CN101687822B - 二(芳基氨基)芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可用作EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白激酶活性的阻滞剂的化合物。本发明人对具有阻滞EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白激酶活性作用的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的二(芳基氨基)芳基化合物对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性，从而完成本发明。本发明化合物可用作预防和/或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物。

Description

二(芳基氨基)芳基化合物
技术领域
本发明涉及二(芳基氨基)芳基化合物，该化合物可用作药物组合物的有效成分、特别是可用作用于治疗癌症的药物组合物的有效成分。 
背景技术
气管、支气管、以及肺泡的细胞失去正常功能，结果会导致无秩序的增殖，由此产生肺癌，因肺癌而死亡的人数最多，占所有癌症死亡人数的17％，在全世界，每年约有130万人因肺癌而死亡。 
肺癌的治疗大致分为手术(外科疗法)、抗癌剂(化学疗法)、放射线辐射(放射线疗法)，但是根据其组织类型，这些治疗是否有效是有差别的。例如，病理学医生对显微镜标本进行细胞病理组织诊断，由此确诊肺癌，但是占肺癌20％左右的小细胞肺癌通常恶性程度高、并且迅速增大发展，往往转移到其他脏器，因此当发现时，往往已经是晚期癌。为此，通常进行化学疗法或放射线疗法，小细胞肺癌虽然对这些治疗方法有一定的敏感性，但是大多数会复发，因此预后不好。另一方面，剩余的占80％左右的非小细胞肺癌，虽然到某阶段之前进行手术疗法，但是该阶段以后通常不适合做手术，而以化学疗法或放射线疗法为治疗的主体。 
因此，在任何一种肺癌中，化学疗法为其治疗的重要选项。 
如果受体型酪氨酸激酶EGFR随着配体的结合而发生活化的话，则存在于受体细胞内区域中的酪氨酸残基会发生磷酸化，接着细胞内的蛋白连续地发生活化，由此细胞进行分化、增殖(Clinical CancerResearch，12(18)，2006，p.5268-5272)。人们发现在各种恶性肿瘤中EGFR表达过量(Journal of Cellular Physiology，194(1)，2003，p.13-19)，这表明EGFR过量表达为癌症的预后不良因素(Annals of Oncology， 15(1)，2004，p.28-32、Journal of Clinical Oncology，21(20)，2003，p.3798-3807)。近年来，人们发现EGFR的阻滞剂对限定的非小细胞肺癌群有高的临床效果，并且有人报道了在这样的患病片段中EGFR的活性突变(N.Engl.J.Med.350，2004，p.2129-2139、Science 304，2004，p.1497-1500、Proc.Natl.Acad.Sci.101，2004，p.13306-13311)。该突变型EGFR的作用被理解为：EGFR的ATP结合部位发生结构变化，结果使得即使没有配体的刺激，EGFR也正常地被活化，从而导致细胞的癌化。人们已知，在具有该突变型EGFR的癌细胞中，已知作为EGFR阻滞剂的吉非替尼(Gefitinib)或埃罗替尼(Erlotinib)会导致细胞凋亡，从而使肿瘤缩小(Nat.Rev.Cancer 7，2007，p.169-181)。 
ALK(间变性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase)为受体型酪氨酸激酶，其是这样的蛋白质：在中央部位具有细胞跨膜区域、在其羧基末端具有酪氨酸激酶区域、在氨基末端具有胞外区域。到目前为止有这样的报道：在神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳癌、黑色素瘤等几种起源于外胚层的癌细胞中发现了全长ALK(非专利文献1)。此外，有这样的报道：在人恶性淋巴瘤的部分病例中，ALK基因发生染色体易位，结果其与其他基因(例如，NPM基因、CLTCL基因、TFG基因)融合，形成具有癌变能力的融合型酪氨酸激酶(Science，vol.263，p.1281，1994；Blood，vol.86，p.1954，1995；Blood，vol.95，p.3204，2000；Blood，vol.94，p.3265，1999)。已知在炎性肌纤维母细胞瘤(Inflammatory Myofibroblastic Tumor)中也发生染色体易位，结果CARS基因或SEC31L1基因等其他基因与ALK基因融合，由此形成融合型酪氨酸激酶(Laboratory Investigation，a journal of technical methodsand pathology，vol.83，p.1255，2003；International Journal of Cancer，vol.118，p.1181，2006)。有人认为：包括EML4(棘皮动物微管结合蛋白4，echinoderm microtubule associated protein like-4)在内，与ALK融合的大多数伴侣分子具有复合体形成区域，并且融合体本身也形成复合体，该复合体的形成导致不能控制ALK的酪氨酸激酶活性，细胞内信号异常活化，结果引起癌变(Cellular and Molecular Life Science，vol.61，p.2939，2004；Nature Reviews Cancer，vol.8，p.11，2008)。 
此外，在最近的报道中，根据蛋白质组学分析方法，证实了TPM4-ALK融合蛋白存在于食道癌中(World Journal ofGastroenterology，vol.12，p.7104，2006；Journal Molecular Medicine，vol.85，p.863，2007)。另外，在本申请的优先权日之后，有这样的报道：在肺癌患者的样本中确认了EML4和ALK的融合基因，该EML4-ALK融合基因具有形成肿瘤的能力、为致癌基因，以及其激酶活性阻滞剂对EML4-ALK融合蛋白表达后的各种细胞的增殖具有抑制作用(专利文献1、非专利文献2)。而且，在该文献中记载了EML4-ALK融合蛋白的阻滞剂在EML4-ALK聚核苷酸阳性的肺癌患者中可用作肺癌的治疗药。 
上述的已知作为EGFR阻滞剂的、并且作为有效的非小细胞肺癌治疗剂的吉非替尼和埃罗替尼具有以下的化学结构。 
[式1] 
Figure G2008800236055D00031
此外，在本申请优先权日之后公开的专利文献1中，作为对EML4-ALK融合蛋白具有阻滞活性的化合物，列举了以下的化合物(其中任意一种化合物也为ALK阻滞剂的化合物)，并且具体公开了该EML4-ALK融合蛋白的阻滞活性值(专利文献1)。另外，下述各化合物的简称是专利文献1中所使用的化学名称。 
[式2] 
Figure G2008800236055D00041
各化学名称为：化合物A为4-[(3’-溴-4’-羟基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(也称为WHI-P154)，化合物B为N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，化合物C为5-氯-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺，化合物D为2-[(5-溴-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺。 
此外，已有报道：在表达ALK融合体的淋巴瘤细胞中，具有ALK阻滞活性的化合物WHI-P154会抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡(非专利文献3)。另外，WHI-P154为与上述的化合物A相同的化合物。
此外，作为NPM基因和ALK基因的融合基因而形成的融合蛋白的阻滞剂，已知有下式表示的TAE684。另外，该化合物为与上述的化合物C相同的化合物。 
[式3] 
TAE684与本发明化合物在化学结构上的不同之处在于：夹在两个-NH基之间的中央环为氯取代的嘧啶环。 
此外，已有报道：TAE684通过对NPM-ALK融合蛋白的阻滞活性而阻滞了未分化大细胞淋巴瘤(ALCL)的发展(非专利文献4)。另一方面，虽然有文献记载了含有TAE684的化合物对粘着斑激酶(FAK)具有阻滞活性，由于具有该阻滞活性，所以对预防和/或治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌有效，但是对具体的肺癌治疗效果则完全没有记载(专利文献2)。 
另外，在本申请的优先权日之后，有报道：EML4-ALK在非小细胞肺癌细胞(NCI-H2228)中表达、TFG-ALK在非小细胞肺癌患者中表达，并且TAE684阻滞了非小细胞肺癌细胞(NCI-H2228)的增殖(专利文献1，非专利文献5、6)。 
此外，在非专利文献6的补充数据中记载了：在该文献中所述的条件下，TAE684对HCC-827细胞(突变型EGFR蛋白表达细胞)几乎不显示增殖抑制活性(抑制率：7.5％)。 
而且，在本申请的优先权日之后，最近有报道：TAE684对EGFR(L858R突变)/BaF细胞显示增殖抑制活性(非专利文献7)。 
专利文献1：欧洲专利申请公开EP 1914240号公报 
专利文献2：国际公开第WO 2004/080980号小册子 
非专利文献1：International Journal of Cancer，100卷，49页，2002年 
非专利文献2：Nature，448卷，第2期，561页，2007年 
非专利文献3：Laboratory Investigation，85卷，1544页，2005年 
非专利文献4：Proceedings of the National Academy of Science，104卷，第1期，270页，2007年 
非专利文献5：Cell，131卷，1190页，2007年 
非专利文献6：Proceedings of the National Academy of Science，104卷，第50期，19936页，2007年 
非专利文献7：American Association for Cancer Research Annual 
Meeting 2008Proceedings，vol.49，April 2008，p.560，#2373 
发明内容
发明所要解决的问题 
本发明提供一种化合物，该化合物可用作药物组合物(特别是用作治疗癌症的药物组合物)的有效成分、并且可更安全地用作药物组合物的有效成分。 
解决问题所采用的手段 
本发明人对可用作治疗癌症用的药物组合物的有效成分的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的二(芳基氨基)芳基化合物对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有优异的阻滞活性，并且可用作治疗癌症的药物组合物的有效成分，从而完成本发明。 
即，本发明涉及式(1)所示的化合物或其盐，以及含有式(1)所示的化合物或其盐以及赋形剂的药物组合物。 
[式4] 
Figure G2008800236055D00071
(式中的符号表示以下的意思： 
-X-为： 
(1)式(II)的基团、或者 
(2)式(III)的基团， 
[式5] 
Figure G2008800236055D00072
-R5为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(6)-S-低级烷基、 
(7)氰基、 
(8)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者 
(9)可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)， 
-R6a、-R6b、-R6c及-R6d分别相同或不同，为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、或者 
(6)氰基； 
-W为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、 
(6)氰基、或者 
(7)由-A-B表示的基团， 
-A-为： 
(1)-S(＝O)2-、或者 
(2)-C(＝O)-， 
-B为： 
(1)低级烷基、 
(2)可被一个或两个RZA取代的氨基、 
(3)环氨基(然而，-A-与该环氨基具有的氮原子结合)、或者 
(4)环烷基， 
RZA为： 
(1)低级烷基、或者 
(2)环烷基； 
-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、或者 
(6)氰基，或者 
当-W为-H时，-R1a或-R1b中的任意一者为由-A-B表示的基团，-R1a或-R1b中的另外一者、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为上述(1)～(6)中的任意一者； 
-R2为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(6)-S-低级烷基、或者 
(7)氰基； 
-R3以及-R4为： 
(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、 
(2)一者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被RZC取代)、 
[式6] 
(3)一者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者 
(4)-R3以及-R4与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-CO2-(可 被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)， 
RZB为： 
(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、卤素以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基， 
RZC为： 
(1)低级烷基、或者 
(2)-CO2-(可被苯基取代的低级烷基)， 
-Y-为； 
(1)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-1，4-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、 
(2)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-1，4-二基、 
(3)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吡咯烷-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吡咯烷的1位氮原子结合，-Z与该吡咯烷的3位碳原子结合)、 
(4)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吖丁啶-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吖丁啶的1位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、 
(5)-O-、或者 
(6)-N(-RZD)-， 
-RZD为： 
(1)-H、或者 
(2)低级烷基， 
-Z为： 
(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、-O-低级烷基、可被卤素取代的苯基、哌啶-1-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、 
(2)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的 低级烷基、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基、 
(3)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基、 
(4)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环、或者 
(5)式(V)所示的基团， 
[式7] 
Figure G2008800236055D00111
-RZE为： 
(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。) 
而且，只要没有特别指出，在本说明书中，当某一化学式中的符号也用于其他的化学式中时，相同的符号表示相同的意思。 
此外，本发明涉及含有式(I)所示化合物或其盐的、突变型EGFR蛋白激酶活性的阻滞剂，作为一种实施方案，涉及EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性的阻滞剂。 
此外，本发明涉及含有式(I)所示化合物或其盐的用于治疗癌症的药物组合物，即，含有式(I)所示化合物或其盐的癌治疗剂。 
此外，本发明涉及式(I)所示化合物或其盐用于制备癌症治疗用药物组合物的用途、式(I)所示化合物或其盐用于治疗癌症的用途、以及给患者施用有效量的式(I)所示化合物或其盐以治疗癌症的方法。 
发明效果 
式(I)所示化合物或其盐对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性，并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞和HCC827细胞的增殖具有抑制活性，其可用作预防和/或治疗癌(作为一种实施方案为肺癌，作为另外的实施方案为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为再一种实施方案为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。 
附图简要说明 
[图1]是示出肺癌患者的样本中EML4-ALK融合聚核苷酸的筛选结果的图。泳道“46，XX”表示使用从健康女性的外周血单核细胞中所获得的试样的结果，“ID#2”～“ID#42”表示使用从肺癌患者切除样本中所获得的试样的结果。此外，泳道“NTC”表示不加底物cDNA的状态下的结果。泳道“标记物”表示大小标记物(size marker)DNA电泳的结果(上段)。扩增GAPDH cDNA后的结果示于下段。关于各病例的性别(M：男性，F：女性)、病理类型(S：鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)、A：腺癌(adenocarcinoma)、AS：腺鳞癌(adenosquamouscarcinoma)、B：细支气管肺泡癌(bronchiolo-aleveolar carcinoma))、EGFR突变的有无以及是否有吸烟史，分别示于图的上部。 
[图2]是示出基因的肿瘤形成能力的图。图中的上段(3T3)表示导入空载体(Vector)、全长ALK/pMXS(ALK)、EML4-ALKv1/pMXS(EML4-ALK)或者EML4-ALK(K589M)/pMXS表达质粒时的3T3成纤维细胞。比例尺表示100μm。图中的下段(裸鼠)表示将各3T3成纤维细胞株接种到裸鼠中的结果。 
具体实施方式
根据本发明，可以提供以下的内容。 
式(I)所示的化合物或其盐， 
[式8] 
(式中的符号表示以下的意思： 
-X-为： 
(1)式(II)的基团、或者 
(2)式(III)的基团， 
[式9] 
Figure G2008800236055D00132
-R5为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(6)-S-低级烷基、 
(7)氰基、 
(8)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者 
(9)可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷 基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)， 
-R6a、-R6b、-R6c以及-R6d分别相同或不同，为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、或者 
(6)氰基； 
-W为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、 
(6)氰基、或者 
(7)由-A-B表示的基团， 
-A-为： 
(1)-S(＝O)2-、或者 
(2)-C(＝O)-， 
-B为： 
(1)低级烷基、 
(2)可被一个或两个RZA取代的氨基、 
(3)环氨基(然而，-A-与该环氨基所具有的氮原子结合)、或者 
(4)环烷基， 
RZA为： 
(1)低级烷基、或者 
(2)环烷基； 
-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为： 
(1)-H、 
(2)卤素、 
(3)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(4)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(5)-S-低级烷基、或 
(6)氰基，或者 
当-W为-H时，-R1a或-R1b中的任意一者为由-A-B表示的基团，-R1a或-R1b中的另外一者、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为上述(1)～(6)中的任意一者； 
-R2为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)可被一个以上的卤素取代的低级烷基、 
(5)可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、 
(6)-S-低级烷基、或者 
(7)氰基； 
-R3以及-R4为： 
(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、 
(2)一者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被RZC取代)、 
[式10] 
Figure G2008800236055D00161
(3)一者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者 
(4)-R3以及-R4与结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-CO2-(可被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)， 
RZB为： 
(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、-O-低级烷基、-S-低级烷基、卤素以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基， 
RZC为： 
(1)低级烷基、或者 
(2)-CO2-(可被苯基取代的低级烷基)； 
-Y-为： 
(1)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-1，4-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、 
(2)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-1，4-二基、 
(3)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吡咯烷-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吡咯烷的1位氮原子结合，-Z与该吡咯烷的3位碳原子结合)、 
(4)可被一个以上的选自由低级烷基和氧代所构成的组中的基团取代的吖丁啶-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吖丁啶的1位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、 
(5)-O-、或者 
(6)-N(-RZD)-， 
-RZD为： 
(1)-H、或者 
(2)低级烷基， 
-Z为： 
(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、-O-低级烷基、可被卤素取代的苯基、哌啶-1-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、 
(2)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基、 
(3)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基、 
(4)可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环、或者 
(5)式(V)所示的基团， 
[式11] 
Figure G2008800236055D00171
-RZE为： 
(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。) 
上述[1]所述的化合物或其盐，其中： 
-R5为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)低级烷基、 
(5)可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者 
(6)环氨基(然而，结合有-R5的三嗪环与该环氨基所具有的氮原子结合)； 
-R6a、-R6b、-R6c以及-R6d分别相同或不同，为： 
(1)-H、或者 
(2)卤素； 
-W为： 
(1)-H、 
(2)卤素、或者 
(3)由-A-B表示的基团； 
-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为： 
(1)-H、 
(2)卤素、或者 
(3)-O-低级烷基，或者 
当-W为-H时，-R1a或-R1b中的任意一者为由-A-B表示的基团，-R1a或-R1b中的另外一者、-R1c以及-R1d分别相同或不同，为上述(1)～(3)中的任意一者； 
-R2为： 
(1)-H、 
(2)-OH、 
(3)卤素、 
(4)低级烷基、或者 
(5)-O-低级烷基； 
-R3以及-R4为： 
(1)一者为-H，另一者为可被一个以上的选自由RZB、氧代、-OH、以及可被一个或两个RZB取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)、 
(2)一者为-H，另一者为式(IV)所示的基团(然而，-L1以及-L2与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被RZC取代)、 
(3)一者为-H，另一者为由-Y-Z表示的基团、或者 
(4)-R3以及-R4与所结合的碳原子形成一体而表示非芳香族杂环(然而，当该非芳香族杂环具有氮原子时，该氮原子可被-CO2-(可被一个以上的卤素取代的低级烷基)取代)， 
-Y-为： 
(1)哌啶-1，4-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，-Z与该哌啶的4位碳原子结合)、 
(2)哌嗪-1，4-二基、 
(3)吡咯烷-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吡咯烷的1位氮原子结合，-Z与该吡咯烷的3位碳原子结合)、 
(4)吖丁啶-1，3-二基(然而，结合有-R3或-R4的苯环与该吖丁啶的1位氮原子结合，-Z与该吖丁啶的3位碳原子结合)、 
(5)-O-、或者 
(6)-N(-RZD)-， 
-Z为： 
(1)可被一个以上的选自由-RZE、氧代、-OH、可被卤素取代的苯基、哌啶-1-基、嘧啶-2-基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、 
(2)芳基、 
(3)环烷基、 
(4)芳香族杂环、或者 
(5)式(V)所示的基团， 
-RZE为： 
(1)可被一个以上的选自由氧代、-OH、苯基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的低级烷基。 
式(VI)所示的化合物或其盐， 
[式12] 
Figure G2008800236055D00201
(式中的符号表示以下的意思： 
-X1-：式(VII)、或式(VIII)所示的基团； 
[式13] 
Figure G2008800236055D00202
-R15：-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、氰基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基、或者可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基； 
-R16a、-R16b、-R16c以及-R16d：分别相同或不同，为：-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基； 
-W1：卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、氰基、或者由-A1-B1表示的基团， 
-A1-：-S(＝O)2-、或者-C(＝O)-， 
-B1：低级烷基、或者可被一个或两个低级烷基取代的氨基； 
-R11a、-R11b、-R11c以及-R11d：分别相同或不同，为：-H、卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的 O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基； 
-R12：卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、可被一个以上的卤素取代的O-低级烷基、-S-低级烷基、或者氰基； 
-R13以及-R14：一者表示-H，另一者表示可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基、或者由-Y1-Z1表示的基团， 
-Y1-：可被一个以上的选自由低级烷基以及氧代所构成的组中的基团取代的哌啶-1，4-二基或可被一个以上的选自由低级烷基以及氧代所构成的组中的基团取代的哌嗪-1，4-二基、或者-O-或-N(-RY)-，另外，当-R13或-R14为-Y1-Z1、-Y1-为哌啶-1，4-二基时，结合有-R13或-R14的苯环与该哌啶的1位氮原子结合，并且-Z1与该哌啶的4位碳原子结合，此外，-RY表示-H或低级烷基， 
-Z1：可被一个以上的选自由低级烷基、氧代、-OH、-O-低级烷基、以及可被一个或两个低级烷基取代的氨基所构成的组中的基团取代的环氨基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳基；可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-O-低级烷基、氰基以及氧代所构成的组中的基团取代的环烷基；或者，可被一个以上的选自由卤素、可被一个以上的卤素取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基以及氰基所构成的组中的基团取代的芳香族杂环。) 
上述[1]所述的化合物或其盐，其中-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d为-H，-R2为-O-甲基，-R4为-H。 
上述[4]所述的化合物或其盐，其中-R3为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基。 
上述[5]所述的化合物或其盐，其中-X-为式(II)所示的基团，-R5为-H。 
上述[6]所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(＝O)2-，-B为异丙基。 
上述[6]所述的化合物或其盐，其中-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(＝O)2-，-B为可被一个或两个RZA取代的氨基，RZA为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。 
上述[1]所述的化合物或其盐，其为下列化合物： 
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺， 
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺， 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N-环丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯烷-3-醇， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，或者 
N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺。 
上述[9]所述的化合物或其盐，其为下列化合物： 
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺， 
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺， 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺， 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 
N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺，或者 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。 
上述[10]所述的化合物或其盐，其为下列化合物： 
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺， 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺，或者 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。 
上述[11]所述的化合物或其盐，其为N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。 
一种药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。 
EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性的阻滞剂，其含有上述[1]所述的化合物或其盐。 
一种用于预防和/或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物，其含有上述[1]所述的化合物或其盐。 
上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。 
上述[1]所述的化合物或其盐，其用作预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的药物组合物的有效成分。 
一种预防或治疗癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌、EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性 的肺癌、或者EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌的方法，包括给患者施用有效量的上述[1]所述的化合物或其盐。 
下面，对本发明进行详细说明。 
在本说明书中，“卤素”表示F、Cl、Br、I。 
“低级烷基”表示直链或支链的、碳数为1至6个的烷基(以下简称为“C1-6”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，作为其他的实施方案，为C1-4烷基，进一步作为其他的实施方案，为甲基、乙基、异丙基。 
“环氨基”表示具有至少一个氮原子、而且可以具有一个以上的选自由氮、氧以及硫所构成的组中的相同或不同的杂原子的、环的元数为3至8的单环式非芳香族环胺的一价基团，并且该环氨基为氮原子(该氮原子至少为一个)上具有连接键的基团。具体来说，例如为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、硫氮杂环庚烷基等。此外，作为其他的实施方案，该环氨基为5元至6元环的单环式非芳香族环胺的一价基团。另外，这些环可以是如2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷那样的桥式环氨基，而且，也可以是如二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢吡嗪基等那样的在环的一部分中具有不饱和键。 
“非芳香族杂环”表示具有1至4个选自由氮、氧以及硫所构成的组中的杂原子的、环的元数为5至10的单环式非芳香族杂环，例如为吖丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、氧氮杂环庚烷、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊烷等。作为其它的实施方案，“非芳香族杂环”为5元或6元环的单环式非芳香族环胺，例如为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。而且，这些环可以如二氢吡咯、四氢吡啶、四氢吡嗪等那样在环的一部分中具有不饱和键。 
“芳基”表示C6-14的单环至三环式芳烃环基，例如为苯基、萘基等，作为其它的实施方案，为苯基。 
“环烷基”表示可以架桥的C3-10饱和环烃基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。此外，还包括部分具有不饱和键的环己烯基、环辛二烯基等。而且，还包括该环上的一个或两个亚甲基被-O-替代的基团，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基等。另外，还包括这些环与苯环稠合后的二氢茚基、四氢萘基、茚基、二氢萘基、二氢色烯基等。 
“芳香族杂环”表示具有1至4个选自由氮、氧以及硫所构成的组中的杂原子的、环的元数为5至10的单环或双环式芳香族杂环的一价基团，例如为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，作为其它的实施方案，为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基，进一步作为其它的实施方案，为吡啶基。 
“可被取代”包含“被取代”的实施方案以及“未被取代”的实施方案。当被多个基团取代时，那些基团可以分别相同，也可以相互不同。 
“可被一个以上的卤素取代的低级烷基”表示(例如)可以被1至7个相同或不同的卤素取代的低级烷基，作为其它的实施方案，为可以被1至5个卤素取代的低级烷基。进一步作为其它的实施方案，为可以被1至3个卤素取代的低级烷基。 
在“可以被一个或两个RZA取代的氨基”中，当被两个RZA取代时，两个RZA可以分别相同，也可以相互不同。 
以下示出本发明的一些实施方案。 
(1)一种化合物，其中在式(I)中，-R1a、-R1b、-R1c以及-R1d为-H。 
(2)(2-1)一种化合物，其中在式(I)中，-R2为-O-低级烷基，作为其它的实施方案，(2-2)一种化合物，其中在式(I)中，-R2为-O-甲基。 
(3)(3-1)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为可以被低级烷基取代的环氨基(然而，结合有-R3的苯环与该环氨基所具有的氮 原子结合)，作为其它的实施方案，(3-2)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为可以被低级烷基取代的哌嗪基(然而，结合有-R3的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(3-3)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为可以被甲基取代的哌嗪基(然而，结合有-R3的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)、(3-4)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为4-甲基哌嗪-1-基，作为其它的实施方案，(3-5)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为式(IV)所示的基团，并且-L1以及-L2形成一体而表示可以被低级烷基取代的环氨基，作为其它的实施方案，(3-6)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为式(IV)所示的基团，并且-L1以及-L2形成一体而表示可以被低级烷基取代的吡咯烷或哌啶，作为其它的实施方案，(3-7)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为式(IV)所示的基团，并且-L1以及-L2形成一体而表示可被甲基取代的吡咯烷或哌啶，作为其它的实施方案，(3-8)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为由-Y-Z表示的基团，-Y-为哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、吖丁啶-1，3-二基、或者-N(-低级烷基)-，-Z为可被一个以上的选自由低级烷基以及-OH所构成的组中的基团取代的环氨基，作为其它的实施方案，(3-9)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为由-Y-Z表示的基团，-Y-为哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、吖丁啶-1，3-二基、或者-N(-甲基)-，-Z为可被一个以上的选自由甲基以及-OH所构成的组中的基团取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作为其它的实施方案，(3-10)一种化合物，其中在式(I)中，-R3为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基。 
(4)一种化合物，其中在式(I)中，-R4为-H。 
(5)(5-1)一种化合物，其中在式(I)中，-X-为式(II)所示的基团，-R5为-H，作为其它的实施方案，(5-2)一种化合物，其中在式(I)中，-X-为式(III)所示的基团，-R6a、-R6b、-R6c以及-R6d为-H。 
(6)(6-1)一种化合物，其中在式(I)中，-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(＝O)2-，-B为低级烷基，作为其它的实施方案，(6-2)一种化合物，其中在式(I)中，-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(＝O)2-，-B为异丙基，作为其它的实施方案，(6-3)一种化合物，其中在式(Ⅰ)中，-W为由-A-B表示的基团，-A-为-S(＝O)2-，-B为可被一个或两个RZA取代的氨基，RZA为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。
(7)一种化合物，其为上述(1)至(6)中任意两者以上的组合。 
(8)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R11a、-R11b、-R11c以及-R11d为-H。 
(9)(9-1)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R12为-O-低级烷基，作为其它的实施方案，(9-2)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R12为-O-甲基。 
(10)(10-1)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为可以被低级烷基取代的环氨基(然而，结合有-R13的苯环与该环氨基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(10-2)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为可以被低级烷基取代的哌嗪基(然而，结合有-R13的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)，作为其它的实施方案，(10-3)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为可以被甲基取代的哌嗪基(然而，结合有-R13的苯环与该哌嗪基所具有的氮原子结合)、(10-4)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为4-甲基哌嗪-1-基，作为其它的实施方案，(10-5)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为由-Y1-Z1表示的基团，-Y1-为哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、或-N(-低级烷基)-，-Z1为可以被一个以上的选自由低级烷基以及-OH所构成的组中的基团取代的环氨基，作为其它的实施方案，(10-6)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为由-Y1-Z1表示的基团，-Y1-为哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、或-N(-甲基)-，-Z1为可以被一个以上的选自由甲基以及-OH所构成的组中的基团取代的、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，作为其它的实施方案，(10-7)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R13为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基。 
(11)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-R14为-H。 
(12)(12-1)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-X1-为式(Ⅶ)所示的基团，-R15为-H，作为其它的实施方案，(12-2)一种化合物，其中在式(Ⅵ)中，-X1-为式(Ⅷ)所示的基团，-R16a、-R16b、-R16c以及-R16d为-H。 
(13)(13-1)一种化合物，其中在式(VI)中，-W1为由-A1-B1表示的基团，-A1-为-S(＝O)2-，-B1为低级烷基，作为其它的实施方案，(13-2)一种化合物，其中在式(VI)中，-W1为由-A1-B1表示的基团，-A1-为-S(＝O)2-，-B1为异丙基，作为其它的实施方案，(13-3)一种化合物，其中在式(VI)中，-W1为由-A1-B1表示的基团，-A1-为-S(＝O)2-，-B1为可以被一个或两个低级烷基取代的氨基。 
(14)一种化合物，其为上述(8)至(13)中任意两者以上的组合。 
作为本发明所包含的具体化合物的例子，可以列举选自以下所示的化合物组P、化合物组Q、化合物组R、以及化合物组S中的化合物。 
化合物组P： 
由N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺及其盐构成的组。 
化合物组Q： 
由N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、和 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺、及它们的盐构成的组。 
化合物组R： 
由N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、 
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺、 
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、和 
N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺、及它们的盐构成的组。 
化合物组S： 
由N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、 
N-环丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、 
1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯烷-3-醇、 
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺、和 
N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺、及它们的盐构成的组。 
根据取代基的种类，式(I)所示化合物中可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，虽然仅记载了式(I)所示化合物的异构体的一种形态，但是除此之外其他的异构体、异构体经分离后得到的物质、或这些异构体的混合物也包括在本发明之内。 
另外，当式(I)所示的化合物中具有不对称碳原子或轴不对称时，可以存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的光学异构体。本发明也包括式(I)所示化合物的光学异构体经分离后得到的物质、或者它们的混合物。 
此外，本发明还包括式(I)所示化合物的可药用的前药。可药用的前药为具有这样的基团的化合物，该基团通过溶剂分解或者在生理学条件下可以转换为氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团， 可以列举例如在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医薬品の開発”(廣川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页中所记载的基团。 
而且，式(I)所示化合物的盐为式(I)所示化合物的可药用的盐，根据取代基的种类，有时候形成酸加成盐或者与碱形成加成盐。具体而言，可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的酸加成盐、与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)形成的盐、与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐、与各种氨基酸(例如乙酰基亮氨酸等)以及氨基酸衍生物形成的盐、或铵盐等。 
此外，本发明还包括式(I)所示化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。 
式(I)所示化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，采用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段中，采用适当的保护基(其是能够容易地转化成为该官能团的基团)来替换该官能团，这在制备技术中有时是有效的。作为这样的保护基团，例如可以列举在Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)”中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，引入该保护基团并进行反应之后，根据需要除去该保护基团，从而可以获得所期望的化合物。 
另外，与上述保护基的情况相同，在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所获得的式(I)所示化合物来进一步进行反应，从而可以制备式(I)所示化合物的前药。可采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行所述反应。 
以下，对式(I)所示化合物的代表性制备方法进行说明。也可以参照该说明中所附的参考文献来进行各制备方法。而且，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子。 
(第一制法) 
[式14] 
Figure G2008800236055D00321
(式中，-L表示离去基团。以下相同。) 
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物(1a)与苯胺衍生物(1b)反应，来制备本发明化合物(I)。此处，离去基团的例子包括：F、Cl等卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，或者低级烷基硫烷基或低级烷磺酰基。 
在该反应中，使用等量的或者其中一者为过量的具有离去基团的化合物(1a)和苯胺衍生物(1b)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，在冷却至加热回流的条件下、优选在0℃～80℃下，通常搅拌0.1小时～5天。对此处所使用的溶剂的例子没有特别的限定，可以列举芳烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如二***、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等)、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)存在的条件下进行反应。 
此外，当在如上述的碱存在的条件下进行反应时，根据原料化合物的性质等，有时候不会发生或者难以发生所希望的反应(例如原料化合物的分解等)。在这种情况下，为了使反应顺利进行，有时有 利的是，在盐酸或氢溴酸等矿酸、醋酸或丙酸等有机酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等磺酸类存在的条件下进行反应。 
[文献] 
S.R.Sandler和W.Karo著的“Organic Functional GroupPreparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年 
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善) 
(第二制法) 
[式15] 
Figure G2008800236055D00331
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物(2a)与苯胺衍生物(2b)反应，来制备本发明化合物(I)。 
可采用第一制法的方法来进行该反应。 
(原料合成) 
[式16] 
Figure G2008800236055D00332
(式中，L1以及L2分别表示选自上述的L中的离去基团。以下相同。) 
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物(3)与苯胺衍生物(2b)反应，来制备化合物(1a)。 
可采用第一制法的方法来进行该反应。 
[式17] 
Figure G2008800236055D00341
本制法是这样的方法：使具有离去基团的化合物(3)与苯胺衍生物(1b)反应，来制备化合物(2a)。 
可采用第一制法的方法来进行该反应。 
式(I)所示化合物被分离并纯化成为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。可以通过常规的成盐反应来制备式(I)所示化合物的可药用的盐。 
可以采用萃取、分步结晶、各种制备色谱法等常规的化学操作来进行分离、纯化。 
可以通过选择适当的原料化合物来制备各种异构体、或者利用异构体间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，可采用一般的光学拆分法(例如，通过与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以进行分步结晶、或者利用手性柱等的色谱法等)来制得光学纯的异构体。此外，采用合适的光学活性原料化合物也可以制备光学异构体。 
通过以下的试验证实式(I)所示化合物的药理活性。另外，如果没有特别指出，可以根据公知的方法来实施以下所示的试验例，并且当使用市售的试剂或试剂盒时，可以根据市售商品的说明书来实施。 
试验例1对EML4-ALK融合蛋白v1的激酶活性的阻滞活性评价 
使用激酶活性检测试剂盒(HTRF KinEASE-TK；Cisbio社)，对EML4-ALK融合蛋白v1(通过对表达EML4-ALK融合蛋白v1的 BA/F3细胞进行纯化而获得的)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反应液中，以使其最终浓度为1000nM至0.3nM(使TAE684的最终浓度为100nM至0.3nM)八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为100μM。制备含有酶蛋白的、而未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4％的DMSO溶剂以代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100％阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0％阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50％时的被测试化合物浓度(IC50)。 
结果，本发明的化合物以及TAE684对EML4-ALK融合蛋白v1的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC50值示于表1中。Ex表示实施例编号。 
[表1] 
Figure G2008800236055D00351
试验例2对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性的阻滞活性评价 
使用激酶活性检测试剂盒(HTRF KinEASE-TK；Cisbio社)，对突变型EGFR(L858R)蛋白(カルナバイオサイエンス株式会社)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反 应液中，以使其最终浓度为10000nM至3nM八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为5μM。制备含有酶蛋白的、而未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4％的DMSO溶剂来代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100％阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0％阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50％时的被测试化合物的浓度(IC50)。 
结果，本发明的化合物以及TAE684对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC50值示于表2中。Ex表示实施例编号。 
[表2] 
  Ex   IC50(nM)
  23   120
  123   100
  128   98
  TAE684   92
试验例3人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞(表达EML4-ALK融合蛋白的细胞)的非贴壁依赖性细胞增殖抑制作用评价 
已知的是，非贴壁依赖性细胞增殖的测定(集落形成测试法等)用作研究被测试化合物的抗癌作用(药理效果)的体系(臨床腫瘍学セカンドエデイション、癌と化学療法社)。作为代替集落形成测试法来测定非粘着性细胞增殖的方法，有如下所述的使用球体板(スフエロイドプレ一ト)的方法。 
使用含有10％的胎牛血清的RPMI1640培养基(Invitrogen)，将人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞播种到96孔球体板(スミロンセルタイトスフエロイド96U；住友ベ一クライト)中，使得每个孔中有2000个细胞。另外，NCI-H2228细胞是这样的细胞：通过EML4-ALK融合聚核苷酸(其与EML4-ALK融合聚核苷酸v1在EML4 cDNA上的融合点不同、但是与EML4-ALK融合聚核苷酸v1具有共同的ALK区域)，来表达与EML4-ALK融合蛋白v1不同的EML4-ALK融合蛋白。将播种在板上的上述NCI-H2228细胞在5％CO2存在下、于37℃培养过夜后，加入被测试化合物(最终浓度为10μM至1nM)以及作为阴性对照的、被测试化合物的溶剂DMSO使其浓度与化合物的浓度相同。然后，在5％CO2存在下、于37℃培养5天，加入细胞计数试剂(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay；Promega社)并搅拌20分钟，然后采用发光检测仪(ML3000 microtiter plateluminometer；Dynatech Laboratories社)来测定。将仅有培养基时的测定值以及阴性对照的测定值分别定为100％抑制、0％抑制，计算出被测试化合物的抑制率，并根据逻辑回归法，求出50％抑制浓度(IC50值)。 
结果，本发明的化合物以及TAE684对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228显示出增殖抑制活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC50值示于表3中。Ex表示实施例编号。 
[表3] 
Figure G2008800236055D00371
试验例4人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞(表达突变型EGFR(EGFR的外显子19部分缺失突变)蛋白的细胞，アメリカンタイプカルチヤ一コレクション)的非贴壁依赖性细胞增殖抑制作用评 价 
采用与试验例3相同的方法来进行评价。 
结果，本发明的化合物以及TAE684对人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞显示出增殖抑制活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC50值示于表4中。Ex表示实施例编号。 
[表4] 
Figure G2008800236055D00381
从上述的试验例1～4的结果，证实了本发明的化合物以及TAE684对EML4-ALK融合蛋白v1的激酶活性具有阻滞活性以及对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞的增殖具有抑制活性，并且与本发明化合物相比，TAE684具有更强的活性。此外，证实了本发明化合物以及TAE684对突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滞活性以及对人非小细胞肺癌细胞株HCC827细胞的增殖具有抑制活性，并且本发明化合物与TAE684具有基本相同的活性。 
试验例5大鼠毒性试验 
将被测试化合物混悬在0.5％的甲基纤维素水溶液中，并将其以各施用量给各2只或4只的各组雌雄SD大鼠反复经口给药共7天。TAE684的施用量为3、10、30以及100mg/kg，实施例23的化合物的施用量为10、30、100以及300mg/kg。 
结果示于表5中。 
[表5] 
Figure G2008800236055D00391
在本试验的施用量中，TAE684显示出如下所示的明显的毒性症状。即，在30mg/kg给药组的雌鼠中，出现自发运动减少、闭眼、消瘦、睑裂缩小等一般症状的恶化，并且在100mg/kg给药组的雌雄鼠中，除了出现上述表现之外，还出现俯卧、呼吸缓慢、流涎等表现，而且在100mg/kg给药组的2只(全部)雌鼠中，在施用第7天后的症状显著恶化(因此，对这2只大鼠进行濒死解剖)。另一方面，关于实施例23的化合物，虽然在300mg/kg给药组的4只雄鼠中有2只发现粪量减少，但是所有的给药组在给药的7天内，1只也没有观察到一般症状的恶化，也完全没有发现濒死例。 
也就是说，关于表达突变型EGFR蛋白的细胞的增殖抑制，实施例23的化合物与TAE684具有相同的作用，另一方面，即使施用比TAE684的用量30mg/kg或100mg/kg(在这些用量下能够观察到一般症状的恶化或濒死例)更高的用量300mg/kg，也没有观察到一般症状的恶化或濒死例，与TAE684相比，可以认为实施例23的化合物是安全性更高的化合物。 
从以上结果可以认为，当对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也可能会出现一般症状的恶化等安全性问题(试验例5)，但是与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也会显示出治疗效果(试验例1以及试验例3)，因此，从治疗效果和安全性的平衡方面考虑，可以预测实施例23的化合物与TAE684基本相同。另一方面，当对突变型EGFR聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，可以认为 实施例23的化合物与TAE684在几乎相同的用量下显示出治疗效果(试验例2以及试验例4)，但是与实施例23的化合物相比，TAE684以更低的用量施用时也可能会出现一般症状的恶化等安全性问题(试验例5)，因此，从治疗效果和安全性的平衡方面考虑，可以认为实施例23的化合物比TAE684优异。 
因此，当对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，即使实施例23的化合物以及TAE684这两种化合物都具有一定程度的安全性并且显示出癌治疗的效果，但是，当对突变型EGFR聚核苷酸阳性癌患者进行癌治疗时，与实施例23的化合物相比，TAE684的所谓安全范围窄，并且如果为了确保安全性而需要减少施用量时，有可能不能获得充分的治疗效果。另一方面，与TAE684相比，实施例23的化合物具有更广泛的安全范围，由此可以预测到能够施用可以获得充分的治疗效果的施用量。即，与TAE684相比，可以预计实施例23的化合物是一种可以适用于更广谱的癌患者的癌治疗剂。 
试验例6激酶阻滞谱(阻害プロフアイリング) 
计算被测试化合物在100nM的浓度下对88种激酶(ABL、ACK、AXL、BMX、BTK、CSK、DDR2、EGFR、EphA2、EphB4、FES、FGFR1、FGFR3、FLT1、FLT4、FMS、INSR、JAK2、JAK3、KDR、MER、MUSK、PDGFRa、RET、TEC、TIE2、TYK2、TYRO3、ABL[T315I]、EGFR[L858R]、EGFR[T790M]、AKT2、AurC、BMPR1A、BRAF、BRAF[V600E]、CaMK2a、CaMK4、CDK3、CHK2、CK1a、CK1d、COT、CRIK、DAPK1、DLK、Erk5、GSK3a、GSK3b、IKKa、IKKb、IKKe、IRAK4、JNK1、JNK3、MAP2K2、MAP2k3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MLK1、MLK2、MLK3、MNK1、MNK2、MSK1、NEK2、p38d、p38g、PAK6、PHKG1、PIM1、PKACa、PKCh、PKD2、ROCK1、RSK2、SRPK1、TAK1、TTK)的阻滞率。由カルナバイオサイエンス株式会社进行活性测定，作为数据的分析方法，将含有所有的反应成分的对照孔的平均信号定为0％阻滞，并将未添加酶的孔的平均信号定为100％阻滞，由各被测物质试验 两个孔的平均信号来计算阻滞率。 
结果，当浓度为100nM时，TAE684对29种激酶显示出50％以上的阻滞活性，与此相比，实施例23的化合物只对4种激酶显示出阻滞活性。 
也就是说，TAE684对广泛的激酶具有强的阻滞活性，与此相比，相同浓度的实施例23的化合物的阻滞谱不同于TAE684，对特定的激酶的选择性高，即，与TAE684相比，由于目标以外的激酶阻滞(这可以成为发生副作用的原因)而导致的安全性问题非常少。 
此外，实际对各种激酶阻滞谱进行细查时，作为与实施例23的化合物相比TAE684具有更高的阻滞活性的激酶，可以列举MUSK、MER、PHKG1，当TAE684的浓度为100nM时，对这些激酶显示出90％以上的阻滞活性，而相同浓度的实施例23的化合物对这些激酶几乎不显示阻滞活性(不足20％)。 
已知的是，MUSK是一种神经肌肉接点的乙酰胆碱受体功能所需的激酶，当该激酶发生突变时或抗MUSK抗体呈阳性时，出现表现出肌无力症状的遗传疾病，其中所述肌无力症状为眼皮下垂、溢出唾液、影响呼吸等(Hum Mol Genet.200413，3229-3240以及Nat Med.2001 7，365-368)。试验例5中所示出的TAE684中见到的一般症状的恶化现象与MUSK中发生突变时的表现形式具有多个共同的症状，因此可以认为，施用30mg/kg以上的TAE684时所出现的一般症状的恶化可能与MUSK的阻滞有关联。 
已知的是，MER是一种维持视网膜细胞生存所需的激酶，当该激酶发生突变时，出现视野慢慢变窄而可能导致失明的视网膜色素变性症状的遗传疾病(Nature Genet.2000 26，270-271)。因此，不能够否定由于TAE684的MER阻滞活性而引起视网膜细胞异常的可能性。另一方面，实施例23的化合物的MER阻滞活性比TAE684的MER阻滞活性弱，因此可以认为其几乎不会引起视网膜细胞异常的问题。 
已知的是，PHKG1是一种肌肉中的糖原代谢所需的酶，由酶络合物的亚单位的突变而引起的遗传疾病，可能显现出糖原病、运动中的肌痛、易疲劳、肌肉强直、肝肿大、腹部膨胀、糖原病(糖原贮积) 引起的肌肉萎缩、代谢性肌病(Am.J.Med.Genet.2005 133A，82-84)。因此，不能够否定由于TAE684的PHKG1阻滞活性而引起肌肉组织异常的可能性。另一方面，实施例23的化合物的PHKG1阻滞活性比TAE684的PHKG1阻滞活性弱，因此可以认为其几乎不会引起肌肉组织异常的问题。 
另一方面，作为与TAE684相比实施例23的化合物具有更高的阻滞活性的激酶，可以列举MNK1以及MNK2。当TAE684的浓度为100nM时，对这2个激酶分别显示出4.8％以及32％的阻滞活性，而相同浓度的实施例23的化合物对这2个激酶分别显示出60％以及80％的阻滞活性，但是有报道，同时破坏了MNK1和MNK2基因的小鼠可以正常地成长(Molecular and Celluar Biology 200424，6539-6549)。因此，难以认为实施例23的化合物的MNK1以及MNK2阻滞活性会引起重度疾病。 
试验例7对MUSK蛋白的激酶活性的阻滞活性评价 
使用激酶活性检测试剂盒(HTRF KinEASE-TK；Cisbio社)，对MUSK蛋白(カルナバイオサイエンス株式会社)对肽底物的磷酸化活性进行研究。将被测试化合物加入到含有酶蛋白的反应液中，使其最终浓度为10000nM至3nM八个梯度，然后加入ATP，反应1小时。所使用的ATP浓度为10μM。制备含有酶蛋白的、并且未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4％的DMSO溶剂代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下，进行相同的反应。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100％阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0％阻滞，并根据逻辑回归分析，计算出阻滞50％时被测试化合物的浓度(IC50)。 
结果，本发明的化合物以及TAE684对MUSK蛋白的激酶活性显示出阻滞活性。关于几种本发明化合物以及TAE684的IC50值示于表6中。Ex表示实施例编号。 
[表6] 
  Ex   IC50(nM)
  23   1500
  123   1100
  128   1800
  TAE684   17
上述试验例7的结果证实了，与本发明化合物相比，TAE684在对MUSK蛋白的激酶活性的阻滞活性方面具有非常强的活性。试验例5中所示出的TAE684中见到的一般症状的恶化现象与MUSK中出现突变时的表现形式具有多个共同的症状，因此可以认为，施用30mg/kg以上的TAE684时所出现的一般症状的恶化现象可能与MUSK的阻滞有关联。 
试验例8对NCI-H2228细胞的抗肿瘤试验(体内，in vivo) 
将悬浮在PBS中的3×106个NCI-H2228细胞注射植入到5周龄的雄性NOD/SCID小鼠(日本チヤ一ルズリバ一社)的背部皮下。植入三周后，开始施用被测试化合物。溶剂组以及被测试化合物施用组各使用6只小鼠进行试验，将被测试化合物溶解在由10％的1-甲基-2-吡咯烷酮(SIGMA-ALDRICH社)/90％的聚乙二醇300(Fluka社)组成的溶剂中，并将其以3mg/kg的剂量经口施用。1天1次共施用14天，每隔一天测定体重以及肿瘤径。使用下式来计算肿瘤体积。 
[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]×[肿瘤的短径(mm)]2×0.5 
将被测试化合物施用开始日以及施用终止日的溶剂组的肿瘤体积分别定为100％抑制、0％抑制，并计算出被测试化合物的抑制率。 
结果，本发明化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)显示出抗肿瘤作用。其中，实施例23的化合物以及实施例123的化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)的增殖的抑制分别为116％以及108％。 
由此证实了，通过经口施用本发明化合物，可以抑制植入有H2228的小鼠的肿瘤增大，从而本发明化合物具有经***性。 
以上结果证实：在试验例1～4中，本发明化合物对EML4-ALK融合蛋白v1以及突变型EGFR(L858R)蛋白的激酶活性具有阻滞活性， 并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞以及HCC827细胞的增殖具有抑制活性。此外证实了：基于这些作用，在试验例8中，本发明化合物对NCI-H2228细胞(肿瘤)具有抗肿瘤作用。而且证实了：在试验例5中，本发明化合物即使以300mg/kg的剂量(该剂量比在TAE684中能够观察到一般症状的恶化现象时的用量还要高)施用时也不会出现毒性反应，是一种比TAE684安全性更高的化合物。由此可知，本发明化合物可用作预防和/或治疗癌(作为一种形态为肺癌，作为其它的形态为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，另外作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为其它的形态为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。 
此外，在非专利文献7中已证实，在表达EML4-ALK融合蛋白的肺癌细胞株中，存在着表达EGFR蛋白(其与EML4-ALK融合蛋白一起正常地发生活化)的肺癌细胞株。关于对这些肺癌细胞株的增殖抑制，必须阻滞这两种蛋白(非专利文献7)，但是本发明化合物对EML4-ALK融合蛋白v1以及突变型EGFR(L858R)蛋白具有相同的阻滞活性，由此可以认为本发明化合物在某一定用量下对这样的肺癌细胞株也具有优异的增殖抑制活性，从而可以认为其可用作预防和/或治疗EML4-ALK融合聚核苷酸阳性以及突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌的药物组合物的有效成分。而且可以认为，对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性的癌、以及对突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，可以使用单一剂量的本发明化合物。 
另一方面，TAE684与本发明化合物对突变型EGFR(L858R)蛋白激酶活性具有相同的阻滞活性、并且对HCC827细胞的增殖具有相同的抑制活性，但是在试验例5中，与实施例23的化合物相比，TAE684从低剂量开始出现重度的毒性反应，因此对突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌而言，与实施例23的化合物相比，TAE684存在着这样的问题：在获得充分的增殖抑制效果所需的药效剂量下可能会出现安全性问 题。 
此外，通过下面的一系列试验，也证实了式(I)所示化合物的药理活性。另外，如果没有特别指出，可以采用公知的方法来实施以下所示的试验例，当使用市售的试剂或试剂盒等时，可以根据市售商品的说明书来实施。 
全长ALK cDNA是St.Jude Children’s Research Hospital的SteveMorris博士提供的。此外，本研究项目已获得自治医科大学基因分析研究伦理审查委员会的批准。 
抗磷酸化ALK抗体使用的是Cell Signaling Technology社的产品，并且抗ALK抗体使用的是NEOMARKERS社的产品。 
试验例9EML4-ALK融合聚核苷酸v1的分离 
(1)cDNA库的构建 
采用已获得知情同意的62岁男性的肺腺癌切除样本，使用RNA纯化试剂盒(RNeasy Mini柱；Qiagen社)来提取RNA，并使用逆转录酶(Power Script Reverse Transcriptase)和引物(序列编号3的寡核苷酸以及CDS引物IIA)(均为Clontech社的产品)来合成cDNA。此外，通过使用引物(5’-PCR primer IIA；Clontech社)和聚合酶(PrimeSTARHSDNA聚合酶；タカラバイオ)进行的聚合酶链反应(polymerase chainreaction(PCR))(在98℃下10秒、在68℃下6分钟，共进行17次循环)，选择性地扩增全长cDNA，然后在cDNA的两端上连接BstXI接头(インビトロジエン社)。将所获得的cDNA连接在逆转录病毒质粒上，并将其引入到大肠杆菌DH10B(インビトロジエン社)中，由此构建逆转录病毒质粒库。结果，成功地构建了株数超过共计150万个集落形成单位的质粒库。 
(2)灶形成分析(フオ一カス形成アツセイ) 
使用转染试剂，将上述库中的质粒2μg与包装用质粒各0.5μg(pGP、pE-eco，均为タカラバイオ公司的产品)引入到BOSC23包装细胞内。引入2天后回收上清作为重组逆转录病毒库溶液，以4μg/ml的浓度加入聚凝胺(polybrene；Sigma公司)，然后将其以MOI(感染复数，multiplicity of infection)为0.1的浓度加入到小鼠3T3细胞内。2天后， 将3T3细胞的培养上清替换成在DMEM-F 12培养基(インビトロジエン社)中加入5％的牛血清(インビトロジエン社)以及2mM的L-谷氨酰胺后形成的物质，然后继续培养2周，由此获得10种以上的转化灶。分离各3T3细胞株后，继续分别培养，并萃取各株的基因组DNA。将10ng的该基因组DNA作为模板，使用5’-PCR primer IIA引物以及DNA聚合酶(PrimeStar HS DNA聚合酶；タカラバイオ)进行PCR(在98℃下10秒、在68℃下6分钟，共进行30次循环)，扩增嵌入到各3T3株中的病毒的cDNA并回收，然后克隆到pT7Blue-2载体中。 
所获得的cDNA中的一个cDNA(序列编号1)具有3926个碱基对的长度，并且具有编码1059个残基的蛋白质(序列编号2)的单个长的开放阅读框(序列编号1的第271-3447碱基)。有趣的是，新的具有全长序列的该cDNA所代码的蛋白质的氨基末端侧约有一半的残基(序列编号2的1-496氨基酸残基)与棘皮动物微管结合蛋白4(echinoderm microtubule associated protein like-4；EML4，GenBank登录号为NM_019063)的1-496残基完全相同，另一方面，羧基末端侧约有一半残基(序列编号2的497-1059残基)与间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase；ALK，GenBank登录号为AB209477)的氨基酸序列完全相同。根据以上结果，可以认为该cDNA是EML4cDNA和ALK cDNA的融合cDNA。另外，所获得的cDNA(EML4-ALK融合聚核苷酸v1的cDNA)中含有ALK的酪氨酸激酶区域。 
试验例10临床样本中的EML4-ALK融合聚核苷酸的检测 
采用33例临床样本(非小细胞肺癌切除标本)以及1例健康人的外周血单核细胞，来合成cDNA。 
为了检测EML4-ALK融合聚核苷酸v1的cDNA，将采用上述临床样本以及健康人的外周血单核细胞而制备的cDNA作为底物，将由序列编号4以及序列编号5所示的碱基序列构成的寡核苷酸作为引物，使用定量PCR试剂盒(QuantiTect SYBR Green；Qiagen社)进行PCR(在94℃下15秒、在60℃下30秒、在72℃下1分钟，共进行50次循环)。采用相同的样本，作为对照，试图进行3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase；以下称为GAPDH)基因 cDNA的PCR扩增。为了检测GAPDH cDNA，将由序列编号6以及序列编号7所示的碱基序列构成的寡核苷酸用作引物。将扩增后的各试样与大小标记物DNA(标记物；50bp ladder，インビトロジエン社)一起进行电泳。结果，如图1的上段所示，在3例病例中检测到EML4-ALK融合聚核苷酸v1的cDNA。另外，在所分析的全部例子中，明确地证实了GAPDH cDNA的扩增(图1的下段)。此外，分析这3例的PCR产物的碱基序列，结果证实所有的PCR产物的碱基序列为相同的序列(含有EML4基因和ALK基因的融合点的247个bp。序列编号8)。即，对33例非小细胞肺癌病例进行分析的结果，证实了在9.1％的病例(3/33例)中，EML4基因和ALK基因发生融合。 
作为肺癌的原因之一，已知有EGFR基因的突变。采用公知的方法，对上述所分析的33例样本进行分析以分析EGFR基因碱基序列是否发生异常时，在6例中证实有外显子19的部分缺失。具有EGFR基因突变的病例和EML4-ALK融合聚核苷酸阳性病例属于不同的亚群。即，可以预测到，对具有EGFR基因突变的肺癌患者显示出治疗效果的现有的治疗剂对EML4-ALK融合聚核苷酸阳性的肺癌患者无效。 
此外，对上述所分析的33例样本进行检查以检查是否存在全长ALK基因时，在8例中存在全长ALK基因。在该8例中其中的7例是不存在EML4-ALK融合聚核苷酸的样本。即，在EML4-ALK融合聚核苷酸为阳性的3例中有2例不存在全长ALK基因。 
试验例11EML4-ALK融合蛋白v1的肿瘤形成能力的研究 
将EML4-ALKv1/pMXS(其是这样的物质：通过用限制性内切酶EcoRI以及SalI来消化EML4-ALK融合聚核苷酸v1以正向克隆到pT7Blue-2载体中而形成的克隆株，取出***物，并将其亚克隆到pMXS(J.Biol.Chem.，275卷，24945-24952页，2000年)的EcoRI-SalI的位点中)作为底物，使用突变导入试剂盒(QuickChange Site-DirectedMutagenesis试剂盒；Stratagene社)，制备了将作为EML4-ALK融合蛋白v1的第589氨基酸(ATP结合位点)的赖氨酸残基替换为蛋氨酸后的EML4-ALK(K589M)/pMXS。反应中使用了由序列编号9以及序列 编号10构成的寡核苷酸。根据常规方法，将ALK cDNA(Morris，SW等，Science.1994Mar 4；263(5151)：1281-4)克隆到逆转录酶病毒载体pMXS中(将其分别命名为ALK/pMXS、ALK/pMX-iresCD8)。 
将上述的EML4-ALKv1/pMXS、全长ALK/pMXS、EML4-ALK(K589M)/pMXS表达质粒以及没有***cDNA的空载体(pMXS)采用磷酸钙法导入到3T3成纤维细胞内，并培养21天，此时，如图2上段所示，仅在导入了EML4-ALK融合蛋白v1表达病毒时能够观察到多个转化灶。比例尺表示100μm。此外，将相同的导入3T3细胞各5×105个接种到裸鼠的皮下，并观察20天，此时，仍然仅在EML4-ALK融合蛋白v1表达细胞中形成肿瘤。另外，肿瘤形成数(Tumor formation)(3T3细胞接种部位数、以及其中形成了肿瘤的部位数)如下。全长ALK表达细胞的肿瘤形成数为8个中有0个，EML4-ALK融合蛋白v1表达细胞的肿瘤形成数为8个中有8个。此外，EML4-ALK(K589M)表达细胞的肿瘤形成数为8个中有0个。这些结果表明，即使使全长ALK蛋白表达，也没有肿瘤形成能力，并且EML4-ALK融合蛋白v1具有肿瘤形成能力，因此EML4-ALK融合聚核苷酸v1为致癌基因。另外，在EML4-ALK(K589M)中没有观察到EML4-ALK的肿瘤形成能力，因此可以认为肿瘤形成能力依赖于激酶活性。以下，将导入了EML4-ALK融合蛋白v1表达质粒从而使EML4-ALK融合蛋白v1表达的3T3细胞称为v1表达3T3细胞。 
试验例12EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂的筛选方法 
(1)EML4-ALK融合蛋白v1的获得 
将N末端附加有FLAG标签的EML4-ALK融合蛋白v1***到能够同时表达***cDNA和细胞表面抗原CD8的载体pMX-iresCD8(J.Biol.Chem.2001年，276卷，p.39012-39020)中，从而制备表达FLAG-EML4-ALKv1和CD8这二者的载体FLAG-EML4-ALKv1/pMX-ires CD8。使用FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8，根据与上述相同的方法，制作重组逆转录病毒，以使小鼠淋巴***细胞株BA/F3细胞感染。采用细胞分离用磁珠试剂以及纯化柱(针对CD8的磁珠结合单克隆抗体和MiniMACS纯化柱；均为Miltenyi Biotec社的产品)， 简便地纯化细胞表面CD8表达细胞。将所述的表达N末端附加有FLAG标签的EML4-ALK融合蛋白v1的BA/F3细胞在含有10％的胎牛血清的RPMI1640培养基中进行培养，从而获得2.7×109个细胞。用PBS洗涤3次，然后将细胞用溶解液(50mM Tris-HCl(pH7.4)，150mMNaCl，1％Triton×100，5mM EDTA，5mM EGTA，1mM NaVO4，1mMDTT，蛋白酶抑制剂混合剂complete)溶解。采用抗FLAG M2抗体亲和凝胶(ANTI-FLAG M2 Affinity Gel；SIGMA-ALDRICH公司)，根据产品信息中所记载的方法，对存在于离心后所获得的上清中的EML4-ALK融合蛋白v1进行纯化。 
(2)EML4-ALK融合蛋白v1的体外激酶活性的检测 
使用激酶活性检测试剂盒(HTRF KinEASE-TK；Cisbio公司)，对上述纯化后的EML4-ALK融合蛋白v1对肽底物的磷酸化活性进行研究。将随附在试剂盒中的TK Substrate 1用作底物，添加100μM的ATP或不添加ATP，然后将其分别在室温下反应1小时，并根据试剂盒所推荐的方法来检测HTRF数量，结果发现，与未添加ATP时相比，添加ATP时HTRF数量(即，肽底物的磷酸化)增加约12倍。如上所述，通过使用抗磷酸化ALK抗体或激酶活性检测试剂盒，可以检测EML4-ALK融合蛋白v1的体外激酶活性。 
(3)化合物对EML4-ALK融合蛋白v1体外激酶活性的阻滞作用 
对于已知具有ALK阻滞作用的化合物-化合物A、化合物B、化合物C以及化合物D，采用上述激酶活性检测试剂盒，对它们对EML4-ALK融合蛋白v1体外激酶活性的阻滞作用进行了研究。将各化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白v1的反应液中，使其最终浓度为10μM或10nM，然后，添加或不添加ATP并进行反应。其他步骤根据上述(2)的方法来进行。将不存在化合物、并且未添加ATP时的磷酸化的个数定为100％阻滞，将不存在化合物、并且添加了ATP时的磷酸化的个数定为0％阻滞，并根据下式来计算化合物对EML4-ALK融合蛋白v1激酶活性的阻滞％。 
[化合物对激酶活性的阻滞(％)]＝(1-[添加化合物且添加ATP时的 磷酸化个数-未添加化合物且未添加ATP时的磷酸化个数]/[未添加化合物且添加了ATP时的磷酸化个数-未添加化合物且未添加ATP時的磷酸化个数])×100 
结果示于表7中。 
另外，以下的化合物A～D是前述的专利文献1中所记载的化合物A～D。 
[表7] 
  被测试化合物   最终浓度   活性阻滞(％)
  化合物A   10μM   99
  化合物B   10μM   56
  化合物C   10nM   99
  化合物D   10nM   99
任何一种化合物都阻滞了纯化EML4-ALK融合蛋白v1对肽底物的磷酸化活性。 
以上结果表明，通过制备EML4-ALK融合蛋白并将体外激酶活性作为指标，可以来筛选本发明的阻滞蛋白活性的物质。 
试验例13EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂对表达EML4-ALK融合聚核苷酸v1的细胞的细胞增殖阻滞作用 
将悬浮在PBS中的v1表达3T3细胞3×106个注射植入到5周龄的雄性Balb/c裸鼠(日本チヤ一ルズリバ一社)的背部皮下。植入7天后，开始施用EML4-ALK融合蛋白激酶活性的阻滞剂-化合物C。溶剂组及化合物C组各使用4只小鼠进行试验，将化合物C溶解在由10％的1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)(SIGMA-ALDRICH社)/90％的聚乙二醇300(polyethylene glycol 300)(Fluka社)组成的溶剂中，并将其以10mg/kg经口施用。1天1次共施用14天，每隔一天测定体重以及肿瘤径。使用下式来计算肿瘤体积。 
[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]×[肿瘤的短径(mm)]2×0.5 
将化合物施用开始日以及施用终止日的溶剂组的肿瘤体积分别定为100％阻滞、0％阻滞，并计算化合物C的阻滞率。结果，化合物C对v1表达3T3细胞(肿瘤)的增殖的阻滞达103％。 
采用与上述相同的方法，研究化合物D的抗肿瘤作用，不同之处在于在植入6天后开始施用化合物，1天1次共施用10天。结果，化合物D对v1表达3T3细胞(肿瘤)的增殖的阻滞达101％。 
试验例14化合物对EML4-ALK融合蛋白v1体外激酶活性的阻滞作用 
根据与试验例12(3)相同的方法，采用上述激酶活性检测试剂盒，对化合物对EML4-ALK融合蛋白v1体外激酶活性的阻滞作用进行研究。将被测试化合物加入到含有EML4-ALK融合蛋白v1的反应液中，使其最终浓度为1000nM至0.3nM八个梯度，然后加入ATP。另外，制备含有EML4-ALK融合蛋白v1、但未添加被测试化合物的反应液(仅添加0.4％的DMSO溶剂以代替被测试化合物)，并在添加或未添加ATP的条件下进行反应。其他步骤根据试验例12(2)的方法来进行。将未添加被测试化合物的、并且未添加ATP时的磷酸化计数定为100％阻滞，将未添加被测试化合物的、并且添加了ATP时的磷酸化计数定为0％阻滞，并根据逻辑回归分析，计算阻滞50％时的被测试化合物的浓度(IC50)。 
结果，式(I)所示化合物阻滞了EML4-ALK融合蛋白v1的激酶活性。特别是，在上述试验中，几种式(I)所示化合物显示出了1000nM或100nM以下的IC50值。其中，实施例1的化合物显示出了42nM的IC50值。 
上述各试验的结果，证实了式(I)所示化合物具有阻滞EML4-ALK融合蛋白v1的激酶活性的作用。由此，其可用作EML4-ALK融合基因阳性的癌(作为另外的形态为EML4-ALK融合基因阳性的肺癌等)的治疗剂。 
使用本领域中通常所使用的药用赋形剂、药用载体等，根据通常使用的方法，可以来制备含有一种或两种以上的式(I)所示化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物。 
可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制 剂、软膏剂、经皮用的贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜的贴剂、吸入剂等)来进行给药。 
作为用于经口给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，在组合物中也可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。 
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有常用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。 
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们(例如)可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。 
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基剂或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。 
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适 当地添加(例如)公知的赋形剂、还有pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。 
通常在经口给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该剂量一次服用或者分2～4次服用。静脉内给药时，合适的1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg，并将该剂量一日一次或分为多次给药。另外，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001～100mg/kg，并将该剂量一日一次或分为多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据不同的情况，而适当地选择给药量。 
式(I)所示化合物可以与疾病的各种治疗剂或预防剂并用，其中所述疾病为前述的式(I)所示化合物对其显示出有效性的那些疾病。通常，当在肿瘤、特别是恶性肿瘤的化学疗法中单独施用抗肿瘤剂时，从副作用等观点考虑，其效果有限，并且往往不能获得充分的抗肿瘤效果。为此，在临床治疗中，进行将作用机制不同的两种或三种以上制剂组合使用的多种制剂并用疗法。通过将作用机制不同的抗肿瘤剂组合使用，该并用疗法可以1)减少非敏感性细胞集团、2)预防或延迟药物耐受性的出现、3)通过将毒性不同的药剂组合以分散毒性等，以达到减轻副作用或增强抗肿瘤作用的目的。合用时，可以同时给药，或者分别连续给药，或者按照所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是配方剂，也可以是分别制备的制剂。 
作为可以并用的药剂，可以列举烷基化制剂、代谢拮抗剂等化学疗法制剂、免疫疗法制剂、激素疗法制剂、细胞增殖因子阻滞剂等，具体来说，可以列举顺铂、卡铂、紫杉醇、多烯紫杉醇、吉西他滨、 伊立替康、长春瑞滨、阿瓦斯丁(bevacizumab)等药物。 
实施例
以下基于实施例对式(I)所示化合物的制备方法进行更详细的说明。而且，本发明并不局限于以下实施例中所记载的化合物。此外，将原料化合物的制备方法分别表示在制备例中。另外，式(I)所示化合物的制备方法并不只局限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合或者本领域技术人员已知的方法来制备式(I)所示化合物。 
此外，在实施例、制备例和下述表中，使用以下的缩写。Rex：制备例编号，Ex：实施例编号，No：化合物编号，STRUCTURE：化学结构式，Data：物理化学数据(FAB+：FAB-MS[M+H]+，FAB-：FAB-MS[M-H]-，ESI+：ESI-MS[M+H]+，CI+：CI[M+H]+，EI：EI[M]+，NMR-DMSOd6：在二甲基亚砜-d6中1H-NMR的峰δ(ppm)，NMR-CDCl3：在氘代氯仿中1H-NMR的峰δ(ppm)，MP：熔点(℃)、Amrph：表示该化合物为非晶体，Cryst：表示该化合物为晶体)，Salt：盐(空栏：表示该化合物为游离体)、CL1：一盐酸盐，CL2：二盐酸盐，CL3：三盐酸盐，FM：二富马酸盐，Me：甲基，Et：乙基，iPr：异丙基，tBu：叔丁基、nBu：正丁基。Rsyn和Syn：制备方法(数字表示该化合物是通过采用与该数字表示的制备例编号或实施例编号的化合物相同的制备方法、采用对应的原料而制备的)。 
制备例1 
向丙烷-2-硫醇(1.5mL)、碳酸钾(3g)以及N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合液中，加入4-氯-2-氟硝基苯(2.5g)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取，并将萃取液用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到4-氯-2-异丙基硫基-1-硝基苯(3.30g)的黄色油状物。 
制备例2 
向异丙基亚磺酸钠(3.3g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)的混合液中加入2，3-二氯硝基苯(4g)，在70℃下搅拌过夜。向反应液中加入水，过滤收集所析出的固体，并用二***洗涤，从而得到3-氯-2- 异丙基磺酰基-1-硝基苯(3.0g)的白色固体。 
制备例3 
向间氯过氧苯甲酸(7.89g)和氯仿(100mL)的混合液中，加入制备例1的化合物(3.3g)和氯仿(50mL)的混合液，在50℃下搅拌7小时。冷却反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1-2∶1)纯化残余物，从而得到4-氯-2-异丙基磺酰基-1-硝基苯(3.33g)的黄色固体。 
制备例4 
在冰浴冷却下，向2-硝基苯磺酰氯(5.09g)、N-甲基乙胺(1.35g)以及氯仿(100mL)的混合液中，加入三乙胺(4.11mL)，于室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，并将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，从而得到N-乙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(6.48g)的褐色油状物。 
制备例5 
向N-环丙基-2-硝基苯磺酰胺(5.63g)、碳酸钾(4.82g)以及N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液中加入碘甲烷(2.17mL)，在室温下搅拌6小时。减压蒸除反应液，向残余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶二***＝1∶0-1∶1)纯化残余物，从而得到N-环丙基-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(5.35g)的茶色固体。 
制备例6 
向制备例3的化合物(3.3g)和醋酸(30mL)的混合液中加入铁粉(2.23g)，在80℃下搅拌3小时后，除去反应液中的不溶物，并减压蒸除溶剂。向残余物中加入醋酸乙酯(100mL)，除去不溶物后，用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1-2∶1)纯化残余物，从而得到4-氯-2-异丙基磺酰基苯胺(2.79g)的淡橙色固体。 
制备例7 
向2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(370mg)和四氢呋喃(10mL)的混合液中，加入2-(异丙基磺酰基)苯胺(400mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.72mL)以及四氢呋喃(5mL)的混合液，在室温下搅拌过夜后，进一步在70℃下搅拌7小时。冰浴冷却反应液后，加水(60mL)，并过滤收集所析出的固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿)纯化后，用己烷洗涤，从而得到4-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-胺(200mg)的白色固体。 
制备例8 
在冰浴冷却下，向2-(异丙基磺酰基)苯胺(450mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液中，加入55％的油性氢化钠(200mg)并搅拌30分钟，然后加入2，4-二氯喹唑啉(500mg)，在冰浴冷却下搅拌30分钟后，进一步在室温下搅拌过夜。冰浴冷却反应液后加水，用醋酸乙酯萃取，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1-3∶1)纯化残余物，从而得到2-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]喹唑啉-4-胺(0.67g)的淡黄色固体。 
制备例9 
向2-氟苯胺(232mg)、2，4-二氯喹唑啉(400mg)以及N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合液中加入碳酸钾(430mg)，在室温下搅拌8小时。向反应液中加水(40mL)，并过滤收集所析出的固体，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1-3∶1)纯化，从而得到2-氯-N-(2-氟苯基)喹唑啉-4-胺(0.22g)的淡黄色固体。 
制备例10 
向制备例24的化合物(309mg)和乙腈(5mL)的混合液中，加入吖丁啶盐酸盐(112mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.42mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体后，干燥，从而得到4-吖丁啶-1-基-6-氯-N-(2-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺(253mg)的白色固体。 
制备例11 
在冰浴冷却下，向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.49g)和四氢呋喃(30mL)的混合液中，加入叔丁醇钾(830mg)并搅拌30分钟，然后加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.00g)和四氢呋喃(20mL)的混合液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水、醋酸乙酯，以进行萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶二***＝4∶1)纯化残留物，从而得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(898mg)。 
制备例12 
向4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g)、碳酸钾(10g)以及N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合液中，加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5g)，在70℃下搅拌过夜。向反应液中加水(150mL)，过滤收集所析出的固体，用二***洗涤，从而得到8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(7.86g)的淡黄色固体。 
制备例13 
向3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.04g)和氯仿(30mL)的混合液中加入三氟醋酸(10mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(1.93g)、碳酸钾(12.2g)以及N，N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液，在80℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，向残余物中加入水，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，从而得到1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-4-甲基哌嗪(2.16g)。 
制备例14 
向制备例57的化合物(6.68g)、1-甲基哌嗪(4.17mL)以及二氯甲烷(100mL)的混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.04g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化残余物，从而得到1-[1-(3-乙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(6.68g)。 
制备例15 
向4-氟-2-甲基-1-硝基苯(3.08g)、碳酸钾(6.80g)以及N，N- 二甲基甲酰胺(30mL)的混合液中加入哌啶-4，4-二醇盐酸盐(3.83g)，在70℃下搅拌2天。减压蒸除反应液，向残余物中加入水、醋酸乙酯，并过滤收集所析出的固体。干燥后，加入二氯甲烷(56mL)、1-甲基哌嗪(3.00mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(5.75g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化残余物，从而得到1-甲基-4-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪(1.29g)。 
制备例16 
向浓硫酸(40mL)和醋酸(60mL)的混合液中加入N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(14.2g)后，加入多聚甲醛(2.79g)，在氩气气氛下搅拌过夜。将反应液加入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(13.7g)的淡黄色固体。 
制备例17 
将制备例16的化合物(13.7g)溶解在浓硫酸(60mL)中，然后冷却至0℃，在1小时内滴加硝酸钾(3.3g)和浓硫酸(60mL)。进一步在冰浴冷却下搅拌1小时后，将反应液加入到冰水中。用醋酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，将残余物用醋酸乙酯-己烷重结晶，从而得到7-氯-6-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.46g)的无色固体。 
制备例18 
在冰浴冷却下，向1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯(5.80g)和二噁烷(100mL)的混合液中，依次加入1M氢氧化钠水溶液(24.9mL)、氯甲酸苄酯(3.55mL)，于室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液后，用醋酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1-1∶1)纯化残余物，从而得到1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4，9-二羧酸4-苄基9-叔丁基酯(8.06g)的无色糊状物。 
制备例19 
向制备例18的化合物(8.06g)和乙醇(200mL)的混合液中加入4M盐酸二噁烷溶液(30mL)，在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将残余物用二***-乙醇重结晶，从而得到1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸苄酯盐酸盐(3.86g)的无色固体。 
制备例20 
向制备例12的化合物(7.83g)和乙醇(100mL)的混合液中，加入负载有10％钯的碳(水分为53％)(2.83g)，在常压下于氢气气氛中、室温下搅拌过夜。用硅藻土(Celite)过滤后，减压蒸馏滤液，从而得到4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲氧基苯胺(6.83g)的淡紫色固体。 
制备例21 
向制备例71的化合物(1.32g)和醋酸(30mL)的混合液中加入铁粉(0.79g)，在80℃下搅拌3小时后，除去反应液中的不溶物并减压蒸除溶剂。向残余物中加入醋酸乙酯并除去不溶物后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，从而得到2-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(290mg)。 
上述制备例中所制备的化合物的化学结构示于表8～表9中。另外，分别使用相应的原料，采用与上述制备例中相同的方法，制备了表10～表16中所示的制备例化合物。此外，这些制备例化合物的仪器分析数据示于表17～表19中。 
实施例1 
向2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(230mg)和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.11mL)，在室温下搅拌15分钟后，加入制备例8的化合物(200mg)，在100℃下搅拌3小时。将反应液冷却后，加水(20mL)，并加入饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为8，然后过滤收集所析出的固体。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶饱和氨水＝50∶1∶0.1-30∶1∶0.1)纯化所获得的固体，从而得到N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺(0.26g)的黄色无定形物。 
实施例2 
向2-甲氧基-N4-甲基-N4-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4-二胺(150mg)和乙醇(3mL)的混合液中加入甲磺酸(0.08mL)，在室温下搅拌15分钟后，加入制备例8的化合物(240mg)，在100℃下搅拌3小时。冷却反应液后，加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为8，然后用醋酸乙酯萃取，并将萃取液用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶饱和氨水＝100∶1∶0.1-50∶1∶0.1)纯化残余物，从而得到褐色无定形物。将所获得的无定形物溶解在乙醇(5mL)和醋酸乙酯(5mL)中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(0.3mL)，并搅拌10分钟。加入醋酸乙酯(20mL)，过滤收集所析出的固体，从而得到N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌嗪-4-基)氨基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺三盐酸盐(0.15g)的淡黄色固体。 
实施例3 
向制备例27的化合物(200mg)、2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯胺(158mg)以及乙腈(10mL)的混合液中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.13mL)，加热回流12小时。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体并干燥。通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化，从而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺(135mg)的白色固体。 
实施例4 
采用微波反应装置，将制备例22的化合物(209mg)、2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯胺(189mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.12mL)以及N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物在120℃下搅拌20分钟。向反应液中加水，过滤收集所析出的固体，干燥后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)进行纯化。所得物溶解于醋酸乙酯中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液，然后减压蒸除溶剂。将残余物用乙醇结晶，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺三盐酸盐(273mg)。 
实施例5 
在室温下，向制备例34的化合物(850mg)和乙腈(17mL)的混合液中，加入制备例37的化合物(806mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.44mL)，并搅拌1小时。向反应液中加水，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)纯化残余物。将其溶解在醋酸乙酯中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液后，减压蒸除溶剂。将残余物用乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂结晶，从而得到6-氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺盐酸盐(323mg)。 
实施例6 
采用微波反应装置，将制备例78的化合物(320mg)、制备例20的化合物(260mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17mL)以及N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合液在120℃下反应20分钟。冷却反应液后，将其注入到水(20mL)中，过滤收集所析出的固体，然后干燥，从而得到淡紫色固体。向所获得的固体中加入醋酸(2mL)以及水(1mL)，在70℃下搅拌过夜。减压浓缩反应液，向残余物中加入醋酸乙酯(50mL)以及饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，进行分液，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1-1∶3)纯化残余物，从而得到N-异丙基-2-[(4-{[2-甲氧基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺(0.32g)的无定形物。 
实施例7 
将实施例163的化合物(174mg)、醋酸(2mL)以及水(1mL)的混合液在70℃下搅拌过夜。向反应液中加入醋酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入1-甲基哌嗪(0.063mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(122mg)，并在室温下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化残余物，从而得到2-{[4-({2-甲氧 基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺(42mg)的无色固体。 
实施例8 
向实施例31的化合物(76mg)和乙腈(5mL)的混合液中加入吡咯烷(0.041mL)，加热回流1小时。向反应液中加水，并过滤收集所析出的固体。干燥后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化，从而得到2-({4-[(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)氨基]-6-吡咯烷-1-基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺(46mg)的白色粉末。 
实施例9 
向实施例68的化合物(3.15g)和醋酸乙酯(30mL)的混合液中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(30mL)，在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶饱和氨水＝100∶10∶1)纯化残余物，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(2.1g)的无色无定形物。 
实施例10 
向实施例62的化合物(140mg)、吗啉(0.08mL)以及1，2-二氯乙烷(2mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-100∶1)纯化残余物后，用二***洗涤，从而得到N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基]喹唑啉-2，4-二胺(0.1g)的黄色粉末。 
实施例11 
向实施例66的化合物(150mg)、三乙胺(0.05mL)以及四氢呋喃(2mL)的混合液中加入醋酸酐(0.03mL)，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用醋酸乙酯萃取，并将有机层用水以及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶 剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1-50∶1)纯化残余物后，用己烷洗涤，从而得到N2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]喹唑啉-2，4-二胺(0.11g)的黄色粉末。 
实施例12 
向实施例147的化合物(240mg)、甲醛(0.18mL)以及1，2-二氯乙烷(5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg)，在室温下搅拌3天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶饱和氨水＝50∶1∶0.1-30∶10∶1)纯化残余物后，用二***洗涤，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(135mg)的淡黄色粉末。 
实施例13 
将实施例22的化合物(169mg)和6M盐酸(4mL)的混合液在50℃下搅拌2小时。冷却反应液后，加入水以及1M氢氧化钠水溶液，使其呈碱性，并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用乙醇-二***重结晶，从而得到6-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮(27mg)。 
实施例14 
将实施例23的化合物(250mg)和吡啶盐酸盐(1g)的混合物在200℃下搅拌10分钟。将其冷却至室温，加水，然后用氯仿洗涤。减压蒸除水层，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-10∶1)纯化残余物，从而得到2-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯酚(45mg)。 
实施例15 
向实施例102的化合物(630mg)、乙醇(10mL)以及四氢呋喃(10mL)的混合液中，加入负载有10％钯的碳(水分为53％)(500mg)，在常压下于氢气气氛中、室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤 后，减压蒸除滤液，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化残余物，从而得到N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(102mg)。 
实施例16 
向实施例177的化合物(1.09g)和醋酸乙酯(10mL)的混合液中，加入4M氯化氢的醋酸乙酯溶液(10mL)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸除反应液，将残余物用醋酸乙酯洗涤，过滤收集后，干燥，从而得到N-(7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N′-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺二盐酸盐(950mg)的无色固体。 
实施例17 
向实施例178的化合物(1.2g)和甲醇(15mL)的混合液中加入2M盐酸(15mL)，加热回流过夜。减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤。蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-20∶1)纯化残余物，从而得到N-(7-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N′-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(260mg)的无色无定形物。 
实施例18 
向实施例62的化合物(13.6mg)、甲基胺盐酸盐(2.0mg)、三乙胺(3.0mg)、1，2-二氯乙烷(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.5mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入氯仿、水，进行分液操作，减压蒸除有机层，通过HPLC(柱：SunFire C185μm  19mm×100mm(waters公司)，溶剂：MeOH/0.1％HCOOH-H2O＝10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速：25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}喹唑啉-2，4-二胺(12.5mg)。 
另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例76、实施例77、实施例78、实施例85、实施例110。 
实施例19 
向实施例72的化合物(9.6mg)、环己酮(2.9mg)以及二氯甲烷(0.5mL)的混合液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.5mg)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入氯仿、水，进行分液操作，减压蒸除有机层，通过HPLC(柱：SunFire C18 5μm 19mm×100mm(waters公司)，溶剂：MeOH/0.1％HCOOH-H2O＝10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速：25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N-[4-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N′-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(5.1mg) 
另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例134、实施例141。 
实施例20 
向实施例72的化合物(9.6mg)、醋酸(1.8mg)、1-羟基苯并***(3.4mg)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合液中，加入100mg的PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(アルゴノ一トテクノロジ一公司)，在室温下搅拌过夜。在室温下，向反应液中加入MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(アルゴノ一トテクノロジ一公司)(50mg)以及PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(アルゴノ一トテクノロジ一公司)(50mg)，搅拌2小时，并过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，通过HPLC(柱：SunFire C18 5μm 19mm×100mm(waters公司)，溶剂：MeOH/0.1％HCOOH-H2O＝10/90(0min)-10/90(1min)-95/5(9min)-95/5(12min)，流速：25mL/min)分离纯化残余物，从而得到N-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N′-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(6.8mg)。 
另外，采用相同的方法进行反应，然后进行脱保护、分离纯化，从而得到实施例160、实施例161、实施例162。 
上述实施例中所制备的化合物的化学结构示于表20～表22中。另外，分别使用相应的原料，采用与上述实施例中相同的方法，制备了表23～表42中所示的实施例化合物。此外，这些实施例化合物的仪器分析数据示于表43～表50中。 
[表8] 
Figure G2008800236055D00661
[表9] 
Figure G2008800236055D00671
[表10] 
Figure G2008800236055D00681
[表11] 
Figure G2008800236055D00691
[表12] 
Figure G2008800236055D00701
[表13] 
Figure G2008800236055D00711
[表14] 
Figure G2008800236055D00721
[表15] 
Figure G2008800236055D00731
[表16] 
Figure G2008800236055D00741
[表17] 
  Rex   物理化学数据
  1   EI：230.9
  2   CI+：263.9
  3   FAB+：264.0
  4   ESI+：245.4
  5   ESI+：257.3
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  Rex   物理化学数据
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[0639] [表18] 
  Rex   Rsyn   物理化学数据
  22   7   ESI+：313.1
  23   8   ESI+：396.1
  24   7   EI：259.8
  25   7   ESI+：298.0，300.0
  26   7   ESI+：225.09
  27   7   EI：264.11
  28   8   ESI+：396.1
  29   8   FAB+：396.0
  30   8   EI：395.0
  31   1   EI：230.9
  32   3   CI+：264.0
  33   8   CI+：396.1
  34   7   FAB+：346.9
  35   6   EI：232.9
  36   8   FAB+：396.0
  37   20   EI：322.1
  38   10   ESI+：398.2
  39   1   EI：226.9
  40   3   EI：258.9
  41   1   EI：226.9
  42   6   EI：228.9
  43   3   EI：258.9
  44   8   ESI+：392.2
  Rex   Rsyn   物理化学数据
  45   6   EI：228.9
  46   8   ESI+：392.2
  47   11   FAB+：254.1
  48   20   EI：223.1
  49   6   EI：232.9
  50   7   FAB+：327.0
  51   8   ESI+：396.1
  52   8   ESI+：313.1
  53   8   ESI+：334.2
  54   8   ESI+：334.1
  55   12   ESI+：314.2
  56   20   ESI+：284.2
  57   12   EI：264.0
  58   12   EI：278.0
  59   14   ESI+：363.2
  60   20   ESI+：319.2
  61   20   ESI+：333.2
  62   12   ESI+：392.1
  63   12   ESI+：442.2
  64   20   ESI+：362.0
  65   21   ESI+：412.2
  66   7   FAB+：285.0
  67   7   ESI+：314.1
  68   20   ESI+：289.2
[0642] [表19] 
  Rex   Rsyn   物理化学数据
  69   20   ESI+：291.3
  70   7   ESI+：299.2
  71   12   ESI+：338.9，340.9
  72   2   EI：227.9
  73   6   EI：196.9
  74   7   ESI+：314.1
  75   7   EI：309.9
  76   12   EI：305.1
  77   20   EI：275.1
  78   7   ESI+：328.2
  79   7   EI：341.0
  80   7   ESI+：300.06，302.04
  81   7   ESI+：342.3
  Rex   Rsyn   物理化学数据
  82   6   EI：214.0
  83   7   ESI+：340.2，342.0
  84   7   ESI+：326.0，327.9
  85   7   ESI+：327.9，330.0
  86   7   ESI+：356.0，357.9
  87   6   EI：226.0
  88   7   ESI+：340.2
  89   7   ESI+：354.3
  90   12   ESI+：225.2
  91   20   ESI+：195.0
  92   20   EI：278.0
  93   7   ESI+：312.9
  94   7   ESI+：314
[0645] [表20] 
Figure G2008800236055D00781
[表21] 
Figure G2008800236055D00791
[表22] 
Figure G2008800236055D00801
[表23] 
Figure G2008800236055D00811
[表24] 
Figure G2008800236055D00821
[表25] 
Figure G2008800236055D00831
[表26] 
Figure G2008800236055D00841
[表27] 
[表28] 
Figure G2008800236055D00861
[表29] 
Figure G2008800236055D00871
[表30] 
Figure G2008800236055D00881
[表31] 
Figure G2008800236055D00891
[表32] 
Figure G2008800236055D00901
[表33] 
Figure G2008800236055D00911
[表34] 
Figure G2008800236055D00921
[表35] 
Figure G2008800236055D00931
[表36] 
Figure G2008800236055D00941
[表37] 
Figure G2008800236055D00951
[表38] 
Figure G2008800236055D00961
[表39] 
Figure G2008800236055D00971
[表40] 
Figure G2008800236055D00981
[表41] 
[表42] 
Figure G2008800236055D01001
[表43] 
  Ex   物理化学数据
  1   ESI+：630.3  NMR-CDCl3：1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，  1.65-1.8(2H，m)，1.96(2H，d，J＝11.8H  z)，2.31(3H，s)，2.35-2.8(11H，m)，3.2-  3.3(1H，m)，3.68(2H，d，J＝12.3Hz)，3.9  0(3H，s)，6.58(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，  7.33(1H，s)，7.6-7.7(3H，m)，7.88(1H，  d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.4  5(1H，d，J＝8.2Hz)，8.90(1H，d，J＝8.5H  z)，10.18(1H，s)  Amrph
  2   ESI+：575.3
  3   ESI+：436.1
  4   ESI+：560.4
  5   FAB+：533.1
  6   FAB-：510.3
  7   ESI+：568.1  NMR-DMSOd6：1.40-1.59(2H，  m)，1.75-1.91(2H，m)，2.08-2.19  (3H，m)，2.20-2.60(12H，m)，  2.60-2.78(2H，m)，3.64-3.85(5H，  m)，6.40-6.55(1H，m)，6.55-6.69  (1H，br)，7.10-7.30(2H，m)，  7.30-7.90(2H，m)，8.19-8.42(2H，  m)，8.72-8.98(1H，m)，8.98-9.16  (1H，m)  Amrph
  Ex   物理化学数据
  8   ESI+：505.3
  9   FAB+：499.1
  10   ESI+：617.4
  11   ESI+：575.3
  12   ESI+：566.4  NMR-CDCl3：1.31(6H，d，J＝6.8  Hz)，1.5-1.7(8H，m)，2.0-2.15(2H，  m)，2.37(3H，s)，2.68(2H，br)，2.99  (2H，t，J＝10.3Hz)，3.2-3.3(1H，  m)，3.4-3.5(2H，m)，3.88(3H，s)，  6.55(2H，br)，7.22(1H，t，J＝7.8  Hz)，7.63(2H，br)，7.88(1H，dd，J  ＝1.5，7.8Hz)，8.10(1H，br)，8.36  (1H，br)，8.54(1H，br)，9.28(1H，s)  Cryst(MP：132-135)
  13   ESI+：597.3
  14   FAB+：567.3
  15   ESI+：554.4
  16   ESI+：443.2
  17   ESI+：459.2，461.1
  18   ESI+：561
  19   ESI+：566
  20   ESI+：526
[0694] [表44] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  21   1   FAB+：547.2
  22   1   ESI+：611.2
  23   1   ESI+：581.2  NMR-CDCl3：1.31(6H，d，J＝  6.8Hz)，1.65-1.8(2H，m)，1.97(  2H，d，J＝11.7Hz)，2.34(3H，s)，2.  3-2.8(11H，m)，3.2-3.3(1H，m)，  3.70(2H，d，J＝12.2Hz)，3.88(3  H，s)，6.54(2H，m)，7.2(1H，m)，7.  62(2H，br)，7.88(1H，dd，J＝1.5，7  .8Hz)，8.10(1H，br)，8.37(1H，br  )，8.53(1H，br)，9.29(1H，s)  Cryst(MP：164-165)
  24   1   ESI+：498.2  NMR-CDCl3：1.31(6H，d，J＝  6.8Hz)，2.42(3H，s)，2.68(4H，br  )，3.15-3.35(5H，m)，3.89(3H，s)  ，6.54(2H，br)，7.2(1H，m)，7.63(  2H，br)，7.89(1H，d，J＝6.4Hz)，8.  12(1H，br)，8.38(1H，br)，8.53(1  H，br)，9.30(1H，s)  Amrph
  25   1   FAB+：664.2
  26   2   FAB+：454
  27   1   ESI+：465
  28   1   ESI+：410.3
  29   3   ESI+：397.2
  30   3   ESI+：431.2
  31   3   ESI+：470.1
  Ex   Syn   物理化学数据
  32   1   ESI+：664.3
  33   8   FAB+：465.2
  34   8   FAB+：468.2
  35   1   FAB+：664.2
  36   1   ESI+：664.3
  37   1   FAB+：542.3
  38   1   ESI+：664.3
  39   3   ESI+：519.2，521.2
  40   8   ESI+：570.4
  41   8   ESI+：554.4
  42   8   ESI+：556.3
  43   1   ESI+：666.4
  44   1   ESI+：664.3
  45   1   ESI+：630.4  NMR-CDCl3：1.30(6H，d，J  ＝6.8Hz)，1.6-1.7(2H，m)，  1.86(2H，d，J＝12.7Hz)，  1.97(2H，t，J＝11.7Hz)，2.28  (3H，s)，2.3-2.4(1H，m)，2.77  (4H，t，J＝4.8Hz)，2.94(2H，  d，J＝11.7Hz)，3.19(4H，t，J   ＝4.8Hz)，3.2-3.3(1H，m)，  3.90(3H，s)，6.57(1H，d，J＝  2.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4  Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.6-7.7  (3H，m)，7.85-7.95(2H，m)，  8.45(1H，br)，8.90(1H，d，J＝  8.3Hz)，10.19(1H，s)  Cryst(MP：109-114)
[0697] [表45] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  46   1   ESI+：534.3
  47   1   ESI+：660.4
  48   1   ESI+：660.4
  49   1   ESI+：582.3
  50   1   ESI+：548.3
  51   6   ESI+：497.3
  52   2   ESI+：526.3  NMR-DMSOd6：1.03-1.21  (6H，m)，1.80-2.05(2H，m)，  2.09-2.22(2H，m)，2.60-2.78  (3H，m)，2.85-3.15(5H，m)，  3.35-3.55(3H，m)，3.83(3H，  s)，3.90-4.08(1H，m)，  4.10-4.70(3H，br)，6.60-7.28  (1H，br)，7.30-7.90(4H，m)，  8.00-8.50(2H，m)，9.28-9.52  (1H，br)，9.52-9.73(1H，br)，  10.51-10.85(1H，br)  Amrph
  53   2   ESI+：500.2
  54   1   ESI+：664.3
  55   1   ESI+：581.4
  56   3   ESI+：590.3
  57   3   FAB+：540.3
  Ex   Syn   物理化学数据
  58   10   ESI+：552.3  NMR-DMSOd6：1.01-1.29  (6H，br)，1.40-1.60(2H，m)，  1.60-1.78(4H，m)，1.83-2.00  (2H，m)，2.06-2.20(1H，m)，  2.41-2.62(4H，m)，2.69-2.82  (2H，m)，3.19-3.52(1H，m)，  3.58-3.71(2H，m)，3.76(3H，  s)，5.90-6.56(1H，m)，  6.56-6.71(1H，br)，7.15-7.35  (2H，m)，7.45-7.62(1H，m)，  7.62-7.89(1H，m)，8.20-8.45  (2H，m)，8.60-9.03(1H，m)，  9.15-9.35(1H，br)  Amrph
  59   1   ESI+：595.3
  60   10   ESI+：568.3
  61   3   ESI+：499.3
  62   6   FAB+：546.2
  63   10   ESI+：568.3  NMR-DMSOd6：1.05-1.25  (6H，m)，1.78-2.10(4H，m)，  2.10-2.35(2H，m)，2.80-4.21  (17H，m)，4.35-4.51(1H，m)，  6.60-7.21(1H，m)，7.30-7.55  (2H，m)，7.55-7.90(2H，m)，  8.10-8.50(2H，m)，9.20-9.40  (1H，m)，9.40-9.65(1H，m)，  10.42-11.42(1H，m)  Amrph
[0700] [表46] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  64   1   ESI+：602.3
  65   1   FAB+：602.3
  66   1   ESI+：533.3
  67   1   ESI+：534.3
  68   1   FAB+：599.2
  69   12   ESI+：513.3
  70   2   ESI+：566.4
  71   1   FAB+：583.3
  72   9   ESI+：484.3  NHR-DMSOd6：1.02-1.29  (6H，br)，2.73-2.98(4H，m)，  2.98-3.16(4H，m)，3.17-3.50  (2H，m)，3.76(3H，s)，  6.40-6.55(1H，m)，6.55-6.71  (1H，br)，7.18-7.39(2H，m)，  7.40-7.62(1H，m)，7.62-7.90  (1H，m)，8.20-8.46(2H，m)，  8.58-9.53(2H，m)  Amrph
  73   10   ESI+：644.3
  74   18   ESI+：605
  75   18   ESI+：619
  76   18   ESI+：590
  77   18   ESI+：604
  78   18   ESI+：619
  79   18   ESI+：618
  80   18   ESI+：632
  81   18   ESI+：587
  Ex   Syn   物理化学数据
  82   18   ESI+：601
  83   18   ESI+：615
  84   18   ESI+：670
  85   18   ESI+：616
  86   18   ESI+：658
  87   18   ESI+：644
  88   18   ESI+：660
  89   18   ESI+：692
  90   18   ESI+：658
  91   18   ESI+：630
  92   18   ESI+：629
  93   18   ESI+：631
  94   18   ESI+：659
  95   18   ESI+：658
  96   18   ESI+：672
  97   18   ESI+：691
  98   1   FAB+：581.3
  99   1   FAB+：595.3
  100   1   FAB+：609.3
  101   3   ESI+：638.2
  102   3   ESI+：688.4
  103   9   ESI+：538.4
  104   18   ESI+：512
  105   18   ESI+：526
  106   18   ESI+：540
  107   18   ESI+：556
[0703] [表47] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  108   18   ESI+：570
  109   18   ESI+：572
  110   18   ESI+：541
  111   18   ESI+：544
  112   18   ESI+：538
  113   18   ESI+：595
  114   18   ESI+：673
  115   19   ESI+：609
  116   19   ESI+：611
  117   19   ESI+：645
  118   19   ESI+：649
  119   1   ESI+：553.3
  120   12   ESI+：552.4  NMR-DMSOd6：1.03-1.22  (6H，m)，1.22-1.41(2H，m)，  1.59-1.87(6H，m)，2.10-2.35  (2H，m)，2.60-2.85(4H，m)，  3.22-3.53(4H，m)，3.76(3H，  s)，6.45-6.58(1H，m)，  6.58-6.70(1H，m)，7.18-7.37  (2H，m)，7.42-7.61(1H，m)，  7.68-7.86(1H，m)，8.21-8.42  (2H，m)，8.82-9.05(1H，m)，  9.20-9.31(1H，m)  Amrph
  121   12   ESI+：568.4
  122   1   FAB+：512.3
  Ex   Syn   物理化学数据
  123   10   FAB+：582.1  NMR-CDCl3：1.03(3H，t，J＝  7.2Hz)，1.6-1.7(2H，m)，1.96  (2H，d，J＝12.2Hz)，2.30  (3H，s)，2.3-2.8(13H，m)，  2.98(2H，q，J＝7.2Hz)，3.87  (3H，s)，4.86(1H，br)，6.51   (1H，br)，6.53(1H，d，J＝2.0  Hz)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，  7.5-7.7(2H，m)，7.94(1H，dd，  J＝1.5，7.8Hz)，8.06(1H，d，  J＝8.3Hz)，8.32(1H，br)，  8.40(1H，br)，8.76(1H，s)  Cryst(MP：155-160)
  124   1   FAB+：551.2
  125   1   FAB+：565.2
  126   1   ESI+：567.3
  127   1   ESI+：567.4
[0706] [表48] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  128   1   ESI+：582.3  NMR-CDCl3：1.6-1.8(2H，  m)，1.96(2H，d，J＝12.2Hz)，  2.30(3H，s)，2.3-2.8(10H，  m)，2.75(6H，s)，3.70(2H，d，  J＝12.7Hz)，3.88(3H，s)，  4.86(1H，br)，6.5-6.6(2H，  m)，7.15-7.25(1H，m)，  7.5-7.7(2H，m)，7.83(1H，d，  J＝7.8Hz)，8.12(1H，br)，  8.35(1H，br)，8.50(1H，br)，  9.11(1H，s)  Cryst(MP：167-170)
  129   1   ESI+：579.3
  130   1   ESI+：585.4，587.2
  131   19   ESI+：540
  132   19   ESI+：542
  133   19   ESI+：570
  134   19   ESI+：527
  135   19   ESI+：597
  136   19   ESI+：526
  137   19   ESI+：554
  138   19   ESI+：584
  139   19   ESI+：569
  140   19   ESI+：568
  141   19   ESI+：567
  142   19   ESI+：581
  143   19   ESI+：595
  144   19   ESI+：609
  Ex   Syn   物理化学数据
  145   19   ESI+：607
  146   19   ESI+：657
  147   1   ESI+：552.4
  148   6   FAB-：496.1
  149   10   ESI+：596.3  NMR-CDCl3：1.00(6H，d，J  ＝6.3Hz)，1.6-1.8(2H，m)，  1.96(2H，d，J＝11.7Hz)，  2.31(3H，s)，2.3-2.8(11H，  m)，3.4-3.5(1H，m)，3.69  (2H，d，J＝12.2Hz)，3.88  (3H，s)，4.56(1H，br)，6.48  (1H，br)，6.54(1H，d，J＝2.4  Hz)，7.2-7.25(1H，m)，  7.5-7.7(2H，m)，7.97(1H，d，  J＝6.8Hz)，8.08(1H.d.J＝  8.8Hz)，8.35(2H，br)，8.61  (1H，s)  Cryst(MP：185-189)
  150   20   ESI+：568
  151   20   ESI+：554
  152   20   ESI+：570
  153   20   ESI+：556
  154   20   ESI+：584
  155   20   ESI+：569
  156   20   ESI+：583
  157   20   ESI+：597
[0709] [表49] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  158   20   ESI+：611
  159   20   ESI+：583
  160   20   ESI+：584
  161   20   ESI+：555
  162   20   ESI+：569
  163   3   ESI+：528.3
  164   3   ESI+：570.3
  165   6   ESI+：526.4
  166   10   ESI+：610.3  NMR-CDCl3：0.99(6H，d，J  ＝6.3Hz)，1.6-1.8(2H，m)，  1.96(2H，d，J＝11.7Hz)，  2.31(3H，s)，2.3-2.8(11H，  m)，2.7(3H，m)，3.69(2H，d，  J＝12.2Hz)，3.88(3H，s)，  4.15-4.2(1H，m)，6.48(1H，  br)，6.54(2H，br)，7.15-7.2  (1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，  7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11  (1H，d，J＝8.8Hz)，8.36(1H，  br)，8.42(1H，br)，8.90(1H，  s)  Cryst(MP：162-164)
  167   6   ESI+：526.6
  168   10   ESI+：610.4
  169   1   ESI+：624.3
  170   1   ESI+：608.3
  Ex   Syn   物理化学数据
  171   1   ESI+：594.3  NMR-DMSOd6：0.28-0.51  (4H，m)，1.41-1.59(2H，m)，  1.76-1.91(2H，m)，2.01-2.20  (4H，m)，2.20-2.39(5H，m)，  2.40-2.60(4H，m)，2.60-2.76  (2H，m)，3.62-3.85(5H，m)，  6.42-6.55(1H，m)，6.55-6.70  (1H，m)，7.11-7.50(2H，m)，  7.72-7.89(1H，m)，8.19-8.43  (1H，m)，8.75-8.95(1H，m)，  9.05-9.20(1H，m)  Amrph
  172   1   ESI+：596.3
  173   1   ESI+：608.3
  174   1   ESI+：622.4
  175   1   ESI+：471.0
[0712] [表50] 
  Ex   Syn   物理化学数据
  176   10   ESI+：553.3  NMR-DMSOd6：1.04-1.29  (6H，br)，2.05-2.58(11H，m)，  3.18-3.50(2H，m)，3.50-3.66  (2H，m)，3.73(3H，s)，  3.85-4.00(2H，m)，5.90-6.22  (2H，m)，7.10-7.40(2H，m)，  7.40-7.88(2H，m)，8.17-8.42  (2H，m)，8.60-9.01(1H，m)，  9.17-9.35(1H，br)  Amrph
  177   3   ESI+：543.2
  178   1   ESI+：555.2，557.2
  179   1   ESI+：529.2
  180   1   ESI+：581.3
  181   1   ESI+：582
此外，本发明中其它化合物的结构示于表51～表95中。通过采用上述的制备方法或实施例中记载的方法、以及本领域技术人员已知的方法、或者这些方法的变化方法，合成了或者可以合成这些化合物。 
此外，表中的符号表示以下的意思。 
-R1a’、-R1b’、-R1c’、-R1d’、-R2’、-R3’、-R4’、-R5’、-R6a’、-R6b’、-R6c’、-R6d’以及-RA：通式中的取代基。 
[表51] 
Figure G2008800236055D01092
[表52] 
Figure G2008800236055D01101
Figure G2008800236055D01102
[表53] 
Figure G2008800236055D01112
[表54] 
Figure G2008800236055D01121
Figure G2008800236055D01122
[表55] 
Figure G2008800236055D01131
Figure G2008800236055D01132
[表56] 
Figure G2008800236055D01141
Figure G2008800236055D01142
[表57] 
Figure G2008800236055D01151
Figure G2008800236055D01152
[表58] 
Figure G2008800236055D01161
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  C27   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C28   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
  C59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H  -S(＝O)2iPr
[0741] [表59] 
Figure G2008800236055D01171
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  C60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Et
  C61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Me
  C62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NHMe
  C63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NMe2
  C64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  C65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NMe2
  C66   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)iPr
  C67   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)Et
  C68   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -F
  C69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Cl
  C70   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Br
  C71   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  C72   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OEt
  C73   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OiPr
  C74   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OCF3
  C75   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SMe
  C76   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SEt
  C77   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SiPr
  C78   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Me
  C79   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Et
  C80   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   iPr
  C81   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -CF3
[0744] [表60] 
Figure G2008800236055D01182
[表61] 
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  D27   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D28   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  D59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
[0750] [表62] 
Figure G2008800236055D01201
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  D60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Et
  D61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Me
  D62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NHMe
  D63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NMe2
  D64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  D65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NMe2
  D66   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)iPr
  D67   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)Et
  D68   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -F
  D69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Cl
  D70   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Br
  D71   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  D72   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OEt
  D73   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OiPr
  D74   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OCF3
  D75   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SMe
  D76   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SEt
  D77   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SiPr
  D78   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Me
  D79   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Et
  D80   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   iPr
  D81   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -CF3
[0753] [表63] 
Figure G2008800236055D01211
Figure G2008800236055D01212
[表64] 
Figure G2008800236055D01221
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  E27   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E28   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  E59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
[0759] [表65] 
Figure G2008800236055D01231
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’   -RA’
  E60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Et
  E61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2Me
  E62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NHMe
  E63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2NMe2
  E64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  E65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NMe2
  E66   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)iPr
  E67   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)Et
  E68   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -F
  E69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Cl
  E70   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -Br
  E71   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  E72   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OEt
  E73   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OiPr
  E74   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -OCF3
  E75   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SMe
  E76   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SEt
  E77   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -SiPr
  E78   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Me
  E79   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   Et
  E80   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   iPr
  E81   -H   -H   -H   -H   -OMe   -H   -CF3
[0762] [表66] 
[表67] 
Figure G2008800236055D01251
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’
  F29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H
  F30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H
  F31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H
  F33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H
  F34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H
  F35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H
  F37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H
  F39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H
  F40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H
  F42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H
  F43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H
  F44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H
  F46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H
  F47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H
  F48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H
  F50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H
  F51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H
  F52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H
  F54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H
  F55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H
  F56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  F57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H
  F58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H
  F59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H
[0768] [表68] 
Figure G2008800236055D01261
Figure G2008800236055D01262
[表69] 
Figure G2008800236055D01271
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’
  G27   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G28   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -H
  G29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H
  G30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H
  G31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H
  G33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H
  G34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H
  G35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H
  G37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H
  G39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H
  G40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H
  G42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H
  G43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H
  G44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H
  G46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H
  G47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H
  G48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H
  G50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H
  G51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H
  G52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H
  G54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H
  G55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H
  G56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  G57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H
  G58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H
  G59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H
[0774] [表70] 
Figure G2008800236055D01282
[表71] 
Figure G2008800236055D01291
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -R5’
  H27   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H28   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -H
  H29   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -H
  H30   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -H
  H31   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H32   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -H
  H33   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -H
  H34   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -H
  H35   Me   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H36   -H   Me   -H   -H   -OMe   -H
  H37   -H   -H   Me   -H   -OMe   -H
  H39   -H   -H   -H   Me   -OMe   -H
  H40   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H41   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -H
  H42   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -H
  H43   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -H
  H44   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H45   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -H
  H46   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -H
  H47   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -H
  H48   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H49   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -H
  H50   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -H
  H51   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -H
  H52   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H53   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -H
  H54   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -H
  H55   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -H
  H56   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -H
  H57   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -H
  H58   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -H
  H59   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -H
[0780] [表72] 
Figure G2008800236055D01301
Figure G2008800236055D01302
[表73] 
Figure G2008800236055D01311
[表74] 
Figure G2008800236055D01322
[表75] 
Figure G2008800236055D01331
Figure G2008800236055D01332
[表76] 
Figure G2008800236055D01341
Figure G2008800236055D01342
[表77] 
Figure G2008800236055D01352
[表78] 
Figure G2008800236055D01361
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -RA’
  K1   -H   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  K2   -H   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  K3   -H   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  K4   -H   -H   -H   -H   -OEt   -S(＝O)2iPr
  K5   -H   -H   -H   -H   -OiPr   -S(＝O)2iPr
  K6   -H   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  K7   -H   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  K8   -H   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  K9   -H   -H   -H   -H   Et   -S(＝O)2iPr
  K10   -H   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  K11   -H   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
  K12   -F   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K13   -H   -F   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K14   -H   -H   -F   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K15   -H   -H   -H   -F   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K18   -H   -H   -C1   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K19   -H   -H   -H   -C1   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K20   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K21   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K22   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K23   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K24   Me   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K25   -H   Me   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K26   -H   -H   Me   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K27   -H   -H   -H   Me   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K32   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K33   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K34   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K35   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -S(＝O)2iPr
[0801] [表79] 
Figure G2008800236055D01371
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’  -R2’   -RA’
  K36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  K48   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Et
  K49   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Me
  K50   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NHMe
  K51   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NMe2
  K52   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  K53   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NMe2
  K54   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)iPr
  K55   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)Et
  K56   -H   -H   -H   -H   -OMe   -F
  K57   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Cl
  K58   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Br
  K59   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  K60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OEt
  K61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OiPr
  K62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OCF3
  K63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SMe
  K64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SEt
  K65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SiPr
  K66   -H   -H   -H   -H   -OMe   Me
  K67   -H   -H   -H   -H   -OMe   Et
  K68   -H   -H   -H   -H   -OMe   iPr
  K69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -CF3
[0804] [表80] 
Figure G2008800236055D01381
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -RA’
  L1   -H   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  L2   -H   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  L3   -H   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  L4   -H   -H   -H   -H   -OEt   -S(＝O)2iPr
  L5   -H   -H   -H   -H   -OiPr   -S(＝O)2iPr
  L6   -H   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  L7   -H   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  L8   -H   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  L9   -H   -H   -H   -H   Et   -S(＝O)2iPr
  L10   -H   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  L11   -H   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
  L12   -F   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L13   -H   -F   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L14   -H   -H   -F   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L15   -H   -H   -H   -F   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L18   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L19   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L20   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L21   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L22   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L23   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L24   Me   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L25   -H   Me   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L26   -H   -H   Me   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L27   -H   -H   -H   Me   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L32   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L33   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L34   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L35   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -S(＝O)2iPr
[0807] [表81] 
Figure G2008800236055D01391
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -RA’
  L36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  L48   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Et
  L49   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Me
  L50   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NHMe
  L51   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NMe2
  L52   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  L53   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NMe2
  L54   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)iPr
  L55   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)Et
  L56   -H   -H   -H   -H   -OMe   -F
  L57   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Cl
  L58   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Br
  L59   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  L60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OEt
  L61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OiPr
  L62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OCF3
  L63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SMe
  L64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SEt
  L65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SiPr
  L66   -H   -H   -H   -H   -OMe   Me
  L67   -H   -H   -H   -H   -OMe   Et
  L68   -H   -H   -H   -H   -OMe   iPr
  L69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -CF3
[0810] [表82] 
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -RA’
  M1   -H   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  M2   -H   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  M3   -H   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  M4   -H   -H   -H   -H   -OEt   -S(＝O)2iPr
  M5   -H   -H   -H   -H   -OiPr   -S(＝O)2iPr
  M6   -H   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  M7   -H   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  M8   -H   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  M9   -H   -H   -H   -H   Et   -S(＝O)2iPr
  M10   -H   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  M11   -H   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
  M12   -F   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M13   -H   -F   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M14   -H   -H   -F   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M15   -H   -H   -H   -F   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M18   -H   -H   -Cl   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M19   -H   -H   -H   -Cl   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M20   -Br   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M21   -H   -Br   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M22   -H   -H   -Br   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M23   -H   -H   -H   -Br   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M24   Me   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M25   -H   Me   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M26   -H   -H   Me   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M27   -H   -H   -H   Me   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M32   -CN   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M33   -H   -CN   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M34   -H   -H   -CN   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M35   -H   -H   -H   -CN   -OMe   -S(＝O)2iPr
[0813] [表83] 
Figure G2008800236055D01411
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’   -RA’
  M36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe   -S(＝O)2iPr
  M48   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Et
  M49   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2Me
  M50   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NHMe
  M51   -H   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2NMe2
  M52   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  M53   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NMe2
  M54   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)iPr
  M55   -H   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)Et
  M56   -H   -H   -H   -H   -OMe   -F
  M57   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Cl
  M58   -H   -H   -H   -H   -OMe   -Br
  M59   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  M60   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OEt
  M61   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OiPr
  M62   -H   -H   -H   -H   -OMe   -OCF3
  M63   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SMe
  M64   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SEt
  M65   -H   -H   -H   -H   -OMe   -SiPr
  M66   -H   -H   -H   -H   -OMe   Me
  M67   -H   -H   -H   -H   -OMe   Et
  M68   -H   -H   -H   -H   -OMe   iPr
  M69   -H   -H   -H   -H   -OMe   -CF3
[0816] [表84] 
Figure G2008800236055D01421
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  N1   -H   -H   -H   -H   -F
  N2   -H   -H   -H   -H   -Cl
  N3   -H   -H   -H   -H   -Br
  N4   -H   -H   -H   -H   -OEt
  N5   -H   -H   -H   -H   -OiPr
  N6   -H   -H   -H   -H   -CF3
  N7   -H   -H   -H   -H   -CN
  N8   -H   -H   -H   -H   Me
  N9   -H   -H   -H   -H   Et
  N10   -H   -H   -H   -H   -SMe
  N11   -H   -H   -H   -H   -OCF3
  N12   -F   -H   -H   -H   -OMe
  N13   -H   -F   -H   -H   -OMe
  N14   -H   -H   -F   -H   -OMe
  N15   -H   -H   -H   -F   -OMe
  N16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe
  N17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe
  N18   -H   -H   -Cl   -H   -OMe
  N19   -H   -H   -H   -Cl   -OMe
  N20   -Br   -H   -H   -H   -OMe
  N21   -H   -Br   -H   -H   -OMe
  N22   -H   -H   -Br   -H   -OMe
  N23   -H   -H   -H   -Br   -OMe
  N24   Me   -H   -H   -H   -OMe
  N25   -H   Me   -H   -H   -OMe
  N26   -H   -H   Me   -H   -OMe
  N27   -H   -H   -H   Me   -OMe
[0819] [表85] 
Figure G2008800236055D01431
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  N28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe
  N29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe
  N30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  N31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  N32   -CN   -H   -H   -H   -OMe
  N33   -H   -CN   -H   -H   -OMe
  N34   -H   -H   -CN   -H   -OMe
  N35   -H   -H   -H   -CN   -OMe
  N36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe
  N37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe
  N38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe
  N39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe
  N40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe
  N41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe
  N42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe
  N43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe
  N44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe
  N45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe
  N46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe
  N47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe
[0822] [表86] 
Figure G2008800236055D01441
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  O1   -H   -H   -H   -H   -F
  O2   -H   -H   -H   -H   -Cl
  O3   -H   -H   -H   -H   -Br
  O4   -H   -H   -H   -H   -OEt
  O5   -H   -H   -H   -H   -OiPr
  O6   -H   -H   -H   -H   -CF3
  O7   -H   -H   -H   -H   -CN
  O8   -H   -H   -H   -H   Me
  O9   -H   -H   -H   -H   Et
  O10   -H   -H   -H   -H   -SMe
  O11   -H   -H   -H   -H   -OCF3
  O12   -F   -H   -H   -H   -OMe
  O13   -H   -F   -H   -H   -OMe
  O14   -H   -H   -F   -H   -OMe
  O15   -H   -H   -H   -F   -OMe
  O16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe
  O17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe
  O18   -H   -H   -Cl   -H   -OMe
  O19   -H   -H   -H   -Cl   -OMe
  O20   -Br   -H   -H   -H   -OMe
  O21   -H   -Br   -H   -H   -OMe
  O22   -H   -H   -Br   -H   -OMe
  O23   -H   -H   -H   -Br   -OMe
  O24   Me   -H   -H   -H   -OMe
  O25   -H   Me   -H   -H   -OMe
  O26   -H   -H   Me   -H   -OMe
  O27   -H   -H   -H   Me   -OMe
[0825] [表87] 
Figure G2008800236055D01451
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  O28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe
  O29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe
  O30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  O31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  O32   -CN   -H   -H   -H   -OMe
  O33   -H   -CN   -H   -H   -OMe
  O34   -H   -H   -CN   -H   -OMe
  O35   -H   -H   -H   -CN   -OMe
  O36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe
  O37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe
  O38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe
  O39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe
  O40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe
  O41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe
  O42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe
  O43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe
  O44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe
  O45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe
  O46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe
  O47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe
[0828] [表88] 
Figure G2008800236055D01461
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  P1   -H   -H   -H   -H   -F
  P2   -H   -H   -H   -H   -Cl
  P3   -H   -H   -H   -H   -Br
  P4   -H   -H   -H   -H   -OEt
  P5   -H   -H   -H   -H   -OiPr
  P6   -H   -H   -H   -H   -CF3
  P7   -H   -H   -H   -H   -CN
  P8   -H   -H   -H   -H   Me
  P9   -H   -H   -H   -H   Et
  P10   -H   -H   -H   -H   -SMe
  P11   -H   -H   -H   -H   -OCF3
  P12   -F   -H   -H   -H   -OMe
  P13   -H   -F   -H   -H   -OMe
  P14   -H   -H   -F   -H   -OMe
  P15   -H   -H   -H   -F   -OMe
  P16   -Cl   -H   -H   -H   -OMe
  P17   -H   -Cl   -H   -H   -OMe
  P18   -H   -H   -Cl   -H   -OMe
  P19   -H   -H   -H   -Cl   -OMe
  P20   -Br   -H   -H   -H   -OMe
  P21   -H   -Br   -H   -H   -OMe
  P22   -H   -H   -Br   -H   -OMe
  P23   -H   -H   -H   -Br   -OMe
  P24   Me   -H   -H   -H   -OMe
  P25   -H   Me   -H   -H   -OMe
  P26   -H   -H   Me   -H   -OMe
  P27   -H   -H   -H   Me   -OMe
[0831] [表89] 
Figure G2008800236055D01471
  No   -R1a’   -R1b’   -R1c’   -R1d’   -R2’
  P28   -OMe   -H   -H   -H   -OMe
  P29   -H   -OMe   -H   -H   -OMe
  P30   -H   -H   -OMe   -H   -OMe
  P31   -H   -H   -H   -OMe   -OMe
  P32   -CN   -H   -H   -H   -OMe
  P33   -H   -CN   -H   -H   -OMe
  P34   -H   -H   -CN   -H   -OMe
  P35   -H   -H   -H   -CN   -OMe
  P36   -CF3   -H   -H   -H   -OMe
  P37   -H   -CF3   -H   -H   -OMe
  P38   -H   -H   -CF3   -H   -OMe
  P39   -H   -H   -H   -CF3   -OMe
  P40   -SMe   -H   -H   -H   -OMe
  P41   -H   -SMe   -H   -H   -OMe
  P42   -H   -H   -SMe   -H   -OMe
  P43   -H   -H   -H   -SMe   -OMe
  P44   -OCF3   -H   -H   -H   -OMe
  P45   -H   -OCF3   -H   -H   -OMe
  P46   -H   -H   -OCF3   -H   -OMe
  P47   -H   -H   -H   -OCF3   -OMe
[0834] [表90] 
Figure G2008800236055D01481
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  Q1   -F   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q2   -H   -F   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q3   -H   -H   -F   -H   -S(＝O)2iPr
  Q4   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  Q5   -Cl   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q6   -H   -Cl   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q7   -H   -H   -Cl   -H   -S(＝O)2iPr
  Q8   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  Q9   -Br   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q10   -H   -Br   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q11   -H   -H   -Br   -H   -S(＝O)2iPr
  Q12   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  Q13   Me   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q14   -H   Me   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q15   -H   -H   Me   -H   -S(＝O)2iPr
  Q16   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  Q17   -OMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q18   -H   -OMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q19   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  Q20   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  Q21   -CN   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q22   -H   -CN   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q23   -H   -H   -CN   -H   -S(＝O)2iPr
  Q24   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  Q25   -CF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q26   -H   -CF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q27   -H   -H   -CF3   -H   -S(＝O)2iPr
  Q28   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  Q29   -SMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q30   -H   -SMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q31   -H   -H   -SMe   -H   -S(＝O)2iPr
  Q32   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  Q33   -OCF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q34   -H   -OCF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  Q35   -H   -H   -OCF3   -H   -S(＝O)2iPr
  Q36   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
[0837] [表91] 
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  Q37   -F   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q38   -H   -F   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q39   -H   -H   -F   -H   -C(＝O)NHMe
  Q40   -H   -H   -H   -F   -C(＝O)NHMe
  Q41   -Cl   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q42   -H   -Cl   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q43   -H   -H   -Cl   -H   -C(＝O)NHMe
  Q44   -H   -H   -H   -Cl   -C(＝O)NHMe
  Q45   -Br   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q46   -H   -Br   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q47   -H   -H   -Br   -H   -C(＝O)NHMe
  Q48   -H   -H   -H   -Br   -C(＝O)NHMe
  Q49   Me   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q50   -H   Me   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q51   -H   -H   Me   -H   -C(＝O)NHMe
  Q52   -H   -H   -H   Me   -C(＝O)NHMe
  Q53   -OMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q54   -H   -OMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q55   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  Q56   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  Q57   -CN   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q58   -H   -CN   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q59   -H   -H   -CN   -H   -C(＝O)NHMe
  Q60   -H   -H   -H   -CN   -C(＝O)NHMe
  Q61   -CF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q62   -H   -CF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q63   -H   -H   -CF3   -H   -C(＝O)NHMe
  Q64   -H   -H   -H   -CF3   -C(＝O)NHMe
  Q65   -SMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q66   -H   -SMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q67   -H   -H   -SMe   -H   -C(＝O)NHMe
  Q68   -H   -H   -H   -SMe   -C(＝O)NHMe
  Q69   -OCF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q70   -H   -OCF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  Q71   -H   -H   -OCF3   -H   -C(＝O)NHMe
  Q72   -H   -H   -H   -OCF3   -C(＝O)NHMe
[0840] [表92] 
Figure G2008800236055D01501
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  R1   -F   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R2   -H   -F   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R3   -H   -H   -F   -H   -S(＝O)2iPr
  R4   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  R5   -Cl   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R6   -H   -Cl   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R7   -H   -H   -Cl   -H   -S(＝O)2iPr
  R8   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  R9   -Br   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R10   -H   -Br   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R11   -H   -H   -Br   -H   -S(＝O)2iPr
  R12   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  R13   Me   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R14   -H   Me   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R15   -H   -H   Me   -H   -S(＝O)2iPr
  R16   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  R17   -OMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R18   -H   -OMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R19   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  R20   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  R21   -CN   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R22   -H   -CN   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R23   -H   -H   -CN   -H   -S(＝O)2iPr
  R24   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  R25   -CF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R26   -H   -CF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R27   -H   -H   -CF3   -H   -S(＝O)2iPr
  R28   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  R29   -SMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R30   -H   -SMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R31   -H   -H   -SMe   -H   -S(＝O)2iPr
  R32   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  R33   -OCF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R34   -H   -OCF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  R35   -H   -H   -OCF3   -H   -S(＝O)2iPr
  R36   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
[0843] [表93] 
Figure G2008800236055D01511
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  R37   -F   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R38   -H   -F   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R39   -H   -H   -F   -H   -C(＝O)NHMe
  R40   -H   -H   -H   -F   -C(＝O)NHMe
  R41   -Cl   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R42   -H   -Cl   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R43   -H   -H   -Cl   -H   -C(＝O)NHMe
  R44   -H   -H   -H   -Cl   -C(＝O)NHMe
  R45   -Br   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R46   -H   -Br   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R47   -H   -H   -Br   -H   -C(＝O)NHMe
  R48   -H   -H   -H   -Br   -C(＝O)NHMe
  R49   Me   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R50   -H   Me   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R51   -H   -H   Me   -H   -C(＝O)NHMe
  R52   -H   -H   -H   Me   -C(＝O)NHMe
  R53   -OMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R54   -H   -OMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R55   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  R56   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  R57   -CN   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R58   -H   -CN   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R59   -H   -H   -CN   -H   -C(＝O)NHMe
  R60   -H   -H   -H   -CN   -C(＝O)NHMe
  R61   -CF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R62   -H   -CF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R63   -H   -H   -CF3   -H   -C(＝O)NHMe
  R64   -H   -H   -H   -CF3   -C(＝O)NHMe
  R65   -SMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R66   -H   -SMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R67   -H   -H   -SMe   -H   -C(＝O)NHMe
  R68   -H   -H   -H   -SMe   -C(＝O)NHMe
  R69   -OCF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R70   -H   -OCF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  R71   -H   -H   -OCF3   -H   -C(＝O)NHMe
  R72   -H   -H   -H   -OCF3   -C(＝O)NHMe
[0846] [表94] 
Figure G2008800236055D01521
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  S1   -F   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S2   -H   -F   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S3   -H   -H   -F   -H   -S(＝O)2iPr
  S4   -H   -H   -H   -F   -S(＝O)2iPr
  S5   -Cl   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S6   -H   -Cl   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S7   -H   -H   -Cl   -H   -S(＝O)2iPr
  S8   -H   -H   -H   -Cl   -S(＝O)2iPr
  S9   -Br   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S10   -H   -Br   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S11   -H   -H   -Br   -H   -S(＝O)2iPr
  S12   -H   -H   -H   -Br   -S(＝O)2iPr
  S13   Me   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S14   -H   Me   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S15   -H   -H   Me   -H   -S(＝O)2iPr
  S16   -H   -H   -H   Me   -S(＝O)2iPr
  S17   -OMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S18   -H   -OMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S19   -H   -H   -OMe   -H   -S(＝O)2iPr
  S20   -H   -H   -H   -OMe   -S(＝O)2iPr
  S21   -CN   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S22   -H   -CN   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S23   -H   -H   -CN   -H   -S(＝O)2iPr
  S24   -H   -H   -H   -CN   -S(＝O)2iPr
  S25   -CF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S26   -H   -CF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S27   -H   -H   -CF3   -H   -S(＝O)2iPr
  S28   -H   -H   -H   -CF3   -S(＝O)2iPr
  S29   -SMe   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S30   -H   -SMe   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S31   -H   -H   -SMe   -H   -S(＝O)2iPr
  S32   -H   -H   -H   -SMe   -S(＝O)2iPr
  S33   -OCF3   -H   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S34   -H   -OCF3   -H   -H   -S(＝O)2iPr
  S35   -H   -H   -OCF3   -H   -S(＝O)2iPr
  S36   -H   -H   -H   -OCF3   -S(＝O)2iPr
[0849] [表95] 
Figure G2008800236055D01531
  No   -R6a’   -R6b’   -R6c’   -R6d’   -RA’
  S37   -F   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S38   -H   -F   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S39   -H   -H   -F   -H   -C(＝O)NHMe
  S40   -H   -H   -H   -F   -C(＝O)NHMe
  S41   -Cl   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S42   -H   -Cl   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S43   -H   -H   -Cl   -H   -C(＝O)NHMe
  S44   -H   -H   -H   -Cl   -C(＝O)NHMe
  S45   -Br   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S46   -H   -Br   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S47   -H   -H   -Br   -H   -C(＝O)NHMe
  S48   -H   -H   -H   -Br   -C(＝O)NHMe
  S49   Me   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S50   -H   Me   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S51   -H   -H   Me   -H   -C(＝O)NHMe
  S52   -H   -H   -H   Me   -C(＝O)NHMe
  S53   -OMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S54   -H   -OMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S55   -H   -H   -OMe   -H   -C(＝O)NHMe
  S56   -H   -H   -H   -OMe   -C(＝O)NHMe
  S57   -CN   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S58   -H   -CN   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S59   -H   -H   -CN   -H   -C(＝O)NHMe
  S60   -H   -H   -H   -CN   -C(＝O)NHMe
  S61   -CF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S62   -H   -CF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S63   -H   -H   -CF3   -H   -C(＝O)NHMe
  S64   -H   -H   -H   -CF3   -C(＝O)NHMe
  S65   -SMe   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S66   -H   -SMe   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S67   -H   -H   -SMe   -H   -C(＝O)NHMe
  S68   -H   -H   -H   -SMe   -C(＝O)NHMe
  S69   -OCF3   -H   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S70   -H   -OCF3   -H   -H   -C(＝O)NHMe
  S71   -H   -H   -OCF3   -H   -C(＝O)NHMe
[0852] 工业实用性 
式(I)所示的化合物或其盐对EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性具有阻滞活性、并且对人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2228细胞和HCC827细胞的增殖具有抑制活性，其可用作预防和/或治疗癌(作为一种实施方式为肺癌，作为另一种实施方式为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌，进一步作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的肺癌，进一步作为再一种实施方式为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的非小细胞肺癌等)的药物组合物的有效成分。 
序列表全文 
下面序列表的数字标题<223>中记载了人工序列(ArtificialSequence)的说明。具体而言，序列表的序列编号9和10的序列所表示的各碱基序列为人工合成的引物序列。 
序列表
<110>安斯泰来制药株式会社
<120>二(芳基氨基)芳基化合物
<130>VI-091473-59：56
<160>10
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>3900
<212>DNA
<213>智人
<220>
<221>CDS
<222>(271)..(3447)
<400>1
ggcggcgcgg cgcggcgctc gcggctgctg cctgggaggg aggccgggca ggcggctgag    60
cggcgcggct ctcaacgtga cggggaagtg gttcgggcgg ccgcggctta ctaccccagg    120
gcgaacggac ggacgacgga ggcgggagcc ggtagccgag ccgggcgacc tagagaacga    180
gcgggtcagg ctcagcgtcg gccactctgt cggtccgctg aatgaagtgc ccgcccctct    240
gagcccggag cccggcgctt tccccgcaag atg gac ggt ttc gcc ggc agt ctc     294
                                 Met Asp Gly Phe Ala Gly Ser Leu
                                 1               5
gat gat agt att tct gct gca agt act tct gat gtt caa gat cgc ctg      342
Asp Asp Ser Ile Ser Ala Ala Ser Thr Ser Asp Val Gln Asp Arg Leu
    10                  15                  20
tca gct ctt gag tca cga gtt cag caa caa gaa gat gaa atc act gtg      390
Ser Ala Leu Glu Ser Arg Val Gln Gln Gln Glu Asp Glu Ile Thr Val
25                  30                  35                  40
cta aag gcg gct ttg gct gat gtt ttg agg cgt ctt gca atc tct gaa      438
Leu Lys Ala Ala Leu Ala Asp Val Leu Arg Arg Leu Ala Ile Ser Glu
                45                  50                  55
gat cat gtg gcc tca gtg aaa aaa tca gtc tca agt aaa ggc caa cca      486
Asp His Val Ala Ser Val Lys Lys Ser Val Ser Ser Lys Gly Gln Pro
            60                  65                  70
agc cct cga gca gtt att ccc atg tcc tgt ata acc aat gga agt ggt      534
Ser Pro Arg Ala Val Ile Pro Met Ser Cys Ile Thr Asn Gly Ser Gly
        75                  80                  85
gca aac aga aaa cca agt cat acc agt gct gtc tca att gca gga aaa    582
Ala Asn Arg Lys Pro Ser His Thr Ser Ala Val Ser Ile Ala Gly Lys
    90                  95                  100
gaa act ctt tca tct gct gct aaa agt ggt aca gaa aaa aag aaa gaa    630
Glu Thr Leu Ser Ser Ala Ala Lys Ser Gly Thr Glu Lys Lys Lys Glu
105                 110                 115                 120
aaa cca caa gga cag aga gaa aaa aaa gag gaa tct cat tct aat gat    678
Lys Pro Gln Gly Gln Arg Glu Lys Lys Glu Glu Ser His Ser Asn Asp
                125                 130                 135
caa agt cca caa att cga gca tca cct tct ccc cag ccc tct tca caa    726
Gln Ser Pro Gln Ile Arg Ala Ser Pro Ser Prc Gln Pro Ser Ser Gln
            140                 145                 150
cct ctc caa ata cac aga caa act cca gaa agc aag aat gct act ccc    774
Pro Leu Gln Ile His Arg Gln Thr Pro Glu Ser Lys Asn Ala Thr Pro
        155                 160                 165
acc aaa agc ata aaa cga cca tca cca gct gaa aag tca cat aat tct    822
Thr Lys Ser Ile Lys Arg Pro Ser Pro Ala Glu Lys Ser His Asn Ser
    170                 175                 180
tgg gaa aat tca gat gat agc cgt aat aaa ttg tcg aaa ata cct tca    870
Trp Glu Asn Ser Asp Asp Ser Arg Asn Lys Leu Ser Lys Ile Pro Ser
185                 190                 195                 200
aca ccc aaa tta ata cca aaa gtt acc aaa act gca gac aag cat aaa    918
Thr Pro Lys Leu Ile Pro Lys Val Thr Lys Thr Ala Asp Lys His Lys
                205                 210                 215
gat gtc atc atc aac caa gaa gga gaa tat att aaa atg ttt atg cgc    966
Asp Val Ile Ile Asn Gln Glu Gly Glu Tyr Ile Lys Met Phe Met Arg
            220                 225                 230
ggt cgg cca att acc atg ttc att cct tcc gat gtt gac aac tat gat    1014
Gly Arg Pro Ile Thr Met Phe Ile Pro Ser Asp Val Asp Asn Tyr Asp
        235                 240                 245
gac atc aga acg gaa ctg cct cct gag aag ctc aaa ctg gag tgg gca    1062
Asp Ile Arg Thr Glu Leu Pro Pro Glu Lys Leu Lys Leu Glu Trp Ala
    250                 255                 260
tat ggt tat cga gga aag gac tgt aga gct aat gtt tac ctt ctt ccg    1110
Tyr Gly Tyr Arg Gly Lys Asp Cys Arg Ala Asn Val Tyr Leu Leu Pro
265                 270                 275                 280
acc ggg gaa ata gtt tat ttc att gca tca gta gta gta cta ttt aat    1158
Thr Gly Glu Ile Val Tyr Phe Ile Ala Ser Val Val Val Leu Phe Asn
                285                 290                 295
tat gag gag aga act cag cga cac tac ctg ggc cat aca gac tgt gtg    1206
Tyr Glu Glu Arg Thr Gln Arg His Tyr Leu Gly His Thr Asp Cys Val
            300                 305                 310
aaa tgc ctt gct ata cat cct gac aaa att agg att gca act gga cag    1254
Lys Cys Leu Ala Ile His Pro Asp Lys Ile Arg Ile Ala Thr Gly Gln
        315                 320                 325
ata gct ggc gtg gat aaa gat gga agg cct cta caa ccc cac gtc aga    1302
Ile Ala Gly Val Asp Lys Asp Gly Arg Pro Leu Gln Pro His Val Arg
    330                 335                 340
gtg tgg gat tct gtt act cta tcc aca ctg cag att att gga ctt ggc    1350
Val Trp Asp Ser Val Thr Leu Ser Thr Leu Gln Ile Ile Gly Leu Gly
345                 350                 355                 360
act ttt gag cgt gga gta gga tgc ctg gat ttt tca aaa gca gat tca    1398
Thr Phe Glu Arg Gly Val Gly Cys Leu Asp Phe Ser Lys Ala Asp Ser
                365                 370                 375
ggt gtt cat tta tgt gtt att gat gac tcc aat gag cat atg ctt act    1446
Gly Val His Leu Cys Val Ile Asp Asp Ser Asn Glu His Met Leu Thr
            380                 385                 390
gta tgg gac tgg cag aag aaa gca aaa gga gca gaa ata aag aca aca    1494
Val Trp Asp Trp Gln Lys Lys Ala Lys Gly Ala Glu Ile Lys Thr Thr
        395                 400                 405
aat gaa gtt gtt ttg gct gtg gag ttt cac cca aca gat gca aat acc    1542
Asn Glu Val Val Leu Ala Val Glu Phe His Pro Thr Asp Ala Asn Thr
    410                 415                 420
ata att aca tgc ggt aaa tct cat att ttc ttc tgg acc tgg agc ggc    1590
IleIle Thr Cys Gly Lys Ser His Ile Phe Phe Trp Thr Trp Ser Gly
425                 430                 435                 440
aat tca cta aca aga aaa cag gga att ttt ggg aaa tat gaa aag cca    1638
Asn Ser Leu Thr Arg Lys Gln Gly Ile Phe Gly Lys Tyr Glu Lys Pro
                445                 450                 455
aaa ttt gtg cag tgt tta gca ttc ttg ggg aat gga gat gtt ctt act    1686
Lys Phe Val Gln Cys Leu Ala Phe Leu Gly Asn Gly Asp Val Leu Thr
            460                 465                 470
gga gac tca ggt gga gtc atg ctt ata tgg agc aaa act act gta gag    1734
Gly Asp Ser Gly Gly Val Met Leu Ile Trp Ser Lys Thr Thr Val Glu
        475                 480                 485
ccc aca cct ggg aaa gga cct aaa gtg tac cgc cgg aag cac cag gag    1782
Pro Thr Pro Gly Lys Gly Pro Lys Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu
    490                 495                 500
ctg caa gcc atg cag atg gag ctg cag agc cct gag tac aag ctg agc    1830
Leu Gln Ala Met Gln Met Glu Leu Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser
505                 510                 515                 520
aag ctc cgc acc tcg acc atc atg acc gac tac aac ccc aac tac tgc    1878
Lys Leu Arg Thr Ser Thr Ile Met Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys
                525                 530                 535
ttt gct ggc aag acc tcc tcc atc agt gac ctg aag gag gtg ccg cgg    1926
Phe Ala Gly Lys Thr Ser Ser Ile Ser Asp Leu Lys Glu Val Pro Arg
            540                 545                 550
aaa aac atc acc ctc att cgg ggt ctg ggc cat gga gcc ttt ggg gag    1974
Lys Asn Ile Thr Leu Ile Arg Gly Leu Gly His Gly Ala Phe Gly Glu
        555                 560                 565
gtg tat gaa ggc cag gtg tcc gga atg ccc aac gac cca agc ccc ctg    2022
Val Tyr Glu Gly Gln Val Ser Gly Met Pro Asn Asp Pro Ser Pro Leu
    570                 575                 580
caa gtg gct gtg aag acg ctg cct gaa gtg tgc tct gaa cag gac gaa    2070
Gln Val Ala Val Lys Thr Leu Pro Glu Val Cys Ser Glu Gln Asp Glu
585                 590                 595                 600
ctg gat ttc ctc atg gaa gcc ctg atc atc agc aaa ttc aac cac cag    2118
Leu Asp Phe Leu Met Glu Ala Leu Ile Ile Ser Lys Phe Asn His Gln
                605                 610                 615
aac att gtt cgc tgc att ggg gtg agc ctg caa tcc ctg ccc cgg ttc    2166
Asn Ile Val Arg Cys Ile Gly Val Ser Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe
            620                 625                 630
atc ctg ctg gag ctc atg gcg ggg gga gac ctc aag tcc ttc ctc cga    2214
Ile Leu Leu Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp Leu Lys Ser Phe Leu Arg
        635                 640                 645
gag acc cgc cct cgc ccg agc cag ccc tcc tcc ctg gcc atg ctg gac    2262
Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln Pro Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp
    650                 655                 660
ctt ctg cac gtg gct cgg gac att gcc tgt ggc tgt cag tat ttg gag    2310
Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile Ala Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu
665                 670                 675                 680
gaa aac cac ttc atc cac cga gac att gct gcc aga aac tgc ctc ttg    2358
Glu Asn His Phe Ile His Arg Asp Ile Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu
                685                 690                 695
acc tgt cca ggc cct gga aga gtg gcc aag att gga gac ttc ggg atg    2406
Thr Cys Pro Gly Pro Gly Arg Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met
            700                 705                 710
gcc cga gac atc tac agg gcg agc tac tat aga aag gga ggc tgt gcc    2454
Ala Arg Asp Ile Tyr Arg Ala Ser Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Cys Ala
        715                 720                 725
atg ctg cca gtt aag tgg atg ccc cca gag gcc ttc atg gaa gga ata    2502
Met Leu Pro Val Lys Trp Met Pro Pro Glu Ala Phe Met Glu Gly Ile
    730                 735                 740
ttc act tct aaa aca gac aca tgg tcc ttt gga gtg ctg cta tgg gaa    2550
Phe Thr Ser Lys Thr Asp Thr Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu
745                 750                 755                 760
atc ttt tct ctt gga tat atg cca tac ccc agc aaa agc aac cag gaa    2598
Ile Phe Ser Leu Gly Tyr Met Pro Tyr Pro Ser Lys Ser Asn Gln Glu
                765                 770                 775
gtt ctg gag ttt gtc acc agt gga ggc cgg atg gac cca ccc aag aac    2646
Val Leu Glu Phe Val Thr Ser Gly Gly Arg Met Asp Pro Pro Lys Asn
            780                 785                 790
tgc cct ggg cct gta tac cgg ata atg act cag tgc tgg caa cat cag    2694
Cys Pro Gly Pro Val Tyr Arg Ile Met Thr Gln Cys Trp Gln His Gln
        795                 800                 805
cct gaa gac agg ccc aac ttt gcc atc att ttg gag agg att gaa tac    2742
Pro Glu Asp Arg Pro Asn Phe Ala Ile Ile Leu Glu Arg Ile Glu Tyr
    810                 815                 820
tgc acc cag gac ccg gat gta atc aac acc gct ttg ccg ata gaa tat    2790
Cys Thr Gln Asp Pro Asp Val Ile Asn Thr Ala Leu Pro Ile Glu Tyr
825                 830                 835                 840
ggt cca ctt gtg gaa gag gaa gag aaa gtg cct gtg agg ccc aag gac    2838
Gly Pro Leu Val Glu Glu Glu Glu Lys Val Pro Val Arg Pro Lys Asp
                845                 850                 855
cct gag ggg gtt cct cct ctc ctg gtc tct caa cag gca aaa cgg gag    2886
Pro Glu Gly Val Pro Pro Leu Leu Val Ser Gln Gln Ala Lys Arg Glu
            860                 865                 870
gag gag cgc agc cca gct gcc cca cca cct ctg cct acc acc tcc tct    2934
Glu Glu Arg Ser Pro Ala Ala Pro Pro Pro Leu Pro Thr Thr Ser Ser
        875                 880                 885
ggc aag gct gca aag aaa ccc aca gct gca gag gtc tct gtt cga gtc    2982
Gly Lys Ala Ala Lys Lys Pro Thr Ala Ala Glu Val Ser Val Arg Val
    890                 895                 900
cct aga ggg ccg gcc gtg gaa ggg gga cac gtg aat atg gca ttc tct      3030
Pro Arg Gly Pro Ala Val Glu Gly Gly His Val Asn Met Ala Phe Ser
905                 910                 915                 920
cag tcc aac cct cct tcg gag ttg cac agg gtc cac gga tcc aga aac      3078
Gln Ser Asn Pro Pro Ser Glu Leu His Arg Val His Gly Ser Arg Asn
                925                 930                 935
aag ccc acc agc ttg tgg aac cca acg tac ggc tcc tgg ttt aca gag      3126
Lys Pro Thr Ser Leu Trp Asn Pro Thr Tyr Gly Ser Trp Phe Thr Glu
            940                 945                 950
aaa ccc acc aaa aag aat aat cct ata gca aag aag gag cca cac gag      3174
Lys Pro Thr Lys Lys Asn Asn Pro Ile Ala Lys Lys Glu Pro His Glu
        955                 960                 965
agg ggt aac ctg ggg ctg gag gga agc tgt act gtc cca cct aac gtt      3222
Arg Gly Asn Leu Gly Leu Glu Gly Ser Cys Thr Val Pro Pro Asn Val
    970                 975                 980
gca act ggg aga ctt ccg ggg gcc tca ctg ctc cta gag ccc tct tcg      3270
Ala Thr Gly Arg Leu Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Glu Pro Ser Ser
985                 990                 995                 1000
ctg act gcc aat atg aag gag gta cct ctg ttc agg cta cgt cac          3315
Leu Thr Ala Asn Met Lys Glu Val Pro Leu Phe Arg Leu Arg His
                1005                1010                1015
ttc cct tgt ggg aat gtc aat tac ggc tac cag caa cag ggc ttg          3360
Phe Pro Cys Gly Asn Val Asn Tyr Gly Tyr Gln Gln Gln Gly Leu
                1020                1025                1030
ccc tta gaa gcc gct act gcc cct gga gct ggt cat tac gag gat          3405
Pro Leu Glu Ala Ala Thr Ala Pro Gly Ala Gly His Tyr Glu Asp
                1035                1040                1045
acc att ctg aaa agc aag aat agc atg aac cag cct ggg ccc              3447
Thr Ile Leu Lys Ser Lys Asn Ser Met Asn Gln Pro Gly Pro
                1050                1055
tgagctcggt cacacactca cttctcttcc ttgggatccc taagaccgtg gaggagagag    3507
aggcaatcaa tggctccttc acaaaccaga gaccaaatgt cacgttttgt tttgtgccaa    3567
cctattttga agtaccacca aaaaagctgt attttgaaaa tgctttagaa aggttttgag    3627
catgggttca tcctattctt tcgaaagaag aaaatatcat aaaaatgagt gataaataca    3687
aggcccagat gtggttgcat aaggttttta tgcatgtttg ttgtatactt ccttatgctt  3747
cttttaaatt gtgtgtgctc tgcttcaatg tagtcagaat tagctgcttc tatgtttcat  3807
agttggggtc atagatgttt ccttgccttg ttgatgtgga catgagccat ttgaggggag  3867
agggaacgga aataaaggag ttatttgtaa tga                               3900
<210>2
<211>1059
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Asp Gly Phe Ala Gly Ser Leu Asp Asp Ser Ile Ser Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Thr Ser Asp Val Gln Asp Arg Leu Ser Ala Leu Glu Ser Arg Val Gln
            20                  25                  30
Gln Gln Glu Asp Glu Ile Thr Val Leu Lys Ala Ala Leu Ala Asp Val
        35                  40                  45
Leu Arg Arg Leu Ala Ile Ser Glu Asp His Val Ala Ser Val Lys Lys
    50                  55                  60
Ser Val Ser Ser Lys Gly Gln Pro Ser Pro Arg Ala Val Ile Pro Met
65                  70                  75                  80
Ser Cys Ile Thr Asn Gly Ser Gly Ala Asn Arg Lys Pro Ser His Thr
                85                  90                  95
Ser Ala Val Ser Ile Ala Gly Lys Glu Thr Leu Ser Ser Ala Ala Lys
            100                 105                 110
Ser Gly Thr Glu Lys Lys Lys Glu Lys Pro Gln Gly Gln Arg Glu Lys
        115                 120                 125
Lys Glu Glu Ser His Ser Asn Asp Gln Ser Pro Gln Ile Arg Ala Ser
    130                 135                 140
Pro Ser Pro Gln Pro Ser Ser Gln Pro Leu Gln Ile His Arg Gln Thr
145                 150                 155                 160
Pro Glu Ser Lys Asn Ala Thr Pro Thr Lys Ser Ile Lys Arg Pro Ser
                165                 170                 175
Pro Ala Glu Lys Ser His Asn Ser Trp Glu Asn Ser Asp Asp Ser Arg
            180                 185                 190
Asn Lys Leu Ser Lys Ile Pro Ser Thr Pro Lys Leu Ile Pro Lys Val
        195                 200                 205
Thr Lys Thr Ala Asp Lys His Lys Asp Val Ile Ile Asn Gln Glu Gly
    210                 215                 220
Glu Tyr Ile Lys Met Phe Met Arg Gly Arg Pro Ile Thr Met Phe Ile
225                 230                 235                 240
Pro Ser Asp Val Asp Asn Tyr Asp Asp Ile Arg Thr Glu Leu Pro Pro
                245                 250                 255
Glu Lys Leu Lys Leu Glu Trp Ala Tyr Gly Tyr Arg Gly Lys Asp Cys
            260                 265                 270
Arg Ala Asn Val Tyr Leu Leu Pro Thr Gly Glu Ile Val Tyr Phe Ile
        275                 280                 285
Ala Ser Val Val Val Leu Phe Asn Tyr Glu Glu Arg Thr Gln Arg His
    290                 295                 300
Tyr Leu Gly His Thr Asp Cys Val Lys Cys Leu Ala Ile His Pro Asp
305                 310                 315                 320
Lys Ile Arg Ile Ala Thr Gly Gln Ile Ala Gly Val Asp Lys Asp Gly
                325                 330                 335
Arg Pro Leu Gln Pro His Val Arg Val Trp Asp Ser Val Thr Leu Ser
            340                 345                 350
Thr Leu Gln Ile Ile Gly Leu Gly Thr Phe Glu Arg Gly Val Gly Cys
        355                 360                 365
Leu Asp Phe Ser Lys Ala Asp Ser Gly Val His Leu Cys Val Ile Asp
    370                 375                 380
Asp Ser Asn Glu His Met Leu Thr Val Trp Asp Trp Gln Lys Lys Ala
385                 390                 395                 400
Lys Gly Ala Glu Ile Lys Thr Thr Asn Glu Val Val Leu Ala Val Glu
                405                 410                 415
Phe His Pro Thr Asp Ala Asn Thr Ile Ile Thr Cys Gly Lys Ser His
            420                 425                 430
Ile Phe Phe Trp Thr Trp Ser Gly Asn Ser Leu Thr Arg Lys Gln Gly
        435                 440                 445
Ile Phe Gly Lys Tyr Glu Lys Pro Lys Phe Val Gln Cys Leu Ala Phe
    450                 455                 460
Leu Gly Asn Gly Asp Val Leu Thr Gly Asp Ser Gly Gly Val Met Leu
465                 470                 475                 480
Ile Trp Ser Lys Thr Thr Val Glu Pro Thr Pro Gly Lys Gly Pro Lys
                485                 490                 495
Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu Gln Ala Met Gln Met Glu Leu
            500                 505                 510
Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser Lys Leu Arg Thr Ser Thr Ile Met
        515                 520                 525
Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys Phe Ala Gly Lys Thr Ser Ser Ile
    530                 535                 540
Ser Asp Leu Lys Glu Val Pro Arg Lys Asn Ile Thr Leu Ile Arg Gly
545                 550                 555                 560
Leu Gly His Gly Ala Phe Gly Glu Val Tyr Glu Gly Gln Val Ser Gly
                565                 570                 575
Met Pro Asn Asp Pro Ser Pro Leu Gln Val Ala Val Lys Thr Leu Pro
            580                 585                 590
Glu Val Cys Ser Glu Gln Asp Glu Leu Asp Phe Leu Met Glu Ala Leu
        595                 600                 605
Ile Ile Ser Lys Phe Asn His Gln Asn Ile Val Arg Cys Ile Gly Val
    610                 615                 620
Ser Leu Gln Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Leu Glu Leu Met Ala Gly
625                 630                 635                 640
Gly Asp Leu Lys Ser Phe Leu Arg Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln
                645                 650                 655
Pro Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile
            660                 665                 670
Ala Cys Gly Cys Gln Tyr Leu Glu Glu Asn His Phe Ile His Arg Asp
        675                 680                 685
Ile Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly Arg Val
    690                 695                 700
Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ala Arg Asp Ile Tyr Arg Ala Ser
705                 710                 715                 720
Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Cys Ala Met Leu Pro Val Lys Trp Met Pro
                725                 730                 735
Pro Glu Ala Phe Met Glu Gly Ile Phe Thr Ser Lys Thr Asp Thr Trp
            740                 745                 750
Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Tyr Met Pro
        755                 760                 765
Tyr Pro Ser Lys Ser Asn Gln Glu Val Leu Glu Phe Val Thr Ser Gly
    770                 775                 780
Gly Arg Met Asp Pro Pro Lys Asn Cys Pro Gly Pro Val Tyr Arg Ile
785                 790                 795                 800
Met Thr Gln Cys Trp Gln His Gln Pro Glu Asp Arg Pro Asn Phe Ala
                805                 810                 815
Ile Ile Leu Glu Arg Ile Glu Tyr Cys Thr Gln Asp Pro Asp Val Ile
            820                 825                 830
Asn Thr Ala Leu Pro Ile Glu Tyr Gly Pro Leu Val Glu Glu Glu Glu
        835                 840                 845
Lys Val Pro Val Arg Pro Lys Asp Pro Glu Gly Val Pro Pro Leu Leu
    850                 855                 860
Val Ser Gln Gln Ala Lys Arg Glu Glu Glu Arg Ser Pro Ala Ala Pro
865                 870                 875                 880
Pro Pro Leu Pro Thr Thr Ser Ser Gly Lys Ala Ala Lys Lys Pro Thr
                885                 890                 895
Ala Ala Glu Val Ser Val Arg Val Pro Arg Gly Pro Ala Val Glu Gly
            900                 905                 910
Gly His Val Asn Met Ala Phe Ser Gln Ser Asn Pro Pro Ser Glu Leu
        915                 920                 925
His Arg Val His Gly Ser Arg Asn Lys Pro Thr Ser Leu Trp Asn Pro
    930                 935                 940
Thr Tyr Gly Ser Trp Phe Thr Glu Lys Pro Thr Lys Lys Asn Asn Pro
945                 950                 955                 960
Ile Ala Lys Lys Glu Pro His Glu Arg Gly Asn Leu Gly Leu Glu Gly
                965                 970                 975
Ser Cys Thr Val Pro Pro Asn Val Ala Thr Gly Arg Leu Pro Gly Ala
            980                 985                 990
Ser Leu Leu Leu Glu Pro Ser Ser Leu Thr Ala Asn Met Lys Glu Val
        995                 1000                1005
Pro Leu Phe Arg Leu Arg His Phe Pro Cys Gly Asn Val Asn Tyr
    1010                1015                1020
Gly Tyr Gln Gln Gln Gly Leu Pro Leu Glu Ala Ala Thr Ala Pro
    1025                1030                1035
Gly Ala Gly His Tyr Glu Asp Thr Ile Leu Lys Ser Lys Asn Ser
    1040                1045                1050
Met Asn Gln Pro Gly Pro
    1055
<210>3
<211>23
<212>DNA
<213>智人
<400>3
aagcagtggt atcaacgcag agt                    23
<210>4
<211>24
<212>DNA
<213>智人
<400>4
gtgcagtgtt tagcattctt gggg                   24
<210>5
<211>24
<212>DNA
<213>智人
<400>5
tcttgccagc aaagcagtag ttgg    24
<210>6
<211>20
<212>DNA
<213>智人
<400>6
gtcagtggtg gacctgacct         20
<210>7
<211>20
<212>DNA
<213>智人
<400>7
tgagcttgac aaagtggtcg         20
<210>8
<211>247
<212>DNA
<213>智人
<400>8
gtgcagtgtt tagcattctt ggggaatgga gatgttctta ctggagactc aggtggagtc    60
atgcttatat ggagcaaaac tactgtagag cccacacctg ggaaaggacc taaagtgtac    120
cgccggaagc accaggagct gcaagccatg cagatggagc tgcagagccc tgagtacaag    180
ctgagcaagc tccgcacctc gaccatcatg accgactaca accccaacta ctgctttgct    240
ggcaaga                                                              247
<210>9
<211>35
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>人工序列的描述：人工合成  引物序列
<400>9
ccctgcaagt ggctgtgatg acgctgcctg aagtg                               35
<210>10
<211>35
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>人工序列的描述：人工合成  引物序列
<400>10
cacttcaggc agcgtcatca cagccacttg caggg    35

Claims (8)

1.下列化合物或其盐：
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺，
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺，
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-环丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
1-(1-{4-[(4-{[2-(异丙基磺酰基)苯基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}哌啶-4-基)吡咯烷-3-醇，或者
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其为下列化合物：
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺，
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
N-异丙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺，
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺，
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吖丁啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，或者
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其为下列化合物：
N-乙基-2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯磺酰胺，
2-{[4-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-N，N-二甲基苯磺酰胺，或者
N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其为N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-N′-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
5.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及可药用的赋形剂。
6.EML4-ALK融合蛋白以及突变型EGFR蛋白的激酶活性的阻滞剂，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
7.一种用于预防和/或治疗癌的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述癌为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌。
8.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗癌的药物组合物中的用途，其中所述癌为EML4-ALK融合聚核苷酸阳性和/或突变型EGFR聚核苷酸阳性的癌。
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