CN106459007A - 嘧啶‑2，4‑二胺衍生物及包含其作为有效成分的抗癌用药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧啶‑2，4‑二胺衍生物或包含其药学上可接受的盐及包含其作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物，本发明的化合物具有优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的效果，由此可提高针对具有EML4‑ALK、NPM‑ALK等的间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白的癌细胞的治疗效果，并且预期可有效地防止癌症复发，从而可有用地使用于癌症预防或治疗用药学组合物。

Description

嘧啶-2，4-二胺衍生物及包含其作为有效成分的抗癌用药学 组合物
技术领域
本发明涉及嘧啶-2，4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐及包含其作为有效成分的癌症的预防或治疗用药学组合物。
背景技术
与可根据个体的需要实现有规律且有节制的增殖和抑制的正常细胞不同地，癌作为由在组织内无视所需的状态而进行无限制的增殖的未分化细胞形成的细胞团，也被称为肿瘤。进行这种无限制的增殖的癌细胞会渗透周围的组织，在进一步恶化的情况下，上述癌细胞会转移至身体的其它器官，并伴随剧烈的疼痛，并且最终称为导致死亡的疑难病。
根据美国癌症学会(American Cancer Society)的资料，在2007年全世界初步确诊为癌症的患者为1200万名以上，死亡人数为760万名，即，每天约有2万名死于癌症。在韩国的情况下，根据2006年***的报告，因癌症死亡的人数占死亡原因的第一位。因此，为了减少因癌症发生及抗癌而产生的精神及肉体上的痛苦以及改善生活质量，而急需开发治疗效果优秀的肿瘤治疗剂。
但是，虽然进行了很多努力，但目前仍然未准确地查明正常细胞是通过何种机制形质转换成癌细胞，而且由于环境因数、化合物质、辐射线、病毒等外在因素及遗传因子、免疫学因素等的内在因素等错综复杂地交织在一起而最终引发癌症。在与引发癌症有关的基因中，攒在致癌基因(oncogenes)和肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)，当它们之间的均衡因如上所述的内在因素或外在因素而被破坏时，则引发癌症。
癌症大致分为血癌和实体瘤，如肺癌、胃癌、***癌、口腔癌、肝癌。子宫癌、食道癌、皮肤癌等，几乎在身体的所有部位发生，并且作为它们的治疗方法，最近，虽然将格列卫或赫赛汀等的少数的靶向治疗剂利用于特定癌症的治疗，但目前为止，手术、放射疗法及利用抑制细胞增殖的化疗剂的抗癌剂治疗为主要方法。但是，由于不是靶向治疗剂，因此现有化疗剂的最大的问题为因细胞毒性而产生的副作用和耐药性，由此即使通过抗癌剂而发生起初的成功的反应，结果也会治疗失败。因此，为了克服这种化疗剂的限制，而急需开发抗癌作用机制明确的靶向治疗剂。
为此，为了开发靶向治疗剂，正进行与参与肿瘤形成的特定分子生物学基因相关的研究，尤其，分子生物学基因利用于针对癌症的预后评估或是否进行化学疗法及放射治疗等多种方面。
抑制作为特定分子生物学基因中的一种的酪氨酸激酶受体的最代表性的药物可例举格列卫。上述格列卫通过抑制Bcr-Abl融合基因的作用来起到抗癌作用，上述Bcr-Abl融合基因在慢性粒细胞性白血病中观察到的费城染色体内通过染色体易位形成，作为酪氨酸激酶抑制剂，向慢性粒细胞性白血病患者给药时，可获得令人满意的效果。然后，作为酪氨酸激酶抑制剂呈现抗癌效果的药物有作为非小细胞性肺癌治疗剂使用的表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor)、作为酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)、作为肾细胞癌治疗剂使用索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)，但已知具有出血、心脏麻痹、心脏衰竭、肝功能衰竭等的副作用。
最近，间变性淋巴瘤激酶(ALK，Anaplastic lymphoma kinase)在人体多种肿瘤中被发现，从而作为靶向治疗的目标研究。
间变性淋巴瘤激酶的致癌过程主要为在间变性大细胞淋巴瘤观察出的ALK-NPM(Nucleophosmin，核仁磷酸蛋白)的融合基因。若通过基因融合使间变性淋巴瘤激酶活性化，则使具有间变性淋巴瘤激酶的酪氨酸激酶发生异常行，从而引发癌症。即，被非正常地活性化的间变性淋巴瘤激酶诱导细胞的增殖，并通过妨碍细胞凋亡来繁殖细胞凋亡，并且通过重新排列细胞骨架来改变细胞形态。间变性淋巴瘤激酶的癌基因化通过与作为间变性淋巴瘤激酶的目标物质的下游分子(downstream molecule)的相互作用来实现，下游分子为介导细胞内的信号传递的物质。间变性淋巴瘤激酶与正常或癌基因化的其它酪氨酸激酶相连接，从而进行相互作用或是多种种类的其它路径活性化。
尤其，在肺癌细胞的内部，间变性淋巴瘤激酶基因与棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4，Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4)基因相融合，从而生成作为活性形酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的EML4-ALK，此时，已知EML4-间变性淋巴瘤激酶的癌化能力依赖于酶活性，并且，Mosse等公开了在491个神经母细胞瘤试料中与约26％的间变性淋巴瘤激酶基因扩增相关的内容。而且，已确认间变性淋巴瘤激酶基因表达于大型B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌及黑瘤细胞株等许多非造血细胞肿瘤，在称为炎症性肌纤维母细胞瘤的罕见疾病的情况下，常常发现多种种类的间变性淋巴瘤激酶融合蛋白，从而认为这些融合蛋白与肿瘤的产生密切相关。
为此，正开发将通过阻隔间变性淋巴瘤激酶的活性化路径来治疗癌症作为目的且将ALK-NPM作为目标的治疗剂。最近，在辉瑞公司(Pfizer)作为针对致肿瘤性变异的选择性抑制剂开发的药物中，作为小分子酪氨酸磷酸化酶抑制剂中的一种的克唑替尼(PF-023466)作为ATP竞争性c-Met/HGFR和间变性淋巴瘤激酶的抑制剂使用时，在非小细胞肺癌的治疗方面具有效果，由此在2011年，从美国食品药品监督管理局(FDA)作为新药获得了许可。
并且，诺华(Novartis)公司的NVP-TAE684、LDK-378和中外(Chugai)公司的CH5424802也在包括间变性大细胞淋巴瘤细胞株之外的神经母细胞瘤细胞株中具有较小肿瘤的大小的效果。
在专利文献1中，作为用于限制现有间变性淋巴瘤激酶活性的用途而正开发具有多种骨骼的治疗候选物质，并且由于嘧啶衍生物可选择性地抑制淋巴瘤激酶，从而公开了嘧啶衍生物可作为抗癌剂开发。
为此，本发明者在开发具有针对间变性淋巴瘤激酶的活性抑制效果的化合物的过程中，了解到特定结构的嘧啶-2，4-二胺衍生物具有非常优秀的间变性淋巴瘤激酶的活性抑制效果，从而可适用于癌症预防或治疗剂，由此完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
WO 2009143389 A1
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明的再一目的自傲与，提供上述嘧啶-2，4-二胺衍生物的制备方法。
本发明的还有一目的在于，提供包含上述嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物。
本发明的另一目的在于，提供包含上述嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分且因间变性淋巴瘤激酶的过度活性而引发的疾病的预防或治疗用药学组合物。
本发明的又一目的在于，提供包含嘧啶-2，4-二胺衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的间变性淋巴瘤激酶的抑制剂。
解决问题的方案
为了达成上述目的，本发明提供由下述化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
化学式1：
在上述化学式1中，
A以及E独立地为C、O、N或S；
a以及b独立地为0～4的整数；
R1为-H、-OH、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R2、R3、R4及R5独立地为-H、-OH、＝O，未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基，未取代或一个以上的羟基被取代的C1-10的直链或侧链烷基，C1-10的直链或侧链烷氧基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂环原子的未取代或取代的3-10原子杂环烷基、未取代的C6-10的芳基被取代的C1-10的直链或侧链的烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)qC(＝O)NR15R16或-C(＝O)(CH2)kNR17R18，
此时，上述R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17以及R18独立地为-H或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基，上述r、p、q以及k独立地为0～10的整数，上述取代的3-10原子杂环烷基为一个以上的取代基被取代的3-10原子杂环烷基，上述取代基为选自由未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、卤素、腈基以及硝基组成的组中的一种以上；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而可与相连接的碳原子一同形成未取代的C3-10的环烷基；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子分别取代，从而可与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的5-10原子杂环烷基，
上述取代的5-10原子杂环烷基为取代一个＝O的5-10原子杂环烷基；
R6为-H、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R7为C1-10的直链或侧链烷基；
R8为卤素。
并且，本发明提供如下的由上述化学式1表示的化合物的制备方法，即，如下述反应式1所示，上述化合物的制备方法包括：
步骤1，使由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物发生反应来制备由化学式4表示的化合物；
步骤2，由氢取代在上述步骤1中获得的由化学式4表示的化合物的-Boc基来制备由化学式5表示的化合物；以及
步骤3，使在上述步骤2中获得的由化学式5表示的化合物和由化学式6表示的化合物发生反应来获得由化学式1表示的化合物。
反应式1：
在上述反应式1中，
-Boc为或
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a以及b与上述化学式1中的定义相同。
并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物。
并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分且因间变性淋巴瘤激酶的过度活性而引发的疾病地预防或治疗用药学组合物。
并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的间变性淋巴瘤激酶的抑制剂。
发明的效果
本发明的化合物具有非常优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶活性的效果，由此可提高针对具有EML4-ALK、NPM-ALK等的间变性淋巴瘤激酶融合蛋白的癌细胞的治疗效果，并且预期可有效地防止癌症复发，从而可有用地使用于癌症预防或治疗用药学组合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细的说明。
本发明提供由下述化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
化学式1：
在上述化学式1中，
A以及E独立地为C、O、N或S；
a以及b独立地为0～4的整数；
R1为-H、-OH、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R2、R3、R4及R5独立地为-H、-OH、＝O、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基、未取代或一个以上的的羟基被取代的C1-10的直链或侧链烷基、C1-10的直链或侧链烷氧基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂环原子的未取代或取代的3-10原子杂环烷基、未取代的C6-10的芳基被取代的C1-10的直链或侧链的烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)qC(＝O)NR15R16或-C(＝O)(CH2)kNR17R18，
此时，上述R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17以及R18独立地为-H或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基，上述r、p、q以及k独立地为0～10的整数，上述取代的3-10原子杂环烷基为一个以上的取代基被取代的3-10原子杂环烷基，上述取代基为选自由未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、卤素、腈基以及硝基组成的组中的一种以上；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而可与相连接的碳原子一同形成未取代的C3-10的环烷基；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子分别取代，从而可与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的5-10原子杂环烷基，
上述取代的5-10原子杂环烷基为取代一个＝O的5-10原子杂环烷基；
R6为-H、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R7为C1-10的直链或侧链烷基；
R8为卤素。
优选地，A以及E独立地为C、O、N或S；a以及b独立地为0～3的整数；R1为-H、-OH、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基；R2、R2、R3、R4以及R5独立地为-H、-ΟH、＝O、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、未取代或一个以上的羟基被取代的C1-5的直链或侧链烷基、C1-5的直链或侧链烷氧基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂环原子的未取代或取代的3-8原子杂环烷基、未取代的C6-8的芳基被取代C1-5的直链或侧链烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)qC(＝O)NR15R16或-C(＝O)(CH2)kNR17R18，此时，上述R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17以及R18独立地为-H或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基，上述r、p、q以及k独立地为0～5的整数，上述取代的3-8原子杂环烷基为一个以上的取代基被取代的3-8原子杂环烷基，上述取代基为选自由未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、卤素、腈基以及硝基组成的组中的一种以上；上述R2、R3、R4，R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而可与相连接的碳原子一同形成未取代的C3-8的环烷基；上述R2、R3、R4，R5中的两个取代基由相邻的原子分别取代，从而可与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的5-8原子杂环烷基，上述取代的5-8原子杂环烷基为一个＝O被取代的5-8原子杂环烷基；R6为-H、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基；R7为C1-5的直链或侧链烷基；R8为-F、-Cl或-Br。
更优选地，A以及E独立地为C或N；a以及b独立地为0～2的整数；R1为甲基、二氟甲基、乙基、异丙基、异丁基或仲丁基；R2、R3、R4以及R5独立地为-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、苄基、＝O、
上述R2、R3、R4、
R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而可与相连接的碳原子一同形成未取代的环丙基、环戊基或环己基；上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子取代，从而可与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的6原子杂环烷基，上述取代的6原子杂环烷基为一个＝O被取代的6原子杂环烷基；R6为-Cl；R7为异丙基；R8为-Cl或-Br。
本发明的由化学式1表示的上述化合物的优选的例子可以为下述化合物。
(1)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺；
(2)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(3)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(4)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(5)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(6)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(7)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-N-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
(8)1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮；
(9)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；
(10)2-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-N，N-二甲基乙酰胺；
(11)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(12)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(13)1-(6'-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[环戊烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(14)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1，4'异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(15)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[环己烷-1，4'异喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(16)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(17)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(18)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(19)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(20)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丁氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(21)1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(22)5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
(23)5-氯-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
(24)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(25)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(26)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(27)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(28)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(29)1-(6'-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7'-甲氧基-1'-甲基-1'，4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1，3'异喹啉]-2'-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(30)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1'甲基-1'，4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1，3'异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(31)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-苄基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(32)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(33)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(34)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(35)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(36)2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-乙烷-1-醇；
(37)1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮；
(38)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
(39)1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(40)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；
(41)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(42)2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(43)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(44)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(45)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(46)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(47)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(48)7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮；
(49)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(50)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮；
(51)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮；
(52)2-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇；
(53)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(54)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(55)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-环丁基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(56)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(57)8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮；
(58)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(59)1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)乙酮；
(60)1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)-2-羟基乙酮；
(61)2-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)乙醇；
(62)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(63)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(64)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(环氧丙烷-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(65)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(66)7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-2(3H)-酮；
(67)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(68)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮；
(69)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N2-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇；
(70)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(71)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(72)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(73)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1-乙基-7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(74)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1，1-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(75)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(76)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉-1-羧酸；
(77)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(78)1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮；
(79)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(80)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(81)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(82)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(83)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环戊烷-1，4异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(84)9-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-10-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4(11bH)-酮；
(85)10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-7，7-二甲基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮；
(86)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；
(87)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(88)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(89)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(90)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(91)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(92)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-甲氧基-4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(93)2-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇；
(94)1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮；
(95)1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(96)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环丙烷-1，4异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(97)10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮；
(98)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-1，3，4，6，7-11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；
(99)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-乙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(100)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-二氟甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(101)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐；
(102)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(103)6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物；
(104)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(105)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；以及
(106)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺。
本发明的由上述化学式1表示的嘧啶-2，4-二胺衍生物能够以药学上可接受的盐的形态使用，盐可使用由药学上可接受的游离酸(freeacid)形成的酸加成盐。酸加成盐可从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸等的无机酸、脂肪族单羧酸、脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸、羟基链烷二酸酯、芳香族酸类、脂肪族磺酸类、芳香族磺酸类等的无毒性有机酸及醋酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等的有机酸获得。这种药学上无毒的盐类包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸、草酸盐、丙二酸、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸酯、己烷-1，6-二酸酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羟苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二酸酯、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸酯、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
本发明的酸加成盐可通过常规方法制备，例如，在使嘧啶-2，4-二胺衍生物溶解于有机溶剂后，例如，在溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等后，对通过添加有机酸或无机酸来生成的沉淀物进行过滤并干燥来完成制备，并且也可在对溶剂和过量的酸进行减压蒸馏后进行干燥或者在有机溶剂条件下进行结晶化来完成制备。
并且，本发明不仅包括由上述化学式1表示的嘧啶-2，4-二胺衍生物及其药学上可接受的盐，还包括可由此制备的溶剂化物、光学异构体、水化物等。
并且，本发明提供由上述化学式1表示的化合物的制备方法，如下述反应式1所示，上述化合物的制备方法包括：步骤1，使由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物发生反应来制备由化学式4表示的化合物；步骤2，由氢取代在上述步骤1中获得的由化学式4表示的化合物的-Boc基来制备由化学式5表示的化合物；以及步骤3，使在上述步骤2中获得的由化学式5表示的化合物和由化学式6表示的化合物发生反应来获得由化学式1表示的化合物。
反应式1：
在上述反应式1中，-Boc为或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a以及b与上述化学式1中的定义相同。
以下，按步骤详细说明本发明的由上述化学式1表示的化合物的制备方法。
在本发明的由化学式1表示的化合物的制备方法中，上述步骤1为使由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物发生反应来制备由化学式4表示的化合物的步骤，更具体地，在有机溶剂及碱中使由上述化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物发生烷基化反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。
此时，上述溶剂可使用四氢呋喃；二氧六环；包含***、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级乙醇；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸盐(acetonazenesulfonate)、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸酯、乙醇酸盐、苹果酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
并且，上述碱可当量或过量使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等的有机碱作者氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等的无机碱。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式1表示的化合物的制备方法中，上述步骤2为由氢取代在上述步骤1获得的由化学式4表示的化合物的-Boc基来制备由化学式5表示的化合物的步骤。
此时，上述溶剂可使用四氢呋喃；二氧六环；包含***、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级乙醇；二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸酯、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未对反应时间进行特别的限定，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式1表示的化合物的制备方法中，上述步骤3为使在上述步骤2获得的由化学式5表示的化合物和由化学式6表示的化合物发生反应来获得由化学式1表示的化合物的步骤，更具体地，是如下的步骤，即，在使由化学式5表示的化合物溶解于有机溶剂后，由添加化学式6表示的化合物和二异丙胺，然后通过搅拌来获得由化学式1表示的化合物。
此时，上述溶剂可使用四氢呋喃；二氧六环；包含***、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂；包含甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级乙醇；二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)；丙酮氮烯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸酯、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
起始物质(由化学式3表示的化合物)的制备方法1
作为上述反应式1的起始物质的由化学式3表示的化合物可通过如反应式2所示的制备方法制备并使用。
上述制备方法包括：步骤1，在碱存在的条件下使用三氟乙酰基来保护由化学式7表示的化合物的胺基，从而获得由化学式8表示的化合物；步骤2，在上述步骤1中获得的由化学式8表示的化合物中取代硝基来获得由化学式9表示的化合物；步骤3，在酸存在的条件下使在上述步骤2中获得的由化学式9表示的化合物发生分子内环化反应来获得由化学式10表示的化合物；步骤4，在碱存在的条件下去除在上述步骤3中获得的由化学式10表示的化合物地三氟乙酰基来获得由化学式11表示的化合物；步骤5，使用-Boc基来保护在上述步骤4中获得的由化学式11表示的化合物的胺基，从而获得由化学式12表示的化合物；以及步骤6，将在上述步骤5中获得的由化学式12表示的化合物的硝基还原成胺基来获得由化学式3表示的化合物。
反应式2：
在上述反应式2中，-Boc为或R1，R2、R3、R4、a、及b与上述化学式1中的定义相同。
以下，按步骤具体说明由上述化学式3表示的化合物的制备方法。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤1为在碱存在的条件下使用三氟乙酰基来保护由化学式7表示的化合物的胺基并获得由化学式8表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的碱，可当量或过量使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的有机碱；NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的无机碱。
并且，上述反应溶剂可单独使用或者混合使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜，乙腈等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤2为在上述步骤1获得的由化学式8表示的化合物中取代硝基来获得由化学式9表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的酸，可使用盐酸、硫酸、甲磺酸、多聚磷酸(polyphosphoricacid)、硝酸(nitric acid)等，优选地，可使用硝酸。
并且，上述反应溶剂可单独使用或混合使用醋酸无水物(acetic anhydride)、硝基甲烷(nitromethane)、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地，可使用醋酸无水物及硝基甲烷。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤3为在酸存在的条件下使在上述步骤2获得的由化学式9表示的化合物发生分子内环化反应来获得由化学式10表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的酸，可使用盐酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、多聚磷酸、硝酸等，优选地，可使用硫酸。
并且，上述反应溶剂可单独使用或混合使用醋酸无水物、硝基甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地，可使用醋酸无水物及硝基甲烷。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤4为在碱存在的条件下去除在上述步骤3获得的由化学式10表示的化合物的三氟乙酰基来获得由化学式11表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的碱，可单量或过量使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的有机碱；NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的无机碱。
并且，上述反应溶剂可单独使用或混合使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤5为使用-Boc基保护在上述步骤4获得的由化学式11表示的化合物的胺基来获得由化学式12表示的化合物的步骤。
此时，可使用的-Boc基取代试料可以为或
并且，上述碱可当量或过量使用三乙胺(TEA)、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的有机碱；NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的无机碱，优选地可使用三乙胺(TEA)。
并且，上述反应溶剂可单独使用或混合使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤6为将在上述步骤5获得的由化学式12表示的化合物的硝基还原成胺基来获得由化学式3表示的化合物的步骤。
此时，可使用的催化剂可以为为钯催化剂(Pd/C)。
并且，上述反应溶剂可使用甲醇；四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地可使用甲醇。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
起始物质(由化学式3表示的化合物)的制备方法2
作为上述反应式1的起始物质的由化学式3表示的化合物可通过如下述反应式3所示的方法制备并使用。
上述制备方法包括：步骤1，在碱存在的条件下使用氨基甲酸酯来保护由化学式13表示的化合物的胺基，从而获得由化学式14表示的化合物；步骤2，在酸存在的条件下使在上述步骤1获得的由化学式14表示的化合物发生分子内环化反应来获得由化学式15表示的化合物；步骤3，取代在上述步骤2获得的由化学式15表示的化合物的硝基来获得由化学式16表示的化合物；步骤4，使用氢取代在上述步骤3获得的由化学式16表示的化合物的羰基来获得由化学式17表示的化合物；步骤5，在上述步骤4获得的由化学式17表示的化合物的胺基中取代-Boc基来获得由化学式18表示的化合物；以及步骤6，通过在上述步骤5获得的由化学式18表示的化合物中添加催化剂来将硝基还原成胺基，从而获得由化学式3表示的化合物。
反应式3：
在上述反应式3中，-Boc为或R1，R2、R3、R4、a及b与上述化学式1中的定义相同。
以下，按步骤具体说明上述由化学式3表示的化合物的制备方法。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤1为在碱存在的条件下使用氨基甲酸酯来保护由化学式13表示的化合物的胺基并获得由化学式14表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的溶剂，可使用三乙胺(TEA)、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地，可使用三乙胺(TEA)及二氯甲烷(DCM)。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤2为在酸存在的条件下使在上述步骤1获得的由化学式14表示的化合物发生分子内环化反应来获得由化学式15表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的酸，可使用多聚磷酸、硝酸及三氟乙酸(TFA)。
并且，上述溶剂可使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤3为在上述步骤2获得的由化学式15表示的化合物中取代硝基来获得由化学式16表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的溶剂，可使用乙醇；四氢呋喃、二氧六环，二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地，可使用乙醇。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤4为使用氢取代在上述步骤3获得的由化学式16表示的化合物的羰基来获得由化学式17表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的碱，可当量使用或过量使用吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的有机碱；NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的无机碱，优选地可使用K2CO3。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤5为在上述步骤4获得的由化学式17表示的化合物的胺基中取代-Boc基来获得由化学式18表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的-Boc基取代试料，可使用或
并且，上述碱可当量使用或过量使用三乙胺(TEA)、吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的有机碱；NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的无机碱，优选地，可使用三乙胺(TEA)。
并且，上述反应溶剂可单独使用或混合使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等。
并且，优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
在本发明的由化学式3表示的化合物的制备方法中，上述步骤6为在上述步骤5获得的由化学式18表示的化合物中添加催化剂来将硝基还原成胺基并获得由化学式3表示的化合物的步骤。
此时，作为可使用的催化剂，可使用钯催化剂(Pd/C)。
并且，上述反应溶剂可使用甲醇；四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、1，2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、乙腈等，优选地，可使用甲醇。
并且优选地，反应温度为0℃与溶剂的沸点之间，虽然未特别限定反应时间，但优选地进行0.5～10小时的反应。
并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物。
并且，本发明提供包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分且用于预防或治疗因间变性淋巴瘤激酶的过度活性而引发的疾病的药学组合物。
并且，本发明提供包含由上述化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐走位有效成分的间变性淋巴瘤激酶抑制剂。
本发明的上述药学组合物及抑制剂的特征在于，通过抑制间变性淋巴瘤激酶的活性来抑制癌细胞的表达及生长。
间变性淋巴瘤激酶作为诱导攒在于癌细胞的癌的细胞增殖的基因，通过基因融合过程使间变性淋巴瘤激酶活性化，此时，具有间变性淋巴瘤激酶的酪氨酸激酶通过非正常行动来诱导细胞的增殖，并通过妨碍细胞凋亡来防止细胞凋亡，并且通过重新排列细胞骨架来使细胞形态变形，而且间变性巴瘤激酶通过与正常或癌基因化的其它酪氨酸激酶相连接来实现相互作用或使多种种类的其它路径活性化。
为此，为了在酶步骤中检测抑制本发明的由化学式1表示的化合物的巴瘤激酶的增殖的活性，而进行了实验，其结果表示，大部分的本发明的实施例的化合物具有优秀的抑制包含间变性淋巴瘤激酶酶活性及间变性淋巴瘤激酶的作为非小细胞肺癌细胞的L1196M的细胞活性的能力(参照实验例1的表2)。
并且，为了了解本发明的由化学式1表示的化合物的癌细胞增殖抑制能力而进行了实验，其结果表示，本发明的实施例化合物抑制作为非小细胞肺癌细胞株的H2228及H3122的间变性淋巴瘤激酶，从而具有优秀的降低其增殖活性的能够(参照实验例2的表3)。
并且，为了检测本发明的由化学式1表示的化合物的针对BaF3 EML4-ALK L1196M细胞及BaF3EML4-ALK WT细胞的细胞毒性而进行了实验，其结果表示，大部分的本发明的实施例化合物在BaF3EML4-ALK WT(野生型(wild-type))细胞及对克唑替尼(crizotinib)具有耐性的BaF3 EML4-ALK L1196M细胞中细胞毒性IC50值较低(参照实验例3的表4)。
因此，本发明的由化学式1表示的化合物抑制间变性淋巴瘤激酶的活性，从而可适用于预防或治疗癌症。例如，可适用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌、胃癌、肺癌、黑瘤、大型B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、子宫癌、***癌等。
在将本发明的组合物作为医药品使用的情况下，包含上述由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的药学组合物在临床给药时可制剂成如下的多种口服形态或非口服给药形态并进行给药，但并不限定于此。
例如，作为口服给药用剂型可以为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、水剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、糖剂等，但除了有效成分以外，这些剂型还包含稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素及/或甘氨酸)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐及/或聚乙烯吡咯烷酮)。片剂也可包含硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮等的结合剂，根据情况，可包含淀粉、冻粉、褐藻酸或其钠盐等的崩解剂或沸腾混合物及/或吸收剂、着色剂、香味剂及甜味剂。
包含由上述化学式1表示的化合物作为有效成分的药学组合物可实现非口服给药，非口服给药通过皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或胸部内注射的方法实现。
此时，为了制剂成非口服给药用剂型，在水与稳定剂或缓冲剂一同混合由上述化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接收的盐，由此制备成溶液或悬浮液，可将其制备成安瓿或药瓶单位给药型。上述组合物可经过灭菌或者包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂等的助剂及有利于治疗的其它物质，并且可通过作为常规方法的混合、颗粒化或涂敷方法完成制剂化。
包含由上述化学式1表示的化合物作为有效成分的药学组合物的针对人体的给药量可根据患者的年龄、体重、性别、给药形态、健康状态及疾病程度不同，优选地，可根据医生或药师的判断按0.01至1000mg/kg/日的量且按规定时间间隔1日给药数次，优选地，可将给药量分成1日1次至3次，并通过口服或非口服路径完成给药。
最优选的实施方式
以下，通过制备例或实施例详细说明本发明的由上述化学式1表示的化合物的制备方法。下述实施例作为由上述化学式1表示的化合物的制备方法的一例，仅用于例示本发明，本发明并不限定于此。通过下述实施例进行说明的制备方法可通过使用有机合成领域中的公知的合成条件、适当的试剂来实现。
<制备例1>叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
步骤1：2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苯基乙基)乙酰胺的制备
在使4-甲氧基苯基乙基胺(12.0g，79.4mmol)溶解于二氯甲烷后，添加三氟醋酸无水物(13.5mL，95.2mmol)。
将温度降低至0℃，缓慢添加三乙胺(27.6mL，198mmol)，并在常温搅拌3小时。在反应结束后，添加水来进行稀释，并使用乙酸乙酯提取2次，在使用无水硫酸镁进行干燥后，进行加压浓缩。通过柱层析纯化完成加压浓缩的滤液，并获得目标化合物(19g，97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.71(s，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，9.46(s，1H)；
LC/MS 248.30[M++H]。
步骤2：2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基乙基)乙酰胺的制备
使在上述步骤1获得的2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基苯基乙基)乙酰胺(20g，80.1mmol)溶解于三氟醋酸(206mL)，并在0℃的温度下添加浓硝酸溶液(5.09g，80.1mmol)。在0℃的温度下进行2小时的反应后，在减压的条件下去除三氟醋酸，并通过乙酸乙酯进行2次提取。通过蒸馏水和饱和氯化钠水溶液清洗2次有机层，在通过无水硫酸镁进行干燥后，进行加压浓缩。通过柱层析纯化完成加压浓缩的滤液，由此获得目标化合物(19.2g，81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，3.42(q，J＝6.9，12.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，9.46(s，1H)；
LC/MS 293.28[M++H]。
步骤3：2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
在硫酸(150mL)和醋酸(100mL)的混合溶液中添加在上述步骤2获得的2，2，2-三氟-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基乙基)乙酰胺(25.0g，85.6mmol)和多聚甲醛(14.5g)，并在50℃的温度下加热4小时。在冰水中投入反应溶液，在通过乙酸乙酯进行2次提取后，通过无水硫酸镁进行干燥，然后进行加压浓缩。通过柱层析纯化完成加压浓缩的滤液，由此获得目标化合物(15.1g，58％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.86-2.92(m，2H)，3.80(m，2H)，3.88(s，3H)，4.81(s，1.3H)，4.85(s，0.7H)，7.33(s，0.6H)，7.38(s，0.4H)，7.76(s，1H)；
LC/MS 305.40[M++H]。
步骤4：7-甲氧基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
使在上述步骤3获得的2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(15.0g，49.3mmol)溶解于乙醇(125mL)，并在蒸馏水(25mL)中添加完成溶解的碳酸钾(27.2g，197mmol)溶液。在90℃的温度下使反应溶液反应1小时后，将温度降低至常温，并在减压条件下去除乙醇，在通过乙酸乙酯进行2次提取后，通过无水硫酸镁进行干燥，然后进行加压浓缩。通过柱层析纯化完成加压浓缩的滤液，由此获得目标化合物(8.1g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.04(s，2H)，6.71(s，1H)，7.65(s，1H)；
LC/MS 209.41[M++H]。
步骤5：叔丁基-7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
使在上述步骤4获得的7-甲氧基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g，33.6mmol)溶解于二氯甲烷，并在0℃的温度下添加二碳酸二叔丁酯(11g，46.1mmol)和三乙胺(21.2g，210mmol)。在常温下反应4小时后，用水稀释反应溶液，在通过二氯甲烷进行提取后，通过饱和氯化钠水溶液进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，并进行加压浓缩后，通过柱层析纯化完成加压浓缩的滤液，由此获得目标化合物(8.9g，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.81(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(t，J＝5.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.61(s，2H)，6.80(s，1H)，7.68(s，1H)；
LC/MS 309.38[M++H]。
步骤6：叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
使在上述步骤5获得的叔丁基-7-甲氧基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(8.5g，27.6mmol)溶解于乙酸乙酯(90mL)，在投入钯催化剂(Palladium activated oncarbon，0.80g)后，在氢气的条件下，在常温下进行搅拌。在反应16小时后，利用细胞光垫来过滤反应溶液，由此去除钯催化剂，在进行加压浓缩后，通过柱层析进行纯化，由此获得目标化合物(6.0g，75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.32(s，2H)，4.54(s，2H)，6.37(s，1H)，6.56(s，1H)；
LC/MS 279.34[M++H]。
<制备例2>叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
步骤1：甲基3-甲氧基苯基乙基氨基甲酸酯的制备
在使3-甲氧基苯基乙基胺(30.0g，198mmol)溶解于二氯甲烷后，添加碳酸钠(42.1g，396mmol)。在0℃的温度下缓慢地添加氯甲酸甲酯(18.6mL，238mmol)，并搅拌2小时。在完成反应后，通过添加水来分离有机层，并通过无水硫酸镁进行干燥。进行加压浓缩来获得目标化合物(35g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.80(s，3H)，3.92(s，3H)，4.69(br s，1H)，6.74-6.79(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)；
EI/MS 209.1[M+]。
步骤2：6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
将多聚磷酸(184mL，184mmol)投入反应容器，在使温度提升至120℃后，缓慢地添加在上述步骤1获得的甲基3-甲氧基苯基乙基氨基甲酸酯(35.0g，167mmol)，然后在常温下搅拌6小时。在以投入冰水的方式稀释上述反应溶液后，通过碳酸钾进行中和，然后通过二氯甲烷进行提取，并以盐水进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，并进行加压浓缩，由此获得目标化合物(22.0g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.91-2.99(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.85(s，3H)，6.71(m，1H)，6.79-6.91(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)；
EI/MS 177.1[M+]。
步骤3：6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
使在上述步骤2获得的6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(22.0g，124mmol)溶解于乙腈，并在0℃的温度下添加三氟醋酸无水物(69.0mL，197mmol)。在反应溶液中缓慢地添加硝酸钾(10.6g，90.3mmol)，并在0℃的温度下反应1小时后，逐渐加热至常温。在冰水中缓慢地投入反应溶液，在稀释上述反应溶液后，以碳酸钾进行中和，然后通过二氯甲烷进行提取。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，并进行加压浓缩，由此获得目标化合物(22.0g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.02(br s，1H)，5.95(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.64-3.53(m，4H)，3.09(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(q，J＝6.9Hz，2H)；
EI/MS 222[M+]。
步骤4：6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
在使在上述步骤3获得的6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(14.0g，63.0mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)，在0℃的温度下添加BH3-四氢呋喃络合物(THFcomplex)(1M的四氢呋喃溶液，315mL，315mmol)后，回流搅拌12小时。在0℃的温度下向反应溶液中缓慢地添加甲醇后，进行加压浓缩，并向反应混合物中添加2N的盐酸水溶液。在对反应溶液进行3小时的加热后，通过二氯甲烷进行提取，并以饱和氯化钠水溶液进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，并进行加压浓缩，由此获得目标化合物(8.0g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.98(s，4H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.14-3.12(m，4H)，2.82-2.86(m，4H)，2.68-2.69(m，2H)；
EI/MS 208[M+]。
步骤5：叔丁基-6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
使在上述步骤4获得的6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(8.0g，38.4mmol)溶解于二氯甲烷，并添加三乙胺(13.4mL，96.1mmol)。在0℃的温度下添加二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.1mmol)，并在常温下搅拌过夜。通过水来稀释反应溶液，并通过二氯甲烷进行提取后，以饱和氯化钠水溶液进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，在进行加压浓缩后，通过柱层析进行纯化，由此获得目标化合物(4.6g，39％)。
18：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(s，1H)，6.83(s，1H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，2.90(t，J＝5.4Hz，2H)，1.49(s，9H)；
EI/MS 308[M+]。
步骤6：叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
使在上述步骤5获得的叔丁基-6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(4.5g，14.6mmol)溶解于甲醇，并在添加钯催化剂(Palladium activated on carbon(0.50g)后，在氢气条件下，在常温下进行搅拌。在反应16小时后，利用细胞光垫来过滤反应溶液，从而去除钯催化剂，在进行加压浓缩后，通过柱层析进行纯化，由此获得目标化合物(3.3g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.46(s，1H)，4.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(br s，2H)，3.61(m，2H)，2.72(m，2H)，1.48(s，9H)；
LC/MS 279[M++H]。
<实施例1>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：叔丁基5-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸酯的制备
在使2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1.01g，2.92mmol)溶解于50mL的四氢呋喃后，添加叔丁基5-氨基-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸酯(814mg，2.92mmol)，在依次添加4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(65.5mg，0.29mmol)、Cs2CO3(3.1g，8.76mmol)、Pd(OAc)2(84.5mg，0.15mmol)后，在通过填充氮气来进行脱气后，在130℃的温度下搅拌18小时。在完成反应后，通过EA/H2O进行提取，然后通过MgSO4对有机层进行干燥，在进行过滤后，进行浓缩。通过柱层析(Hx：EA，3：1)进行纯化，由此获得目标化合物(524mg，31％)。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺生物制备
使在上述步骤1获得的叔丁基5-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-6-甲氧基异吲哚啉-2-羧酸酯(524mg，0.89mmmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在添加溶解有4M的盐酸(HCl)的3mL的二氧六环后，在常温下搅拌2小时。在完成反应后，在减压条件下去除盐酸(HCL)溶液，由此获得目标化合物(510mg，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，6.80(s，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.93-3.64(m，1H)，3.01-2.94(m，1H)，1.42-1.38(m，8H)；
LC/MS 474(M++H)。
<实施例2>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的制备
在使2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1.01g，2.92mmol)溶解于50mL的四氢呋喃后，添加在上述制备例1的步骤6获得的叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(814mg，2.92mmol)，在依次添加4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(65.5mg，0.29mmol)、Cs2CO3(3.1g，8.76mmol)、Pd(OAc)2(84.5mg，0.15mmol)后，通过填充氮气来进行脱气，然后在130℃的温度下搅拌18小时。在完成反应后，通过EA/H2O进行提取，然后通过MgSO4对有机层进行干燥，在进行过滤后进行浓缩。通过柱层析(Hx：EA，3：1)进行纯化，由此获得目标化合物(524mg，31％)。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
使在上述步骤1获得的6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(524mg，0.89mmmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，在添加溶解有4M的盐酸的3mL的二氧六环后，在常温下搅拌2小时。在完成反应后，在减压条件下去除盐酸溶液，由此获得目标化合物(510mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.95(s，1H)，4.34(s，2H)，3.89(s，3H)，3.50-3.35(m，3H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H)；
LC/MS 488.1(M++H)。
<实施例3>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
使在上述实施例2获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.10mmol)溶解于1mL乙醇，在0℃的温度下添加二异丙胺(0.04mL，0.25mmol)和碘甲烷(0.01mL，0.15mmol)后，在常温下搅拌18小时。以水稀释反应溶液，并通过二氯甲烷提取3次后，以饱和氯化钠水溶液进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，在进行加压浓缩后，通过柱层析进行纯化，由此获得目标化合物(38mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.60(s，2H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.92(s，3)，3.30-3.15(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 501.1(M+)。
<实施例4>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将碘甲烷替换成碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.90(dd，J＝5.1，15.9Hz，4H)，2.71(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.21(m，9H)；
LC/MS 516.2(M++H)。
<实施例5>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将碘甲烷替换成2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.48(q，J＝3.8Hz，1H)，8.15(d，J＝10.1Hz，2H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，H)，7.57(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，6.71(s，1H)，4.21(s，2H)，4.21(s，4H)，4.05-3.77(m，8H)，3.31-3.16(m，1H)，3.06(s，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)；
LC/MS 531.2(M+)。
<实施例6>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将碘甲烷替换成无水醋酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，58.53(dd，J＝8.6，11.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，J＝4.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-750(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.63(d，J＝12.7Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.58(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(t，J＝5.7Hz，1H)，3.65(t，J＝5.6Hz，1H)，3.32-3.18(m，1H)，2.70(dt，J＝5.4，27.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 530.2(M++H)。
<实施例7>6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-N-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺的制备
除了将碘甲烷替换成乙基异氰酸酯(ethyl isocyanate)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.20(m，1H)，6.64(s，1H)，4.55-4.37(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.53(m，2H)，3.40-3.16(m，3H)，2.67(t，J＝5.5Hz，2H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；
LC/MS 559.1(M++H)。
<实施例8>1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮的制备
除了将碘甲烷替换成乙醇酸(glycolic acid)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.53(t，J＝8.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.3(m，2H)，7.35-7.34(m，1H)，6.62(d，J＝18.1Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.39(s，1H)，4.25(s，2H)，3.89(s，3H)，3.80-3.56(m，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.24(q，J＝6.9Hz，1H)，2.80-2.62(m，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)；
LC/MS 546.1(M++H)。
<实施例9>6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺的制备
除了将碘甲烷替换成磺酰胺(sulfonamide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，6.58(s，1H)，4.48(s，2H)，4.37(s，2H)，3.97(s，1H)，3.87(s，3H)，3.64(s，1H)，3.50(t，J＝5.9Hz，2H)，3.32-3.16(m，1H)，2.87-2.75(m，2H)1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 567.1(M++H)。
<实施例10>2-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-N，N-二甲基乙酰胺的制备
除了将碘甲烷替换成2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(2-chloro-N，N-dimethylacetamide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.47-5.23(m，4H)，5.10(d，J＝16.1Hz，2H)，4.78-4.60(m，2H)，3.91(s，3H)，3.35-3.20(m，1H)，3.09(s，3H)，2.98(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 573.1(M++H)。
<实施例11>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，25-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢化异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物(2，2，2-trifluoroacetyliodide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01(s，6H)，1.12(d，J＝6.6Hz，6H)，3.42(hept，J＝6.6Hz，1H)，3.45-3.48(m，2H)，3.72(s，3H)，4.73(s，1H)，4.79(s，1H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，2H)，8.93(br，1H)，9.69(s，1H)；
LC/MS 611.84(M++H)。
<实施例12>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.85(s，1H)，2.79(s，2H)，3.28(hept，J＝6.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.95(s，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.46(s，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.91(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.19(s，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，9.44(s，1H)；
LC/MS 515.76(M++H)。
<实施例13>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[环戊烷-1，4-异喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环戊烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[环戊烷-1，4异喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环戊烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.09(br，1H)，8.30(s，2H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.45(s，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.72(s，1H)，3.58(s，3H)，3.48(s，2H)，3.35(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.52-1.57(m，8H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 337.76(M++H)。
<实施例14>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环戊烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.29(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.82(s，2H)，1.59-1.72(m，8H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 541.87(M++H)。
<实施例15>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[环己烷-1，4-异喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环己烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-(5-氯-4-5(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1H-螺[环己烷-1，4异喹啉]-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环己烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.04(br，1H)，8.30(s，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.78(s，1.6H)，4.69(s，0.4H)，3.81(s，2H)，3.73(s，3H)，3.44(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.15-1.63(m，10H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 651.80(M++H)。
<实施例16>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺[环己烷-1，4异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.31(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.26(s，2H)，2.72(br，1H)，1.38-1.59(m，10H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 555.77(M++H)。
<实施例17>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.52(t，J＝7.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝9.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)6.65(s，0.4H)，6.62(s，0.6H)，4.73(s，1H)，4.68(s，1H)，4.58(hept，J＝6.0Hz，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.26(hept J＝6.9Hz，1H)，2.69-2.76(m，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 612.0(M++H)。
<实施例18>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(br，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，6.54(s，1H)，4.54(hept，J＝6.3Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.26(hept J＝6.9Hz，1H)，3.08-3.13(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，1.93(br，1H)，1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 516.0(M++H)。
<实施例19>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丁氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2仙童的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丁氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，8.52-8.57(m，1H)，8.19(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(br，1H)，7.26-7.31(m，1H)6.64(s，0.6H)，6.61(s，0.4H)，4.73(s，1H)，4.69(s，1H)，3.79-3.86(m，4H)，3.25(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.77(br，2H)，2.14-2.21(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)；
LC/MS 626.0(M++H)。
<实施例20>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丁氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的5方获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(br，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，6.52(s，1H)，3.96(s，2H)，3.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.26(hept，J＝6.6Hz，1H)，3.10(br，2H)，2.59(br，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.71(br，1H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)；
LC/MS 530.0(M++H)。
<实施例21>1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-仲丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)6.64(s，0.7H)，6.61(s，0.3H)，4.72(s，1H)，4.68(s，1H)，4.34-4.35(m，1H)，3.81-3.85(m，2H)，3.26(hept，J＝6.6Hz，1H)，2.75(br，2H)，1.69-1.82(m，2H)，1.34(d，J＝5.4Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；
LC/MS 626.0(M++H)。
<实施例22>5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氢化异喹啉-6-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-仲丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(br，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，6.52(s，1H)，4.29-4.31(m，1H)，3.95(s，2H)，3.24(hept J＝6.6Hz，1H)，3.10(br，2H)，2.57(br，2H)，2.25(br，1H)，1.61-1.83(m，2H)，1.30(d，J＝6.6Hz，9H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；
LC/MS 530.0(M++H)。
<实施例23>5-氯-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例2获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2-氯-N，N-二甲基乙胺(2-chloro-N，N-dimethylethanamine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.27-8.18(m，2H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.66-7.55(m，2H)，6.62(d，J＝6.9Hz，1H)，4.64-4.51(m，2H)，3.89(s，3H)，3.79-3.74(m，1H)，3.68-3.63(m，4H)，3.28-3.23(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.73-2.67(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.26(s，6H)；
LC/MS 559(M++H)。
<实施例24>5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例2获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53-9.42(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.67-7.56(m，2H)，6.54(s，1H)，3.89-3.85(m，5H)，3.68-3.85(m，3H)，3.27-3.21(m，1H)，2.91(m，2H)，2.75(m，4H)，1.96-1.93(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 571(M++H)。
<实施例25>5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(br，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.92-7.95(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.55(br，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.64(s，1H)，4.08(q，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.21-3.30(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，1.78(br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(dd，J＝1.5Hz，6.9Hz，6H)；
LC/MS 501.9(M++H)。
<实施例26>5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述2相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(s，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，6.71(s，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.86(s，3H)，3.30-3.12(m，2H)，3.08-2.93(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，1.98(s，1H)，1.29-1.17(m，9H)；
LC/MS 556.00(M+)。
<实施例27>5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-1-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43-8.40(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.25-6.19(m，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.60(d，J＝15Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)；
LC/MS 646.74(M+)。
<实施例28>5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-1-异丙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43-8.40(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.25-6.19(m，1H)，5.85-5.78(m，2H)，5.60(d，J＝15Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.02-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，3.61-3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)；
LC/MS 646.74(M+)。
<实施例29>1-(6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-1甲基-1，4-二氢-2H-螺[环丙烷-1，3异喹啉]-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氢-2H-螺[环丙烷-1，3异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：1-(6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-1甲基-1，4-二氢-2H-螺[环丙烷-1，3异喹啉]-2-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氢-2H-螺[环丙烷-1，3异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，6.62(s，1H)，5.64(br，1H)，5.09(br，1H)，3.91(s，3H)，3.47(br，1H)，3.25(hept，J＝6.6Hz，1H)，1.89(br，1H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31(dd，J＝6.6，1.5Hz，6H)，1.20-1.25(m，1H)，1.02-1.04(m，2H)，0.75(br，1H)；
LC/MS 624.0(M++H)。
<实施例30>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1甲基-1，4-二氢-2H-螺[环丙烷-1，3异喹啉]-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.07(d，J＝1.8，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.55(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，6.71(s，1H)，4.10(qJ＝6.6Hz，1H)，3.23(hept，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝16.2Hz，1H)，2.11(d，J＝15.9Hz，1H)，1.69(br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)，0.78-0.85(m，1H)，0.54-0.69(m，2H)，0.35-0.39(m，1H)；
LC/MS 528.0(M++H)。
<实施例31>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-苄基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-苄基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及(碘甲基)苯以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(br，1H)，7.88(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，6.77(s，1H)，3.90(s，3H)，3.73(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.68(br，2H)，2.51(br，2H)，1.50(s，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 606.0(M++H)。
<实施例32>1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-苄基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及2，2，2-三氟乙酰碘化物以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.92(s，3H)，3.60(br，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.71(br，2H)，1.84s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 612.3(M++H)。
<实施例33>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基6-氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.94(m，2H)，7.65(t，J＝6.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.69(s，1H)，3.89(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，1.71(br，2H)，1.46(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 516.2(M++H)。
<实施例34>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基-7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，8.18-8.50(m，2H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，4034(s，2H)，3.89(s，3H)，3.57-3.38(m，3H)，3.20-3.06(m，2H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS 488.5(M++H)。
<实施例35>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.60(s，2H)，4.14(t，J＝6.08Hz，2H)，3.92(s，3)，3.30-3.15(m，5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 501.1(M+)。
<实施例36>2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-乙烷-1-醇的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以与上述实施例3相同的额方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.93(s，2H)，7.67(t，J＝7.67Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.62(s，1H)，4.59-4.43(m，5H)，3.97-3.79(m，3H)，3.79-3.66(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.93-2.67(m，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)；
LC/MS 532.2(M++H)。
<实施例37>1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述<实施例34>获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及无水醋酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(d，J＝6.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.4，17.7Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.58(m，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，6.64(d，J＝6.2Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(t，J＝5.1Hz，1H)，3.73-3.62(m，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.84(dt，J＝5.8，13.4Hz，2H)，2.19(s，3)，1.31(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS 530.1(M++H)。
<实施例38>7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及异氰酸乙酯(ethylisocyanate)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，.7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(d，J＝11.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.43(s，1H)，4.36(s，2H)，3.88(s，3H)，3.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.42-3.15(m，3H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，1.85(t，J＝7.1Hz，3H)；
LC/MS 559.1(M++H)。
<实施例39>1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolicacid)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.51(t，J＝7.7Hz，1H)，8.18(d，J＝5.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.52(m，2H)，7.40-7.27(m，1H)，6.65(d，J＝5.3Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.25(s，2H)，4.19(s，1H)，3.89(s，3H)，3.70-3.54(m，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，1H)，3.31-3.15(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 546.1(M++H)。
<实施例40>7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及磺酰胺(sulfonamide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.28(m，1H)，6.62(s，1H)，5.00-4.75(m，2H)，4.20(s，2H)，3.87(s，3)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.16(m，1H)，2.94(t，J＝5.5Hz，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 567.1(M++H)。
<实施例41>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.33-3.16(m，1H)，2.90(dd，J＝5.1，15.9Hz，4H)，2.71(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.21(m，9H)；
LC/MS 516.2(M++H)。
<实施例42>2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(2-chloro-N，N-dimethylacetamide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00-7.88(m，2H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.08(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.69-3.53(m，4H)，3.33-3.17(m，1H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 573.1(M++H)。
<实施例43>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-碘-N，N-二甲基乙胺(2-iodo-N，N-dimethylethanamine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，8.80(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.18(s，1H)，7.89-7.87(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.39(s，1H)，6.71(s，1H)，5.84(s，1H)，3.95(s，3H)，3.89(m，2H)，3.73-3.49(m，6H)，3.26-3.21(m，1H)，2.99-2.95(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.25(s，6H)；
LC/MS 559(M++H)。
<实施例44>7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，8.80(s，1H)，8.69(m，1H)，8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(m，1H)，6.71(s，1H)，5.90(m，1H)，3.95(s，3H)，3.57(m，2H)，2.97(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 552(M++H)。
<实施例45>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例34获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，8.16(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，6.61(s，1H)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74-3.58(m，5H)，3.28-3.23(m，1H)，2.87-2.65(m，6H)，1.88-1.81(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 671(M++H)。
<实施例46>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-6-甲氧基-1甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(br，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(br，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.58(s，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.87(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.68-2.70(m，1H)，1.78(br，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(d，J＝6.0Hz，3H)；
LC/MS 501.9(M++H)。
<实施例47>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，4.36(s，1H)，4.01-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.59(s，3H)，3.52-3.40(m，4H)，1.29-1.15(m，6H)；
LC/MS 552.10(M+)。
<实施例48>7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.48(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.13-7.10(s，1H)，3.87(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.25(d，J＝6Hz，6H)；
LC/MS 516.10(M+)。
<实施例49>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.55(d，J＝8.49，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d，J＝7.86，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.53(s，1H)，6.70(s，1H)，3.87-3.84(m，4H)，3.25-3.23(m，3H)，3.08(s，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2.05(s，1H)，1.68-1.67(m，2H)，1.34-1.14(m，6H)，1.11-1.09(m，3H)；
LC/MS 530.10(M+)。
<实施例50>1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换长在上述实施例47制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及无水醋酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.15-8.05(m，2H)，7.91(d，1H)，7.62-7.56(m，2H)，6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，4.47(d，J＝18.57，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.84(m，3H)，3.28-3.23(m，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.15(d，J＝9.03，2H)，2.06(s，3H)，1.78(s，2H)，1.32-1.25(m，6H)；
LC/MS 544.10(M+)。
<实施例51>1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.94(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，6.93(s，1H)，6.64(s，1H)，4.57(s，1H)，4.28(d，J＝13.53Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.90(s，3H)，3.62-3.52(m，2H)，3.23(m，1H)，2.79-2.75(m，2H)，2.04(s，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.32-1.23(m，6H)；
LC/MS 560.04(M+)。
<实施例52>2-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.62-7.57(t，J＝6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.47(s，1H)，3.32-3.20(q，J＝6Hz，1H)，3.00-2.86(m，5H)，2.71-2.68(m，2H)，2.35-2.30(s，1H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)；
LC/MS 546.08(M+)。
<实施例53>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.55(d，J＝14.16Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.72-7.51(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.92-3.77(m，3H)，3.66-3.63(m，1H)，3.48-3.47(m，1H)，2.76-2.44(m，4H)，2.05-1.98(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.37-1.17(m，6H)，1.00-0.77(m，2H)；
LC/MS 546.10(M+)。
<实施例54>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘-四氢-2H-吡喃(4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.55(d，J＝8.43Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.67(s，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.34-3.16(m，4H)，2.74-2.71(m，2H)，2.63(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.73-1.60(m，3H)，1.37-1.23(m，6H)；
LC/MS 585.15(M+)。
<实施例55>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-环丁基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例47获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及3-碘环氧丙烷(3-iodooxetane)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.54(d，J＝11.97Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝14.16Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，6.58(s，1H)，4.59(s，3H)，3.86(s，3H)，3.77-3.71(m，1H)，3.60(s，2H)，3.28-3.22(m，1H)，2.85-2.78(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.33-1.22(m，6H)；
LC/MS 556.12(M+)。
<实施例56>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基8-氨基-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，9.00-8.75(s.1H)，8.63(s，1H)，8.26(s，1H)，7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，6.98(s，1H)，4.05-4.00(s，2H)，3.68(s，3H)，2.96-2.92(m，4H)，1.84-1.81(m，4H)，1.17-1.10(m，6H)；
LC/MS 502.03(M+)。
<实施例57>8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基8-氨基-7-甲氧基-1-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.15(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.44(s，1H)，6.68(s，1H)，6.26(s，1H)，3.91(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，36.15-3.13(m，3H)，2.80(s，2H)，1.96(s，2H)，1.60(s，2H)，1.17(s，6H)；
LC/MS 516.01(M+)。
<实施例58>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.21-3.12(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.51-2.36(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H)；
LC/MS 530.2(M++H)。
<实施例59>1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及无水醋酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.60(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.54(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.24-8.11(m，2H)，7.99-7.86(m，1H)，7.77-7.61(m，1H)，7.55(s，0.5H)，7.46(s，0.5H)，7.35-7.20(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.68(s，0.5H)，4.44(s，1H)，4.34(s，1H)，3.89(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.82(s，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.34-3.18(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.04(s，1.5H)，1.86(s，1.5H)，1.84-1.72(m，2H)，1.39-1.27(m，6H)；
LC/MS 544.2(M++H)。
<实施例60>1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)-2-羟基乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，0.5H)，9.53(s，0.5H)，8.58(d，J＝8.3Hz，0.5H)，8.52(d，J＝8.4Hz，0.5H)，8.28(s，0.5H)，8.26-8.13(m，1.5H)，8.21-7.95(m，1H)，7.78-7.59(m，1H)，7.54(s，0.5H)，7.48(s，0.5H)，7.35-7.21(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.69(s，0.5H)，4.48(s，1H)，4.20(s，1H)，4.09(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89(m，3H)，3.58-3.49(m，1.5H)，3.43-3.37(m，0.5H)，3.37-3.25(m，1H)，2.96-2.93(m，2H)，1.82(m，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 560.2(M++H)。
<实施例61>1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)-2-羟基乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成，在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.57-2.46(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 546.2(M++H)。
<实施例62>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘哌啶(4-iodopiperidine)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33-8.16(m，2H)，8.16-8.00(m，1H)，7.90-7.73(m，1H)，7.73-7.59(m，1H)，7.59-7.42(m，1H)，7.12(s，1H)，4.60-4.29(m，2H)，3.91(s，3H)，3.78-3.52(m，7H)，3.24-3.00(m，3H)，2.38(m，2H)，2.17(m，4H)，1.41-1.22(m，6H)；
LC/MS 585.3(M++H)。
<实施例63>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及4-碘-四氢-2H-吡喃(4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.96-3.81(m，6H)，3.33-3.14(m，5H)，2.94-2.85(m，2H)，2.55-2.39(m，1H)，1.97(s，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.53-1.40(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 586.2(M++H)。
<实施例64>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(环氧丙烷-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例56获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺及3-碘环氧丙烷(3-iodooxetane)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(s，1H)，8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.70(s，1H)，4.77-4.58(m，1H)，4.51-4.33(m，3H)，3.89(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.57(s，2H)，3.34-3.18(m，1H)，2.96-2.79(m，4H)，1.80-1.62(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；
LC/MS 558.2(M++H)。
<实施例65>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25-8.23(m，2H)，8.16-8.14(s，1H)，7.78-7.74(s，1H)，7.60-7.56(s，1H)，7.40-7.33(s，1H)，7.00-6.98(s，1H)，3.84(s，3H)，3.70-3.55(m，5H)，2.91-2.89(m，2H)，2.12(s，1H)，1.98(s，1H)，1.35-1.13(m，6H)；
LC/MS 502.03(M+)。
<实施例66>7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-2(3H)-酮的制备
除了将叔丁基-6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯替换成叔丁基7-氨基-8-甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-羧酸酯以外，以与上述实施例2相同额方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.46(d，J＝3Hz，1H)，8.14(d，J＝21Hz，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.25-7.10(m，1H)，6.77(s，1H)，4.8(s，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.61(m，2H)，3.24-3.20(m，1H)，2.02(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.38-1.05(m，7H)；
LC/MS 516.20(M+)。
<实施例67>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例65获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，6.65(s，1H)，3.85(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.85-2.60(m，6H)，1.25-1.20(m，9H)；
LC/MS 530.08(M+)。
<实施例68>1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例65获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸(glycolic acid)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(d，J＝18Hz，1H)，8.59-8.52(m，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.65(m，3H)，3.45-3.30(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，1.38(m，6H)；
LC/MS 560.06(M+)。
<实施例69>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N2-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例65获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-溴乙醇(2-bromoethanol)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.62-7.57(t，J＝6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.67(s，3H)，3.47(s，1H)，3.32-3.20(q，J＝6Hz，1H)，3.00-2.86(m，5H)，2.71-2.68(m，2H)，2.35-2.30(s，1H)，1.35(d，J＝6Hz，6H)；
LC/MS 546.08(M+)。
<实施例70>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：1-(6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮的制备
在使2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(76mg，0.22mmol)溶解于11mL的异丙醇后，添加1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(63mg，0.20mmol)和对甲苯磺酸(p-TsOH)(38mg，0.20mmol)，然后通过填充氮气来进行脱气，并在90℃的温度下搅拌10小时。在完成反应后，通过EA/H2O进行提取，然后通过MgSO4对有机层进行干燥，在进行过滤后进行浓缩。通过柱层析(Hx：EA，3：1)进行纯化，由此获得目标化合物(48mg，38％)。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
使在上述步骤1获得的1-(6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(40mg，0.06mmol)溶解于乙醇(1mL)，并添加溶解有K2CO3(35mg，0.26mmol)的0.5mL的水后，在90℃的温度下搅拌4小时。在完成反应后，通过EA/H2O进行提取，然后通过MgSO4对有机层进行干燥，并在进行过滤后进行浓缩。通过柱层析(MC：MeOH，9：1)进行纯化，由此获得目标化合物(20mg，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.96(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，6.65(s，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，3.23-3.28(m，2H)，2.96-3.03(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.13(s，br，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)；
LC/MS 530.4[M++H]。
<实施例71>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-7-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.53(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(t，J＝6.9Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.71(s，1H)，4.56(sept，J＝6.0Hz，1H)，3.26(t，J＝6.9Hz，1H)，3.11(t，J＝5.4Hz，2H)，2.56(t，J＝5.4Hz，2H)，1.79(br，1H)，1.45(s，6H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 544.4[M++H]。
<实施例72>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-6-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(s，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，1.78(br，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(s，6H)；
LC/MS 516.3[M++H]。
<实施例73>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1-乙基-7-甲氧基-1甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92(br，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，1.41(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.08-3.09(m，2H)，2.56(br，2H)，2.15(br，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.69-1.75(m，1H)，1.41(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；
LC/MS 530.6[M++H]。
<实施例74>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1，1-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-1，1-二乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.95(m，2H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，6.59(s，1H)，3.89(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.15(br，2H)，2.95(br，1H)，2.62(br，2H)，1.73-1.93(m，4H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H)；
LC/MS 544.6[M++H]。
<实施例75>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.69(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，br，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.87(s，2H)，1.94(s，br，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)；
LC/MS 516.3[M++H]。
<实施例76>6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉-1-羧酸的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成6-氨基-7-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(br，1H)，8.48(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69-7.75(m，1H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.77(s，3H)，3.10-3.33(m，2H)，2.55-2.73(m，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 532.2[M++H]。
<实施例77>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.89(s，br，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.55(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.69(s，1H)，3.87(s，3H)，3.24(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.81-2.83(br，2H)，2.57-2.64(m，4H)，1.45(s，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)1.14-1.18(m，3H)；
LC/MS 544.2[M++H]。
<实施例78>1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，8.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，4.20(d，J＝3.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.60(br，s，1H)，3.30-3.34(m，2H)，3.25(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.66-2.69(m，2H)，1.85(s，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS 574.1[M++H]。
<实施例79>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例71制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，6.72(s，1H)，4.54(sept，J＝6.2Hz，2H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.84-2.61(m，6H)，1.38(s，6H)，1.37(d，J＝6.2Hz，6H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(br，3H)；
LC/MS 572.1[M++H]。
<实施例80>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-6-异丙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.60(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)2.87(s，2H)，2.17(br，s，1H)，1.41(d，J＝6.1Hz，6H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(s，6H)；
LC/MS 544.2[M++H]。
<实施例81>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-6-乙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1制备的5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(2-(异丙基)苯基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.551(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.79(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.51(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；
LC/MS 558.2[M++H]。
<实施例82>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例80制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.82(s，1H)，4.59(sept，J＝6.1Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.51(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41(s，2H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(s，6H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；
LC/MS 572.2[M++H]。
<实施例83>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环戊烷-1，4异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.87(s，2H)，2.20(s，br，1H)，1.79-1.88(m，8H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 542.2[M++H]。
<实施例84>9-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-10-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4(11bH)-酮的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成9-氨基--甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4(11bH)-酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.85-4.90(m，1H)，4.74-4.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.52-3.72(m，3H)，3.24(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.76-2.92(m，3H)，2.45-2.50(m，1H)，1.64(br，s，1H)，1.31(dd，J＝4.7，6.8Hz，6H)；
LC/MS 557.2[M++H]。
<实施例85>10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-7，7-二甲基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成10-氨基-9-甲氧基-7，7-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4(11bH)-酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.61-4.69(m，2H)，3.92(s，3H)，3.46-3.66(m，2H)，3.15-3.31(m，2H)，2.57-2.64(m，2H)，1.61(s，br，1H)，1.23-1，36(m，12H)；
LC/MS 584.8[M++H]。
<实施例86>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(10-氨基-9-甲氧基-7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.89(s，3H)，3.22-3.33(m，1H)，2.76-3.09(m，5H)，2.32-2.49(m，4H)，1.95(s，br，1H)，1.23-1.38(m，12H)；
LC/MS 571.2[M++H]。
<实施例87>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.66(s，br，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.56(s，br，1H)，3.75(s，3H)，3.22(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.18(t，J＝5.9Hz，2H)，2.73(t，J＝5.9Hz，2H)，2.03(s，br，1H)，1.53(s，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 594.1[M++H]。
<实施例88>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-5-15氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(s，br，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.57(s，br，1H)，3.79(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(t，J＝5.9Hz，2H)，1.72(s，br，1H)，1.54(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 550.1[M++H]。
<实施例89>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(s，br，1H)，8.51(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝8.6Hz，1H)，7.46(s，br，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.64(t，J＝5.7Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 595.9[M++H]。
<实施例90>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.59(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.28(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.08(t，J＝5.7Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 550.1[M++H]。
<实施例91>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例75制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(s，br，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(s，br，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.88(s，3H)，3.32(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz1H)，2.38(s，3H)，2.37(s，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)；
LC/MS 530.2[M++H]。
<实施例92>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-甲氧基-4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例75制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及碘乙烷以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.44(s，br，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，br，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36(s，2H)，3.24(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(s，6H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；
LC/MS 544.2[M++H]。
<实施例93>2-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇的制备
步骤1：5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-6-乙氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
步骤2：2-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述步骤1制备的5-氯-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺及2-碘乙醇(2-iodoethanol)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，br，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(t，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，br，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.89(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(s，2H)，3.25(sept，J＝6.9Hz1H)，2.66(t，J＝5.2Hz，2H)，2.50(s，2H)，1.32-1.30(m，12H)；
LC/MS 560.2[M++H]。
<实施例94>1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例75制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及2-(二甲胺基)乙酰碘化物(2-(dimethylamino)acetyliodide)以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.54(s，br，0.4H)，9.49(s，br，0.5H)，8.56(d，J＝8.6Hz，0.4H)，8.47(d，J＝8.3Hz，0.6H)，8.18(s，0.4H)，8.15(s，0.6H)，8.03(s，0.6H)，8.01(s，0.4H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(t，J＝7.3Hz，0.6H)，7.68(t，J＝8.3Hz，0.4H)，7.58(s，0.5H)，7.55(s，0.3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，0.6H)，7.28(t，J＝7.8Hz，0.4H)，6.81(s，0.4H)，6.78(s，0.6H)，4.64(s，0.8H)，4.56(s，1.2H)，3.90(s，3H)，3.59(s，0.7H)，3.53(s，1.2H)，3.29-3.19(m，3H)，2.34(s，3.7H)，2.30(s，2.3H)，1.32-1.27(m，12H)；
LC/MS 601.20[M++H]。
<实施例95>1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备
除了将5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺及碘甲烷替换成在上述实施例75制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺及乙醇酸以外，以与上述实施例3相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.53(s，br，0.4H)，9.51(s，br，0.5H)，8.50(t，J＝8.6Hz，1H)，8.18(s，0.4H)，8.17(s，0.5H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(t，J＝7.2Hz，0.6H)，7.65(t，J＝7.1Hz，0.4H)，7.58(s，br，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，0.7H)，7.32(t，J＝7.3Hz，0.4H)，6.81(s，0.4H)，6.77(s，0.6H)，4.62(s，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.22-4.21(m，1H)，3.92(s，1.2H)，3.90(s，1.7H)，3.69(t，J＝4.1Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.29-3.17(m，2H)，1.33-1.28(m，12H)；
LC/MS 574.20[M++H]。
<实施例96>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环丙烷-1，4异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.49(s，br，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.69(t，J＝7.1Hz，1H)，7.56(s，br，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.94(s，2H)，3.85(s，3H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.93(s，2H)，1.86(s，br，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(t，J＝6.3Hz，2H)，0.86(t，J＝5.8Hz，2H)；
LC/MS 514.2[M++H]。
<实施例97>10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶胺-2-基)氨基)-9-甲氧基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成10-氨基-9-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙酰)-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4(11bH)-酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，br，1H)，9.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，br，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65-3.59(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.19-3.17(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.69-2.59(m，2H)，1.59(s，br，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，
1.29(d，J＝6.9Hz，3H)；
LC/MS 557.2[M++H]。
<实施例98>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-1，3，4，6，7-11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(10-氨基-9-甲氧基-3，4，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2(11bH)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.54(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，br，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.88(s，3H)，3.51-3.39(m，1H)，3.28(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.24-3.19(m，1H)，3.18-3.13(m，1.5H)，3.08-3.03(m，1H)，3.00-2.93(m，2.5H)，2.69-2.51(m，4H)，2.19-2.09(m，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)；
LC/MS 543.2[M++H]。
<实施例99>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-乙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-7-乙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(t，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，br，1H)，7.26(t，J＝5.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.11(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)，1.91(s，br，1H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 529.5[M++H]。
<实施例100>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-二氟甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-7-(二氟甲氧基)-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，br，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，br，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.97(s，1H)，6.49(t，J＝73.6Hz，1H)，3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.12(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.01(s，br，1H)，1.45(s，6H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 551.5[M++H]。
<实施例101>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐的制备
使在上述实施例33获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)5苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺(52mg，0.1mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，并在添加溶解有4M的盐酸的二氧六环(3mL)后，在常温下搅拌3小时。在完成反应后，在减压的条件下去除盐酸溶液，由此获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，br，1H)，9.65(s，br，2H)，8.75(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.01(s，1H)，3.82(s，3H)，3.47(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.34-3.32(m，2H)，2.78(t，J＝5.4Hz，2H)，1.69(s，6H)，1.15(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 515.5[M++H]。
<实施例102>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(6-氨基-7-甲氧基-1-丙基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.50(s，1H)，8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，J＝8.07Hz，1H)，7.94(d，J＝7.95Hz，1H)7.64-7.54(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.62(s，1H)，5.52-5.47(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.66(d，J＝1.5Hz，1H)1.89-1.78(m，2H)，1.48-1.23(m，8H)，0.97(t，J＝7.4，3H)；
LC/MS 530.2[M++H]。
<实施例103>6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物的制备
使在上述实施例3制备的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺溶解于1mL的乙醇，在0℃的温度下添加二异丙胺(0.04mL，025.mmol)和碘甲烷(0.01mL，0.15mmol)后，在常温下搅拌18小时。通过稀释反应溶液，并通过二氯甲烷提取3次后，通过饱和氯化钠水溶液进行清洗。通过无水硫酸镁对有机层进行干燥，并在进行加压浓缩后，通过柱层析进行纯化，由此获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.85(s，2H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.61(s，6H)，3.32-3.16(m，1H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS(ESI)m/z516.2[M-127(I-)]+。
<实施例104>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-8-甲氧基-1，1-二甲基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，2H)，8.03-7.88(m，2H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.21(m，1H)，6.83(s，1H)，3.88(s，3H)，3.36-3.20(m，1H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，2.85-2.75(m，2H)，1.88-1.70(m，3H)，1.52(s，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；
LC/MS(ESI)m/z530.2[M++H]。
<实施例105>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(7-氨基-8-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.48(s，1H)，8.55(d，J＝8.4，1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.62(t，J＝7.05，1H)，7.48(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，2.99-2.96(m，2H)，2.93(s，2H)，2.89-2.85(m，2H)，1.93-1.72(m，4H)，1.36(s，6H)，1.30(d，J＝15.3，6H)；
LC/MS(ESI)m/z530.2[M++H]。
<实施例106>5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺的制备
除了将1-(6-氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮替换成1-(5-氨基-6-甲氧基-1，1-二甲基异吲哚啉-2-基)-2，2，2-三氟乙酮以外，以与上述实施例70相同的方法获得目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.28(t，J＝6.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3.28-3.19(m，1H)，1.44(s，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；
LC/MS 501.9[M++H]。
<比较例1>克唑替尼(Crizotinib)的制备
通过公知的方法制备克唑替尼。
<比较例2>LDK-378的制备
通过公知的方法制备LDK-378。
下述表1整理并示出了在实施例1-106制备的化合物的化学结构式。
表1
＜实验例1＞对间变性淋巴瘤激酶的抑制活性评价
为了检测酶步骤中的本发明的由化学式1表示的化合物的淋巴瘤激酶的增殖抑制活性，而进行如下的实验。
为了检测对间变性淋巴瘤激酶的抑制活性，而在Greiner 96孔圆形平板中投入在实施例1至实施例106制备的化合物(2μl)，并混合并使间变性淋巴瘤激酶(1μl)和附着有生物素的肽底物(2μl)发生反应15分钟。此后，添加腺嘌呤核苷三磷酸溶液(5μl)，并在常温下进行30分钟的激酶反应。在反应液中添加溶解于乙二胺四乙酸且附着有链霉亲和素的XL665(5μl)和附着有铕(Eu3+)的抗磷酸酪氨酸抗体(5μl)，由此终止反应，在培养1小时后，利用均相时间分辨荧光(Homogeneous Time-resolved fluorescence，HTRF，Cisbio)来进行分析。通过Wallac Envision 2013设备在615/665nm的波长范围内进行解读。进行上述实验的实验化合物的IC50通过利用多棱镜(版本5.01，绘制医学图表)软件来实现。
为此，在计算出将间变性淋巴瘤激酶活性及包含间变性淋巴瘤激酶的作为非小细胞肺癌细胞的L1196M的细胞活性降低至50％的上述化合物的IC50的结果，在本发明的实施例1至实施例106制备的化合物的IC50值均小于0.01μM。尤其，下述表2示出了与比较例2(LDK-378)相比呈现出相同或明显低的IC50浓度的实施例化合物的具体的结果值。
表2
如上述表2所示，本发明的实施例的化合物具有优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶的酶活性及包含间变性淋巴瘤激酶的作为非小细胞肺癌细胞的L1196M的细胞活性的能力。
因此，由于本发明的由化学式1表示的化合物具有优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶的活性的效果，从而不仅可有用地使用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌症的预防或治疗用组合物，还可有用地使用于间变性淋巴瘤激酶的活性抑制剂。
<实验例2>癌细胞增殖抑制评价
为了检测本发明的由化学式1表示的化合物的癌细胞增殖抑制能力，而进行了如下的实验。
<2-1>实验材料
作为实验材料细胞培养液的RPMI16培养基、胎牛血清(FBS，fetal bovine serum)及胰蛋白酶够买于Gibco公司(大岛，纽约)，碳酸氢钠、两性霉素B及庆大霉素使用西格玛化学品公司产品。
并且，作为在细胞毒性检测实验中使用的试剂的磺酰罗丹明(SRB，sulforhodamine)B、三羟甲基氨基甲烷(trismabase)、三氯醋酸(TCA)等的试剂购买于西格玛化学品公司。为了四氮唑蓝盐化合物检测(MTS assay)，从普洛麦格(Promega)公司购买CellTite 96r非放射性细胞增殖实验(CellTiter 96R Aqueous Non-Radioactive CellProliferation Assay)产品。
并且，为了培养细胞而使用的T-培养容器，96孔盘及在其它细胞培养中使用的一次性玻璃类够买于falcon公司(林肯公园，新泽西)产品。
<2-2>使用设备
用于检测细胞毒性的酶标仪(microplate reader)为美谷分子仪器(MolecularDevices)公司(太阳谷，加利福尼亚州)的E-max或SpectraMax250机型。
<2-3>实验方法
步骤1：细胞培养
最终二甲基亚砜浓度为0.5％以外。
在实验中使用的癌细胞株均为来源于人体的癌细胞株，具体地，使用作为非小细胞肺癌细胞株的H2228、H3122。
作为培养液，使用添加有10％的胎牛血清的RPMI 1640培养基，并在37℃及5％的二氧化碳的培养器中进行培养，每3日至4日进行一次传代维持。
步骤2：根据化合物处理的增殖抑制活性评价
在96孔(well)平底板(flat-bottom microplate)的各孔中分配1×104cells，为了使细胞附着于底面，而在培养24小时后，去除培养液。此后，添加实施例1至实施例106的化合物均被稀释的培养液，并培养72小时。在终止与上述化合物的培养后，细胞毒性的检测利用作为蛋白质染色试剂的磺酰罗丹明或四氮唑蓝盐化合物检测法来实现。在终止与实施例1至实施例106的化合物的培养后，去除培养，并在各孔中对冰冷的三氯醋酸溶液进行处理，通过在4℃的温度下放置1小时来固定细胞。去除上述三氯醋酸溶液，并在室温下进行干燥后，添加在1％的醋酸溶液溶解0.4％的磺酰罗丹明的染色溶液，通过在室温下放置30分钟来对细胞进行染色。以使用1％的醋酸溶液进行清洗的方式去除与细胞未结合的剩余磺酰罗丹明，在完成染色的细胞中添加pH为10.3至10.5的10mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Trisma base；unbuffered)，由此洗脱磺酰罗丹明。各孔的吸光度通过利用酶标仪在520nM的波长范围内进行检测。
基于未添加药物的孔(C)和添加药物的各孔(T)及初次添加药物时的孔(Tz)的OD值，在Tz＝T的情况下，根据[(T-Tz)/(C-Tz)]100的数学式计计算药物的细胞毒性，并且，在Tz＞T的情况下，根据[(T-Tz)/(Tz)]100的数学式计算药物的细胞毒性。
利用四氮唑蓝盐化合物检测法的癌细胞增殖抑制检测如下。具体地，在完成与在实施例1至实施例106制备的化合物的培养后，在混合用于形成普洛麦格公司的CellTiter96R非放射性细胞增殖检测产品的酚嗪二甲酯硫酸盐(PMS)溶液和四氮唑蓝盐化合物(MTS)溶液后，每孔投入20μL。在培养器放置4小时后取出，并在常温下放置20分钟。在利用美谷分子仪器公司的SpectraMax250机型来检测490nM下的吸光度后，增殖计算出作为抑制效果的GI50(生长抑制(Growth In hibition)为50％)值，其结果，在本发明的实施例1至实施例106制备的化合物的GI50值均为0.05μM以下。尤其，下述表3示出了呈现出明显低于比较例2(LDK-378)的IC50浓度的实施例化合物的具体的结果值。
表3
如上述3所示，本发明的实施例化合物抑制作为非小细胞肺癌细胞株的H2228及H3122的间变性淋巴瘤激酶，并呈现出优秀的降低其增殖活性的能力。
因此，由于本发明的由化学式1表示的化合物具有优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶的活性的效果，从而不仅可有用地使用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌症的预防或治疗用组合物，还可有用地使用于间变性淋巴瘤激酶的活性抑制剂。
<实验例3>由EML4-ALK转染的BaF3细胞的细胞毒性评价为了检测本发明的由化学式1表示的化合物的针对BaF3EML4-ALK L1196M及BaF3 EML4-ALK WT细胞的细胞毒性，而进行了如下的实验。
具体地，通过慢病毒(lentivirus)感染BaF3细胞的EML4-ALK wt(野生型(wild-type))基因，由此准备了使EML4-ALKwt稳定地表达的BaF3EML4-ALK WT细胞株。并且，通过慢病毒感染BaF3细胞的EML4-ALKL1196M基因，由此准备了使EML4-ALKL1196M稳定地表达的BaF3EML4-ALK L1196M细胞株。在准确地检测上述两种细胞株的细胞数量后，在96孔板(well plate)的各孔中按每4000个为90μl的体积投入，然后以10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.00064μM及0μM的浓度，在各孔中添加在上述实施例制备的化合物，并在37℃的细胞培养器放置3日。3日后，在各孔中分别添加10μl的WST-1溶液，若各孔的溶液的颜色变化，则利用酶联免疫吸附实验(ELISA)(制造公司：美谷分子仪器，型号名：EMaxEndpoint ELISA Microplate reader)，在450nm的条件下进行检测。利用所检测的值计算细胞的量，计算各化合物的细胞毒性下的IC50的结果，在本发明的实施例1至实施例106制备的化合物的IC50值均小于0.05μM。尤其，下述表4示出了呈现出明显低于比较例2(LDK-378)的IC50浓度的实施例化合物的具体的结果值。
表4
如上述表4所示，在大部分的本发明的实施例化合物中，在具有针对BaF3 EML4-ALK WT(野生型wild-type)细胞及克唑替尼的耐性的BaF3 EML4-ALK L1196M细胞中呈现出小的细胞毒性IC550值。
因此，由于本发明的由化学式1表示的化合物具有优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶的活性的效果，从而不仅可有用地使用于非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌、胃癌、肺癌、黑瘤等的癌症的预防或治疗用组合物，还可有用地使用于间变性淋巴瘤激酶的活性抑制剂。
另一方面，本发明的由上述化学式1表示的化合物可根据目的实现多种形态的制剂化。以下，例示了包含本发明的由上述化学式1表示的化合物作为活性成分的几个制剂化方法，但本发明并不限定于此。
<制剂例1>药学制剂的制备
1-1.粉剂的制备
化学式1的衍生物 500mg
乳糖 100mg
滑石 10mg
混合上述成分，并填充于气密布，由此制备粉剂。
1-2.片剂的制备
在混合上述成分后，根据常规的片剂的制备方法来进行压片，由此制备片剂。
1-3.胶囊剂的制备
根据常规的胶囊剂的制备方法来混合上述成分，并通过填充于明胶胶囊来制备胶囊剂。
1-4.注射剂的制备
化学式1的衍生物 500mg
注射用灭菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据常规注射剂的制备方法，每安瓿(2ml)按上述成分含量制备。
1-5.水剂的制备
根据常规的水剂的制备方法，在净化水投入各个成分，并进行溶解，在添加适量的柠檬香精后，混合上述成分，并以添加净化水的方式将整体调节成100ml，然后填充于褐色瓶，并进行灭菌，由此制备液体。
产业上的可利用性
本发明的化合物具有非常优秀的抑制间变性淋巴瘤激酶活性的效果，由此可提高针对具有EML4-ALK、NPM-ALK等的间变性淋巴瘤激酶融合蛋白的癌细胞的治疗效果，并且预期可有效地防止癌症复发，从而可有用地使用于癌症预防或治疗用药学组合物。

Claims (10)

1.一种化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物由下述化学式1表示：
化学式1：
在上述化学式1中，
A以及E独立地为C、O、N或S；
a以及b独立地为0～4的整数；
R1为-H、-OH、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R2、R3、R4以及R5独立地为-H、-OH、＝O、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基、未取代或一个以上的羟基被取代的C1-10的直链或侧链烷基、C1-10的直链或侧链烷氧基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂环原子的未取代或取代的3-10原子杂环烷基、未取代的C6-10的芳基被取代的C1-10的直链或侧链的烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)qC(＝O)NR15R16或-C(＝O)(CH2)kNR17R18，
此时，上述R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17以及R18独立地为-H或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基，上述r、p、q以及k独立地为0～10的整数，上述取代的3-10原子杂环烷基为一个以上的取代基被取代的3-10原子杂环烷基，上述取代基为选自由未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、卤素、腈基以及硝基组成的组中的一种以上；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而能够与相连接的碳原子一同形成未取代的C3-10的环烷基；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子分别取代，从而能够与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的5-10原子杂环烷基，
上述取代的5-10原子杂环烷基为一个＝O被取代的5-10原子杂环烷基；
R6为-H、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-10的直链或侧链烷基；
R7为C1-10的直链或侧链烷基；
R8为卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
A以及E独立地为C、O、N或S；
a以及b独立地为0～3的整数；
R1为-H、-OH、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基；
R2、R3、R4以及R5独立地为-H、-ΟH、＝O、未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、未取代或一个以上的羟基被取代的C1-5的直链或侧链烷基、C1-5的直链或侧链烷氧基、包含一个以上的选自由N、O以及S组成的组中的杂环原子的未取代或取代的3-8原子杂环烷基、未取代的C6-8的芳基被取代的C1-5的直链或侧链烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝O)(CH2)rOH、-SO2NR11R12、-(CH2)pNR13R14、-(CH2)qC(＝O)NR15R16或-C(＝O)(CH2)kNR17R18，
此时，上述R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17以及R18独立地为-H或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基，上述r、p、q以及k独立地为0～5的整数，上述取代的3-8原子杂环烷基为一个以上的取代基被取代的3-8原子杂环烷基，上述取代基为选自由未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基、卤素、腈基以及硝基组成的组中的一种以上；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而能够与相连接的碳原子一同形成未取代的C3-8的环烷基；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子分别取代，从而能够与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的5-8原子杂环烷基，
上述取代的5-8原子杂环烷基为一个＝O被取代的5-8原子杂环烷基；
R6为-H、卤素或者未取代或一个以上的卤素被取代的C1-5的直链或侧链烷基；
R7为C1-5的直链或侧链烷基；
R8为-F、-Cl或-Br。
3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
A以及E独立地为C或N；
a以及b独立地为0～2的整数；
R1为甲基、二氟甲基、乙基、异丙基、异丁基或仲丁基；
R2、R3、R4以及R5独立地为-H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、苄基、＝O、
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相同位置的碳原子同时取代，从而能够与相连接的碳原子一同形成未取代的环丙基、环戊基或环己基；
上述R2、R3、R4、R5中的两个取代基由相邻的原子取代，从而能够与相连接的原子一同形成包含选自由N、O以及S组成的组中的一种以上的杂原子的未取代或取代的6原子杂环烷基，
上述取代的6原子杂环烷基为一个＝O被取代的6原子杂环烷基；
R6为-Cl；
R7为异丙基；
R8为-Cl或-Br。
4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，由上述化学式1表示的化合物为选自以下化合物组中的一种：
(1)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺；
(2)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(3)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(4)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(5)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-羟乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(6)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(7)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-N-乙基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
(8)1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮；
(9)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；
(10)2-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-N，N-二甲基乙酰胺；
(11)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(12)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(13)1-(6'-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[环戊烷-1，4'-异喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(14)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环戊烷-1，4'异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(15)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1'H-螺[环己烷-1，4'异喹啉]-2'(3'H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(16)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1，4'异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(17)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(18)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(19)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-异丁氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(20)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丁氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(21)1-(7-(仲丁氧基)-6-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(22)5-氯-N2-(7-(仲丁氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
(23)5-氯-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
(24)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(25)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(26)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(27)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(28)5-氯-N4-2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(29)1-(6'-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7'-甲氧基-1'-甲基-1'，4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1，3'-异喹啉]-2'-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(30)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1'甲基-1'，4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1，3'-异喹啉]-6'-基)嘧啶-2，4-二胺；
(31)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-苄基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(32)1-(6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮；
(33)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(34)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(35)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(36)2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-乙烷-1-醇；
(37)1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮；
(38)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酰胺；
(39)1-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(40)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰胺；
(41)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(42)2-(7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(43)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(2-(二甲基氨基乙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(44)7-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(45)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(46)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(47)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(48)7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮；
(49)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(50)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮；
(51)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮；
(52)2-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇；
(53)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(54)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(55)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-环丁基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(56)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(57)8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮；
(58)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(59)1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)乙酮；
(60)1-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)-2-羟基乙酮；
(61)2-(8-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[c]氮杂-2(3H)-基)乙醇；
(62)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(63)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(64)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-2-(环氧丙烷-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基)嘧啶-2，4-二胺；
(65)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(66)7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-2(3H)-酮；
(67)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(68)1-(7-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)-2-羟基乙酮；
(69)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N2-8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙醇；
(70)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(71)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(72)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(73)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(74)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(1，1-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(75)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(76)6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-二氢异喹啉-1-羧酸；
(77)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(78)1-6-(5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基-2-羟基乙烷-1-酮；
(79)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-7-异丙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(80)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(81)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-乙氧基-2-乙基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(82)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-异丙氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(83)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环戊烷-1，4-异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(84)9-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-10-甲氧基-2，3，6，7-四氢-1H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4(11bH)-酮；
(85)10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-7，7-二甲基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮；
(86)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-7，7-二甲基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；
(87)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(88)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(89)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(90)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-氯-7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(91)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(92)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-乙基-6-甲氧基-4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(93)2-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-醇；
(94)1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮；
(95)1-(7-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮；
(96)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-螺(环丙烷-1，4-异喹啉)-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(97)10-((5-氯-4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基嘧啶-2-基)氨基)-9-甲氧基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉)-4-酮；
(98)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(9-甲氧基-1，3，4，6，7-11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-10-基)嘧啶-2，4-二胺；
(99)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-乙氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(100)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-二氟甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(101)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐；
(102)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(7-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)嘧啶-2，4-二胺；
(103)6-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物；
(104)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；
(105)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(8-甲氧基-1，1-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)嘧啶-2，4-二胺；以及
(106)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(6-甲氧基-1，1-二甲基异吲哚啉-5-基)嘧啶-2，4-二胺。
5.一种由权利要求1的化学式1表示的化合物的制备方法，其特征在于，
如下述反应式1所示，上述化合物的制备方法包括：
步骤1，使由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物发生反应来制备由化学式4表示的化合物；
步骤2，由氢取代在上述步骤1中获得的由化学式4表示的化合物的-Boc基来制备由化学式5表示的化合物；以及
步骤3，使在上述步骤2中获得的由化学式5表示的化合物和由化学式6表示的化合物发生反应来获得由化学式1表示的化合物，
反应式1：
在上述反应式1中，
-Boc为
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、E、a以及b与权利要求1的化学式1中的定义相同。
6.一种癌症预防或治疗用药学组合物，其特征在于，包含权利要求1的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的癌症预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述药学组合物通过抑制间变性淋巴瘤激酶的活性来抑制癌细胞的表达以及生长。
8.根据权利要求6所述的癌症预防或治疗用药学组合物，其特征在于，上述癌症为非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、***癌、胃癌、肺癌、黑瘤、大型B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤或食管鳞状细胞癌。
9.一种药学组合物，其特征在于，包含权利要求1的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分，用于预防或治疗因间变性淋巴瘤激酶的过度活化而诱发的疾病。
10.一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂，其特征在于，包含权利要求1的由化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
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