰水中,搅拌后,再加入二氯甲烷搅拌分层,水相中加入二氯甲烷提取,合并有机相,洗涤,过滤 ,干燥得到粗品。将粗品蒸馏,收集蒸出的产品,无色液体31.4g,收率72.4%,HPLC 99.9%。
实施例3 制备4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶(III)
向反应瓶中加入甲醇100 mL,降温至0~5℃,分批加入甲醇钠7.8 g,搅拌10分钟至基本溶清,备用。再向另一反应瓶中加入甲醇100 mL和4, 6-二氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2g,10~20℃滴加配制好的甲醇钠甲醇溶液,30~35℃搅拌5小时,原料反应完,将反应液过滤,滤饼用50 mL甲醇淋洗,滤液合并,得4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液。
将上步得到的4 -氯-6-甲氧基-2-三氟甲基嘧啶溶液中加入10% 钯碳2 g、三乙胺14 g,氮气置换,常压通氢气,25~35℃搅拌15小时,中控反应完,将反应液过滤,用50 mL甲醇淋洗滤饼。滤液于减压浓缩至恒重,得到淡黄色固体24 g,两步粗收率107%。
实施例4 制备2-三氟甲基-4-羟基嘧啶(II)
向反应瓶中加入氢溴酸40mL,搅拌加入4 -甲氧基-2-三氟甲基嘧啶27.2 g。升温至60~70℃搅拌5小时,中控反应合格后,降温至25~35℃过滤,向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节pH=2~3,析出固体,降温至5~10℃搅拌,过滤,滤饼烘干至恒重,得到白色粉末固体16.1g,HPLC 95.9%,收率65.6%。
实施例5 制备4 -氯-2-三氟甲基嘧啶(I)
向反应瓶中加入三氯氧磷10 g,搅拌,加入2-三氟甲基-4-羟基嘧啶3.5 g,20~30℃滴加2.2 g三乙胺。升温至100~105℃搅拌反应3小时,中控反应合格后,将反应液降温至0~5℃缓慢滴加到冰水中,控温搅拌30分钟。再加入二氯甲烷萃取,静置分层,水相再加二氯甲烷萃取一次,合并有机相合,洗涤,减压浓缩至恒重,得到棕黄色液体3.4 g,HPLC 97.9%,收率87%。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,步骤a)中甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比为:1.15~1:1。
3.根据权利要求2所述的方法,甲醇钠和式V化合物用量的摩尔比优选为:1.05:1。
4.根据权利要求1所述的方法,步骤a)中催化加氢所用的催化剂为Pd/C。
5.根据权利要求1所述的方法,步骤c)中的卤化剂为POCl3。
6.根据权利要求1所述的方法,步骤d)中的缩合剂为甲醇钠。
7.根据权利要求1所述的方法,甲醇钠与式VII化合物用量的摩尔比为2~3:1。
8.根据权利要求1所述的方法,甲醇钠与VII化合物用量的摩尔比优选为2.2:1。
9.根据权利要求1所述的方法,步骤e)中的卤化剂为POCl3。
10.根据权利要求1所述的方法,步骤e)中需要加入三乙胺作碱。
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