WO2015194764A2 - 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 - Google Patents

피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 Download PDF

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조성윤
정희정
이광호
채종학
이정옥
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김필호
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하재두
안선주
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Definitions

  • composition for cancer containing pyrimidine-2,4-diamine conductor active ingredient
  • the present invention relates to a pyrimidine-2, 4-diamine "frconductor or a pharmaceutically acceptable salt and cancer containing the same as an active ingredient. Or to a pharmaceutical composition for treatment.
  • Cancer is a tumor mass, which is composed of undifferentiated cells that ignore the necessary conditions in the tissue and proliferate indefinitely, unlike normal cells that can proliferate and suppress regular and resected proliferation according to individual needs.
  • This unlimited proliferation of cancer cells is an incurable disease that penetrates into surrounding tissues and, more seriously, metastasizes to other organs in the body, causing severe pain and eventually causing death.
  • Cancer will develop when it collapses. Cancer is classified into blood cancer and solid cancer, and it occurs in almost every part of the body such as lung cancer, stomach cancer, breast cancer, oral cancer, liver cancer, uterine cancer, esophageal cancer, and skin cancer.
  • Targeted therapies have been used for the treatment of specific cancers, but until now, chemotherapy with chemotherapy that suppresses surgery or radiation therapy and cell proliferation is the main method.
  • chemotherapy with chemotherapy that suppresses surgery or radiation therapy and cell proliferation is the main method.
  • the biggest problem of conventional chemotherapy is the side effects and drug resistance caused by cytotoxicity, and despite the initial successful reaction by anticancer drugs, the main cause of treatment failure eventually.
  • the limitations of these chemotherapy agents In order to overcome this problem, it is necessary to develop targeted therapeutics with clear anticancer mechanisms. Accordingly, many studies on specific molecular biological factors involved in tumor formation to develop targeted therapeutics have been conducted. In particular, molecular biological factors can be used to determine the prognosis of cancer, chemotherapy and radiotherapy. It is used.
  • the most representative drug that inhibits tyrosine kinase receptor which is one of the specific molecular biological factors, is Gleebag.
  • the glee bag inhibits the action of the Bcr-Abl fusion gene formed by chromosomal translocation in the Philadelphia chromosome observed in chronic myelogenous leukemia and acts as an anticancer agent. Is reaping.
  • drugs that have anti-cancer effects as tyrosine kinase inhibitors include gefitinib and er Iot ini b, which are epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, which are used for the treatment of non-small cell lung cancer.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Sorafenib and sunitinib are used for the treatment of renal cell carcinoma, but it has been known to have side effects such as bleeding, heart attack, heart failure, and liver failure.
  • anaplastic lymphoma kinase ALK
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK-NPM Nucleophosmin, nucleophosmin
  • ALK-NPM Nucleophosmin, nucleophosmin
  • Anaplastic lymphoma kinase (ALK) and cancer generification are achieved by interaction with downstream molecules that are targets of anaplastic lymphoma kinase (ALK), which are mediators of intracellular signaling.
  • Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is linked to other tyrosine kinases that are normal or cancer-generated to interact or activate several different pathways.
  • the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene in the lung cancer cells is fused with the Echinoderm Micro tubule-Associated Protein-Like 4 gene to produce the active tyrosine kinase EML4-ALK.
  • ALK EML4-anaplastic lymphoma kinase
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) genes include large B-cells , lymphomas, systemic morning sickness, inflammatory myofibroblastic sarcoma, esophageal squamous cell carcinoma, non-small cell lung cancer, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, and myofoma cell line. It has been shown to be expressed in a number of non-hematopoietic cell tumors, and in the rare case of inflammatory myeloid fibroblastic tumors, several kinds of anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion proteins have been commonly found, and these fusion proteins have been found in the development of tumors.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK-NPM anaplastic lymphoma kinase
  • Pfizer a drug developed as a selective suppressor for oncogenic mutations
  • Crizotinib PF-02341066
  • PF-02341066 a small molecule tyrosine kinase inhibitor
  • Novartis's NVP-TAE684, LDK-378 and Chugai's CH5424802 are known to reduce tumor size in neuroblastoma cell lines in addition to anaplastic large cell lymphoma cell lines.
  • Patent Literature 1 a therapeutic candidate material having various skeletons has been developed for the purpose of inhibiting conventional anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, and pyrimidine derivatives have been developed as anticancer agents by selectively inhibiting lymphoma kinase (ALK). It is disclosed that it can be.
  • the present inventors are trying to develop a compound that exhibits an inhibitory effect on anaplastic dysplastic ' lymphoma kinase (ALK) activity, and pyrimidine-2,4-diamine derivatives having a specific structure are anaplastic lymphoma.
  • ALK inhibitory effect of kinase
  • Another object of the invention is that of the pyrimidine-2 ′ 4-diamine derivative.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the pyrimidine-2,4-diamine derivative, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is due to the hyperactivity of anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) containing the pyrimidine ⁇ 2, 4-diamine derivative, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ALK anaplastic Lymphoma Kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • E is independently a and b are independently an integer of 0-4;
  • R 1 is —H, —0H, halogen, or 10 straight or branched chain alkyl unsubstituted or substituted with one or more halogens;
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently or unsubstituted or substituted with one or more halogens of straight or branched chain alkyl
  • r, p, q and k are independently an integer of 0-10
  • the substituted 3-10 membered heterocycloalkyl is an unsubstituted or substituted at least one halogen of d- 5 straight or branched chain alkyl, halogen At least one substituent selected from the group consisting of niryl and nitro is 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 is —H, halogen, or straight or branched chain alkyl of Cuo unsubstituted or substituted with one or more halogens;
  • R 7 is straight or branched alkyl of- ⁇
  • R 8 is halogen.
  • the present invention as shown in the following reaction formula 1,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , A, E, a, and b are as defined in Formula 1 above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is an anaplastic lymphoma kinase (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the present invention provides an anaplastic lymphoma kinase containing a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Inhibitors of (ALK) are provided.
  • Compounds according to the present invention may be responsible for anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity.
  • Inhibition ⁇ has a remarkable effect on cancer cells with EML4-ALK and NPM-ALK anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion proteins.
  • the therapeutic effect can be improved and effective in preventing cancer from recurring.
  • E is independently C, N or S and a and b are independently integers of 0-4;
  • R 1 is —H, —0H, halogen, or unsubstituted or one or more halogen 0 substituted C ⁇ o straight or branched alkyl;
  • R lb , R) 1 1 Y 7 and R iS are independently —H, or straight chain or branched alkyl of dK) unsubstituted or substituted on one halogen; and r, p, q, k are independently 0 An integer of -10, wherein the substituted 3-10 membered heterorosa o chloralkyl is an unsubstituted or substituted one or more halogens of d- 5 straight or branched chain alkyl, halogen, na At least one substituent selected from the group consisting of yttryl and nitro is 3-10 membered heterocycloalkali substituted at least one; Wherein R 2, R 3, R 4 , R 5 2 substituents of which is optionally substituted on the carbon atoms at the same position at the same time they are unsubstituted (with the attached carbon atoms: 3 - can form a 10-cycloalkyl, and; the Two substituents of R 2 , R
  • R 6 is —H, halogen, or d- 10 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens;
  • R 7 is ( -10 straight or branched alkyl
  • R 8 is halogen.
  • a and E are independently C, N or S and b is independently an integer from 0-3;
  • R 1 is —H, —0H, halogen, or straight or branched chain alkyl of unsubstituted or one or more halogen o substituted d- 5 ;
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are independently -H, or d- unsubstituted or substituted with one or more halogens.
  • 5 is straight or branched alkyl, and r, p, q and k are independently integers of 0-5.
  • the substituted 3-8 membered heterocycloalkyl is unsubstituted or substituted one or more halogens d-5 Linear or branched alkyl, halogen, nitrous At least one substituent selected from the group consisting of reel and nitro
  • R 2 is a substituent of the five unsubstituted C 3 together with the carbon atom is substituted on the carbon atoms at the same position at the same time they are connected, it may form a cycloalkyl of 8;
  • Two substituents of R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are unsubstituted, including one or more heteroatoms selected from N, 0, and S together with the atoms to which they are adjacent to each other; Or 5-8 membered heterocycloalkyl,
  • Halogen, or unsubstituted or substituted one or more halogen is C or branched alkyl;
  • R 7 is straight or branched alkyl of d- 5 ;
  • R8 ′ is -F, -C1 or -Br More preferably,
  • a and E are independently C or N and a and b are independently an integer of 0-2; Gungak angle
  • R 1 is methyl, difluoromethyl, ethyl, isopropyl, isobutyl or Sec-butyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently -H, methyl, ethyl, n-prop
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be substituted at the same time with carbon atoms at the same position to form an unsubstituted cyclopropyl, cyclopentyl or cyclonuclear chamber together with the carbon atom to which they are linked;
  • Two substituents of R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are unsubstituted or substituted with atoms adjacent to each other and including one or more heteroatoms selected from N, 0, and S together with the atoms to which they are linked;
  • R 6 is -C1
  • R 7 is isopropyl
  • R 8 is —C 1 or —Br.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the pyrimidine-2,4-diamine derivative represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt may be an acid formed by a pharmaceutically acceptable free acid. Addition salts are useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoate hydroxy alkanoates and alkanes. From non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-lluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid Got it.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted al
  • These pharmaceutically toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide , Iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, Subrate, sebacate, fumarate, maleate, butate— 1,4—dioate, nucleic acid— 1,6_dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate Methoxy benzoate Laterate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate,
  • the acid addition salt according to the present invention is produced by dissolving pyrimidine-2, 4-diamine derivatives in an organic solvent, for example methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, and the like by adding an organic acid or an inorganic acid.
  • the precipitate may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure and dried or crystallized under an organic solvent.
  • the present invention includes not only pyrimidine-2,4-diamine derivatives represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom. .
  • the present invention as shown in Scheme 1 below,
  • Method of preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step of obtaining a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (5) and the compound represented by the formula (6) obtained in step 2 to provide .
  • -Boc is 0 or ⁇ ⁇ CF3 ;
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 4 by reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by Formula 3, and Specifically, the compound represented by Chemical Formula 2 is alkylated with the compound represented by Chemical Formula 3 under an organic solvent and a base to prepare a compound represented by Chemical Formula 1.
  • the solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents including ethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; Lower alcohols including methanol, ethanol, propane and butane; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulphoxide (DMS0); Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Rock Tate, -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandel Rate and the like can be used.
  • the base may be an organic base such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyl ethylamine (DIPEA), 1,8'diazabicyclo [5.4.0] -7-untetene (DBU);
  • organic base such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyl ethylamine (DIPEA), 1,8'diazabicyclo [5.4.0] -7-untetene (DBU);
  • DIPEA triethylamine
  • ⁇ ⁇ -diisopropyl ethylamine
  • DBU 1,8'diazabicyclo [5.4.0] -7-untetene
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like may be used in equivalent or excess amounts.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, but it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Formula 5 by substituting hydrogen -Boc group of the compound represented by Formula 4 obtained in Step 1 with hydrogen to be.
  • the solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; An ether solvent containing ethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; Lower alcohols including methane, ethanol, propanol and butanol; Dichloromethane, Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulphoxide (DMS0); Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonei B, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate Can be used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 3 is represented by Chemical Formula 1 by reacting the compound represented by Chemical Formula 5 and Chemical Formula 6 obtained in Step 2 It is a step of obtaining a compound, more specifically, the compound represented by the formula (1) by dissolving the compound represented by the formula (5) in an organic solvent, and then adding the compound represented by the formula (6) and diisopropylamine and stirred Is a step.
  • the solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; An ether solvent containing ethyl ether and 1,2-dimethicetane; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dichloromethane, 'Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulphoxide (DMS0); Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Chic Latex, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfone And mandelate.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at o °
  • the compound represented by Chemical Formula 3, which is a starting material of Scheme 1, may be prepared and used as shown in Half-Formula 2 below. .
  • Reducing the nitro group of the compound represented by the formula (12) obtained in step 5 with an amine group to obtain a compound represented by the formula (3) (step 6); can be prepared by a manufacturing method comprising a.
  • Step 1 is a step of obtaining a compound represented by Chemical Formula 8 by protecting the compound represented by Chemical Formula 7 with a trifluoroacetyl group in the presence of a base. .
  • Organic bases such as a pyridine, triethylamine, vV, / diisopropylethylamine DBU; It can be an equivalent or an excess amount used; NaOH, Na 2 C0 3, K 2 C0 3, an inorganic base such as Cs 2 C0 3.
  • the semi-aqueous solvent is an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane
  • DMF dimethyl formamide
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • Step 2 is a step of obtaining a compound represented by Formula 9 by substituting a nitro group to the compound represented by Formula 8 obtained in Step 1 .
  • hydrochloric acid sulfuric acid, methanesulfonic acid, polyphosphoric acid, nitric acid, and the like may be used.
  • nitric acid may be used.
  • the semi-solvent may be an ether solvent such as acetic anhydride, nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like may be used alone or in combination, preferably acetic anhydride and nitromethane may be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 3 is to my cyclized molecule i banung in the presence an acid compounds represented by the formula (9) obtained in Step 2 is being represented by the formula (10) It is a step of obtaining a compound.
  • hydrochloric acid sulfuric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, polyphosphoric acid, nitric acid, and the like can be used.
  • nitric acid can be used.
  • the semi-aqueous solvent is an ether solvent such as acetic anhydride, nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination, preferably acetic anhydride and nitromethane can be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 4 is obtained by removing the compound represented by the formula (10) obtained in the step 3 in the presence of a base in the presence of a trifluoroacetyl group to obtain a compound represented by the formula (11) Step.
  • a base which can be used a pyridine, triethylamine, a diisopropylethylamine, DBU, etc. organic base; It can be an equivalent or an excess amount used; NaOH, Na 2 C0 3, 2 C0 3, an inorganic base such as Cs 2 C0 3.
  • the semi-aqueous solvent is tetrahydrofuran, dioxane, dichloro Ether solvents such as romethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethylformamide (DMF), dimetalsulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 5 is to obtain a compound represented by Chemical Formula 12 by protecting the amine of the compound represented by Chemical Formula 11 obtained in Step 4 with -Boc group Step. Available -Boc substitution samples
  • the base examples include organic bases such as triethylamine (TEA), pyridine, triethylamine, sadiisopropylethylamine and DBU; Inorganic bases such as NaOH, Na 2 CO 3) K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 and the like; can be used in equivalent or excessive amounts, preferably triethylamine (TEA).
  • organic bases such as triethylamine (TEA), pyridine, triethylamine, sadiisopropylethylamine and DBU
  • Inorganic bases such as NaOH, Na 2 CO 3) K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 and the like
  • TAA triethylamine
  • the additive semi-aqueous solvent is an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane
  • DMF Dimethylformamide
  • dimethylsulfoxide dimethylsulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 6 is to obtain a compound represented by Formula 3 by reducing the nitro group of the compound represented by Formula 12 obtained in step 5 with an amine group Step.
  • a usable catalyst may be a palladium catalyst (Pd / C).
  • the semi-aqueous solvent is methanol; Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; And the like, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and preferably methanol can be used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • Preparation 2 of the starting material (compound represented by Formula 3)
  • the compound fire represented by Chemical Formula 3, which is the starting material of Scheme 1, may be prepared and used as shown in the following reaction formula 3.
  • step 6 it can be prepared by a manufacturing method comprising the step (step 6) to obtain a compound represented by the formula (3) by adding a catalyst to the compound represented by the formula (18) obtained in step 5 to reduce the nitro group to an amine group.
  • Step 1 is a step in which the compound represented by Formula 14 is protected by protecting the amine group with carbamate in the presence of a base represented by Formula 13.
  • usable solvents include ether solvents such as triethylamine (TEA), tetrahydrolan, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethicethane; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, acetonitrile can be used, preferably triethylamine (TEA) and (DCM) can be used.
  • ether solvents such as triethylamine (TEA), tetrahydrolan, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethicethane
  • DMF Dimethylformamide
  • dimethylsulfoxide acetonitrile
  • acetonitrile preferably triethylamine (TEA) and (DCM) can be used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, 0.5-10 hours It is desirable to respond.
  • Step 2 is to obtain a compound represented by Chemical Formula 15 by cyclizing the compound represented by Chemical Formula 14 obtained in Step 1 in the presence of an acid. Step.
  • polyphosphoric acid nitric acid and trifluoroacetic acid (TFA) may be used.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the solvent may be an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM), or 1,2-dimethoxyethane; Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM), or 1,2-dimethoxyethane
  • DMF Dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • reaction is preferably performed between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction period is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 3 is a step of obtaining a compound represented by Formula 16 by substituting a nitro group to the compound represented by Formula 15 obtained in Step 2 to be.
  • usable solvents are ethyne: ol; Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used, preferably ethanol.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • Step 4 is obtained by substituting hydrogen for a carbonyl group of the compound represented by Formula 16 obtained in Step 3 with hydrogen to obtain a compound represented by Formula 17. Step.
  • usable bases include organic bases such as pyridine, triethylamine, cidiisopropylethylamine and DBU; NaOH, Na 2 C0 3, K 2 C0 3, Cs 2 C0 3, such as an inorganic base; can be the equivalent or an excess amount used, it is possible to preferably use the K 2 C0 3.
  • Step 5 is a compound represented by Formula 18 by substituting the -Boc group to the amine of the compound represented by Formula 17 obtained in step 4 Where the available -Boc substitution sample is or
  • F 3 C 0 CF 3 can be used.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine (TEA), pyridine, triethylamine, cidiisopropylethylamine and DBU; Inorganic bases such as NaOH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , and Cs 2 CO 3 can be used in equivalent or excessive amounts.
  • organic bases such as triethylamine (TEA)
  • TAA triethylamine
  • the semi-aqueous solvent is an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane; Dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethoxyethane
  • DMF dimethyl formamide
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • acetonitrile acetonitrile
  • Step 6 is a compound represented by Chemical Formula 3 by adding a catalyst to the compound represented by Chemical Formula 18 obtained in Step 5 to reduce the nitro group to an amine group To get it.
  • a usable catalyst may be a palladium catalyst (Pd / C).
  • the semicoagulant is methane; Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane (DCM) and 1,2-dimethicethane; Dimethyl formamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like can be used, and methanol can be preferably used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is induced by ' Aplastic Analytical Lymphoma Kinase (ALK) and its activity containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases.
  • ALK Aplastic Analytical Lymphoma Kinase
  • the present invention provides an anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) agent comprising the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ALK anaplastic Lymphoma Kinase
  • the pharmaceutical compositions and inhibitors disclosed in the present invention may inhibit the activity of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).
  • Aplastic lymphoma kinase is a gene that induces cell proliferation of cancers present in cancer cells.
  • the anaplastic lymphoma kinase (ALK) is activated by a gene fusion process, and the anaplastic lymphoma kinase (ALK) Tyrosine kinases act abnormally to induce cell proliferation, prevent apoptosis, prevent cell death, rearrange cell skeletons, modify cell morphology, as well as anaplastic lymphoma kinase (ALK) It is linked to other genetically engineered tyrosine kinases and interacts with or activates several different pathways.
  • the compound stones of the examples according to the present invention are mostly reverse Lymphoma kinase (ALK) enzyme activity counter-immunogenic lymphoma kinase ( ⁇ ) It was shown that the ability to suppress the cell activity of L1196M, a non-small cell lung cancer cell containing enzyme (see Table 2 of Experimental Example 1).
  • the exemplary compounds according to the present invention are reverse formation of the non-small cell lung cancer cell lines ⁇ 2228 and H3122
  • the ability to reduce its proliferative activity by inhibiting lymphoma kinase (ALK) has been shown to be excellent (see Table 3 of Experimental Example 2).
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be used to prevent or treat cancer by inhibiting the activity of anaplastic-lymphoma kinase (ALK).
  • ALK anaplastic-lymphoma kinase
  • non-small cell lung cancer neuroblastoma, inflammatory bone Fibroblasts, Rhabdomyosarcoma, Myofibroblastoma, Breast Cancer, Gastric Cancer, Lung Cancer, Myeloma, Large B-Cell Lymphoma, Systemic Breakfast, Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma, Esophageal Squamous Cell Cancer, Uterine Cancer, Prostate Cancer Can be.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be prepared by various oral or It may be formulated in parenteral dosage forms, but is not limited thereto.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft accelerator solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc. These formulations may contain diluents (e.g. lactose) in addition to the active ingredients. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), glidants (e.g. silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol) have.
  • diluents e.g. lactose
  • glidants e.g. silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol
  • Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrants such as sodium salts or boiling incompatibility and / or absorbents, colorants, flavors and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyridine, optionally starch, agar, alginic acid or Disintegrants such as sodium salts or boiling incompatibility and / or absorbents, colorants, flavors and sweeteners.
  • compositions comprising the compound represented by Formula 1 as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be by injecting subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • a compound represented by 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mixed with water with a saddle or buffer to prepare a solution or suspension, which can be prepared in a 3 ⁇ 4ple or vial unit dosage form.
  • the composition may be sterile and / or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, including conventional room blends, granules It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient to the human body may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, preferably 0
  • the amount of 01 to 1000 mg / kg / day may be administered by oral or parenteral route by dividing the regular time interval several times a day, preferably once to three times a day at the discretion of the doctor or pharmacist. have. [Form for implementation of invention]
  • the present invention is merely exemplary and is not limited thereto.
  • 1 may be obtained by using synthetic conditions well known in the field of organic synthesis, and the like.
  • Step 1 Preparation of 2, 2, 2-te--(4-methoxyphenethyl) acetamide
  • 3-Methoxyphenethylamine (30.0 g, 198 iMiol) was added to dichloromethane, followed by addition of sodium carbonate (42.1 g, 396 Pa). Slowly add methyl loformate (18.6 mL, 238 ⁇ ol) at 0 ° C and incubate for 2 hours. It was. After the reaction was completed, water was added and the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure afforded the target compound (35 g, 86%).
  • 6-Methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (22.0 g, 124 mmol) obtained in step 2 was dissolved in acetonitrile and trifluoroacetic anhydride (69.0 mL) at 0 ° C. , 197 ⁇ l ol) was added.
  • Potassium nitrate (10.6 g, 90.3 mmol) was slowly added to the semi-furnace solution and reacted at 0 ° C. for 1 hour and then slowly heated to room temperature.
  • the semi-aqueous solution was poured into iced water, diluted, neutralized with calcium carbonate, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound (22.0 g, 65%).
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 5- (5-chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl amino) pyrimidin-2-ylamino) -6-methoxyisoindolin-2-carboxylate
  • Step 2 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine-2 , 6-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino-7—methoxy-3, obtained in step 1 of 4-diamine.
  • the semi-aqueous solution was diluted with water, extracted three times with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the target compound. (38 mg, 75 3 ⁇ 4>) was obtained.
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 3>, except that 2-bromoethanol was used instead of methyl iodide.
  • acetic anhydride (acetic anhydride) was devised and carried out in the same manner as in ⁇ Example 3> to obtain the target compound.
  • glycol compound (glycolic acid) was used in the same manner as in ⁇ Example 3>, except that the target compound was obtained.
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 3>, except that amide ( ⁇ , ⁇ -dimethylac.etamide as 2-chlor) was used.
  • Step 1 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7-methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6- Preparation of pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2 1- (6- (5-chloro-4- (2_ (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino-7-methoxy-4, 4-dimethyl-3,4- Preparation of Dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2,2,2—trifluoroethane-1-one
  • 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) obtained in step 1—N2- (7-methoxy-4, 4-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine-2, 4-diamine and 2, 2, 2-trifluoroacetyl iodide (2,2,2-trifluoroacetyliodide) Except for this, it was carried out in the same manner as in ⁇ Example 3> to obtain the target compound.
  • carboxylate tert-butyl 6-amino-7-methoxy-4,4
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 2>, except that dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate was used.
  • Step 1 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7-methoxy-2,3-dihydro-1H-spiro [cyclopentane-1,4-isoquinoline] Preparation of -6-yl) pidine-2,4-diamine
  • Step 2 1— (6- (5-Chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino-gmethoxy-1H-spiro [cyclopentane-1,4- Isoquinoline] -2 (3H) -al) -2,2,2-trifluoroethane-1-one
  • Step 2 1- (6- (5-Chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino— 7-methoxy-1H-spiro [cyclonucleic acid-1, 4-isoquinolin] -2 (3H) -yl) -2,2,2-trifluoroethane-1-one
  • Step 1 5-chloro N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7—isopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine-2 , Preparation of 4-Diamine
  • Step 1 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7-isobutoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-yl) pyrimidine_ Preparation of 2,4-diamine
  • Step 2 1- (6— (5-Chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin— 2-yl) amino— 7-isobutoxy-3,4—dihydroisoquinoline- Preparation of 2 (1H) -yl) -2,2,2-trifluoroethan-1-one
  • tert-butyl-6-amino-7-isobutoxy-3 instead of using tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate, Except for using 4-dihydroisoquinoline-2 (1H carboxylate, it was carried out in the same manner as in ⁇ Example 2> to obtain the target compound.
  • Step 1 5-chloro-N2- (7- (sesbutoxy) -1,2,3,4-tetrahydro isoquinolin-6-yl) -N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyridine Midine—preparation of 2,4-diamine '
  • tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)-carboxylate instead of using tert-butyl 6-amino-7-sec-butoxy-3 Except for using, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H)-carboxylate, it was carried out in the same manner as in ⁇ Example 2> to obtain the target compound.
  • Step 2 l- (7- (Sebutoxy) — 6 _ ((5-chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin- 2-yl) amino) -3, 4- Preparation of Dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2,2,2-trifluoroethane-1-one
  • tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H)-carboxylate instead of using tert-butyl 6-amino-7-sec-butoxy-3 , 4—Dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate was used in the same manner as in ⁇ Example 2> to obtain the target compound.
  • carboxylate tert-butyl 6-amino-7-methoxy-1- ( Trifluoromethyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate was used in the same manner as in ⁇ Example 2>, to obtain a target compound.
  • tert-butyl 6-amino-1-ethyl-7-methoxy instead of using tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate -3,4-d
  • Step 1 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2— (7-methoxyl-l, 4-dihydro-2H-spiro [cyclopropane-1,3-isoquinoline ] -6-yl) pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2 1- (6- ((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylagu ' no) pyrimidin-2-yl) amino) -7-methoxy-1-methyl- 1,4-dihydro-2H-spiro
  • Step 1 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (7-methoxy-1,1-dimethyl— 1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) Preparation of Pyrimidine-2,4-Diamine
  • Step 2 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (2-benzyl-gmethoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- Preparation of 6-yl) pyrimidine-2,4 diamine
  • Step 1 5-Chloro-N4— (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2— (7-Methoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6- (1) Preparation of pyrimidine—2, 4-diamine
  • tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate instead of using tert-butyl 6-amino-7-methoxy-1,1
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 2>, except that dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline_2 (1 ⁇ 1) -carboxylate was used.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 2, except that dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate was used.
  • 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine instead of using 2,4-diamine and methyl iodide, 5-chloro-N4- ( 2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (6—methoxy-1,2,3,4-tetrahydro isoquinolin-7-yl) pyrimidine-2,4-diamine and ethyl isocyanate ), And the target compound was obtained by the same method as the ⁇ Example 3>.
  • 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl)- ⁇ -(6-methoxy—1,2,3 obtained in Example 34 above.
  • tert-butyl 7-amino-6-6-methoxy-1-jade Except for using bovine -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) carboxylate, it was carried out in the same manner as in ⁇ Example 2> to obtain the target compound.
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 2>, except that using methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) _carboxylate.
  • tert-butyl-7-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate instead of using tert-butyl 7-amino-8-methoxy-4,5
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 2>, except that dihydro-1H-benzo [c] azepine-2 (3H) -carboxylate was used.
  • Example 3 Except for using 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-yl) pyrimidine-2,4-diamine and 2-bromoethanol, ⁇ Example 3> The target compound was obtained by the same method as described above.
  • 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N2- (6-methoxy-2,3,4 obtained in ⁇ Example 47> above Example 5, except that 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-yl) pyrimidine-2,4-diamine and 4-iodopiperidine are used.
  • the target compound was obtained by the same method as 3>.
  • Example 6 Chloro-N 4-(2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N 2-(7-methoxy-2- (piperidin-4-yl) -2,3,4,5- Preparation of tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-8-yl) pyrimidine-2,4-diamine
  • carboxylate tert-butyl 7-amino-8-methoxy-1,2
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 2>, except that 4,5-tetrahydrobenzo [d] azepine-3-carboxylate was used.
  • tert-butyl-7-amino-8-methoxy-2-jade instead of using tert-butyl-6-amino-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate
  • bovine -1,2,4,5-tetrahydrobenzo [d] azepine-3-carboxylate was carried out in the same manner as in ⁇ Example 2> to obtain a target compound.
  • Step-VII (6 ′ ((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylagu ' no) pyrimidin-2-yl) amino-7-isopropoxy-3,4-di Preparation of Hydroisoquinolin-2 (1H) xyl) -2, 2, 2-trifluoroethane-1-one
  • Step 2 5-chloro-N4— (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) N2- (2-ethyl- Preparation of 7-methoxy-1,1-dimethyl-1,2.3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 1 5-chloro-N2- 6-ethoxy-2-ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -N4- (2- (iso Preparation of propylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2 5—Chloro-N 4-(2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N 2-(6-Ethoxy-2-ethyl-4, 4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroiso Preparation of Quinoline-Gyl) pyridine-2,4-diamine
  • 5-Chloro-N4 (2- (isopropylsulfo.yl) .phenyl) —N2- (7—Meechoxy-1, 1,2,3, 4—tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyrimidine-2, 4—Diamine and methyl iodide, instead of 5-chloro-N4- (2-( ⁇ propylsulfonyl) phenyl) -N2- (6-isopropoxy- 4, 4-dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) pyrimidine-2,4-diamine and iodoethane are the same as in ⁇ Example 3>
  • the target compound was obtained by the method.
  • Example 85 10-((5-chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) a: nopyrimidin-2-yl) amino) -9—methoxy-7,7-dimethyl- Preparation of 1, 2,3,6,7,11b-Nuclearide-4H-pyrazine-o [2,1-a] isoquinoline) -4-silver
  • Step 1 5-chloro-N2- (6-especial-2-ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -N4- (2- Preparation of (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  • Step 2 2- (7-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino) -6-methoxy--4,4-dimethyl
  • Step 2 2- (7-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino) -6-methoxy--4,4-dimethyl
  • Step 2 2- (7-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-yl) amino) -6-methoxy--4,4-dimethyl
  • 5 ′ chloro-N 2 ′ (6-ethoxy-2-ethyl— 4, 4-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetra prepared in step 1 above was used.
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 3>, except that diamine and glycolic acid were used.
  • Zino [2,1—a] isoquinoline-4 (llbH) _one ( Except for using), the target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 70>.
  • a target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 70> except that 2,2,2-trifluoroethanone (T) was used.
  • Example 102 5 Chloro-N 4-(2- (isopropylsulfonyl) phenyl) -N 2-(7-methoxy-1-propyl-1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline-6- Preparation of pyrimidine-2,4-di
  • the target compound was obtained in the same manner as the ⁇ Example 70>.
  • LDK-378 was prepared by a known method. Table 1 shows the chemical structural formulas of the compounds prepared in Examples 1-106.
  • lymphoma kinase in the "compound represented by formula (1) according to the present invention experiments were conducted as described below in order to measure in the enzyme step.
  • ALK lymphoma kinase
  • a compound (2 fit) prepared in Examples 1 to 106 was added to a Glenner 96 well round type bottom plate, and anaplastic lymphoma kinase (ALK).
  • Enzyme (1) and biotinylated peptide substrate (2) were mixed and incubated for 15 minutes.
  • ATP solution (5 ⁇ ) was added thereto, followed by kinase reaction for 30 minutes at room temperature.
  • Ethylenediaminetetraacetic acid solution Xel (XL 665) (5) with dissolved streptavidin and anti-phosphotyrosine antibody (5) with europium (Eu 3+ ) were added to the reaction solution to stop reaction and incubated for 1 hour. Afterwards, analysis was performed using Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF, Cisbio), which was then read in a wavelength range of 615/665 GHz with a Wallac Envision 2103 instrument. Conduct experiment IC 50 of the test compound was implemented using Prism (version 5.01, Graph Pad) software.
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) non-small cell lung cancer cells containing the enzyme activity and the anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme As a result of calculating the IC 50 of the compound which reduces the cell activity of L1196M by 50%, all of the compounds prepared in Examples 1 to 106 according to the present invention showed that the IC 50 value was ⁇ . ⁇ ⁇ or less. In particular, the spheres of the example compounds showing IC 50 concentrations equal or significantly lower than those of Comparative Example 2 LDK-378).
  • the water of the example according to the present invention inhibits the apoptosis of L 1196M, a non-small cell lung cancer cell containing anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme activity and anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzyme.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • AK anaplastic lymphoma kinase
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, so non-small cell lung cancer, neuroblastoma, inflammatory myeloid fibroblast tumor, longitudinal rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer It can be usefully used as an inhibitor for anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, as well as a composition for the prevention or treatment of cancers such as gastric cancer, lung cancer and melanoma.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Cell culture medium RPMI 1640 medium, fetal bovine serum (FBS) and lysine were purchased from Gibco (Grand Island, NY), and sodium bicarbonate amphotericin B and gentamicin were used as sig-chemical products. Also used in the cytotoxicity experiments .
  • sulforhodamine B trisma base
  • TCA trichloroacetic acid
  • Cel ITiter 96 R Aqueous Non-Radi oact Cell Proliferation Assay was purchased from Promega.
  • T-25 culture vessels used for cell culture, 96-wel (well l) plate and other disposable supernatants used for cell culture were manufactured by Lincoln Park (NJ).
  • the cancer cell lines used in the experiment were all human-derived cancer cell lines. Specifically, H2228 and H3122, which are non-small cell lung cancer cell lines, were used.
  • Step 2 Evaluation of Growth Inhibitory Activity Following Compound Treatment

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Abstract

본 발명은 피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

자나암
【명세서】
【발명의 명칭】
피리미딘 -2 ,4-디아민 도체 유효성분으로 함유하는 암용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 피리미딘 -2, 4-디아민 "fr도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의
Figure imgf000002_0001
또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
암이란 개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제 를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라 고도 한다. 이러한 무제한의 증식을 하는 암 세포는 주위의 조직으로 침투하고 더 심각한 경우는 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래하는 난치병이다.
口 1국암협회 (American Cancer Society) ] "료에 따르면 2007년 한 해 세계적으로 새로이 암 잔단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사 망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보 되었다. 우리나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서， 암 발생 및 투병으로 한 정신적， 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다 . 의있
해는 그러나 많은 노력에도 아직까지 정상세포자 어떠한 기전을 거쳐 데무 세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되 는 않았으고한인 환경요인， 화학물질 , 방사선 바이러스 등 외적 요인 및
Figure imgf000002_0002
인 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암 발생한다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성 유전자
(oncogenes )와 o cr억제 유전자 (tumor suppressor genes)가
이들 사이꾀 균형이 위에서 설명 내적 혹은 외적 요인들에
너질 때 암이 발생하게 된다. 암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며， 폐암， 위암， 유방암, 구강암， 간암， 자궁암， 식도암， 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생하며 , 이들의 치료방법으로 최근 글리백 또는 허셉틴과 같은 소수 의 표적치료제가 특정암의 치료에 이용되고 있으나 현재까지는 수술아 나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 그러나 표적치료제가 아니기 때문에 기존 화학 요법제의 가장 큰 문제는 세포독성으로 인한 부작용과 약제 내성으로 써， 항암제에 의한 초기의 성공적인 반웅에도 불구하고 결국에는 치료 가 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서， 이러한 화학요법제의 한계 를 극복하기 위해서는 항암작용 기전이 명확한 표적 치료제 개발이 지 속적으로 필요하다. 이에， 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며 ， 특히 ， 분 자생물학적 인자들은 암의 예후예측이나 화학요법 및 방사선치료 여부 를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
특정 분자생물학적 인자 중의 하나인 타이로신 키나아제 수용체 를 저해하는 가장 대표적인 약물로는 글리백을 들 수 있다. 상기 글리 백은 만성골수성백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작 용을 하며， 타이로신 키나아제 저해제로써 , 만성골수성백혈병 환자에 투여 시 만족할 만한 성과를 거두고 있다. 이 후 , 타이로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 EGFR(epidermal growth factor receptor) 타이로신 키나아제 억제제인 게피티닙 (gefitinib)와 엘로티닙 (er I ot ini b)가 있고， 신장 세포암종 치료제로 소라페닙 (sorafenib)과 수니티닙 (suni t iriib)이 사 용되고 있으나, 출혈， 심장마비， 심부전， 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진바 있다. 최근에는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체 여러 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되 고 있다.
역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 발암과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민 )의 융합 유전자인 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키 나아제 (ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 갖고 있는 타이로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉， 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 세포의 증식을 유도하고 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대 를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)와 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 표적 물질인 하위 분자 (downstream molecule)와의 상호작용에 의해 이루어지는데， 하위 분자는 세포내 신호전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키 나아제 (ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다. 특히 ， 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전 자는 EML4(Echinoderm Micro tubule-Associated Protein-Like 4) 유전 자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소 (tyrosine kinase)인 EML4- ALK를 생산하고， 이때， EML4-역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 암화 능 력이 효소활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고， 또한， Mosse 등 은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 ¾다. 뿐만 아니라， 역형성 림 프종 키나아제 (ALK) 유전자는 대형 B-세포, 림프종， 전신성 조식구증， 염증성 근섬유아세포성 육종， 식도 편평 세포암， 비소세포폐암， 횡문 근육종， 근섬유모세포종， 유방암 및 혹색종 세포주 등 수많은 비조혈 세포 종양에세 발현되는 것으로 밝혀졌고， 염증성 골수섬유모세포종양 이라는 희귀한 질환의 경우 여러 종류의 역형성 림프종 키나아게 (ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 갚이 관련된 것으로 여겨지고 있다. 이에 , 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성화 경로를 차단함으 로써， 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발 되고 있다. 최근 화이자 (Pfizer)에서 종양원성 변이에 대한 선택적 억 제제로 개발한 약물로 소분자 타이로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙 (PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR와 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 저해제로써， 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으 로 알려져 있으며， 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다 .
또한， 노바티스 (Novartis)사의 NVP-TAE684, LDK-378과 쥬가이 (Chugai)사의 CH5424802도 역형성 큰세포 림프종 세포주 이외에 신경 모세포종 세포주에서도 종양의 크기를 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 특허문헌 1에서는， 종래 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개발되고 있고， 피리미딘 유도체가 림프종 키나아제 (ALK)를 선택적으로 저해하 여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다. 이에， 본 발명자들은 역형성 역형성' 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic lymphoma kinase) 활성억제 효과를 나타내는 화합물을 개 발하기 위해 노력하던 중， 특정 구조의 피리미딘 -2，4-디아민 유도체가 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성억제 효과가 현저히 우수한 것을 알아내어， 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명 을 완성하였다.
【선행기술문헌】
【특허문헌]
W0 2009143389 A1
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 피리미딘 -2，4-디아민 유도체， 이의 광학 이성 질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 또
발명의 다른 목적은 상기 피리미딘 -2ᅳ 4-디아민 유도체의 제 것이다.
,1
모명ᄀ
본 발명적의 또 다른 목적은 상기 피리미딘 -2 ,4-디아민 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분 으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이 다. 본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘ᅳ2, 4-디아민 유도체， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 을 쎄공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 피리미딘 -2， 4-디아민 유도체， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염올 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 저해제를 제공하는 것이다. 기술적 해결 ¾ ！"법】
을 달성하기 위하여 ,
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질
Figure imgf000005_0001
화학식 1에서，
E는 독립적으로 a 및 b는 독립적으로 0-4의 정수이고;
R1은 -H, -0H, 할로겐， 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, -0H, =0， 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 (^-^의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환 또는 하 나 이상의 히드록시기가 치환된 -^！의 직쇄 또는 측쇄 알킬， -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， N, 0 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비차환 또는 치환된 3-10완자 헤테 로사이클로알킬， 비치환된 (：6-10의 아릴 d-10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 -C(=0)R9, -C(=0)NHR10, -C(=0)(CH2)r0H, -S02NRnR12, -(CH2)PNR13R14 , - (CH2)qC(=0)NR15R16 또는 -C(=0)(CH2)kNR17R18이고，
이때 , 상기 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， 상기 r, p, q 및 k는 독립적으로 0-10의 정수이고, 상기 치환된 3-10원자 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 할로겐， 나 이 H릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치 환기가 하나 이상 치환된 3-10원자 헤테로사이클로알킬이며 ; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 동일한 위치의 탄소 원자 에 동시에 치환되어 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 비치환된 (쉐와 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 서로 인접한 원자에 치환되어 이들이 연결된 원자들과 함께 N, 0 및 S로 이루어지는 로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 된 5-10 원자 해테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
여가서 , 상기 치환된 5-10 원자 해테로사이클로알킬은 하나의 =0가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이고;
군각치
R6은 -H, 할로겐， 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환환각으 된 Cuo의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R8은 할로겐이다 . 또한， 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 -Boc기를 수소로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계
2)； 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3);를 포함하는 상기 화학식 ' 1로 표시되는 화합물의 제조방 법을 제공한다 . [반웅식 1]
Figure imgf000007_0001
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, E, a, 및 b는 상기 화학식 1 에서 정의한 바와 같다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이꾀 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 역형성 림프종 키나。！"게 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활 성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제 공한다 . 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염올 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 저해제를 제공한다.
[유리한 효과】
본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하본^는는 효과가 현저히 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에
학발이
치료효과가 향상될 수 있으며， 암의 재발을 막는데 효과적일 것
식명의
예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사 수 있다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， (이의 광학 이성질 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure imgf000008_0001
화학식 1에서，
E는 독립적으로 C, N 또 S이고 a 및 b는 독립적으로 0—4의 정수이고 ;
으용대 는하나의테로킬될한
R1은 -H, -0H, 할로겐 , 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 0 치환된 C^o의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및 R5는 득립적으로 -H, -0H, =ᄋ， 비치환 또는 하 이상의 할로겐이 치환된 (^-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 나 이상의 히드록시기가 치환된 d- o의 직쇄 또는 측쇄 알킬， CwC 직쇄 또는 측쇄 알 S콕 -I , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치-환된 3-10원자 헤 로사이클로알킬， 비치환된 C6— 10의 아릴 d- 의 직쇄 또는 측쇄의 알
, -(CH2)PNR1JR ι16
Figure imgf000008_0002
Rlb, R )11Y7 및 RiS은 독립적으로 -H, 또는 비치환 또는 하나 ᄋ 상의 할로겐이 치환된 d-K) 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 상기 r， p, q ， ！ k는 독립적으로 0-10의 정수이고， 상기 치환된 3-10원자 해테로사 o 클로알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 할로겐， 나 이트릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치 환기가 하나 이상 치환된 3-10원자 헤테로사이클로알칼이며 ; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 동일한 위치의 탄소 원자 에 동시에 치환되어 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 비치환된 (:3-10의 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 서로 인접한 원자에 치환되어 이들이 연결된 원자들과 함께 N, 0 및 S로 이루어지는 로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 돤 5-10 원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고，
여가서， 상기 치환된 5-10 원자 헤테로사이클로알킬은 하나의 =0가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이고; R6은 -H, 할로겐， 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환 된 d— 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 ( -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고
R8은 할로겐이다 바람직하게는，
A 및 E는 독립적으로 C, N 또는 S이고 및 b는 독립적으로 0-3의 정수이고; 각군치 각환으
R1은 -H, -0H, 할로겐， 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐 o 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고； R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -0H, =0， 비치환 또는 하나 아상의 할로겐이 치환된 d— 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 비치환 또는 하 나 이상의 히드록시기가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시， N, 0 및 3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 3-8원자 헤테 로사이클로알킬， 비치환된 (：6_8의 아릴 d-s의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 , -C(=0)R9, -C(=0)NHR10, -C(=0)(CH2)r0H, -S02NRuR12, -(CH2)PNR13R14 , - (CH2)qC(=0)NR15R16 또는 -CO0)(CH2)kNR17R18이고，
이때， 상기 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 -H, 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 r, p, q 및 k는 독립적으로 0-5의 정 수이 고ᅳ 상기 치환된 3-8원자 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬， 할로겐， 나이트 릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기 은
가 하나 이상 치환된 3-8원자 헤테로사이클로알킬이며 ;
직 _
^쇄
상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 동일한 위치의 탄소 원자 에 동시에 치환되어 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 비치환된 C3-8의 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 서로 인접한 원자에 치환되어 이들이 연결된 원자들과 함께 Ν, 0 및 S로 이루어지는 로부터 선택되는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환 또는 된 5-8 원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고，
여기서， 상기 치환된 5-8 원자 헤테로사이클로알킬은 하나의 =0 가 치환된 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고; 할로겐， 또는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환 된 C 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R8'은 -F, -C1 또는 -Br이다 더욱 바람직하게는，
A 및 E는 독립적으로 C 또는 N이고 a 및 b는 독립적으로 0-2의 정수이고; 군각치 각으환
R1은 메틸， 디플루오로메틸， 에틸， 이소프로필， 이소부틸 또는 Sec-부틸이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, 메틸， 에틸， n-프
프로필， 트리플루오로메틸 , 벤질 ,
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 동일한 위치의 탄소 원자 에 동시에 치환되어 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 비치환된 사이클 로프로필， 사이클로펜틸 또는 사이클로핵실을 형성할 수 있고; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 서로 인접한 원자에 치환되어 이들이 연결된 원자들과 함께 N, 0 및 S로 이루어지는 로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 된 6 원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고
여기서， 상기 치환된 6 원자 해테로사이클로알킬은 하나의 =0가 치환된 6 원자 해테로사이클로알킬이고;
R6은 -C1이고 ;
R7은 이소프로필이고;
R8은 —C1 또는 -Br이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메톡시이소 인돌린 -5-일 )피리미딘 -2，4-디아민 ;
(2) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메특시- 1ᅳ 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘— 2， 4-디아민；
(3) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 -2- 메틸 -1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아민군각치;
(4) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 -2으환각- 에틸 -1， 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 ;
(5) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 -2- 히드록시에틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4_ 디아민 ;
(6) 5—클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐)— N2-C7-메록시 -2- 아세틸 -1， 2，3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2， 4-디아민；
(7) 6— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일)아미노 -그에틸 -7-메특시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 카복사 이미드；
(8) 1-6-(5ᅳ클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(J^-일— 2-히드 록시에탄 _1-온 ;
(9) 6— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피라미딘- 2-일 )아미노 -7-메톡시—3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 술폰아미드；
(10) 2-(6ᅳ(5-클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노 -7-메톡시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 일 디메틸아테트아미드;
(11) 1-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노— 7-메톡시 -4,4-디메틸— 3，4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)_일 )-2， 2, 2-트리플루오르에탄 -1-온；
(12) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메특시-
4 ,4-디메틸 -1， 2,3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(13) 1-(6'-(5-클로로 -4-(2- (아소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 -ΓΗ-스피로 [시클로펜탄 -1,4' -이소퀴놀린] - 2' (3'H)-일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-은 ;
(14) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메특시 - 2'，3'—디하이드로 l'H-스피로 [시클로펜탄 -1，4'-이소퀴놀린] 6'-일 )피 리미딘 -2,4_디아민 ;
(15) 1-(6— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 -7-메특시 -ΓΗ-스피로 [시클로핵산 -1， 4'-이소퀴놀린] -
2' (3'H)-일 ) 2，2， 2-트리플루오르에탄 -1-온；
(16) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2— (7-메톡시 - 2'，3 ' -디하이드로 -ΓΗ-스피로 [시클로핵산 -1,4'-이소퀴놀린] -6'-일 )피 리미딘 -2，4_디아민 ;
(17) 1-(6-(5-클로로 -4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 -7-이소프로폭시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 일 ) -2,2，2-트리플루오르에탄 -1-온 ;
(18) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1， 2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아민； (19) 1-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 -7-이소부록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -
2ᅳ 2， 2—트리풀루오르에탄 -1—은 ;
(20) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2— (7-이소부톡 시 -1， 2，3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘ᅳ2， 4-디아민；
(21) 1-(7- (세크부록시 )-6-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 ) 페닐)아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 ( 1H)- yl )-2, 2, 2-트리플루오르에탄 -1-온 ;
(22) 5-클로로 -N2-(7- (세크부특시 )-1，2，3，4—테트라하이드로이소 퀴놀린 -6-일 )— N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )피리미딘— 2， 4-디아민； (23) 5-클로로 -N2-(2-(2- (디메틸아미노에틸 )-7-메톡시 -1，2, 3，4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )— N4-2- (이소프로필술포닐)페닐)피리미 딘 _2， 4-디아민 ;
(24) 5-클로로 -N4-2— (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡시 -2- (피페리딘 -4-일 )-1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2，4-디아민；
(25) 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시 -1- 메틸 -1， 2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아민； (26) 5—클로로 -N4-2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7—메록시 -1- 트리플루오르메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )파리미딘- 2, 4-디아민；
(27) 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐 )— N2-(7-메톡시 -1- 에틸 _1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 ;
(28) 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐)페닐.) -N2 (7-메특시 -1- 이소프로필 -1， 2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6—일 )피리미딘 -2 ,4-디 아민；
(29) 1-(6'-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일)아미노 )-7'-메록시 -1'-메틸 -Γ ,4'-디하이드로 -2' H-스피로
[사클로프로판 -1，3'-이소퀴놀린] -2'-일 )-2， 2 ,2-트리플루오르에탄 -1- 은 ;
(30) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메록시 -1' 메틸 Γ，4' -디하이드로 -2' H—스피로 [시클로프로판 -1,3'-이소퀴놀린]― 6'-일 )피리미딘 -2，4—디아민 ;
(31) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-벤질 -7-메 톡시 -1， 1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2, 4-디아민 ;
(32) 1-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -1， 1 디메틸 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린-
2(111)-일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온；
(33) 5-클로로 -N4— (2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시- 1， 1-디메틸 -1， 2，3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디 아민 ;
(34) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메톡시-
1,2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디아민；
(35) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6 메톡시 -2- 메틸 -1， 2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 ;
(36) 2-(7-(5-클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )ᅳ에 탄 -1-올 ；.
(37) 1-(7-( 5-클로로 -4- (2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노 )-6-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )에탄 _1-온 ;
(38) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘
-2-일)아미노) -에틸 -6-메톡시 _3，4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)-카복 사미드■；
(39) 1— (7-(5-클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2—일 )아미노 )-6-메톡시—3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_일 )ᅳ2- 히드톡시에탄 -1-은 ;
(40) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -6-메톡시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-술폰아미드； (41) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 ) 2-(6-메톡시 -2- 에틸 -1,2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2, 4-디아민 ;
(42) 2ᅳ(7-(5-클로로 -4-(2_ (이소프로필 포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )- 씨디메틸아세트아미드;
(43) 5—클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2-(2- (디메 틸아미노에틸 )—6-메톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일 )피리미딘 —2,4-디아민 ;
(44) 7-(5-클로로 -4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-은；
(45) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메톡시 -2- (피페리딘 -4-일 )-1，2，3，4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일 )피리미딘— 2, 4-디 아민 ;
(46) 5-클로로 -N4- (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메톡시 -1- 메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2ᅳ 4-디아민 ;
(47) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메특시- 2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 _2，4-디아민；
(48) 7-((5_클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노) -8-메특시 _2，3，4，5-테트라하이드로-111-벤조 [(；]아제핀- 1-은；
(49) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 ) -N2-(3-에틸— 6-메 록시 -2,3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2, 4-다 아민；
(50) 1-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메록시 -4， 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )에탄온 ;
(51) 1-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -4， 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 ) -2-히드록시에탄온 ;
(52) 2-(7-((5-클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-8-메특시 -4 ,5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )에탄올 ;
(53) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메록시— 3- (피페리딘— 4-일 )-2 ,3, 4 ,5—테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리 미딘— 2，4-디아민 ;
(54) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메특시 -3- (테트라하이드로 -2H—파란 -4일 )— 2， 3 , 4 , 5-테트라하이드로— 1H-벤조 [d]아 제핀 -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 ;
(55) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(3-시클로부 틸 -6-메특시 -2，3,4，5-테트라하이드로-내-벤조네아제핀-7-일 )피리미딘
_2，4-디아민 ;
(56) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시- 2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민； (57) 8— ((5—클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일)아미노 )-7-메톡시 -2, 3, 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀-
1-온 ;
(58) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(2-에틸 -7-메 록시 -2,3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘— 2,4-디 아민 ;
(59) 1-(8-( (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노 )-7-메톡시 -4,5—디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- 일 )에탄온 ;
(60) 1-(8-((5-클로로 -4-C2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 )-7-메톡시 -4，5-디하이드로-11{-벤조 [(；]아제핀-2(311)- 일 ) -2-히드록시에탄온 ; ,
(61) 2-(8ᅳ((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노 )-7—메톡시 -4 ,5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- 일 )에탄올 ;
(62) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡시 -2- (피페리딘 -4-일 )-2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리 미딘一 2，4-디아민 ;
(63) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2— (7-메톡시 -2-
(테트라하이드로 -2H—피란 -4—일 )-2,3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아 제핀 -8-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 ;
(64) 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 -2- (옥세탄— 3-일 )-2，3，4,5-테트라하이드로 1H-벤조 [c]아제핀—8-일 )피리미 딘 _2，4-디아민 ;
(65) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(8-메록시- 2,3，4，5-테트라하이드로-：내-벤조[(1]아제핀-그일)피리미딘 -2 ,4-디아민；
(66) 7-((5-클로로 -4-(2 (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노) -8-메록시 -4 ,5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -2(3H)- 온;
(67) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(3-에틸 -8-메 톡시 -2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(68) 1-(7-((5-클로로 -4— (2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -4，5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )-2-히드록시에탄은；
(69) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘-
2-일 )아미노) -N2-8-메톡시 -4，5-다하이드로-111-벤조 [01]아제핀-3(210- 일 )에탄올 ;
(70) 5-클로로 -N4-C2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1-메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민 ; (71) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1，1ᅳ디데틸— 1， 2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘- 2,4-디아민；
(72) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6 메톡시 - 1，1-디메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(73) 5ᅳ클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-Ν2-(1-에틸 -7-메 톡시 -1-메틸 -1,2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2 ,4-디 아민 ;
(74) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(l, 1-디에틸-
7-메톡시 -1， 2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아 민 ;
(75) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메록시 - 4 ,4-디메틸 -1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2 ,4-디 아민 ;
(76) 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘 ᅳ 2-일 )아미노 -7-메록시—1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린 -1-카르복실산;
(77) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에틸 -7-메 톡시 -1， 1-디메틸 -1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2,4—디아민 ;
(78) 1-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -1， 1-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일ᅳ 2-히드록시에탄— 1-온;
(79) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(2-에틸 -7-이 소프로폭시 _1， 1-디메틸 -1,2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리 미딘 -2 ,4-디아민 ;
(80) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-이소프로 폭시 -4 ,4-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2，4-디아민 ;
(81) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-에록시 -2- 에틸 -4,4-디메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2，4-디아민；
(82) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(2-에틸 -6-이 소프로폭시 -4， 4-디메틸 -1,2，3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리 미딘 -2，4-디아민 ;
(83) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메록시- 2, 3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로펜탄 -1， 4-이소퀴놀린) -7-일)피리미딘 -2,4-디아민 ;
(84) 9-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노피리미 딘 -2-일)아미노) -10-메톡시 -2,3 ,6,그테트라하이드로 -1H-피라진오 [2, 1- a]이소퀴놀린 ) -4(llbH)_온 ;
(85) 10-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )아미노피리미 딘ᅳ 2-일)아미노) -9-메특시 -7,그디메틸— 1，2，3，6，7， lib-핵사하이드로- 4Hᅳ피라진오 [2,1ᅳ a]이소퀴놀린) -4-온 ;
(86) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(9-메.록入' 7 ,7-디메틸 -1，3,4，6，7， lib-핵사하이드로 -2H-피라진오 [2， 1-a]이소퀴 ¾ 린 -10-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 ;
(87) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐；)— N2-(5-브로모 -7- 쩨톡시ᅳ1，1 -디메틸 -1， 2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘- 2, 4-디아민
(88) 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2-(5-클로로-7- 메톡시 -1，1 -디메틸 -1,2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘-
2，4-디아민
(89) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8-브로모 -7- 메톡시 -1,1 -디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘-
2, 4-디아민
(90) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8-클로로 -7- 메톡시 -1,1 디메틸 -1 , 2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -
2,4-디아민 ;
(91) 5—클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메톡시 - 2,4,4—트리메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)피리마딘- 2,4—디아민 ;
(92) 5ᅳ클로로 -N4-(2- (아소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2-에틸 -6-메 특시 -4 ,4-트리메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2, 4-디아민 ; '
(93) 2-(7-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 -4， 4-디메틸 -3 ,4—디하이드로이소퀴놀린-
2(1H)-일)에탄 _1-을;
(94) 1-(7-((5-클로로 -4— ((2— (아소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일)아미노 )-6—메특시 -4， 4-디메틸 -3， 4—디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)_일 )ᅳ2- (디메틸아미노)에탄 -1-온 ;
(95) 1-(7-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일)아미노 )-6-메톡시 -4，4-디메틸 -3，4，디하이드로이소퀴놀린ᅳ 2UH)-일 ) -2-히드록시에탄 -1-은 ;
(96) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메록시 - 2， 3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로프로판 1,4-이소퀴놀린) -7-일 )피리미 딘— 2 ,4-디아민 ;
(97) 10-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노피리마 딘 -2-일 )아미노 )-9-메록시 -1， 2,3,6， 7， lib-핵사하이드로 -4H-피라진오 [2, 1-a]이소퀴놀린) -4-온 ;
(98) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(9—메톡시 - 1，3,4，6，그 lib-핵사하이드로 -2H-피라진오 [2， 1-a]이소퀴놀린 -10-일)피 리미딘 -2，4_디아민 ;
(99) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐)ᅳ N2-(7-에톡시- 1， 1-디메틸 -1,2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디 아민 ; ᅳ
(100) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-디플루오 르메톡시 -1， 1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미 딘 -2，4-디아민 ;
(101) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시- 1,1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2 ,4-디 아민 하이드로클로라이드;
(102) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1-프로필 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2 ,4-디아 민 ; ,
(103) 6-((5_클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노)피리 딘 -2-일 )아미노) -그메톡시 -2, 2-디메틸 -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀 린 _2-이움 요오디드;
(104) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(8-메톡시-
1， 1-디메틸 -2，3，4，5-쩨트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -7—일 )피리미딘- 2，4-디아민 ;
(105) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(8-메톡시 - 1,1-디메틸 -2， 3,4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘- 2，4-디아민； 및
(106) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 - 1,1-디메틸이소인돌린 -5-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 . 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 -2,4-디아민 유도 체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며， 염으로 는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가 염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산, 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트， 페닐-치환된 알카노에이트 하이드록시 알카노에이 트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같 은 무독성 유기산， 아세트산， 안식향산， 구연산， 젖산， 말레인산， 글 루콘산, 메탄설폰산， 4-를루엔설폰산， 주석산， 푸마르산과 같은 유기 산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피 로설페이트， 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트 니트레이트， 포 스페이트， 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메 타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레 이트 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프레이트， 헵타노 에이트， 프로피올레이트， 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베 레이트， 세바케이트, 푸마레이트， 말리에이트， 부틴— 1,4—디오에이트, 핵산— 1，6_디오에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트， 프탈 레이트 , 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 틀루엔설포네이트, 클로로 벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네 이트，페닐부티레이트， 시트레이트, 락테이트 , β _하이드록시부티레이 트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설 포네이트， 나프탈렌 - 1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트 또는 만델 레이트를 포함한다 .
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법 , 예를 들면 피리미딘- 2 , 4-디아민 유도체를 유기용매， 예를 들면 메탄올， 에탄올， 아세톤， 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과， 건조하여 제조되거나， 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조 할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 -2，4-디아 민 유도체 및 이의 약학적으로 허용하는 염뿐만 아니라， 이로부터 제 조될 수 있는 용매화물， 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표사되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1 ) ;
상기 단계 1에서 덛은 화학식 4로 표시되는 화합물의 -Boc기를 수소로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계
2 )； 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3 ) ;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방 법을 제공한다 .
[반웅식 1 ]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
상기 반웅식 1에서， \义 J<"
-Boc은 0 또는 \义 CF3이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , A, E, a, 및 b는 상기 화학식 1 에서 정의한 바와 같다. 이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서， 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시 되는 화합물을 반웅시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 이며， 보다 구체적으로는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용 매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때， 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르.， 1，2-다이메록시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올， 프로 판을 및 부탄을을 포함하는 저급 알코을; 디메틸포름아미드 (DMF), 디 메틸설폭사이드 (DMS0)； 아세토나젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클 로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트 , 페닐아세테이트， 페닐프로피 오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트， 락테이트, -하이드록시부티 레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로 판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델 레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘， 트리에틸아민， Ν,Ν-다이이소프로필 에틸아민 (DIPEA), 1,8ᅳ디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운테센 (DBU) 등의 유기염기 ; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트， 포타슘카보네이 트， 세슘카보네이트， 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과 량으로 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5— 10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어 서 , 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물 의 -Boc기를 수소로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때， 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르 , 1，2-다이메록시에탄 둥을 포함하는 에테르용매 ; 메탄을， 에탄올， 프로 판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디클로로메탄， 디메틸포름아 미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드 (DMS0)； 아세토나젠설포네이트， 를루엔설 포네이트， 클로로벤젠설포네이 B, 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트， 락테이트， β -하이 드록시부티레이트, 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네 이트, 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네 이트, 만델레이트 둥을 사용할 수 있다.
또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 화어물합얻이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 서， 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합 과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 합물을 얻는 단계이며， 보다 구체적으로는 화학식 5로 표시되는 화 물을 유기용매에 용해시킨 후 , 화학식 6으로 표시되는 화합물과 디 소프로필아민을 첨가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 는 단계이다.
이때， 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르， 1,2-다이메특시에탄 둥을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올 , 프로 판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디클로로메탄， '디메틸포름아 미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드 (DMS0)； 아세토나젠설포네이트， 를루엔설 포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트, 락테이트， β -하이 드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네 이트， 프로판설포네이트 , 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네 이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있다. ' 또한， 반웅온도는 o°c에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 출발물질 (화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 1
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 반움식 2에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다. .
화학식 7로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 아민기를 트리 플루오르아세틸기로 보호하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단 계 (단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물에 나이트로 기를 치환하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 분자 내 고리화 반웅시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻 는 단계 (단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 트리플루오르아세틸기를 제거하여 화학식 11로 표시되는 화합물올 얻는 단계 (단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물의 아민을 -
Boc기로 보호하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 5); 및
상기 단계 5에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물의 나이트로 기를 아민 기로 환원시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 6);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반웅식 2]
Figure imgf000023_0001
단계 3
Figure imgf000023_0002
상기 반웅식
-Boc은
Figure imgf000023_0003
고 ;
R1, R2, R3, R4, a， 및 b는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다 이하， 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별 로 구체적으로 설명한다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서 ， 상기 단계 1은 화학식 7로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 아민기를 트리플루오르아세틸기로 보호하여 화학식 8로 표시되는 화합 물을 얻는 단계이다.
이때 , 사용 가능한 염기로는 피리딘， 트라이에틸아민 , vV,/ 디이 소프로필에틸아민 DBU 등의 유기염기 ; NaOH, Na2C03, K2C03, Cs2C03 등의 무기염기；를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
또한， 상기 반웅용매는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산, 디클로 로메탄 (DCM) , 1，2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름아 미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하 여 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합 물에 나이트로 기를 치환하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단 계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산， 황산, 메탄설폰산， 폴리포스 포릭산 (polyphosphor ic acid) , 나이트릭산 (nitric acid) 등을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 나이트릭산 (nitric acid)을 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅용매는 아세트산 무수물 (acetic anhydride) , 나 이트로메탄 (ni tromethane) , 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로로 메탄 (DCM), 1,2-다이메록시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름아미 드 (DMF), 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있으며， 바람직하게는 아세트산 무수물 (acetic anhydride) 및 나이트로메탄 (nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따휸 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합 물을 산 존재 하에서 분자ᅵ내 고리화 반웅시켜 화학식 10으로 표시되 는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산， 황산， 메탄설폰산， 아세트산， 폴리포스포릭산 (polyphosphor ic acid)， 나이트릭산 (nitric acid) 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 황산 (nitric acid)을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반웅용매는 아세트산 무수물 (acetic anhydride) , 나 이트로메탄 (nitromethane)， 테트라하이드로퓨란， 다이옥산 디클로로 메탄 (DCM), 1，2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름아미 드 (DMF), 다메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있으며， 바람직하게는 아세트산 무수물 (acetic anhydride) 및 나이트로메탄 (nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서 , 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 트리플루오르아세틸기를 제거하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 염기로는 피리딘 , 트라이에틸아민 , 씨디이 소프로필에틸아민， DBU 등꾀 유기염기 ; NaOH, Na2C03, 2C03 , Cs2C03 등의 무기염기 ;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
또한， 상기 반웅용매는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로 로메탄 (DCM), 1，2-다이메록시에탄 등의 에테르계 용매 ; 다메틸포름아 미드 (DMF), 디메탈설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합하 여 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서 , 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화 합물의 아민을 -Boc기로 보호하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻 는 단계이다. 사용 가능한 -Boc기 치환 시료는
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
사용할 수 있다.
또한， 상기 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 피리딘， 트라이에틸아 민， 싸디이소프로필에틸아민 , DBU 등의 유기염기 ; NaOH, Na2C03) K2C03 , Cs2C03 등의 무기염기 ;를 당량 또는 과량 사용할 수 있으며， 바 람직하게는 트리에틸아민 (TEA)를 사용할 수 있다.
나아가， 상가 반웅용매는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클 로로메탄 (DCM), 1,2-다이메록시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름 아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합 하여 사용할 수 있다.
또한, 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5- 10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화 합물의 나이트로 기를 아민 기로 환원시켜 화학식 3으로 표시되는 화 합물을 얻는 단계이다. ' 이때 , 사용 가능한 촉매는 팔라듐 촉매 (Pd/C)를 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅용매는 메탄올 ; 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로로메탄 (DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; '디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 출발물질 (화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 2
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 화합불은 하기 반웅식 3에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 13으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 아민기를 카바메이트로 보호하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단 계 1 ) ;
상기 단계 1에서 얻은 화학식 14으로 표시되는 화합물을 산 존 재 하에서 분자 내 고리화 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2 ) ;
상기 단계 2에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화합물에 나이트로 기를 치환하여 화학식 16으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3 )； 상기 단계 3에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 카보닐 기를 수소로 치환하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 4 )；
상기 단계 4에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물의 아민에 ᅳ
Boc기를 치환하여 화학식 18로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 5 ) ; ᄆ j
상기 단계 5에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물에 촉매를 가하여 나이트로기를 아민기로 환원시켜 화학식 3으로 표시되는 화합 물을 얻는 단계 (단계 6 ) ;를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반웅식 3 ]
등퓨에어얻계
26
단계 단계 2
Figure imgf000027_0001
단계 3
단계 5
Figure imgf000027_0002
단계 6
Figure imgf000027_0003
상기 반웅식 3에서， oc은 \义 0 J<
-B 또는 \ CF3이고 ;
R1, R2, R3, R4, a, 및 b는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다 이하， 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별 로 구체적으로 설명한다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 서， 상기 단계 1은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하 서 아민기를 카바메이트로 보호하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 는 단계이다.
이때 , 사용 가능한 용매는 트리에틸아민 (TEA), 테트라하이드로 란， 다이옥산， 디클로로메탄 (DCM), 1，2-다이메특시에탄 등의 에테르 용매 ; 디메틸포름아미드 (DMF)， 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 을 사용할 수 있으며， 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA) 및 (DCM)을 사용할 수 있다.
또한， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서 ， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 14으로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 분자 내 고리화 반웅시켜 화학식 15로 표시 되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 폴리인산， 질산 및 트리플루오로아 세틱산 (TFA)를 사용할 수 있다.
또한， 상기 용매는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클로로메 탄 (DCM), 1， 2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드.， 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅사간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다.
' 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화 합물에 나이트로 기를 치환하여 화학식 16으로 표시되는 화합물을 얻 는 단계이다.
이때， 사용 가능한 용매는 에틴:올; 테트라하이드로퓨란， 다이옥 산， 디클로로메탄 (DCM), 1， 2-다이메록시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디 메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
또한， 반응온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 화있얻 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물의 카보닐기를 수소로 치환하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 염기는 피리딘， 트라이에틸아민， 씨디이소 프로필에틸아민 , DBU 등의 유기염기 ; NaOH, Na2C03, K2C03， Cs2C03 등 의 무기염기 ;를 당량 또는 과량 사용할 수 있으며 ， 바람직하게는 K2C03를 사용할 수 있다.
또한， 반웅은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고, 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 어서， 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 17로 표시되는 합물의 아민에 -Boc기를 치환하여 화학식 18로 표시되는 화합물을 는 단계이다 이때， 사용 가능한 -Boc기 치환 시료는
Figure imgf000029_0001
또는
0 0
F3C 0 CF3를 사용할 수 있다.
또한， 상기 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 피리딘， 트라이에틸아 민， 씨디이소프로필에틸아민， DBU 등의 유기염기 ; NaOH, Na2C03, K2C03, Cs2C03 등의 무기염기 ;를 당량 또는 과량 사용할 수 있으며 . 바 람직하게는 트리에틸아민 (TEA)를 사용할 수 있다.
나아가.， 상기 반웅용매는 테트라하이드로퓨란， 다이옥산， 디클 로로메탄 (DCM), 1,2-다이메록시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸포름 아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드， 아세토나이트릴 등을 단독 또는 흔합 하여 사용할 수 있다.
또한， 반웅은도는 0°C에서 용매의 비둥점 사이에서 수행하는 것 이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있 어서， 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화 합물에 촉매를 가하여 나이트로기를 아민기로 환원시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 촉매는 팔라듐 촉매 (Pd/C)를 사용할 수 있다. 또한， 상기 반웅용매는 메탄을 ; 테트라하이드로퓨란 , 다이옥산， 디클로로메탄 (DCM), 1,2-다이메특시에탄 등의 에테르계 용매 ; 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사아드， 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며 , 바람작하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 나아가， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광 학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함 유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과 활성으로 '인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 . 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 제를 제공한다. 본 발명에 파른 상기 약학적 조성물 및 저해제는 역형성 림 키나아제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)의 활성을
포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 한다 . 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포증 식을 유도하는 유전자로써， 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 활성화되고 , 이때， 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 가지고 있는 타이로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식 을 유도하고, 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포 뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킬 뿐만 아니라， 역형성 림프 종 키나아제 (ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아 제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화 시킨다. 이에 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 림프종 키 나아제 (ALK)의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 실험 을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예의 화합물돌은 대부분이 역형 성 림프종 키나아제 (ALK) 효소활성 맞 역형성 림프종 키나아제 (ΑίΚ) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 L1196M의 세포활성을 억제 하는 능력이 우수한 것으로 나타났다 (실험예 1의 표 2 참조). 광함저 학유해 또한， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 암세포 증 식 억제능을 알아보기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실 시예 화합물들은 비소세포폐암 세포주인 Η2228 및 H3122의 역형성 림 프종 키나아제 (ALK)를 억제함으로써 그 증식활성을 감소시키는 능력이 우수한 것으로 나타났다 (실험예 2의 표 3 참조). 나아가， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 BaF3 EML4-ALK L1196M 및 BaF3 EML4-ALK WT 세포에 대한 세포독성을 측정하 기 위하여 실험을 수행한 결과， 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 대 부분이 BaF3 EML4-ALK WT(wi ld-type) 세포 및 크리조티닙 (cr i zot inib) 에 내성을 갖는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포에서 세포독성 IC50값이 낮 은 것으로 나타났다 (실험예 3의 표 4 참조). 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성- 림프종 키나아제 (ALK)의 활성을 억제하여 암을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어， 비소세포폐암, 신경모세포종， 염증성 골 수섬유모세포종양, 종횡문근육종 근섬유모세포종， 유방암， 위암， 폐 암， 혹색종， 대형 B-세포 림프종 , 전신성 조식구증， 염증성 근섬유아 세포성 육종， 식도 편평 세포암， 자궁암， 전립선암 등에 유용할 수 있 다. 본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1 호 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제 , 환제， 경 /연질 갑셀제 액제， 현탁제， 유화제， 시럽제， 과립제， 엘릭시르제， 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예 ： 락토즈， 덱스트로 즈, 수크로즈, 만니틀， 솔비를， 셀를로오즈 및 /또는 글리신)， 활택제 (예 ： 실리카， 탈크， 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 /또 는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루 미늄 실리케이트， 전분 페이스트， 젤라틴， 메틸셀를로즈， 나트륨 카복 시메틸셀를로즈 및 /또는 폴리비닐피를리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며， 경우에 따라 전분, 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 흔합불 및 /또는 흡수제， 착색제 , 향미제 및 감미제 를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며， 비경구 투여는 피하주사， 정맥주 사， 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때， 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식
1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허 용되는 염을 안장제 또는 완충제와 함께 물에 흔합하여 용액 또는 현 탁액으로 제조하고， 이를 ¾플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고 /되거나 방부제， 안정화제， 수화제 또는 유화 촉진제， 삼투압 조절을 위한 염 및 /또는 완충제 등의 보조 제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 방 법인 혼합， 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여 형태， 건강상태 및 질환 정도에 따라 달리질 수 있으며 , 바람직하게는 0. 01 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일 정 시간 간격을 1일 수회， 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 【발명의 실시를 위한 형태】
이하， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 을명기약
화학식 1로 표시되 화합물을 제조하는 방법의 일례로서 ， 본 一 예시 것일 뿐 이에 한정하지 않는다. 하기 실시예에 의해 1는 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건， 적절한 등을 사용하여 얻을 수 있다.
<제조예 1> t한ert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3,4-디하이드로이소퀴 놀린 . 트의 제조
단계 1 ： 2, 2, 2-트 - -(4-메톡시페네틸)아세트아미드 의 제
Figure imgf000032_0001
4-메록시페네틸아민 (12.0 g, 79.4 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후， 트리플루오르아세트산 무수물 (13.5 mL, 95.2 mmol)을 첨가하였다 은도를 0°C로 낮추어 주고 트리에틸아민 (27.6 mL, 198 隱 ol)를 천천 히 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 물을 넣 어 묽혀주고 에틸아세테이트로 2회 추출하여 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축하였다. 감압 농축한 여액을 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (19 g, 97 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMS0— d6) δ 2.72 (t , J = 7.2 Hz, 2H) , 3.35-3.39 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 9.46 (s, 1H)；
LC/MS 248.30 [M++H] . 단계 2 ： 2，2,2-트리플루오르-그(4-메톡시-3-니트로페네틸)아세 아미
네틸 ) 아세
Figure imgf000032_0002
mL)에 녹이고 0
Figure imgf000032_0003
(5.09 g, 80.1 隱 ol)을 첨가하였다. 0°C에서 ： 2시간 동안 반응 후 감압 하에서 트리플투오르아세트산을 제 거하고 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 증류수와 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감 압 농축하였다. 감압 농축한 여액을 관 크로마토그래피로 정제하여 목 적 화합물 (19.2 g, 81 ) ： 얻었다.
1H-匪 R (300 MHz, DMS0-d6) δ 2.82 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 3.42 (q, J = 6.9, 12.9 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.49 (dd, J = 1.8， 8,4 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 9.46 (s 1H)
LC 293.28 [M++H] . 단계 3 ： 2，2,2-트리플루오르-1-(7-메특시-6ᅳ니트로-3,4-디하이 드로이 -2(1H)-일)에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000033_0001
황산 (150 mL)과 아세트산 (100 mL) 흔합용액에 상기 단계 2에 서 얻은 2， 2，2-트리플루오르 -N-(4-메톡시 -3-니트로페네틸)아세트아미 드 (25.0 g, 85.6 mmol )와 파라포름알데히드 (14.5 g)를 가해주고 50°C에서 4시간 동안 가열하였다. 반웅용액을 얼음물에 부어주고 에틸 아세테이트로 2회 추출한 뒤 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축하였다. 감압 농축한 여액을 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (15.1 g, 58 %)을 얻었다.
1H-匪 R (300 MHz, DMS0-d6) δ 2.86-2.92 (m, 2H)， 3.80 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.81 (s, 1.3H) , 4.85 (s, 0.7H) , 7.33 (s, 0.6H) 7.38 (s , 0.4H) , 7.76 (s, 1H)；
LC/MS 305.40 [M++H] .
4 ： 7-메톡시—6-니트로 1,2,3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 목감 압적
Figure imgf000033_0002
단계 3에서 얻은 2,2,2—트리플투오르 -1-(7-메톡시 -6ᅳ니 로ᅳ 3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )에탄 -1-온 (15.0 g, 49.3 瞧 ol )올 에탄올 (125 mL)에 녹이고 증류수 (25 mL)에 녹인 탄산칼륨 (27.2 g, 197 隱 ol )용액을 첨가하였다. 반웅 용액을 90°C에서 1사간 반응 후 상온으로 온도를 낮추고 감압 하에서 에탄올을 제거하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한 뒤 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 농축하였다. 감압 농축한 여액을 관 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (8.1 g, 79 %)을 얻었다.
1H-蘭 R (300 MHz, CDC13) δ 2.76 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 3.14 (t , J = 5.7 Hz , 2H) , 3.92 (s , 3H)， 4.04 (s, 2H) , 6.71 (s , 1H) , 7.65 (s, 1H)；
LC/MS 209.41 [M++H] . 단계 5 ： tert-부틸 -7-메톡시 -6-니트로 -3,4-디하이드로이소퀴놀 린 -2(1H)-카복실레이트의 제조 Mec 쑤、 Boc
상기 단계 4에서 얻은 7—메톡시 -6-니트로 -1，2，3，4-테트라하이드 로이소퀴놓린 (7.0 g, 33.6 讓 ol)을 디클로로메탄에 녹이고 0°C에서 디 -tert-부틸 디카보네이트 (11 g, 46.1 隱 ol)과 트리에틸아민 (21.2 g, 210 隱 ol)을 첨가하였다. 상온에서 4 시간 후 반웅용액을 물로 묽 혀주고， 디클로로메탄으로 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (8.9 g, 86 %)을 얻었다.
1H-匪 R (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (s, 9H) , 2.81 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 3.66 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H)；
LC/MS 309.38 [M++H] . 단계 .6 ： tert-부틸— 6-아미노 -7-메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀 린 -2(1H)-카복실레이트의 제조
Figure imgf000034_0001
상기 단계 5에서 얻은 tertᅳ부틸 -7-메톡시—6-니트로 -3, 4-디하이 드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트 (8.5 g, 27.6 睡 ol)를 에틸아세테 이트 (90 mL)에 녹이고 팔라듐 촉매 (Palladium activated on carbon,
0.80 g)를 넣어준 뒤 수소 기체 하에서 상온에서 교반하였다. 16 Λ 반웅 후 셀라이트 패드를 이용하여 반웅 용액을 여과하여 팔라듐 녹클반촉화 를 제거하고 감압 농축하여 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 로하인간합매 물 (6.0 g, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.41 (s, 9H) , 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.46 (t , J = 5.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.37 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H)；
LC/MS.279.34 [M++H] .
<제조예 2> tert-부틸 -7-아미노 -6-메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴 놀린 -2(1H)-카복실레이트의 제조
1 ： 메틸 3-메록 페네틸카바메이트의 제조
Figure imgf000034_0002
3-메록시페네틸아민 (30.0 g, 198 iMiol )을 디클로로메탄에 후， 탄산나트륨 (42.1 g, 396 隱 ol)을 첨가하였다. 0°C에서 메틸 로포르메이트 (18.6 mL, 238 隱 ol)를 천천히 넣고 2 시간 동안 교 였다. 반웅 종료 후 물을 넣어주고 유기층을 분리하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압 농축하여 목적 화합물 (35 g, 86 %)을 얻었다.
1H 匪 R (300 MHz, CDC 13) δ 2.76 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 3.41 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4.69 (brs, 1H) , 6.74-6.79 On, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H)；
EI/MS 209.1 [M+] . -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-은의 제조
Figure imgf000035_0001
폴리인산 (184 mL, 184 匪 ol)을 반응용기에 넣고 120°C로 온도 를 올린 후， 상기 단계 1에서 얻은 메틸 3-메특시페네틸카바메이트 (35.0 g, 167 mmol)를 천천히 첨가한 후， 6시간 동안 상은에서 교반하 였다. 얼음물에 부어 희석한 후 탄산칼륨으로 중화시킨 뒤， 디클로로 메탄으로 추출하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설 페이트로 건조하고 감압 농축하여 목적 화합물 (22.0 g, 65 %)을 얻었 다.
1H 丽 R'(300 MHz, CDC13) δ 2.91-2.99 (m, 2H) , 3.53-3.58 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) , 6.71 (m, 1H) , 6.79-6.91 (m, 1H)， 8.00-8.03 (m, 1H)；
EI/MS 177.1 [M 단계 3 : 6-메톡시 -7-니트로—3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -1(2H)- 온 제조
Figure imgf000035_0002
상기 단계 2에서 얻은 6-메록시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린- 1(2H)-온 (22.0 g, 124 mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고 , 0°C에서 트리플루오르 아세트산무수물 (69.0 mL, 197 瞧 ol)을 첨가하였다. 반 웅용액에 질산칼륨 (10.6 g, 90.3 mmol)을 천천히 넣고 0°C에서 1시간 동안 반웅 후 서서히 상온으로 가열하였다. 반웅용액을 얼음물에 서서 히 부어 희석한 후 탄산칼튬으로 중화시킨 뒤 디클로메탄으로 추출하 였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축하여 목 적 화합물 (22.0 g, 65 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 1H)， 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 6.90 (s, 1H) , 6.02 (br s, 1H) , 5.95 (br s, 1H) , 4.02 (s, 3H)， 3.97 (s, 3H) , 3.64-3.53 (m, 4H)， 3.09 (t , J = 6.6 Hz, 2H) , 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)；
EI /MS' 222 [M+] . —7-니트로 -1， 2 ,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린
Figure imgf000036_0001
상기 단계 3에서 얻은 6ᅳ메톡시 -7-니트로 -3, 4-디하이드로이소퀴 놀린 -K2H)-온 (14.0 g, 63.0 睡 ol)을 테트라하드호퓨란 (100 mL)에 녹 이고， 0°C에서 BH3-THF com lex ( 1M solution in THF , 315 mL, 315 隱 ol)를 첨가한 뒤 12시간 환류 교반하였다. 반웅용액에 0°C에서 메탄 올을 천천히 가해준 뒤 감압농축하고 반웅 흔합물에 2N 염산추용액을 첨가하였다. 반응용액을 3 시간 동안 가열 후 디클로로메탄으로 추출 하고 포화 염화나트름 수용액으로 세척하였다. 유유기기충중을' 무수 마그네 슘설페이트로 건조하고
Figure imgf000036_0002
농축하여 목적 화합물 (8.
얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1H)， 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (sᅳ 1H)， 3.98 (s, 4H), 3.93 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.14-3.12 (m, 4H) , 2.82-2.86 (m, 4H)， 2.68-2.69 (m, 2H)；
EI/MS 208 [M+l. 단계 5 : tert-부틸 -6-메톡시 -7-니트로 -3， 4-디하이드로이소퀴놀 린 -2(1H)-카복실레이트의 제조
Figure imgf000036_0003
상기 단계 4에서 얻은 6-메특시 -7-니트로 -1ᅳ2，3，4-테트라하이드 로이소퀴놀린 (8.0 g, 38.4 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 트리에틸 아민 (13.4 mL, 96.1 mmol)을 첨가하였다. 0°C에서 디 -tert-부틸 디카 보네이트 (10.1 g, 46.1 隱 ol)를 넣고 상은에서 밤새 교반하였다. 반 웅용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (4.6 g, 39 %)을 얻었다.
18： 1H NMR (300 匪 z, CDC13) δ 7.01 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.54 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.68 (t , J = 5.4 Hz, 2H) , 2 90 (t , J = 5.4 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H)；
EI/MS 308 [M+] . 녹드준감이 36
tert-부틸 -7-아미노 -6-메록시 -3 ,4-디하이드로이소퀴 린 -2(1H)-카복실레이트의 제조
Figure imgf000037_0001
tertᅳ부틸 -6-메톡시-그니트로 -3,4-디하이 로이소퀴놀린—2(1H)_카복실레이트 (4.5 gᅳ 14.6 隱 ol)를 메탄올에 이고 팔라듬 촉매 (Palladium activated on carbon (0.50 g)을 넣어 뒤 수소 기체 하에서 상온에서 교반하였다. 16 시간 반웅 후 셀라 트 패드를 이용하여 반웅 용액을 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 압 농축하여 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (3.3 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.83 (s , 3H) , 3.71 (brs, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) 1.48 (s, 9H)；
LC/MS 279 [M++H] .
<실시예 1> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로팔술포닐 )페닐) -N2-(6-메 특시이소인돌린 -5-일) 리미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000037_0002
단계 1 ： tert-부틸 5-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 아미노 )피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시이소인돌린 -2-카복시레이트의 제조
2，5ᅳ디클로로 -N-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )피리미딘 -4-아민 (1.01 g, 2.92 隱 ol)을 THF 50 mL에 녹인 후 tert-부틸 5-아미노 -6—메 톡시이소인돌린 -2-카복시레이트 (814 mg, 2.92 隱 ol)를 첨가하고， 잔 트포스 (65.5 mg, 0.29 mmol), Cs2C03 (3.1 g, 8.76 mmol), Pd(0Ac)2 (84.5 mg, 0.15 醒 ol)를 순서대로 '첨가한 후， 질소를 층전하여 탈 가 스 후 130°C에서 18시간 교반하였다. 반웅 종료 후 , EA/H20로 추출한 후 유기층은 MgS04로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래 피 (Hx:EA, 3:1)로 정제하여 목적 화합물 (524 mg, 31 ^을 얻었다. 단계 2 ： 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐)ᅳ N2-(6-메톡 시이소인돌린 -5-일)피리미딘 -2 ,4-디아민의 제조 조시
상기 단계 1에서 얻은 tert-부틸 5-(5-클로로 -4ᅳ (2- (이소프로필 술포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -6-메톡시이소인돌린 -2-카복 시레이트 (524 nig, 0.89m 瞧 ol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 4M HC1이 용해된 디옥산 3 mL를 첨가한 후， 상온에서 2시간 교반하였다. 반웅이 종료된 후, HC1 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물 (510 mg, 95 %)을 얻었다.
丽 R (300 顧 z, CDCls) δ 9.47 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.66-7.59 (m, 2H) ( 6.80 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H)， 3.93-3.64 (m, 1H) , 3.01-2.94 (m, 1H) , 1.42-1.38 (m, 8H)；
LC/MS 474 (M++H).
<실시예 2> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 ，2， 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-디아민의
Figure imgf000038_0001
단계 6-((5-클로로 -4-((2— (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시 레이트의 제조
2, 5-디클로로 -N-(2- (이소프로필술포닐)페닐)피리미딘 -4-아민 (1.01 g, 2.92 睡 ol)을 THF 50 mL에 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 6 에서 얻은 tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)—카복실레이트 (814 mg, 2.92 隠 ol)를 첨가하고， 잔트포스 (65.5 mg, 0.29 議 ol), Cs2C03 (3.1 g, 8.76 麵 ol), Pd(0Ac)2 (84.5 mg, 0.15 mmol)를 순서대로 첨가한 후， 질소를 충전하여 탈 가스 후 130°C에서 18시간 교반하였다. 반웅 종료 후, EA/H20로 추출한 후 유기충은 MgS04로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피 (Hx:EA, 3:1)로 정제하여 목적 화합물 (524 mg, 31 ¾)을 얻었다. 단계 2 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡 시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-디아민의 제 상기 단계 1에서 얻은 6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 ) 페닐아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7—메록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트 (524 mg, 0.89m mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 4M HC1이 용해된 디옥산 3 mL를 첨가한 후， 상온에서 2시간 교 반하몄다. 반웅이 종료된 후， HC1 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물 (510 mg, 95 %)을 얻었다.
. ¾ NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.29 (s, 1H)， 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.62 (t , J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H)， 6.95 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 3H) , 2.83 (t , J = 6.0 Hz, 2H) , 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
LC/MS 488.1 (M++H).
<실시예 3> 5-클로로 -N4-(2- (아소프로필술포닐)페닐)— N2-(7-메 특시 -2-메틸 -1,2,3 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-디 아민의 조
Figure imgf000039_0001
상기 <실시예 2>에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 ) 페닐 )-N2-(7-메톡시ᅳ 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린— 6-일)피리미딘 -2 ,4-디아민 (50 mg, 0.10 瞧 ol)을 에탄을 1 mL에 녹이고 디이소프로 필아민 (0.04 mL, 0.25 隱 ol)과 요오드화메틸 (0.01 mL, 0.15 睡 ol)을 ( C에서 가한 뒤 상온에서 18 시간 교반하였다. 반웅용액을 물로 묽혀 주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (38 mg, 75 ¾>)을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.56 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 9.0 Hz 1H), 8.14 (s, 1H) , 7.95-7.80 (m, 2H)， 7.53 (s, 1H)， 7.37 (t, J = 7:6 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H)， 4.14 (t , J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3), 3.30-3.15 (m, 5H)， 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 501.1 (M+) . <실시예 4> 5-클로로 -N4-(2-C이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 록시 -2-에틸 -1,2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민의 제조
Figure imgf000040_0001
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 요오드화에틸을 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.46 (s, 1H)， 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.69 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.32-7.26 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H), 3.33-3.16 (m, 1H)， 2.90 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 4H) , 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.38-1.21 (m, 9H)；
LC/MS 516.2 (M++H).
<실시예 5> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 록시 -2-히드록시에틸 -1,2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미 딘 -2 4—디아민의 제조
Figure imgf000040_0002
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 2-브로모에탄올 (2- bromoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 〈실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
:H 丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.56 (s, 1H)， 8.48 (q, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H)， 7.70 (t , J = 8.0 Hz, H), 7.57 (s, 1H) , 7.36-7.28 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H), 4.21 (s, 4H) , 4.05-3.77 (m, 8H) , 3.31-3.16 (m, 1H) , 3.06 (s, 1H) , 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；
LC/MS 531.2 (M+).
<실시예 6> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 록시 -2-아세틸 -1， 2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4- 디아민의 제조
Figure imgf000041_0001
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 무수 아세트산 (acetic anhydride)을 사용하는 것을 제꾀하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 ¾었다.
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1Η)， 8.53 (dd, J = 8.6, 11.9 Hz, 1H)， 8.17 (s, ' 1H)， 8.05 ( d , J = 4.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.70-750 (m, 2H)， 7.35-7.26 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.79 (t , J = 5.7 Hz, 1H) , 3.65 (t , J = 5.6 Hz, 1H)， 3.32-3.18 (m, IH) , 2.70 (dt , J = 5.4, 27.2 Hz, 2H)， 2.18 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 530.2 (M++H).
<실시예 7> 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 - -에틸 -7-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린- 2( )- 드의 제조
Figure imgf000041_0002
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 에틸 아이소시아네이트 (ethyl isocyanate)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1Ή)， 8.53 (d, J = 8.4 Hz 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.36-7.20 (m, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 4.55-4.37 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70—3.53 (m, 2H), 3.40- 3.16 (m, 3H), 2.67 (t , J = 5.5 Hz, 2H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.18. (t， J = 7.2 Hz, 3H)；
LC/MS 559.1 (M++H). <실시예 8> l-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메툭시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2ᄂ )-일- 2-히드 -1-온의 제조
Figure imgf000042_0001
요오드화메틸을 사용하는 대신에 , 글리콜산 (glycolic acid)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
^ NMR (300 丽 z, CDC13) δ 9.53 (s, 1H) , 8.53 (t , J = 8.5 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68-7.3 (m, 2H) , 7.35-7.34 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 18.1 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.39 (s, 1H)， 4.25 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.80-3.56 (m, 2H) , 3.48 (t , J = 5.6 Hz, 1H)， 3.24 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.80-2.62 (m, 2H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；
LC/MS 546.1 (M++H).
<실시예 9> 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 -7-메특시 -3 , 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( £)-술폰아 드의 제조
Figure imgf000042_0002
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 술폰아미드 (sulfonamide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
Hi NMR (300 匪 z, CDCls) δ 9.52 (s, 1H)， 8.52 (d, J = 8.3 Hz 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.06(s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.70- 7.53 (m, 2H) , 7.33-7.27 (m, 1H)， 6..58 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.97 (s, 1H) , .3.87 (s, 3H) , 3.64 (s, 1H) , 3.50 (t , J = 5.9 Hz, 2H) , 3.32-3.16 (m, 1H) , 2.87-2.75 (m, 2H)1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)； LC/MS 567.1 (M++H) .
<실시예 10> 2-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 2 )- 일-^ -디메틸아테트아미드의 제조
Figure imgf000043_0001
요오드화메틸을 사용하는 대신에， 2-클로로 -Ν,Ν-디메틸아세트 '아
.마이드 (2-chlor으 Ν,Ν-dimethylac.etamide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 匪 z, CDC13) δ 9.58 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz
1H), 8.18 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.33 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H), 5.47-5.23 (m, 4H) , 5.10 (d, J = 16.1 Hz, 2H)， 4.78-4.60 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.35-3.20 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H)， 2.98 (s, 3H)， 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 573.1 (M++H). -
<실시예 11> l-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -4，4-디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴 놀린 -2(1H) 일 ) -2 2 ,2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000043_0002
단계 1 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7—메톡 시 -4 , 4-디메틸 -1 , 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4- 디아민의 제조
tert-부틸— 6-아미노 -7-메톡시—3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-메톡시 -4,4- 디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것 을 제외하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 앋었다. 단계 2 ： 1-(6-(5-클로로 -4-(2_(이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 -7—메톡시 -4， 4-디메틸 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -2,2,2—트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )— N2-(7-메록시 -4， 4-디메틸 -1， 2， 3 , 4-테트라하 이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아민 및 2, 2， 2-트리플루오로아 세틸아이오다이드 (2,2,2-trifluoroacetyliodide)를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
,1!!-丽 R (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.01 (s; 6H) , 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 3.42 (hept , J = 6.6 Hz, 1H) , 3.45 -3.48 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.73 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35- 7.37 (m, 1H) , 7.52-7.62 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.93 (br, 1H)， 9.69 (s, 1H)；
LC/MS 611.84 (M++H) .
<실시예 12> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 록시 -4, 4-디메틸 -1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2，4-디 민의 제조
Figure imgf000044_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-메록시 -4,4- 디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것 을 제외하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다. ,
¾-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1.08 (s, 6Η)， 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.85 (s, 1H) , 2.79 (s, 2H) , 3.28 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 2H) , 7,21-7.26 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H)， 7.59-7.64 (m, 1H)， 7.91 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)；
LC/MS 515.76 (M++H) . <실시예 13> l-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 -1H-스피로 [시클로펜탄 -1,4-이소퀴 놀린] -2 3H)-일 ) -2， 2 ,2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000045_0001
단계 1 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡 시 -2, 3-디하이드로 -1H-스피로 [시클로펜탄 -1,4-이소퀴놀린 ] -6-일 )피 ᄆ 딘 -2, 4-디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)-
카복실레이 사용하는 대신에，
Figure imgf000045_0002
를 사용하는 것을 제외 하고, 상기 시예 2〉와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다. 단계 2 ： 1— (6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노-그메톡시 -1H-스피로 [시클로펜탄 -1,4-이소퀴놀 린] -2(3H)-알) -2, 2 ,2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2— (7-메특시 ,- l，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 6-일)피뫼미딘 -2 ,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메특시 -2 ,3-디하이드로 -1H-스피로 [시 클로펜탄 -1，4-이소퀴놀린] 6-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 2，2，2-트라플 루오로아세틸아이오다이드 (2,2,2-trif luoroacetyl iodide)를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실사예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
-匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 9.79 (s, 1H) , 9.09 (br, 1H) ,
8,30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54-7.57 (m, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.34 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)， 3.48 (s, 2H), 3.35 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 1.52-1.57 (m, 8H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 337.76 (M++H). <실시예 14> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 특시 -2,3-디하이드로 -1H-스피로 [시클로펜탄 -1,4-이소퀴놀린] -6-일 )피 리미딘 -2 4-디아민의 제조
Figure imgf000046_0001
tert-부틸 -6—아미노 -7-메톡시 - -디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-
카복실레이트를 사용하는 대신에，
Figure imgf000046_0002
를 사용하는 것을 제외 하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
-匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.59 (s, 1H)， 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.22 (t , J = 7.2 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H)， 3.98 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.29 (hept， J = 6.9 Hz, 1H) , 2.82 (s, 2H) , 1.59-1.72 (m, 8H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 541.87 (M++H) .
<실시예 15> l-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -1H-스피로 [시클로핵산 -1， 4-이소퀴
Figure imgf000046_0003
미딘 -2, 4-디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에，
Figure imgf000047_0001
를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다. 단계 2 ： 1-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일)아미노— 7-메록시 -1H-스피로 [시클로핵산 -1,4-이소퀴놀 린] -2(3H)-일) -2, 2, 2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7—메록시 - 1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 -2 ,3-디하이드로 -1H-스피로 [시 클로핵산 -1，4-이소퀴놀린] -6-일)피리미딘— 2，4-디아민 및 2，2，2-트리플 루오로아세틸아이오다이드(2，2，2- 1_101"0^^ 110^(16)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
-匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 9.78 (s 1H) , 9.04 (br， 1H) , 8.30 (s, 2H) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.55-7.58 (m, 2H)， 7.32 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 4.78 (s, 1.6H) , 4.69 (s, 0.4H) 3.81 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.44 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 1.15- 1.63 (m, 10H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 651.80 (M++H).
<실시예 16> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 록시 -2,3一디하이드로 -1H-스피로 [시클로핵산 -1，4-이소퀴놀린] -6-일 )피 리미딘 -2 4-디아민의 제조
Figure imgf000047_0002
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에，
Figure imgf000048_0001
를 사용하는 것을 제외 하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.59 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H) , 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.31 (hept , J = 6.9 Hz, 1H)， 2.26 (s, 2H), 2.72 (br , 1H)， 1.38-1.59 (m, 10H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 555.77 (M++H) .
<실시예 17> l-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 -7-이소프로폭시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린- 탄 -1-온의 제조
Figure imgf000048_0002
단계 1 ： 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7—이소 프로폭시 -1,2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디아 민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7—메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린— 2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물올 얻 었다. 단계 2 ： 1-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 -7-이소프로폭시 -3 , 4-디하이드로이소퀴놀린 -
2(1H)-일 )— 2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) -N2-(7-메특시 -
1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2-
(이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-이소프로폭시 -1,2， 3， 4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -6 일)피리미딘— 2 ,4-디아민 및 2，2，2-트리플루오로아세틸아 이오다이드 (2,2,2-trif luoroacetyliodide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
-匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.53 (s, 1H) , 8.52 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 1H) 6.65 (s, 0.4H) , 6.62 (s, 0.6H) , 4.73 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.58 (hept , J = 6.0 Hz, 1H)， 3.79-3.88 (m, 2H)， 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H) , 2.69-2.76 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 612.0 (M++H).
<실시예 18> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-이 소프로폭시 -1， 2， 3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디
Figure imgf000049_0001
-메톡시ᅳ3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레아트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-이소프로폭시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
^H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.48 (br , 1H) , 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92-7.96 (m, 1H)， 7.59-7.66 (m, 2H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.54 (hept , J = 6.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H) , 3.26 (hept J = 6.9 Hz, 1H) , 3.08-3.13 (m, 2H) , 2.55-2.59 (m, 2H) , 1.93 (br , 1H)， 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 516.0 (M++H)
<실시예 19> (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아口' 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7—이소부록시 -3,4-디하이드로아소퀴놀린- 2(1H)-일) -2,2, 2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000050_0001
단계 1 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소 부톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘_2,4-디아민 의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-이소부록시- 3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2〉와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다. 단계 2 ： 1-(6— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노) 피리미딘— 2-일 )아미노— 7-이소부톡시 -3,4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온의 제조
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2- (그메특시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-이소부톡시 -1， 2,3， 4-테트라하이드로이 소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-디아민 및 2,2， 2-트리플루오로아세틸아이 오다이드 (2,2,2-trif luoroacetyliodide)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.55 (s, 1Η) , 8.52-8.57 (m, 1H)，
8.19 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.60 (br , 1H) , 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.6H) , 6.61 (s, 0. 4H)， 4.73 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H)， 3.79-3.86 (m, 4H)， 3.25 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.77 (br , 2H)， 2.14-2.21 (m, 1H)， 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)， 1.08 (d, J = 6.6 Hz 6H)；
LC/MS 626.0 (M++H).
<실시예 20> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-o' 소부톡시 -1,2,3, 4—테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디아 민의 제조
Figure imgf000051_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 6-아미노 -7-이소부록시- 3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H 카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (br , 1Η) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (s , 1H) , 7.91-7.94 (m, 2H) , 7.56-7.64 (m, 2H)， 7.24-7.26 (m, 1H)， 6.52 (s, 1H)； 3.96 (s, 2H) , 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.26 (hept , J = 6.6 Hz, 1H)， 3.10 (br , 2H) , 2.59 (br , 2H) , 2.14-2.18 (m, 1H) , 1.71 (br , 1H) , 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；
LC/MS 530.0 (M++H) .
<실시예 21> l-(7- (세크부톡시 )-6-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필 술포닐)페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- -2，2,2-트리플루오르에탄-1-은의 제조
Figure imgf000051_0002
단계 1 ： 5-클로로 -N2-(7- (세크부톡시 )-1，2，3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -6-일 )-N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐)피리미딘— 2 ,4-디아민 의 제조 '
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-sec-부록시 - 3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 덛 었다. 단계 2 ： l-(7- (세크부톡시 )— 6_((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술 포닐)페닐)아미노)피리미딘— 2-일)아미노 )-3, 4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 )-2 ,2, 2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1,2, 3，4-테트라하이드로이소퀴놀린—6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N2-(7- (세크부톡시 )-1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )-N4-(2- (이소프 로필술포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-디아민 및 2ᅳ2，2-트리플루오로아세탈아 이오다이드 (2,2,2-trifluoroacetyliodide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, 1H)， 8.52-8.55 (m, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 1H) 6.64 (s, 0.7H) , 6.61 (s, 0.3H) , 4.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H) , 4.34-4.35 (m, 1H) , 3.81-3.85 (m, 2H) , 3.26 (hept , J = 6.6 Hz, 1H) , 2.75 (br, 2H), 1.69-1.82 (m 2H) , 1.34 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS 626.0 (M++H) .
<실시예 22> 5-클로로 -N2-(7- (세크부록시 )-1,2，3，4-테트라하이 드로이소퀴놀린 -6-일 ) -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐)피리미딘 -2 ,4-디 아민의
Figure imgf000052_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메특시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-sec-부톡시 - 3，4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.46 (br , 1H)， 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.90-7.95 (m, 2H) , 7.59-7.64 (m, 2H) , 7.23-7.28 (m, 1H)， 6.52 (s, 1H) , 4.29-4.31 (m, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.24 (hept J = 6.6 Hz, 1H) , 3.10 (br, 2H) , 2.57 (br , 2H) , 2.25 (br, 1H) , 1.61-1.83 (m, 2H)， 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 9H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；
LC/MS 530.0 (M++H).
<실시예 23> 5-클로로 -N2-(2-(2- (디메틸아미노에틸 )-7-메톡^ 1,2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 ) -N4-2- (이소프로필술포닐)페 닐 )피 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000053_0001
5-클로로 -N4 ; 2- (이소프로필술포닐)페닐 ) -N2- (그메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 2>에서 얻은 5-클로로 -N4- (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 -1， 2，3， 4-테트라하이드로이 소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4—디아민 및 2-클로로 -Ν,Ν-디메틸에탄아민 (2-chloro-N,N-dimethylethanamine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.53 (s, 1H)， 8.56-8.50 (m 1H),
8.27-8.18 (m, 2H)， 8.07 (d, J = 6 9 Hz, 1H) , 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.66-7.55 (m, 2H) , 6.62 (d, J = 6 9 Hz, 1H) , 4.64-4.51 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.74 (m, 1H) , 3.68-3.63 (m, 4H) , 3.28— 3.23 (m, 1H) , 3.13-3.10 (m, 1H)， 2.73-2.67 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.26 is, 6H)；
LC/MS 559 (M++H).
<실시예 24> 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 록시 -2- (피페리딘 -4-일) -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리 미딘 -2
Figure imgf000053_0002
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메특시
1， 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 2〉에서 얻은 5-클로로 -N4- (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-쩨록시—1,2,3， 4-테트라하이드로이 소퀴놀린— 6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 4-아이오도피페리딘 (4- iodopiperidine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일 한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53-9.42 (m, 1H)， 8.53-8.50 (m, 1H) , 8.20-8.16 (m, 1H)ᅳ 7.97-7.91 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H) 6.54 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 5H) , 3.68—3 85 (m, 3H) , 3.27-3.21 (m 1H), 2.91 (m, 2H) , 2.75 (m, 4H) , 1.96-1 93 (m, 2H) , 1.60-1.57 (m 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 571 (M++H).
<실시예 25> 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 특시 -1-메틸 -1,2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디 아민의
Figure imgf000054_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린— 2( 1H)— 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6—아미노 -7-메톡시 -1-메 틸 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것올 제 외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
—匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.49 (br , 1Η) , 8.55 (d, J = 8.1 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.92-7.95 (m, 2H) , 7.62-7.68 (m, 1H) , 7,55 (br 1H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 4.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.21-3.30 (m, 1H) , 2.65-2.75 (m, 1H)， 2.49-2.55 (m, 1H), 1.78 (br , 1H) , 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.31 (dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 501.9 (M++H). <실시예 26> 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐) N2-(7-메 록시 -1-트리플루오르메틸 -1,2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피 리미딘 -2，4—디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메특시 -3， 4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7-메특시 -1- (트 리플루오로메틸) -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.44 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 6 Hz, 1H)， 7.60- 7.52 (m, 1H), 6.71 (s, 1H) , 4.40-4.32 (m, 1H)， 3.86 (s, 3H) , 3.30-3.12 (m, 2H) , 3.08-2.93 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H) , 1.98 (s, 1H) , 1.29-1.17 (m, 9H)；
LC/MS 556.00 (M+).
<실시예 27> 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 록시 -1-에틸 -1,2， 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-디 아민의
Figure imgf000055_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 6-아미노 -1-에틸 -7-메톡 시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제 외'하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
-匪 R (500 MHz, CDCI3) δ 8.43-8.40 (s, 1H) ， 7. 92-7.87 (m,
1H), 7.67 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.04-7.00 (m, 1H) ' 6, 25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H) , 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H) 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.61-3.52 (m, 1H) , 3 35- 3.25 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H)；
LC/MS 646.74 (M+) . <실시예 28> 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 톡시 -1-이소프로필 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2, 4-디
Figure imgf000056_0001
tert-부틸 -6-아미노 7-메록시 -3，4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -1-이소프로필- 그메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
-匪 R (500 MHz, CDCls) δ 8.43-8.40 (s, 1H) 7.92-7.87 (m,
1H) 7.67 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H)， 7.04-7.00 (m, 1H) 6.25-6.19 (m, 1H) 5.85-5.78 (m, 2H) , 5.60 (d, J = 15 Hz, 1H) 4.90-4.82 (m, 1H) 4.02-4.01(m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.61-3.52 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H)；
LC/MS 646.74 (M+) .
<실시예 29> l-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 )페닐아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-7—메록시 -1-메틸 -1， 4-디하이드로 -2H-스피 로 [시클로프로판 -1,3-이소퀴놀린] -2-일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온 의 제
Figure imgf000056_0002
단계 1 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 ) -N2— (7-메톡 시 틸 -1,4-디하이드로 -2H-스피로 [시클로프로판 -1,3-이소퀴놀린] -6- 일 )피리미딘 -2,4-디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡人 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H). 카복실레이트를 사용하는 대신에，
Figure imgf000057_0001
를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다. 단계 2 1-(6-( (5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐 )페닐아口' 노)피리미딘 -2-일)아미노 )-7-메톡시 -1-메틸 -1，4-디하이드로 -2H-스피로
[시클로프로판 -1,3—이소퀴놀린] -2-일 )-2，2， 2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메특시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페날) -N2-(7-메록시 -1메틸 -1，4-디하이드로 -2H-스피 로 [시클로프로판 -1,3-이소퀴놀린] -6-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 및 2， 2， 2-트리플루오로아세틸아이오다이드(2，2,2- 1【 10!"0^^ 1【0^산6) 를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행 하여 목적 화합물을 얻었다.
丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.51 (s, 1H)， 8.50 (d, J = 8.1 Hz
1H), 8.00 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H) , 7.57-7.62 (m, 2H)， 7.23-7.29 (m, 1H)， 6.62 (s, 1H) , 5.64 (br , 1H) , 5.09 (br , 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (br, 1H) , 3.25 (hept； J = 6.6 Hz, 1H)， 1.89 (br , 1H), 1.70 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 1.31 (dd, J = 6.6， 1.5 Hz 6H) , 1.20-1.25 (m, 1H) , 1.02-1.04 (m, 2H) , 0.75 (br , 1H)；
LC/MS 624.0 (M++H)
<실시예 30> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 특시 -1메틸 -1,4-디하이드로 -2H-스피로 [시클로프로판 -1,3-이소퀴놀린] - 6一일 ) -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000057_0002
tert-부틸— 6-아미노 -7-메록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에
Figure imgf000058_0001
를 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
XH-NMR (300 匪 z, CDCls) δ 9.48 (s, 1H)， 8.53 (d, J = 8.1 Hz 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.94J(s, 1H) , 7.07 (d, J = 1.8, 1H) , 7.58-7.64 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H)， 7.21-7.27 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.10 (q J = 6.6 Hz, 1H) , 3.23 (hept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 2.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 1.69 (br , 1H)， 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.30 (dd, J = 6.9， 1.8 Hz, 6H) , 0.78-0.85 (m, 1H)， 0.54- 0.69 (m, 2H)， 0.35-0.39 (m, 1H)；
LC/MS 528.0 (M++H) .
<실시예 31> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-벤 질 -7-메톡시 -1,1-디메틸 -1,2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리 미딘 - -디아민의 제조
Figure imgf000058_0002
단계 1 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡 시 -1, 1-디메틸— 1.2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2 ,4- 디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노-그메특시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 6-아미노 -7-메톡시 -1,1- 디메틸 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2C1H)-카복시레이트를 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다. 단계 2 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-벤질- 그메톡시 -1, 1-디메틸 -1,2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미 딘 -2, 4 디아민의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )— N2-(7—메록시 -1,1-다메틸 -1,2, 3， 4-테트라하 이드로이소퀴늘린 -6—일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 (아이오도메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
-匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.47 (s,lH), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.91 (br , 1H)， 7.88 (s, 1H)， 7.56-7.64 (m, 2H) 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.34 (t , J = 7.5 Hz, 2H)， 7. ,20-7.28 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.24 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.68 (br, 2H) , 2.51 (br , 2H) , 1.50 (s, 6H)， 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 606.0 (M++H) .
<실시예 32> l-(6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아"' 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메특시 -1，1-디메틸 -3, 4-디하이드로이소퀴 놀린 -2 오르에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000059_0001
단계 1 ： 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2— (7-메톡 시 -1， 1-디메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘—2, 4- 디아민의 제조
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3,4-디하이드로아소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 6-아미노 -7—메톡시 -1,1- 디메틸 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)-카복시레이트를 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다. 단계 2 ： 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) N2-(2-벤질- 그메톡시 -1， 1-디메틸 -1,2， 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미 딘 -2， 4 디아민의 제조
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페날) -N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 얻은 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 -1,1-디메틸 -1,2,3,4-테트라하 이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘— 2，4-디아민 및 2,2，2-트리플루오로아 세틸아이오다이드 (2,2,2-trifluoroacetyliodide)를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.55 (s, 1Ή) , 8.55 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.18 (s, lH) , 8.04 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.64 (t , J = 7.2 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.64 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60 (br , 2H)， 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) 2.71 (br , 2H) , 1.84 s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 612.3 (M++H) .
<실시예 33> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 특시 -1,1-디메틸 -1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2,4-디
Figure imgf000060_0001
tert—부틸 -6—아미노— 7—메톡시 -3，4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 6-아미노 -7-메록시 -1，1- 디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린_2(1}1)-카복시레이트를 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다.
-丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.49 (s, 1H)， 8.54 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92-7.94 (m, 2H) , 7.65 (t , J = 6.9 Hz, 1H)， 7.55 (s, 1H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.12 (t , J = 5.7 Hz, 2H)， 2.58 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 1.71 (br , 2Ή) , 1.46 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 516.2 (M++H) .
<실시예 34> 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 톡시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000061_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7—메록시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸-그아미노 -6-메특시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
' lR 匪 R (300 MHz, CD30D) δ 8.27 (s, 1H) , 8.18-8.50 (m, 2H) , 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.82 (t , J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H)， 6.98 (s, 1H) , 4034 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.57-3.38 (m, 3H)， 3.20-3.06 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；
LC/MS 488.5 (M++H) .
<실시예 35> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 특시 -2-메틸 -1， 2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민의 조
Figure imgf000061_0002
5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘」 2， 4-디아민을 사용 하는 대신에， 상기 <실시예 34〉에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필 술포닐)페닐 )-Ν2-(^'메록시— 1， 2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 ) 피리미딘 -2, 4-디아민을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH NMR (300 匪 ζ, CDCls) δ 9.56 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 9.0 Hz 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.95-7.80 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.37 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H)， 4.60 (s, 2H) , 4.14 (t , J = 6.08 Hz, 2H), 3.92 (s, 3) , 3.30-3.15 (m, 5H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)..;
LC/MS 501.1 (M+) . <실시예 36> 2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 일) -에 -1-을의 제조
Figure imgf000062_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시—
1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34〉에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6—메톡시—1,2,3,4—테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2，4-디아민 2-브로모에탄을 (2 bromoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
丽 R (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) 8.51 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.15 (s, 2H) , 7.93 (s, 2H) , 7.67 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 4.59-4.43 (m, 5H) , 3.97-3.79 (m, 3H) , 3.79-3.66 (m, 2H) , 3.58-3.45 (m, 2H) , 2.93-2 67 (m, 3H) , 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 532.2 (M++H) .
<실시예 37> l-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 ( 1H ) - 일)에 -1-온의 제조
Figure imgf000062_0002
5-클로로 -N4- 2- (이소프로필술포닐 >페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6—일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메특시—1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 무수 아세트산 (acetic anhydride)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방 법으로 수행하여 목작 화합물을 얻었다. H 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.50 (dd, J = 8.4， 17.7 Hz, 1H)， 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.81-7.58 (m, 2H) , 7.38 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.53 (s, 1H)， 3.88 (s, 3H) 3.81 (t , J = 5.1 Hz, 1H) , 3.73-3.62 (m, 2H) , 3.33-3.16 (m, 1H) , 2.84 (dt, J = 5.8， 13.4 Hz, 2H)， 2.19 (s, 3)， 1.31 (d, J = 6.7 Hz 6H)；
LC/MS 530.1 (M++H) .
<실시예 38> 7— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노) -T "에틸 -6—메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린一 2(1H)-카복사미드의 제조
Figure imgf000063_0001
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2— (7-메록
1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘— 2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6—메톡시 -1,2, 3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 에틸 이소시아네이트 (ethyl isocyanate)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
' ¾ 匪 R (300MHz, CDCI3) δ 9.53 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , .7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7,71 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H)， 7.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H), 4.43 (s, 1H) , 4.36 (s, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.60 (t , J = 5.5 Hz, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H) , 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.85 (t , J = 7.1 Hz, 3H)；
LC/MS 559.1 (M++H.) .
<실시예 39> l-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로팔술포닐 )페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메록시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) -2-히드록시에탄 -1-은의 제조
Figure imgf000064_0001
5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )— N2-(7—메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 H화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메록시 -1，2，3，4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 글리콜산 (glycolic acid)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
XH 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 9.52 (s, 1H), 8.51 (t , J = 7.7 Hz 1H) , 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H)， 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.80-7.52 (m, 2H)， 7.40-7.27 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1Ή) , 4.25 (s, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H)， 3.70-3.54 (m, 2H) , 3.45 (t , J = 5.8 Hz, 1H)， 3.31-3.15 (m, 1H) , 2.91-2.76 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 546.1 (M++H) .
<실시예 40> 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메특시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-술 폰아미드 제조
Figure imgf000064_0002
5-클로로 -N4-(2- (아소프로필술포닐)페닐) -N2— (7-메톡시- 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 6-일 )피리미딘— 2，4-다아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-^-(6-메톡시—1，2，3，4-테트.라하이드로 이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘— 2，4-디아민 및 술폰아미드 (sulfonamide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.98 (s, 1Ή) , 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.70 (t , J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.40-7.28 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H), 5.00-4.75 (m, 2H)， 4.20 (s, 2H)， 3.87 (s, 3)， 3.47 (t , J = 5.6 Hz, 2H) , 3.30-3.16 (m, 1H)， 2.94 (t , J = 5.5 Hz, 2H) , 1.30 (d J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 567.1 (M++H).
<실시예 41> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 톡시 -2-에틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디 아 조
Figure imgf000065_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2— (7-메록시
1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 -1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2,4—디아민 및 요오드화에틸을 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H)， 7.69 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.32-7.26 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H)， 3.87 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.33-3.16 (m, 1H)， 2.90 (dd, J = 5.1， 15.9 Hz, 4H) , 2.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 1.38-1.21 (m, 9H)；
LC/MS 516.2 (M++H).
<실시예 42> 2-(7-(5-클로로 -4— (2- (이소프로필술포닐 )페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시 -3 , 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 ( 1H) - 일 ) 디메틸아세트아미드의 제조
Figure imgf000066_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 -1，2，3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 2-클로로 Ν,Ν-디메틸아세트 아마이드 (2-chloro-N,N-dimethylacetamide)를 사용하는 것을 제외하고 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. lH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.51 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.00-7.88 (m, 2H) , 7.71 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.08 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.69-3.53 (m, 4H)， 3 33-3.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 573.1 (M++H).
<실시예 43> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(2- (2- (디메틸아미노에틸 )-6-메톡시 -1 , 2 , 3， 4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일 ) 피리미 -2，4-디아민의 제조
Figure imgf000066_0002
5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )피리미딘— 2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )— N2-(6-메록시—1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘— 2,4-디아민 및 2—아이오도 -Ν,Ν-디메틸에 .탄 아민 (2-iodo-N,N-dimethylethanamine)을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.66 (s, 1H)， 8.80 (s, 1H) , 8.69- 8.66 (m, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.89-7.87 (s, 1H) , 7.73-7.70 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.89 (m, 2H) , 3.73-3.49 (m, 6H) , 3.26-3.21 (m, 1H)， 2.99-2.95 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.25 (s, 6H)；
LC/MS 559 (M++H).
<실시예 44> 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메록시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-은 의 제
Figure imgf000067_0001
tert—부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)_ 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 7-아미노 -6—메톡시 -1-옥 소 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_카복시레이트를 사용하는 것을 제 외하고, 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 匪 z, CDCls) δ 9.66 (s, 1H) , 8.80 (s., 1H)， 8.69
(m, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H)， 7.3 9 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H), 5.90 (m, 1H) , 3.95 (s , 3H) , 3.57 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 552 (M++H).
<실시예 45> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 록시 -2- (피페리딘 -4-일 ) - 1 , 2， 3 , 4-테트라하이드로퀴놀린— 7-일 )피리미딘 一2，4-
Figure imgf000067_0002
5—클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시-
1，2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린—6-일 )괴리미딘 -2 ,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 34>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메툭시 -1，2，3，4-테트라하이드로 이소퀴놀린 -7-일)피리미딘— 2, 4-디아민 및 4-아이오도피페리딘 (4- iodopiperidine)을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 3>과 동일 한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 匪 z, CDCls) δ 9.48 (s, 1H) , 8.53-8.51 (m, 1H), 8.16 (s, 1H) , 7.95-7.92 (m, 2H)， 7.69-7.64 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H)， 6.61 (s, 1H), 4.22 (s, 2H)， 3.86 (s, 3H) , 3.74-3.58 (m, 5H)， 3.28-3.23 (m, 1H) , 2.87-2.65 (m, 6H) , 1.88-1.81 (m, 2H)， 1.49 (s, 9H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 671 (M++H).
<실시예 46> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 특시 -1-메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 의 제
Figure imgf000068_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2 ( 1H) - 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 7-아미노 -6-메톡시 -1-메 틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_카복시레이트를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. '
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.44 (br , 1Η) , 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H)， 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.64 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (br , 1H)， 7.24-7.29 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.22-3.28 (m, 2H)， 2.96-3.05 (m, 1H)， 2.77-2.87 (m, 1H)， 2.68-2.70 (m, 1H) , 1.78 (br 1H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；
LC/MS 501.9 (M++H).
<실시예 47> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 록시 -2,3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤초 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2,4-디 아민의 제조
Figure imgf000069_0001
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 7-아미노 -8-메톡시 -4，5- 디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 2〉와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 匪 z, CDC13) δ 8.31 (s, 1H)， 8.09-8.05 (m, 1H), 7.83 (m, 1H) , 7.67-7.64 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.32-7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 4.01-4.00 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) . 3.59 (s, 3H) , 3.52-3.40 (m, 4H) , 1.29-1.15 (m, 6H)；
LC/MS 552.10 (M+) .
<실시예 48> 7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-8-메록시 -2,3, 4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c] 아제핀 - -온 제조
Figure imgf000069_0002
tert-부틸 -6-아미노 -7-메록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 7-아미노 -8-메록시ᅳ1-옥 소 -4, 5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
-醒 R (300 MHz, CDC13) δ 9.85 (s, 1H)， 8.48(d, J = 9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H)， 7.55- 7.50 (m, 2H) , 7.13-7.10 (s, 1H) , 3.87— (s, 3H)， 3.15-3.05 (m, 2H) , 2.65-2.55 (m, 2H) , 2.05-2.00 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H)；
LC/MS 516.10 (M+).
<실시예 49> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(3-에 틸 -6-메특시 -2， 3， 4 , 5-테트라하 ο 드로 -1Η-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2，4-
Figure imgf000070_0001
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 47>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 -2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H—벤조 [d]아제핀 -7-일)피라미딘 -2，4-디아민 및 요오드화에틸을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목 적 화합물을 얻었다 .
XH 匪 R (300 匪 z, CDCls) δ 9.49 (s, 1H)， 8.55 (d, J = 8.49, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.86, 1H) , 7.65- 7.60 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.87-3.84 (m, 4H) , 3.25-3.23 (m, 3H) , 3.08 (s, 2H)， 2.53-2.46 (m, 2H) , 2.05 (s, 1H) , 1.68-1.67 (m, 2H) , 1.34-1.14 (m, 6H) , 1.11-1.09 (m, 3H)；
LC/MS 530.10 (M+).
<실시예 50> l-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시—4， 5-디하이드로 - 1H-벤조 [ d ]아제핀 -3(2H)-
Figure imgf000070_0002
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2— (7-메록시 - 1， 2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 47>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2— (6-메톡시 _2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘— 2, 4-디아민 및 무수 아세트산 (acetic anhydride)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, 1Ή)， 8.56-8.50 (m, 1H)， 8.15-8.05 (m, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 7.62-7.56 (m, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 4.47 (d, J = 18.57, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86-3.84 (m, 3H) , 3.28-3.23 (m, 1H) , 2.82-2.73 (m, 2H) , 2.15 (d, J = 9.03, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 1.78 (s, 2H) , 1.32-1.25 (m, 6H)；
LC/MS 544.10 (M+) .
<실시예 51> l-(7-((5-클로로 -4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메록시 -4， 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H) 조
Figure imgf000071_0001
5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메특시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4ᅳ디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 47>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 -2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [dl아제핀-그일)피리미딘 -2,4-디아민 및 글리콜산 (glycol ic acid)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
2H 蘭 R (300 MHz, CDCls) δ 9.50 (s, 1H)， 8.55-8.49 (m, 1H) , 8.16-8.09 (m, 2H) , 7.94 (m, 1H)， 7.63-7.57 (m, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.28 (d, J = 13.53 Hz, 1H) , 4.15-4.12 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.62-3.52 (m, 2H) , 3.23 (m, 1H) , 2.79-2.75 (tn, 2H) , 2.04 (s, 1H)， 1.83-1.78 (m, 2H) , 1.32-1.23 (m, 6H)；
LC/MS 560.04 (M+) .
<실시예 52> 2-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노) -8-메록시 -4 ,5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H>-일 )에탄을의 제조
Figure imgf000071_0002
5—클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페날) -N2-(7-메특시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대선에 , 상기 <실시예 47>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐 페닐 )-N2-(6-메톡시 -2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 2-브로모에탄올 (2- bromoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
-匪 R (300 匪 z, CDC1.3) δ 9.47 (s, 1H)， 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.98-7.90 (m, 2H) , 7.62-7.57 (t , J = 6 Hz, 1H) 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H)， 3.67 (s, 3H)， 3.47 (s, 1H)， 3.32-3.20 (q, J = 6 Hz, 1H)， 3.00-2.86 (m, 5H) , 2.71-2.68 (m, 2H) 2.35-2.30 (s, 1H) , 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H)；
LC/MS 546.08 (M+) .
<실시예 53> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)폐닐) -N2-(6-메 록시 -3- (피페리딘 -4-일) -2, 3, 4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7- 일)피
Figure imgf000072_0001
5-클로로 -N4-( 2— (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 47>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메톡시 -2,3 ,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2， 4-디아민 및 4-아이오도괴페리딘 (4-iodopiperidine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.49 (s, 1H)， 8.55 (d, J = 14.16 Hz, 1H) , 8.17-8.13 (m, 1H) , 8.07-8.03 (m, 1H) , 7.94-7.89 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 1H) , 6.70-6.65 (m, 1H) , 4.15-3.99 (m, 2H) , 3.92- 3.77 (m, 3H) , 3.66-3.63 (m, 1H) , 3.48-3.47 (m, 1H) , 2.76-2.44 (m, 4H) , 2.05-1.98 (m, 1H) , 1.90-1.79 (m, 2H) , 1.78-1.62 (m, 2H)， 1.37-1.17 (m, 6H) , 1.00-0.77 (m, 2H)；
LC/MS 546.10 (M+).
<실시예 54> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 톡시 -3- (테트라하이드로 -2H-피란 -4일) -2,3,4, 5-테트라하이드로 -1H-벤 조 [d] 아민의
Figure imgf000073_0001
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐 )페닐 )— N2-(7-메특시 - 1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 47>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 -2,3， 4， 5—테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 4-아이오도-테트라하 이드로 -2H—파이란 (4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)을 사용하는 것을 제외 하고 , 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
XH 画 R (300 MHz, CDCls) δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J
Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H) , 7.65- -7
2H) , 6.67 (s, ΙΗ), 4.01 -3.97 (m , 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34- -3
4H) , 2.74-2.71 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H), 2.02 (m , 1H), 1.85- -1
2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.37- -1.23 ' (m , 6H)；
LC/MS 585.15 (M+).
<실시예 55> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(3-시 클로부틸 -6-메록시 -2, 3, 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피 리미딘 - -디아민의 제조
Figure imgf000073_0002
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6—일 )피리미딘 -2，4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 47>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐；) -N2-(6-메톡시— 2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀ᅳ7-일)피리미딘— 2，4-디아민 및 3-아이오도옥세탄 (3- iodooxetane)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. Έ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s , 1H)， 8.54 (d, J = 11.97 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 14.16 Hz, 1H) , 7.66-7.53 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 4.59 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.77-3.71 (m, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 2.85-2.78 (m, 2H), 2.74-2. & 7 (m, 2H) , 2.05-2.01 (m, 1H)， 1.74-1.66 (m, 2H)， 1.33-1.22 (m, 6H)；
LC/MS 556.12 (M+) .
<실시예 56> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7一메 톡시 -2, 3, 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘 -2, 4-디 아민의
Figure imgf000074_0001
tert-부틸 -6-아미노— 7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에 , tert-부틸 8-아미노 -7—메록시 -4,5- 디하이드로 -1H—벤조 [c]아제핀 2(3H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제 외하고 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
ᅳ匪 R (300 MHz, CDC13) δ 10.20 (s, 1H) , 9.00-8.75 (s. 1H)， 8.63 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.83 (d, J=6 Hz, 1H)， 7.72-7.70 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 4.05-4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) , 2.96-2.92 (m, 4H)， 1.84-1.81 (m, 4H) , 1.17- 1.10 (m, 6H)；
LC/MS 502.03 (M+).
<실시예 57> 8-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-7-메톡시 -2， 3,4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c] 아제
Figure imgf000074_0002
-7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 8ᅳ아미노 -7-메특시ᅳ1-옥 소ᅳ 4，5-디하이드로 -1H—벤조 [c]아제핀 -2(3H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.58 (s, 1Η) , 8.57-8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.88-7.86 (ni, 1H)， 7.70-7.68 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H)， 3.91 (s, 3H) , 3.50-3.47 (m, 1H) , 36.15-3.13 (m, 3H) , 2.80 (s, 2H) , 1.96 (s, 2H) , 1.60 (s, 2H) , 1.17 (s, 6H)；
LC/MS 516.01 (M+).
<실시예 58> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에 틸 -7-메특시 -2,3，4，5-테트라하이드로-111-벤조 [(；]아제핀-8-일 )피리미딘 一2，4- 민의 제조
Figure imgf000075_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메특시 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2- (그메록시— 2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 요오드화에틸을 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동알한 방법으로 수행하여 목 적 화합물을 얻었다.
XH NM (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (t , J = 7.9 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H)， 7.33 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 6.70 (sᅳ 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.21-3.12 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H)， 2.51-2.36 (m, 2H) , 1.83-1.71 (m, 2H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.98 (t , J = 7.Ό Hz, 3H)；
LC/MS 530.2 (M++H).
<실시예 59> l-(8-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-7-메특시 -4，5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)-일)에탄은의 제조
Figure imgf000076_0001
5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시—
1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7—메톡시 -2, 3， 4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 무수 아세트산 (acetic anhydride)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
i 薩 R (300 匪 z, CDC13) δ 9.56 (s, 0.5H) , 9.53 (s, 0.5Η) , 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H) , 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H) , 8.24-8.11
(m, 2H) ; 7.99-7.86 (m, 1H) , 7.77-7.61 (m, 1H) , 7.55 (s, 0.5H) , 7.46 ( s , 0.5H) , 7.35-7.20 (m, 1H) , 6.72 (s, 0.5H) , 6.68 (s, 0.5H)
4.44 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.89 (s, 1.5H), 3 87 (s, 1.5H) , 3.82
(s, 1H) , 3.70-3.62 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 1H)， 2.97-2.86 (m, 2H) , 2.04 (s, 1.5H) , 1.86 (s, 1.5H)； 1.84-1.72 (m, 2H) , 1.39-1.27 (m,
6H)；
LC/MS 544.2 (M++H)
<실시예 60> l-(8-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-7-메톡시 -4,5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- -2-히드록시에탄온의 제조
Figure imgf000076_0002
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7—메톡시―
1,2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 글리콜산 (glycolic acid)을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.61 (s, 0.5H) , 9.53 (s, 0.5Η) , 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H) , 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H) , 8.28 (s, 0.5H) , 8.26-8.13 (m, 1.5H) , 8.21-7.95 (m, 1H) , 7.78-7.59 (m, 1H) , 7.54 (s, 0.5H) , 7.48 (s, 0.5H) , 7.35-7.21 (m, 1H)， 6.72 (s, 0.5H) 6.69 (s, 0.5H) , 4.48 (s, 1H)， 4.20 (s, 1H)， 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.89 (m, 3H) , 3.58-3.49 (m, 1.5H) , 3.43-3.37 (m, 0.5H) , 3.37-3.25 (m, 1 H)， 2.96-2.93 (m, 2H)， 1.82 (m, 2H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 560.2 (M++H)
<실시예 61> l-(8-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 )-7-메록시 -4, 5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 - -일 ) -2-히드록사에탄온와 제조
Figure imgf000077_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5_클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2- (그메록시 -2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미딘— 2,4-디아민 및 2-브로모에탄을 (2- bromoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
:H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.53 (s, 1Η) , 8.50 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.50-3.40 (m, 2H) , 3.33-3.22 (m, 1H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.96-2.82 (m, 2H)， 2.57-2.46 (m, 2H) , 1.82-1.68 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 546.2 (M++H) ·
<실시예 6 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메 특시 -2- (피페리딘 -4-일 ) -2 ,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8- 일 )피리미딘 -2，4-디아민의 제조
Figure imgf000078_0001
5-클로로 -N4-( 2— (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이^퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 -2,3， 4， 5—테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘— 2,4—디아민 및 4-아이오도피페리딘 (4-iodopiperidine)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동 일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
^ 匪 R (300 MHz, CD3OD) δ 8.33-8.16 (m 2H) , 8.16-8.00 (m,
1H) , 7.90-7.73 (m, 1H) , 7.73-7 59 (m, 1H) , 7.59-7.42 (m, 1H)， 7.12 (s, 1H), 4.60-4.29 (m, 2H)， 3.91 (s, 3H), 3.78-3.52 (m, 7H) , 3.24-3.00 (m, 3H) , 2.38 (m, 2Ή)， 2.17 (m, 4H) , 1.41-1.22 (m, 6H)； LC/MS 585.3 (M++H) .
<실시예 63> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 톡시 -2- (테트라하이드로 -2H-피란 -4-일 ) -2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤 조 [c] -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000078_0002
5-클로로 -N4-( 2— (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1， 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 , 4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )- 2-(7-메록시 -2，'3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 및 4-아이오도-테트라하 이드로 -2H-파이란 (4-iodo-tetrahydro-2H-pyran)을 사용하는 것을 제외 하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
¾ 丽 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.54 (s, 1H)， 8.54 (d,, J = 8.2 Hz 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.96-3.81 (m, 6H) , 3.33-3.14 (m, 5H) , 2.94-2.85 (m, 2H) , 2.55-2.39 (m, 1H) , 1.97 (s, 1H) , 1.80-1.65 (m, 4H) , 1.53-1.40 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 586.2 (M++H).
<실시예 64> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메 톡시 -2- (옥세탄 -3-일 ) -2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8- 일 )피
Figure imgf000079_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-C7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 56>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2-(7-메록시 -2，3，4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미딘 -2,4-디아민 및 3-아이오도옥세탄 (3- iodooxetane)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.57 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 8.2" Hz ; 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.02-7.90 (m, 2H)， 7.64 (t , J = 7.2 Hz, 1H)， 7.51 (s, 1H) , 7.34-7.28 (m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 4.77-4.58 (m, 1H) , 4.51-4.33 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H)， 3.70—3.60 (m, 1H) , 3.57 (s, 2H) , 3.34-3.18 (m, 1H) , 2.96-2.79 (m, 4H) , 1.80-1.62 (m, 2H)， 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H)；
LC/MS 558.2 (M++H) .
<실시예 65> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(8-메 록시 -2，3,4,5-테트라하이드로-111-벤조[(1]아제핀-7-일)피리미딘 -2，4-디 아민의 제조
Figure imgf000080_0001
tert-부틸 -6—아미노 -7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 7-아미노 -8-메특시 - 1，2，4，5-테트라하이드로벤조 [d]아제핀 -3-카복시레이트를 사용하는 것 을 제외하고， 상기 <실시예 2〉와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합 물을 얻었다.
-匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 8.25-8.23 (m, 2H) , 8.16-8.14 (s, 1Η) , 7.78-7.74 (s, 1H) , 7.60-7.56 (s, 1H) , 7.40-7.33 (s, 1H) , 7.00-6.98 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.70-3.55 (m, 5H) , 2.91-2.89 (m, 2H), 2.12 (s, 1H) , 1.98 (s, 1H) , 1.35-1.13 (m, 6H)；
LC/MS 502.03 (M+) .
<실시예 66> 7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-8-메톡시 -4，5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀- 2(3H)-
Figure imgf000080_0002
tert-부틸 -6-아미노 -7-메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 카복실레이트를 사용하는 대신에， tert-부틸 7-아미노 -8-메록시 -2-옥 소 -1,2,4,5-테트라하이드로벤조 [d]아제핀 -3-카복시레이트를 사용하는 것을 제의하고， 상기 <실시예 2>와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
:H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H)， 8.46 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 21 Hz, 1H) . 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)， 7.67-7.64 (m, 1H) , 7.25-7.10 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.8 (sᅳ 1H) , 4.45-4.34 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70-3.61 (m, 2H) , 3.24-3.20 (m, 1H)， 2.02 (s, 3H) , 1.85-1.75 (m, 2H)， 1.50-1.45 (m, 2H) , 1.38—1.05 (m, 7H)；
LC/MS 516.20 (M+) - <실시예 67> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(3-에 틸 -8-메록시 -2,3,4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2, 4-
Figure imgf000081_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡시 -
1,2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린—6—일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 65>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (아소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8-메톡시 -2，3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오드화에틸을 사용 하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목 적 화합물을 얻었다.
-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, 1Η)， 8.50 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H)， 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.60- 7.57 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.85-2.60 (m, 6H) , 1.25-1.20 (m, 9H)；
LC/MS 530.08 (M+) .
<실시예 68> l-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시 -4 , 5-디하이드로 - 1H-벤조 [ d ]아제핀 -3(2H)-일 ) -2- 드톡시에탄온의 제조
Figure imgf000081_0002
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메될을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 65>에서 얻은 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8—메특시 -2,3，4，5—테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2, 4-디아민 및 글리콜산 (glycolic acid)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. ¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (d, J = 18 Hz, 1H), 8.59- 8.52 (m, 1H) , 8.16 (d, J = 9 Hz, 2H)， 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)， 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 3.85 (sᅳ 3H) , 3.70-3.65 (m, 3H) , 3.45-3.30 (m, 2H) , 3.20- 3.15 (m, 2H) , 1.38 (m, 6H)；
- LC/MS 560.06 (M+) . '
<실사예 69> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피 리미딘-2-일 )아미노) 2-8-메톡시 -4,5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀- 3(2H)-
Figure imgf000082_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 65>에서 얻은 5ᅳ클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8-메록시 -2,3， 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 2-브로모에탄올 (2- bromoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
匪 R (300 MHz, CDCI3 ) δ 9.47 (s, 1H) , 8.53(d, J = 9 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.98-7.90 (m, 2H) , 7.62-7.57 (t , J = 6 Hz, 1H) 7.27-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.47 (s, 1H) , 3.32-3.20 , J = 6 Hz, 1H) , 3.00-2.86 (m, 5H) , 2.71-2.68 (m, 2H) 2.35-2.30 (s, 1H) , 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H)；
LC/MS 546.08 (M+) .
<실시예 70> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-이 소프로폭시 -1-메틸 -1,2 ,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2，4-디아민의 제조
Figure imgf000082_0002
단계 -ᅳ(6ᅳ((5-클로로_4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아口' 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 -7-이소프로폭시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)ᅳ일 )-2, 2, 2-트리플루오르에탄 -1-온의 제조
2，5-디클로로 -N-(2- (이소프로필술포닐)페닐)피리미딘 -4-아민 (76 mg, 0.22 匪 ol)을 이소프로필알코올 11 mL에 녹인 후 1-(6_아미노 -그이소프로폭시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2, 2 ,2-트리플루 오르에탄 -1-온 (63 mg, 0.20 隱 ol)과 p-TsOH (38 mg, 0.20 隱 ol)를 첨 가한 후， 질소를 층전하여 탈 가스 후 90°C에서 10시간 교반하였다. 반웅 종료 후， EA/H20로 추출한 후， 유기층은 MgS04로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피 (Hx:EA, 3:1)로 정제하여 목적 화합 물 (48 mg, 38 %) ： 얻었다. 단계 2 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2- (그이소- 프로폭시 -1-메틸 -1,2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 2, 4-디아민의 제조
상기 단계 1에서 얻은 1-(6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포 닐 )페닐아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 -교이소프로폭시 3,4-디하이드로 이소퀴놀린 -2(1H)_일) -2，2，2-트리플루오르에탄 1-온 (40 mg, 0.06 隱 ol)을 에탄을 (1 mL)에 녹이고 K2C03 (35 mg, 0.26 麵 ol)가 용해된 물 0.5 mL를 첨가한 후， 90°C에서 4시간 교반하였다. 반웅 종료 후， EA/H20로 추출한 후 유기층은 MgS04로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피 (MC:Me0H, 9:1)로 정제하여 목적 화합물 (20 mg, 59 ¾)을 얻었다.
Έ-NMR (300 CDCls) δ 9.47 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 8.4 Hz 8.16 (s . 1H) , 7.92-7.96 (m, 2H) , 7.61-7.67 (m, 2H) , 7.26-
Figure imgf000083_0001
(m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 4.52-4.59 (m, 1H)， 4.07-4.09 (m, 1H) , 23-3.28 (m, 2H) , 2.96-3.03 (m, 1H)， 2.65-2.71 (m, 1H) , 2.48- 53 (m, 1H)， 2.13 (s, br , 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.37 (d = 6 .6 Hz, 6H) 31 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H)；
LC/MS 530. 4 [M++H]
<실시예 71> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-o' 소프로폭시 -1,1-디메틸 -1,2， 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리 미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000083_0002
l-(6-아미노 -7-이소프로폭시ᅳ3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)— 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-은을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노 -7- 이소프로폭시 -1, 1-디메 디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)-일 )-2，2，2-
트리플루오로에타논 (
Figure imgf000084_0001
)을 사용하는 갓을 제외하고， 상기 <실 시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
一圈 R (300 MHz, CDCls) δ 9.48 (s, 1H)， 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.64 (t , J = 6.9 Hz, 1H)， 7.26- 7.30 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 4.56 (sept , J = 6.0 Hz, 1H)， 3.26 (t , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.11 (t / J = 5.4 Hz, 2H) , 2.56 (t , J = 5.4 Hz, 2H) , 1.79 (br, 1H) , 1.45 (s, 6H) , 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)， 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 544.4 [M++H] .
<실시예 72> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 특시-1，1-디메틸-1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리미딘- 2, 4-
Figure imgf000084_0002
1-(6-아미노 -7—이소프로폭시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)ᅳ 2, 2,2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1_(7-아미노 -6- 메톡시 -1,1-디 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2，2，2-트리플
루오로에타논 (
Figure imgf000084_0003
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.44 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.62 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.12 (t , J = 5.4 Hz, 2H) , 2.73 (t , J = 5.4 Hz, 2H) , 1.78 (br , 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.28 (s, 6H)；
LC/MS 516.3 [M++H] . <실시예 73> 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(l-에 틸 -7-메톡시 -1-메틸 -1， 2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2, 4-
Figure imgf000085_0001
1— (6-아미노 -7-이소프로폭시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노— 1- 에틸 -7-메특시 -1- -3， 4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2, 2， 2-트
리플루오로에타논
Figure imgf000085_0002
)을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실入' 예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 匪∑， CDC13) δ 9.49 (s, 1H)， 8.54 (d, J = 8.4 Hz
1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92 (br , 2H) , 7.64 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.25 (t , J = 8.1 Hz, 1H)， 6.63 (s, 1H) , 1.41 (s, 3H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.08-3.09 (m, 2H) , 2.56 (br, 2H) , 2.15 (br , 1H) , 1.87-1.90 (m, 1H) , 1.69-1.75 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H) 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.84 (t , J = 7.2 Hz, 3H)；
LC/MS 530.6 [M++H].
<실시예 74> 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(l, 디에틸— 7-메톡시 -1， 2, 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2, 4-디
Figure imgf000085_0003
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에 , 1-(6-아미노- 1， 1 디에틸 -7-메특시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2，2，2-트리 플루오로에타논 (
Figure imgf000086_0001
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실;시예
70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
:H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, 1H)， 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92-7.95 (m, 2H)， 7.64 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.26-7.29 (m, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.15 (br , 2H) , 2.95 (br , 1H), 2.62 (br, 2H) , 1.73-1.93 (m, 4H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.86 (t , J = 7.2 Hz, 6H)；
LC/MS 544.6 [M++H] .
<실시예 75> 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 특시 -4,4-디메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2,4-디
Figure imgf000086_0002
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)- 일 )ᅳ2,2,2-트리플루오르에탄 -1-은을 사용하는 대신에， 1-(7-아미노 6- 메록시 -4 ,4-디 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2， 2， 2-트리플
루오로에타논 (
Figure imgf000086_0003
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H)， 7.88 (s, 1H) , 7.69 (t , J = 7.2 Hz, 1H) , 7.59 (s, br， 1H) , 7.30 (t , J = 8.0 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3Ή) , 3.83 (s, 2H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H) , 1.94 (s, br , 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.29 (s, 6H)；
LC/MS 516.3 [M++H] .
<실시예 76> 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시 -1，2，3，4-디하이드로이소퀴놀린 -1-카르 복실산의 제조
Figure imgf000087_0001
l-(6-아미노 -7—이소프로폭시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온을 사용하는 대신에， 6-아미노 -7-메 록시 -2-(2,2，2 트리플루 틸 ) 1， 2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀
린 -1-카복실릭 엑시드 (
Figure imgf000087_0002
)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 < 실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (br , 1Η) , 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 6.69-7.75 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.34 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.10-3.33 (m, 2H) , 2.55-2.73 (m, 3H) , 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 532.2 [M++H] .
<실시예 77> 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(2-에 틸 -7-메록시 -1,1-디메틸 -1,2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리 미딘 - ,4-디아민의 제^
Figure imgf000087_0003
시 -1,1-디메틸 -1,2, 3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린— 6-일)피리미딘 -2 ,4- 디아민의 제조
1-(6-아미노-그이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)_ 일) -2,2, 2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노 -7- 메록시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)-일 )-2 ,2, 2-트리플루오르에탄- 1-온을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. 단계 2 ： 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐 )페닐) N2-(2-에틸- 7-메톡시 -1, 1-디메틸 -1，2.3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미 딘 -2 ,4-디아민의 제조
5-클로로 -N4- 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1,2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메특시 -1, 1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하 이드로이소퀴놀린— 6—일)피리미딘 -2, 4-디아민 및 아이오도에탄을 사용 하는 갓을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목 적 화합물을 얻었다.
2H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.46 (s , 1Η)， 8.51 (d, J = 8.1 Hz
1H) 8.15 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H)， 7.89 (s , br , 1H) 7.64-7.69 (m, 1H)， 7.55 (s, 1H)， 7.24-7.29 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) 3.87 (s, 3H) , 3.24 (sept , J = 6.8 Hz, 1H)， 2.81-2.83 (br , 2H) 2.57-2.64 (m, 4H) , 1,45 (s, 6H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.14-1.18 (m, 3H) ;
LC/MS 544.2 [M++H] .
<실시예 78> l-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아 노)피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메특시—1,1-디메틸 -3, 4-디하이드로이소퀴 놀린 - — 1-온의 제조
Figure imgf000088_0001
5—클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페 닐 )-N2-(7-메록시 -1， 1-디메틸ᅳ1, 2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6— 일)피리미딘 -2, 4-디아민 및 글리콜산을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (300 MHz , CDC13) δ 9.55 (s , 1H) , 8.55 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.18 (s , 1H) , 8.02 (s, 1H)， 7.94 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, lH) , 7.58-7.66 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 1H)， 4.20 (d, J - 3.1 Hz, 2H)， 3.92 (s, 3H) , 3.60 (br , s, 1H) , 3.30-3.34 (m, 2H) , 3.25 (sept , J = 6.8 Hz, 1H) , 2.66-2.69 (m, 2H) , 1.85 (s , 6H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ;
LC/MS 574.1 [M++H] .
<실시예 79> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에 틸 -7-이소프로폭시 -1,1-디메틸 -1,2 ,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6- 일 )피 제조
Figure imgf000089_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메록시 - 1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘— 2,4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 71>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-이소프로폭시 -1, 1-디메틸- 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 및 아이 오도에탄을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법 으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.45 (s, 1Η), 8.51 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz , 1H)， 7.90 (s, 1H) , 7.66 (t , J = 7.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.25-7.30 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 4.54 (sept , J = 6.2 Hz, 2H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) 2.84-2.61 (m, 6H) , 1.38 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (br, 3H);
LC/MS 572.1 [M++H] ·
<실시예 80> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-o 소프로폭시 -4, 4-디메틸 -1,2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리 미 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000089_0002
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온을 사용하는 대신에， 1-(7-아미노 -6- 이소프로폭시 -4， 4-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)-일) -2,2,2-
특미
89
시딘
트리플루오로에타논 (
Figure imgf000090_0001
)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시 예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
' XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.47 (s, 1H)， 8.51 (d, J = 8.3 Hz 1H) , 8.18 (s, 1H), 7.95 (ddᅳ J = 1.4， 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t , J =
7.2 Hz, 1H) , 7.65 (s, br , 1H) , 7.31 (t , J = 7.5 Hz, 1H)， 6.85 (s, 1H) , 4.60 (sept , J = 6.1 Hz, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) 2.87 (s, 2H) , 2.17 (br, s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.28 (s, 6H)；
LC/MS 544.2 [M++H] .
<실시예 81> 5-클로로 -N4 (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-에 -2-에틸 -4，4-디메틸 -1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리 -
Figure imgf000090_0002
단계 1 ： 5-클로로 -N2- 6-에톡시 -2-에틸 -4,4-디메틸-1，2，3，4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미 딘 -2， 4-디아민의 제조
1-(6_아미노— 7-이소프로폭시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온을 사용하는 대신에， 1-(7-아미노 -6- 에록시 -4，4-디 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일) -2，2，2-트리플
루오로에타논 (
Figure imgf000090_0003
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. 단계 2 ： 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-에톡 시 -2-에틸 -4, 4-디메틸 -1,2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린-그일 )피리 딘 -2 ,4-디아민의 제조
5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2ᅳ(7-메록시- 1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피리미딘-2，4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 제조한 5-클로로 -N2- (6-에톡시 -2-에틸 -4， 4-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7— 일 ) -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-디아민 및 아이오도 에탄을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH NMR C500 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 8.3 Hz
1H), 8.17 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 1.3， 7.9 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.68 7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.28-7.31 (m, 1H)ᅳ 6.79 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.40 (s, 2H)， 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t , J = 7.2 Hz, 3H)；
LC/MS 558.2 [M++H] .
<실시예 82> 5-클^로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에 틸 -6-이소프로폭시 -4， 4-디메틸 -1,2 ,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 일 )피
Figure imgf000091_0001
5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필술포.닐 ).페닐 )— N2-(7—메특시 - 1,2，3， 4—테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2， 4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 80>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이^ 프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-이소프로폭시 -4, 4-디메틸- 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린—7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 아이 오도에탄을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법 으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (500 MHz, CDCI3) δ 9.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz
1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) , 7.90 (s' .lH), 7.68- ■7.72 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) , 7.28-7.31 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.59 (sept， J = 6 1 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H) , 3.27 (sept , J = 6.9 Hz 1H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H)， 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H) , 1.33 (d, J = 6H) , 1.30 (s, 6H) , 1.17 (t, J = 7.1 Hz 3H)；
LC/MS 572.2 [M++H]
<실시예 83> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 톡시 -2, 3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로펜탄 -1， 4-이소퀴놀린) -7-일 )피 리미딘
Figure imgf000092_0001
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소 -2(1H)—
일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에，
Figure imgf000092_0002
사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
l 匪 R,(500 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 8.3 Hz
1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.95 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz, 1Ή)， 7.86 (s, 1H) ,
7.68 (t , J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)， 7.30 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.83 (s, 2Ή) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz,
1H) , 2.87 (s, 2H) , 2.20 (s, br， 1H) , 1.79-1.88 (m, 8H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 542.2 [M++H] . <실시예 84> 9-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐)아미노 피리미딘 -2-일 )아미노) - 10-메톡시 -2， 3， 6， 7-테트라하이드 S - 1H-피라진 오 [2,1 )-온의 제조
Figure imgf000092_0003
1-(6_아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) _2，2，2—트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 9-아미노 -10-메 특시 -2-(2，2，2-트리플루오로아세틸 )-2，3，6， 7-테트라하이드로-111—피라
지노 [2,1-a]이소퀴놀린 -4(llbH)-온
Figure imgf000092_0004
사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 8.3 Hz : 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 1.3， 8.0 Hz, 1H)， 7.60-7.66 (m, 2H)， 7.29 (t , J = 7.9 Hz, 1H)， 6.60 (s, 1H)， 4.85- 4.90 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.52-3.72 (m, 3H), 3.24 (sept , J = 6.8 Hz, 1H)ᅳ 2.76-2.92 (m, 3H) , 2.45-2.50 (m, 1H) 1.64 (br , s, 1H) , 1.31 (dd, J = 4.7, 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS 557.2 [M++H] .
<실시예 85> 10-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아 ： 노피리미딘 -2-일 )아미노 )-9—메톡시 -7,7-디메틸 -1， 2,3,6，7 ,11b-핵사하 이드 -4H-피라진오 [2,1-a]이소퀴놀린) -4-은의 제조
Figure imgf000093_0001
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)— 2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에 ， 10-아미노 -9-메 록시 -7， 7-디메틸 -2-(2，2，2-트리플루오로아세틸 )-2，3,6，7-테트라하이드
로 -1Η-피라지노 [2,1-a]이소퀴놀린 -4(llbH)-온 (
Figure imgf000093_0002
)올 사용하는 것을 제외하고， 상기 <살시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
!H 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.51 (s, 1H)， 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2， 7.9 Hz, 1H)， 7.69 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H) , 7.32 (t , J = 7.8 Hz, 1H)， 6.82 (s, 1Ή) , 4.61-4.69 (m, 2H)， 3.92 (s, 3H) , 3.46-3.66 (m, 2H) , 3,15-3.31 (m, 2H) , 2.57-2.64 (m, 2H) , 1.61 (s, br， 1H)， 1.23—1,36 (m, 12H)；
LC/MS 584.8 [M++H] .
<실시예 86> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(9-메 록시 -7, 7-디메틸 -1， 3, 4， 6 ,7,11b-핵사하이드로 -2H-피라진오 [2,1-a]이소 퀴놀린 -10-일)피리미딘 -2, 4—디아민의 제조
Figure imgf000094_0001
l-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 ) -2,2,2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(10-아미노- 9-메톡시 -7， 7-디메틸 -3, 4， 6 ,7 테트라하이드로 -1H-피라지노 [2， 1-a]이소
퀴놀린 -2(llbH)-일 )-2，2，2-트리플루오로에타논 (
Figure imgf000094_0002
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실사예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
H 丽 R (300 MHz, CDCls) δ 9.51 (s, 1H)， 8.50 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 1.2， 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H)， 7.28 (t , J = 7.9 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 1H) , 2.76-3.09 (m, 5H) , 2.32-2.49 (m, 4H) , 1.95 (s, br , 1H) , 1.23-1.38 (m, 12H)；
LC/MS 571.2 [M++H] .
<실시예 87> 5-클 ^로 -N4- ( 2-1이소프로필술포닐)페닐) -N2- ( 5-브 로모 -7-메록시 -1,1-디메틸 -1,2,3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피 리미딘
Figure imgf000094_0003
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에 , 1-(6-아미노 -5- 브로모 -7-메특시 -1，1-디메틸 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) - 人 CT,
2，2，2-트리플루오로에타논 (ΗίΝ ^ )을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. !H 匪 R (300 匪 z, CDC13) δ 9.66 (s, br , 1H) , 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.32 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 7.12 (t , J = 7.4 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H)， 6.56 (s, br， 1H) , 3.75 (s, 3H) 3.22 (sept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.18 (t , J = 5.9 Hz, 2H) , 2.73 (t , J = 5.9 Hz, 2H) , 2.03 (s, br , 1H) , 1.53 (s, 6H) : 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
LC/MS 594.1 [M++H]
<실시예 88> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(5-클 로로 -7-메톡시 -1，1-디메틸 -1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피 리미딘
Figure imgf000095_0001
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 _3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-은을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노 -5- 클로로 -7-메톡시 -1，1—디메 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -
2，2， 2-트리플루오로쎄타논
Figure imgf000095_0002
)을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. lH NMR (500 MHz, CDG13) δ 9.68 (s, br , 1H), 8.45 (d, J =
8.0 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (t , J =
7.1 Hz, 1H), 7.15 (t , J = 7.3 Hz, 1H)， 6.78 (s, 1H) , 6.57 (s, br , 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.2.5 (sept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.20 (t , J = 6.0 Hz, 2H) , 2.75 (t , J = 5.9 Hz, 2H)， 1.72 (s, br , 1H) , 1.54 (s, 6H) : 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 550.1 [M++H] .
<실시예 89> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(8-브 로모 -7-메록시 -1，1-디메틸 -1， 2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피 리미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000096_0001
l-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)- 일) -2，2,2-트리플루오르에탄-1-은을 사용하는 대신에， 1— (6-아미노 -8- 브로모-그메특시 -1, 1-디메틸 - -디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -
2，2,2-트리플루오로에타논 (
Figure imgf000096_0002
；)을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.57 (s, br， 1H) , 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H)， 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, br， 1H) , 7.28 (t , J = 8.1 Hz, 1Ή), 3.85 (s, 3H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.04 (t , J = 5.8 Hz, 2H) , 2.64 (t , J = 5.7 Hz, 2H)， 1.71 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 595.9 [M++H] .
<실시예 90> 5-클로로 -N4- ( 2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2- ( 8-클 로로 -7-메록시 -1,1-디메틸 -1,2, 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피 리
Figure imgf000096_0003
1-(6ᅳ아미노 -7-이소프로폭시 -3 ,4-디하아드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) -2,2, 2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에 ， 1-(6-아미노 -8- 클로로 -7-메특시 -1， 1-디메틸 - -디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -
2,2,2-트리플루오로에타논 (
Figure imgf000096_0004
)을 사용하는 것을 제와하고， 상 기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. l\ NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.59 (s, br , 1H)， 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.97-7.96 (m, 2H)， 7.68 (t , J = 7.9 Hz, Π0, 7.51 (s, br, 1H)， 7.31 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.28 (sept , J = 6.9 Hz, 1H)， 3.08 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 2.65 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 1.70 (s, 6H) , 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 550.1 [M++H] .
<실시예 91> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메 톡시 -2,4,4-트리메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로아소퀴놀린 -7-일)피리미 딘 -2,
Figure imgf000097_0001
5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) N2-C7-메톡시 - 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 75>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2-(6-메톡시 -4，4—디메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 요오드화메틸을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3〉과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다,
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.45 (s, br , 1H)， 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.84 (s, 1H) , 7.67 (t ' J = 7.2 Hz, 1H)， 7:52 (s, br , 1H) , 7.26 (t， J = 7.4 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H), 3.88 ( s , 3H) , 3.32 (s, 2H) , 3.24 (sept , J = 6.9 Hz 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.37 (s, 2H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.29 (s, 6H)；
LC/MS 530.2 [M++H] .
<실시예 92> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(2-에 틸 -6-메톡시 -4, 4-트리메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피 리미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000097_0002
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시 - 1,2,3ᅳ 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 75>에서 제조한 5-클로로- N4- ( 2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2- ( 6-메톡시 -4， 4-디메틸 - 1， 2， 3 , 4-테 트라하이드로이소퀴놀린-그일)피리미딘ᅳ2，4-디아민 및 아이오도에탄을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하 여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, CDC13) δ 9.44 (s, br, 1H)， 8.49 (d, J = 8.3 Hz, lH^) , 8.14 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H) 7.67 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, br , 1H) ( 7.26 (t , J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H)， 3.24 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.29 (s, 6H)， 1.14 (t , J = 7.1 Hz, 3H)； LC/MS 544.2 [M++H]
<실시예 93> 2-(7-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐)페닐아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메톡시 -4， 4-다메틸 -3 , 4-디하이드로이소 퀴놀린 의 제조
Figure imgf000098_0001
-단계 1 ： 5-클로로 -N2-(6-에특시 -2-에틸 -4, 4-디메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미 딘 -2, 4-디아민의 제조
1-(6—아미노 -7- 소프로폭시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- ¾ )-2，22，，22--트트리리플플루루오오르르에에탄탄 --11--온온을을 사용하는 대신에 , 1-(7-아미노 -6- 에특시 -4 ,4-디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 2(1H)-일) -2,2,2-트리폴
루오로에타논 (
Figure imgf000098_0002
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다. 단계 2 ： 2-(7-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐)페닐아미 노)피리미딘 -2-일)아미노) -6-메톡시—4 ,4-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴 놀린 -2(1H)-일)에탄 -1-올의 제조 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )— N2-(7-메록시― 1，2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디안민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 단계 1에서 제조한 5ᅳ :클로로 -N2ᅳ (6-에톡시 -2-에틸— 4， 4-디메틸 -1，2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 일) -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -2,4-디아민 및 2-아이오 도에탄올 (2-iodoethanol)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, br , 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) 7.66 (t , J = 8.3 Hz, 1H) , 7.54 (s, br , 1H)， 7.28 (t , J = 7.9 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.69 (t , J = 5.1 Hz, 2H) , 3.47 (s, 2H), 3.25 (sept , J = 6.9 Hz 1H)， 2.66 (t , J = 5.2 Hz, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 1.32-1.30 (m, 12H)；
LC/MS 560.2 [M++H].
<실시예 94> l-(7-((5-클로로 -4-((2- (아소프로필술포닐)페닐아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메록시 -4， 4-디메틸 -3， 4—디하이드로이소 퀴놀린 -2 H)-일) -2-C디메틸아미노)에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000099_0001
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)— N2-(7—메록시 -
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2，4—디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에， 상기 <실시예 75>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2— (6-메록시— 4，4-디메틸 -1，2，3，4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 및 2- (디메틸아미 노)아세틸 아이오다이드 (2— (dimethylamino)acetyl iodide)를 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화 합물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.54 (s, br， 0.4H) , 9.49 (s, br， 0.5H) , 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H) , 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H) , 8.18 (s, 0.4H) , 8.15 (s, 0.6H) , 8.03 (s, 0.6H) , 8.01 (s, 0.4H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.79 (t , J = 7.3 Hz, 0.6H) , 7.68 (t, J = 8.3 Hz, 0.4H) , 7.58 (s, 0.5H), 7.55 (s, 0.3H) , 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 0.6H) , 7.28 (t , J = 7.8 Hz, 0.4H) , 6.81 (s, 0.4H) , 6.78 (s, 0.6H), 4.64 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.59 (s, 0.7H), 3.53 (s, 1.2H) , 3.29-3.19 (m, 3H)， 2.34 (s, 3.7H) , 2.30 (s 2.3H) , 1.32-1.27 (m, 12H)；
LC/MS 601.20 [M++H] .
<실시예 95> l-(7-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 )페날아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메록시 -4,4-디메틸 -3,4-디하이드로이소 퀴놀린 시에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000100_0001
5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필술포닐)페닐 ) -N2— (7-메록시—
1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘—2，4-디아민 및 요오 드화메틸을 사용하는 대신에 , 상기 <실시예 75>에서 제조한 5-클로로- N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메특시 -4 ,4-디메틸 -1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린 -7-일)피리미딘 -2，4-디아민 및 글리콜산을 사 용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCls) δ 9.53 (s, br， 0.4H) , 9,51 (s, br， 0.5H) , 8.50 (t , J = 8.6 Hz, 1H) , 8.18 (s, 0.4H) , 8.17 (s, 0.5H) ,
8.05 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (t , J = 7.2 Hz, 0.6H)， 7.65 (t， J = 7.1 Hz, 0.4H)， 7.58 (s, br , 1H)， 7.37 (t , J =
7.6 Hz, 0.7H), 7.32 (t , J = 7.3 Hz, 0.4H) , 6.81 (s, 0.4H) , 6.77 (s, 0.6H) , 4.62 (s, 1H) , 4.28-4.26 (m, 2H) , 4.22-4.21 (m, 1H)， 3.92 (s, 1.2H)， 3.90 (s, 1.7H)， 3.69 (t , J = 4.1 Hz, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 3.29-3.17 (m, 2H) , 1.33-1.28 (m, 12H)；
LC/MS 574.20 [M++H] .
<실시예 96> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메 톡시 -2 ,3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로프로판 -1,4-이소퀴놀린) -7-일 ) 피리미 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000100_0002
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시ᅳ3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H) 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에
Figure imgf000101_0001
를 사용 하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ 匪 R (500 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, br， 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) 7.69 (t , J = 7.1 Hz, 1H) , 7.56 (s, br， 1H)， 7.30 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, IH) , 2.93 (s, 2H)， 1.86 (s, br , 1H)， 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.98 (t , J = 6.3 Hz, 2H) , 0.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H)；
LC/MS 514.2 [M++H] .
<실시예 97> 10-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미 노피리미딘 -2-일 )아미노 )-9-메튬사 -1，2，3，6,7，111) 핵사하이드로 -4H-피 라진 [2,1-a]이소퀴놀린) -4-은의 제조
Figure imgf000101_0002
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)- 일)-2,2，2-트리플루오르에탄-1-온을 사용하는 대신에， 10-아미노 -9_메 특시 -2-(2，2，2-트리플루오로아세틸 )- -테트라하이드로 -1H-피라
지노 [2,1— a]이소퀴놀린 -4(llbH)_온 (
Figure imgf000101_0003
)을 사용하는 것을 제외하 고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻 었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDCI3) δ 9.51 (s, br， 1H) , 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H)， 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 (s, br， 1H) , 7.31 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.94-4.89 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H)， 3.89 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H)， 3.47-3.42 (m, 1H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.19-3.17 (m, 1H)ᅳ 3.00-2.89 (m, 1H) , 2.83-2.74 (m, 1H) , 2.69-2.59 (m, 2H)， 1.59 (s, br , 1H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.29(d, J = 6.9 Hz, 3H)；
LC/MS 557.2 [M++H] . <실시예 98> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(9-메 록시 -1,3,4，6,7-111)-핵사하이드로-211-피라진오 [2， 1-a]이소퀴놀린 -10- 일 )피 의 제조
Figure imgf000102_0001
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 ) -2, 2,2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에，. 1-(10—아미노- 9-메톡시 -3,4， 6,7-테트라하이드로 -1H-피 ， 1기이소퀴놀린-
2(llbH)-일) -2，2，2-트리플루오로쎄타논 (
Figure imgf000102_0002
)을 사용하는 것을 제 외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1YL NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9.54 (s, br， 1H) , 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H)， 8.12 (s , br , 1H)， 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t , J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H)， 7.31 (t , J = 8.0 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.51—3.39 (m, 1H)， 3.28 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.24-3. ,19 (m, 1H) , 3.18-3.13 (m, 1.5H) , 3.08-3.03 (m, 1H) , 3.00-2.93 (m, 2.5H) , 2.69-2.51 (m, 4H) , 2.19-2.09 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；
LC/MS 543.2 [M++H] .
<실시예 99> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-에 록시 -1,1-디메틸 -1,2， 3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2， 4-디
Figure imgf000102_0003
1-(6-아미노— 7—이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)— 일) -2，2ᅳ 2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1_(6-아미노 7- 에톡시 -1，1-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2，2，2-트리플
루오로에타논 ( )을 사용하는 것을 제외하고 상기 <실시예
70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ 匪 R (300 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (t , J =
8.5 Hz, 1H) , 7.56 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 5.6 Hz, 1H) , 6.68 (s,
1H) , 4.10 (q, J = &.9 Hz, 2H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.56 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 1.91 (s, br, 1H) ,
46 (t , J = 7,0 Hz, 3H)， 1.45 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 529.5 [M++H] .
<실시예 100> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7- 디플루오르메톡시 - 1-디메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6- 일 )피 제조
Figure imgf000103_0001
1-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린— 2 (1H)- 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노 -7- (디플루오로메톡시 )-1，1-디메틸-3，4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)-일 ) -
^人 c
2，2，2-트리플루오로에타논 ( T )을 사용하는 것을 제외하고 기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, br , 1H) , 8.50 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H)， 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.62 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (s, br, 1H) , 7.29-7.25 (m, 2H)， 6.97 (s, 1H)， 6.49 (t， J = 73.6 Hz, 1H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t , J = 5.7 Hz, 2H) , 2.01 (s, br , 1H) , 1.45 (s, 6H)， 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 551.5 [M++H] .
<실시예 101> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7- 메록시 -1，1-디메틸 -1,2， 3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2，4- 이드의 제조
Figure imgf000104_0001
상기 <실시예 33>에서 얻은 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐 ) 페닐 ) -N2-(7-메록시 -1,1 디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6- 일)피리미딘— 2，4-디아민 (52 nig, 0. 1 塵 ol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹이고 4M HC1 이 용해된 디옥산 (3 mL)를 첨가한 후 , 상온에서 3시간 교반하였다. 반웅이 종료된 후， HC1 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (300 MHz, DMSO-de) δ 9.75 (s, br, 1H) , 9.65 (s, br, 2Η) , 8.75 (s, 1Η) , 8.35-8.32 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.77 ( t , J = 8.1 Hz, 1Ή) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.0.1 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H)， 3.47 (sept， J = 6.6 Hz, 1H) , 3.34-3.32 (m, 2H), 2.78 (t,
.4 Hz, 2H) , 1.69 (s 6H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 515.5 [M++H] .
<실시예 102> 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7- 메톡시 -1-프로필 -1,2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘- 2, 4-디 제조
Figure imgf000104_0002
1-(6—아미노— 7-이소프로폭시 -3， 4—디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)- 일)— 2，2，2—트리플루오르에탄 -1-은을 사용하는 대신에， 1-(6-아미노 -7- 메톡시 -1-프 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )-2，2，2-트리플루
오로에타논 (
Figure imgf000104_0003
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70> 과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
¾ NMR (CDCls, 300 MHz) δ 9.50 (s, 1H) , 8.53 (d, J 8.2 Hz 1H) , 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.07 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 7.95 Hz, 1H) 7.64-7.54 (m, 2H) , 7.30-7.27 (m, 1H)， 6.62 (s, 1H) , 5.52- 5.47 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H)， 3.87 (s, 3H) , 3.64-3.56 (m, 1H)， 3.29-3.22 (m, 1H)， 2.88-2.83 (m, 1H) , 2.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 1.89-1.78 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 8H) , 0.97 (t , J = 7.4， 3H)；
LC/MS 530.2 [M++H] .
<실시예 103> 6-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미 노)피리딘 -2-일)아미노 )-7-메록시 -2,2-디메틸-1，2,3，4-테트라히드로이 소퀴놀 -2-이움 요오디드의 제조
Figure imgf000105_0001
상기 <실시예 3>에서 제조한 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포 닐 )페닐 )— N2-(7-메특시 -2-메틸 -1， 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6- 일)피리미딘 -2，4-디아민을 에탄올 1 mL에 녹이고 디이소프로필아민 (0.04 mL, 0.25 麵 ol)과 요오드화메틸 (0.01 mL, 0.15 mmol)을 0°C에 서 가한 뒤 상온에서 18 시간 교반하였다. 반웅용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였 다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크 로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.59 ( s , 1Η ) , 8.51 (d, J = 8.4 Hz,
1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H)， 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.35 ( t , J = 7.7 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.85 (s, 2H), 4.00 (t , J = 6.1 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.61 (s, 6H) , 3.32 - 3.16 (m, 1H)， 3.08 (t , J = 6.5 Hz, 2H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS (ESI) m/z 516.2 [M-127 (Γ)]+
<실시예 104> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(8- 메톡시 -1,1-디메틸 -2,3,4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -7-일 )피 리미딘 -2,4-디아민의 제조
Figure imgf000106_0001
l-(6-아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린— 2 (1H)- 일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(7-아미노 -8- 메특시 -1， 1-디쩨틸 -4ᅳ 5-디하 -벤조 [c]아제핀 -2(3H)-일 )-
2，2，2-트리플루오로에타논 (
Figure imgf000106_0002
)을 사용하는 것을 제외하고， 상 기 <실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
丽 R (300 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.16 (s, 2H) , 8.03 - 7.88 (mᅳ 2H) , 7.64 (t , J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.30 - 7.21 (m, 1Ή) , 6.83 (s, 1H)， 3.88 (s, 3H) , 3.36 - 3.20 (m, 1H) , 3.09 (t , J = 6.2 Hz, 2H)， 2.85 - 2.75 (m, 2H) , 1.88 - 1.70 (m, 3H) , 1.52 (s, 6H)， 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；
LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H] .
<실시예 105> 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(8- 메특시 - 1， 1-디메틸 -2， 3 , 4， 5-테트라하이드로- 1H-벤조 [ d ]아제핀 -7-일 )피 리미딘
Figure imgf000106_0003
1-(6—아미노 -7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)- 일) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-은을 사용하는 대신에， 1-(7-아미노 -8- 메특시 -1， 1 디메릴 -1， 2，4, 5- 이드로벤조 [d]아제핀 -3-일 ) -
2，2，2-트리플루오로에타논 (
Figure imgf000106_0004
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기
<실시예 70>과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH 匪 R (CDCl3,300MHz) δ 9.48 (s, 1H)， 8.55 (d, J = 8,4， 1H) 8.15 (s, 1H) , 7.95 - 7.91 (m, 2H) , 7.62 (t , J = 7.05， 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.27 - 7.22 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H)， 3.30 - 3.21 (m, 1H) , 2.99 - 2.96 (m, 2H) , 2.93 (s, 2H) , 2.89 - 2.85 (m 2H) , 1.93 - 1.72 (m, 4H) , 1.36 (s, 6H)， 1.30 (d, J = 15.3， 6H)； LC/MS (ESI) m/z 530.2 [M++H] .
<실시예 106> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6- 메톡시 돌린 -5-일 )피리미딘 -2， 4-디아민의 제조
Figure imgf000107_0001
1-(6-아미노— 7-이소프로폭시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일) -2, 2，2-트리플루오르에탄 -1-온을 사용하는 대신에， 1-(5-아미노 -6- -1 , 1-디쩨틸이소인돌린 -2-일 ) -2， 2 , 2—트리플루오로에타논
Figure imgf000107_0002
)을 사용하는 것을 제외하고， 상기 <실시예 70>과 동일한 방 법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.11 (s,ᅳ 1H) , 7.93 (dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz 1H) , 7.67-7.59 (m, 2H) , 7.28 '(t, J = 6.6 Hz ， 1H) , 6.67 (s, 1H)， 4.09 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H.) , 3.28-3.19 (m, 1H) , 1.44 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；
LC/MS 501.9 [M++H] .
：비교예 1> 크리조티닙 (Crizotinib)의 제조
Figure imgf000107_0003
크리조티닙을 공지된 방법으로 제조하였다. <비교예 2> LDK-378의 제조
LDK-378을 공지된 방법으로 제조하였다. 하기 표 1에 실시예 1-106에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
SOT llS00/ST0ZaM/X3d 109
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
llS00/ST0ZaM/X3d
Figure imgf000112_0001
TTI - llS00/ST0ZaM/X3d ^M/SIOZ OAV
Figure imgf000113_0001
Zll llS00/ST0ZaM/X3d
Figure imgf000114_0001
£11 llS00/ST0ZaM/X3d
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
llS00/ST0ZaM/X3d 179.1761/S10Z OAV
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
llS00/ST0ZaM/X3d t79^6I/SI0Z OAV
Figure imgf000119_0001
llS00/ST0ZaM/X3d
Figure imgf000120_0001
<실험예 ι 역 ¾성 림프종 : μ 아제 (ALK) 의제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 '표시되는 화합물의 림프종 키나아제 (ALK)의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)에 대한 저해활성을 측정하기 위하 여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1 내지 106에서 제조된 화합물 (2 fit )을 가.하고， 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소 (1 )와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질 (2 을 15분 동안 흔합하여 배 양하였다. 여기에 ATP 용액 ( 5 μΐ )을 가하여 상온에서 30분 동안 키나 아제 반웅을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 녹은 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘 (XL 665) (5 )와 유로피움 (Eu3+)이 붙 은 항-포스포타이로신 항체 (5 를 반웅액에 첨가하여 반웅을 중지시 키고 1시간 동안 배양한 후， 시간분해형광도 (Homogeneous Time- resolved f luorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wal c Envision 2103) 기기로 615/665 腿의 파장 범위에 서 관독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘 (버전 5.01， 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다. 이에 , 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소활성 및 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 L1196M의 세 포활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50을 산출한 결과， 본 발 명에 따른 실시예 1 내지 106에서 제조된 화합물은 모두 IC50 값이 Ο.ΟΙ μ Μ 이하인 것으로 나타났다. 특히， 비교예 2 LDK-378)와 비교하 여 동등하거나 현저히 낮은 IC50 농도를 나타내는 실시예 화합물의 구
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
포화키 합나활
Figure imgf000123_0001
상기 표 2에 나타낸 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예의 물들은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소활성 및 역형성 림프종 아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 L 1196M의 세 성을 억제하는 능력이 우수한 것으로 나타났다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐 암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종횡문근육종， 근섬유 모세포종， 유방암 위암， 폐암， 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라， 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성 억제제로 유용 하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 암세포증식 억제 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 암세포 증식 억 제능을 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<2-1> 실험 재료
세포배양액인 RPMI 1640 배지， FBS(fetal bovine serum) 및 크 립신은 Gibco사 (Grand Island, NY)로부터 구입하였으며， 탄산수소나트 륨 암포테리신 B 및 겐타마이신은 시그마케미컬 제품을 사용하였다. 또한， 세포독성 측정 실험에 사용한 . 시약인
SRB(sulforhodamine) B, 트리스마 염기 (trisma base) , 트리클로로아세 트산 (TCA) 둥의 시약은 시그마케미컬사로부터 구입하였다. MTS assay 를 위해서는 Cel ITiter 96R Aqueous Non-Radi oact i ve Cell Proliferation Assay 제품올 프로메가 (Promega)사로부터 구입하였다. 또한， 세포배양을 위해 사용한 T-25 배양용기， 96-웰 (wel l) 플 레이트 및 기타 세포배양에 사용한 일회용 초자류는 팔콘사 (Lincoln Park, NJ) 제품을 사용하였다.
<2-2> 사용 기기
세포독성 측정을 위한 엘라이자 리더기 (microplate reader)는 Molecular Devi ces사 (Sunnyvale， CA)≤] E—max나 Spectr aMax250 기종을 사용하였다.
<2-3> 실험 방법
단계 1 ： 세포 배양
최종 디메틸설폭사이드 농도는 0.5% 이하가 되도특 하였다.
실험에 사용한 암세포주는 모두 인체기원 암세포주들로서， 구체 적으로는 비소세포폐암 세포주인 H2228, H3122를 사용하였다.
배양액으로는 10% FBS(fetal bovine serum)가 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하여 37°C 및 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하였고， 3 내지 4일에 한 번씩 계대 유지하였다. 단계 2 ： 화합물 처리에 따른 증식억제 활성 평가
96 웰 (well) 평평한 바닥 마이크로폴레이트 (f lat-bottom microplate)의 각 웰 (well)에 1 x 104 cel ls를 분주하고， 세포가 바닥 면에 부착하도록 24시간 동안 배양한 후， 배양액을 제거하였다. 여기 에 실시예 1 내지 106의 화합물이 각각 희석된 배양액을 가하고 72시 간 동안 배양하였다. 상기 화합물과의 배양이 종료된 후， 세포독성의 측정은 단백질 염색 시약인 SRB를 이용하여 측정하거나 MTS assay법을 이용하여 측정하였다. 실시예 1 내지 106의 화합물과의 배양이 종료된 후， 배양액을 제거하고 각 웰 (wel l)에 차가운 TCA 용액을 처리하고 4°C에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 고정시켰다. 상기 TCA 용액을 제거하고 실온에서 건조시킨 후， 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB를 녹인 염색용액을 가하여 실온에서 30분 동안 방치하여 세포를 염색하였다. 세포와 결합하지 않은 여분의 SRB를 1% 아세트산 용액으로 세척하여 제거하고， 염색된 세포들에 pH 10.3 내지 10.5의 ΙΟηιΜ 트리스 완충용 액 (Trisma base; unbuffered)을 가하여 SRB를 용출시켰다. 각 웰 (wel l)의 흡광도는 엘라이자 리더기 (microplate reader)를 이용하여 520 mM의 파장 범위에서 측정하였다.
약물을 가하지 않은 웰 (wel l)(C)과 약물을 가한 각 웰 (wel lKT) 및 약물을 처음 가할 때와 웰 (wel lKTz)의 0D값으로부터，
경우에는 [(T-Tz)/(C-Tz)]100의 수식에 의해 ; 또는
Ίζ> Ί° 경우에는 ΐ(Τ-Τζ)/(Τζ)]1Ό0 의 수식에 의해 약물의 세 포독성을 계산하였다.
MTS assay 법을 이용한 암세포 증식억제 측정은 다음과 같이 실 험하였다. 구체적으로， 실시예 1 내지 실시예 106에서 제조된 화합물 과의 배양이 종료된 후, Promega사의 Cel lTiter 96R AQueous Non- Radioactive Cel l Proliferation Assay 제품을 구성하고 있는 PMS 용 액과 MTS 용액을 섞은 후， 각 웰 당 20 L를 넣어주었다. 4시간 동안 배양기에 놓아.둔 후 까내어 상은에서 10분간 방치하였다. Molecular Device사의 SpectraMax250 기종을 이용하여 490 nM에서의 흡광도를 측 정한 후 증식억제ᅵ 효과인 GI50(Growth Inhibition 50%)값을 계산한 결 과， 본 발명에 따른 실시예 1 내지 106에서 제조된 화합물은 모두 GIso 값이 0.05μ M 이하인 것으로 나타났다. 특히 , 비교예 2(LDK-378) 보다 현저히 낮은 GI50을 나타내는 실시예 화합물의 구체적인 결과값 을 하기 표 3에 나타내었다.
【표 3]
실시예 H2228 H3122
GI50 ( n M) GIso ( U M)
비교예 1 0.085 0.28
( cr i zot ini b)
비교예 2 0.025 0.023
(LDK-378)
1 0.015 <0.05
2 0.01 0.008 :2/2M/oslsoo 8n
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
83 <0.05 <0.05
84 <0.05 <0.05
85 <0.05 <0.05
86 <0.05 <0.05
87 V <0.05 <0.05
O
88 <0.05 <0.05
O
89 <0.05 <0.05
90 <0.05 <0.05
91 <0.05 <0.05
92 <0.05 <0.05
93 <0.05 <0.05
94 <0.05 <0.05
95 <0.05 <0.05
96 <0.05 <0.05
97 <0.05 <0.05
98 <0.05 <0.05
99 •<0.05 <0,G5
100 <0.05 <0.05
101 <0.05 <0.05
능실림
102 <0.05 <0.05
력프시
103 <0.05 <0.05
이종예
104 <0.05 <0.05
105 <0.05 丁화키 o
수합나
106 ,<0..05 <0.05
물아한. 상기 표 3에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른
들은 비소세포폐암 세포주안 H2228 및 H3122의 역형성
거 ALK)를 억제함으로써 이의 증식활성을 감소시키는
것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐 암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종， 근섬유 모세포종, 유방암, 위암， 폐암， 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라， 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성 억제제로 유용 하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> EML4-ALK로 형질 감염된 BaF3 세포의 세포독성 평가 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 BaF3 EML4-ALK
L1196M 및 BaF3 EML4-AL WT 세포에 대한 세포독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로， BaF3세포에 EML4-ALK wt(wi ld-type) 유전자를 렌티 바이러스 (lentivirus)로 감염시켜 EML4-ALK wt가 안정적으로 발현하는 BaF3 EML4-ALK wt 세포주를 준비하였다. 또한， BaF3세포에 EML4-ALK L1196M 유전자를 렌티바이러스 (lentivirus)로 감염시켜 EML4-ALK L1196M이 안정적으로 발현하는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포주를 준비하 였다. 상기 두 개의 세포주의 세포 개수를 잘 측정한 다음 96 웰 플레 이트 (well plate)의 각 웰 (well)에 4,000개씩 90^의 부피로 넣은 후， 상기 실시예에서 제조한 화합물의 농도를 ΙΟμΜ, 2 μ Μ, 0.4μ Μ, 0.08 μ Μ, 0.016 μ Μ, 0.0032 μ Μ, V 0.00064 μ Μ 및 0 μ Μ로 각 웰 (well)에 첨가하고， 3일 동안 37'C의 세포 o배양기 안에 넣었다. 3일 후， 각 웰 (well)에 WST-1 용액을 씩 첨가 O하고， 각 젤 (well)의 용액의 색깔 이 변하면 ELISA (제조사 ： Molecular Devices , 모델명 ： EMax Endpoint ELISA Microplate reader)를 아용하여 450ηιτί에서 측정하였다 측정된 값을 이용해서 세포의 양을 계산함으로써 각 화합물의 세포독 성에서의 IC50를 계산한 결과， 본 발명에' 따른 실시예 1 내지 106에서 제조된 화합물은 모두 IC50 값이 0.05 μ M 이하인 것으로 나타났다. 특 히， 비교예 2(LDK-378)보다 현저히 낮은 IC50 농도를 나타내는 실시예 화합물의 구체적인 결과값을 하기 표 4에 나타내었다.
【표 4】
실시예 BaF3 BaF3
EML4-ALK EML4-ALK
L1196M WT ( μ M)
( y M.)
비교예 1 0.88 0.06
( cr i zot ini b)
비교예 2 ' 0.041 0.019
(LDK-378)
1 <0.05 <0.05
2 0.036 0.0055
3 <0.05 <0.05
4. <0.05 <0.05
5 <0.05 <0.05
6 <0.05 <0.05
7 <0.05 <0.05
8 0.04 0.0091
9 <0.05 0.0027
10 <0.05
11 <0.05 <0.05
12 <0.05 <0.05
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
상기 표 4에 나타난 바와 같이， 본 발명에 따른 실시예 화합물 들은 대부분이 BaF3 EML4-ALK WT(wi ld-t ype) 쩨포 및 크리조티닙 (crizotinib)에 내성을 갖는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포에서 세포독성 IC50값이 낮은 것으로 나타났다. 따라서， 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐 암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포종양， 종횡문근육종, 근섬유 모세포종， 유방암 , 위암， 폐암， 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성 억제제로 유용 하게 사용될 수 있다. . 한편 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적 에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방 법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 유도체 500 nig 유당 100 nig 탈크 10 nig 상기의 성분들을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조 만 Λ화정이
화학식 l의 유도체 500 nig
5성학니제·
옥수를수식화수 。전분 100 nig
유당 J당 1 100 nig
스테아린의산의마그네슘 2 nig 상기의 성분들을 흔합한 후 통상의 장제의 제조방법에 타정하여 정제를 쎄초한다.
1-3. 갑셀제의 제조
화학식 1의 유도체 500 nig
옥수수전분 100 nig
유당 100 nig
스테아린산 마그네슘 2 mg 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제.를 제조한다.
1-4. 주사제의 제;조
화학식 1의 유도체
주사용 멸균 증류수
^적적
H 조절제 o량량
Π
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰ᅵ들당 ( 2 mt ) 상기의 성분 함량으로 제조한다 . 제조
유도체 100 nig- 10 g
5 g
적량 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 흔합한 다음 정 쎄수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 활성을 억제하는 효과가 현저히 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK , NPM-ALK 등 의 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며 , 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위 ]
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
【청구항 3】
제 1항에 있어서 ,
A 및 E는 독립적으로 C 또는 N이고; a 및 b는 독립적으로 0-2의 정수이고;
R1은 메틸， 디플루오로메 -털， 에틸， 이소프로필， 이소부틸 또는 Secᅳ부틸이고;
각군치
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, 메털， 에틸， n-프로 이소환각으
프로필， 트리플루오로메틸， 벤질， =0
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 동일한 위치의 탄소 원자 에 동시에 치환되어 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 비치환된 사이클 로프로필， 사이클로펜틸 또는 사이클로핵실을 형성할 수 있고; 상기 R2, R3, R4, R5중 2개의 치환기는 서로 인접한 원자에 치환되어 이들이 연결된 원자들과 함께 N, 0 및 S로 이루어지는 로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 된 6 원자 해테로사이클로알킬을 형성할 수 있고，
여기서， 상기 치환된 6 원자 해테로사이클로알킬은 하나의 =0가 된 6 원자 헤테로사이클로알킬이고;
R6은 -C1이고;
R7은 이소프로필이고;
R8은 -C1 또는 -Br인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . ᅳ [청구항 4】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화:합물, 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
(1) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) -N2-(6-메록시이소 인돌린 -5ᅳ일 )피리미딘 -2，4-디아민 ;
(2) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시- 1， 2， 3ᅳ 4—테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2 , 4-디아민 ;
(3) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 -2- 메틸 -1， 2，3，4- ᅵ트라하이드로이.소퀴놀린 -6ᅳ일 1피..리미딘 -2， 4-디아민각군치치 ;
환각환으
(4) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2- (그메톡시 -2- 에틸 -1， 2，3， 4-테 -트라하아드로이소퀴놀린 -6-일.)피리미딘— 2 ,4-디아민；
(5) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2- (그메톡시 -2- 히드록시에틸 -1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4- 디아민 ;
(6) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2- (그메톡시 -2- 아세틸 -1,2,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )피리미딘 -2, 4-디아민 ;
(7) 6- (5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘- 2-일 )아미노 - -에틸 -7-메톡시—3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( -카복사 이미드;.
(8) 1-6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( ¾0-일 -2-히드 록시에탄 -1-은;
(9) 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘- 2-일 )아미노 -7-메록시ᅳ3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( J ) -술폰아미드;
(10) 2-(6-(5-클로로 -4ᅳ(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 -7-메톡시ᅳ3, 4-디하이드로이소퀴놀린— 2( )-일 -vV,yV- 디메틸아테트아미드;
(11) 1-(6ᅳ(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노ᅳ 7-메톡시 -4， 4ᅳ디메틸 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 )-2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온；
(12) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시-
4, 4-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6—일)피리미딘 -2 ,4-디 아민 ;
(13) 1ᅳ (6'-(5—클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피라 미딘 -2-일 )아미노 -7—메톡시 -ΓΗ-스피로 [시클로펜탄 -1,4' -이소퀴놀린]ᅳ 2' (3'H)-일 )ᅳ 2，2，2-트리플루오르에탄 -1-온 ;
(14) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2— (7-메톡시 - 2'，3 '-디하이드로 -l'H-스피로 [시클로펜탄 -1,4' -이소퀴놀린] -6'-일)피 리미딘 -2， 4-디아민 ;
(15) 1ᅳ (6-(5-클로로 4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일)아미노 -7-메특시 -ΓΗ-스피로 [시클로핵산 -1，4'-이소퀴놀린] -
2' (3'H)-일 )-2， 2 ,2-트리플루오르에탄 -1-온；
(16) 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시- 2'，3'-디하이드로 -ΓΉ-스꾀로 [시클로핵산 -1， 4'-이소퀴놀린] -6'-일)피 리미딘 -2 ,4-디아민 ;
(17) 1-(6-(5ᅳ클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노 -7-이소프로폭시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 ) -2，2，2-트리플루오르에탄 -1-은 ;
(18) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1， 2 ,3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘—2 ,4-디아민； (19) 1-(6-(5-클로 S-4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노-그이소부록시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -
2 , 2， 2-트리플루오르에-탄 -1-온 ;
(20) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2ᅳ (7-이소부톡 시 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2 ,4-디아민； (21) 1-(7- (세크부록시 )-6-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 ) 페닐)아미노)피리미딘-2ᅳ일 )아미노)-3，4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 - 1)-2，2，2ᅳ트리 플루오르에 탄ᅳ1-은 ；
(22) 5-클로로 -N2-(7- (세크부톡시 )-1，2，3，4—테트라하이드로이소 퀴놀린 -6-일 )-N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )피리미딘 -2 ,4-디아민； (23) 5-클로로 -N2ᅳ (2-(2- (디메틸아미노에틸) -그메톡시 -1 , 2 , 3， 4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )-N4-2- (이소프로필술포닐)페닐 )피리미 딘 -2, 4-디아민 ;
(24) 5ᅳ클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메톡시 -2— (피페리딘 -4-일 ) -1， 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘— 2，4-디아민 ;
(25) 5-클로로 -N4— 2- (이소프로필술포닐)페닐 )— N2ᅳ (7-메톡시 -1- 메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2,4-디아민； (26) 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-메톡시 -1- 트리플루오르메틸 -1,2，3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘ᅳ 2,4—디아민；
(27) 5ᅳ클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시 -1- 에틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아민 ;
(28) 5-클로로 -N4-2- (이소프로필술포닐 )페닐 ) -N2-(7-메록시 -1- 이소프로필 -1， 2， 3，'4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(29) 1-(6'-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2ᅳ일 )아미노 )-7' -메록시 -Γ-메틸 -Γ , 4'-디하이드로 -2' Hᅳ스피로
[시클로프로판 -1,3'-이소퀴놀린] -2'-일 ) 2，2，2-트리플루오르에탄 -1- 은；
(30) 5ᅳ클로로ᅳ N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2- (그메톡시 -1' 메틸 -Γ，4'-디-하이드로 -2'H-스피로 [시클 ¾프로판 -1，3'-이소퀴놀린] - 6'-일 )피리미딘— 2，4-다아민 ;
(31) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2-벤질 -그메 특시ᅳ 1， 1-디메틸 -1 , 2， 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린—6-일 )피리미딘 - 2，4—디아민 ;
(32) 1-(6_(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘ᅳ 2-일 )아미노-그메톡시 -1, 1ᅳ디메틸ᅳ 3,4-디하이드로이소퀴놀린-
2(1H)-일) -2，2，2-트리플루오르에탄ᅳ1-온；
(33) 5-클로로 N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메록시 - 1, 1-디메틸 -1,2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디 아민 ;
(34) 5-클로로 -N4 (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메록시 -
1，2，3，4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린 -7—일 )피리미딘 -2， 4-디아민；
(35) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메톡시 -2- 메틸 -1,2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 ;
(36) 2-(7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 _2-일)아미노 )-6-메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 ) -에 탄 -1-을 ；
(37) 1-(7-(5-클로로 _4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 )ᅳ6-메톡시 _3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)에탄 — 1-온 ;
(38) 7-(5-클로로 -4ᅳ(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘
-2-일)아미노)ᅳ -에틸 -6-메특시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카복 사미드;
(39) 1-(7-(5-클로로 -4-(2ᅳ (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 )-6-메특시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -2 (1H)-일) -2ᅳ 히드록시에탄 -1-은 ;
(40) 7-(5-클로로 4ᅳ(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메톡시 _3，4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-술폰아미드； (41) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6 메톡시 -2- 에틸 -1,2,3,4—테트라하이드로이소퀴놀린-그일)피리미딘 -2 ,4-디아민；
(42) 2-(7— (5-클로로 4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일)아미노) -6-메톡시 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린 2(1H)-일 )ᅳ 디메틸아세트아미드;
(43) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2-(2- (디메 틸아미노에틸 )-6-메특시 -1,2 ,3,4-테트라하이드로퀴놀린-그일 )피리미딘 ᅳ2ᅳ 4-디아민；
(44) 7-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-6-메특시 -3， 4-디하이드로이소퀴놀린 -1(2H)-은；
(45) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메톡시 -2ᅳ (피페리딘 -4-일 ) 1，2，3，4-테트라하이드로퀴놀린 -7-일 )피리미딘 -2，4-디 아민 ;
(46) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) N2-(6-메톡시 -1ᅳ 메틸— 1，2，3，4-테트라하이드로퀴놀린 -7—일)피리미딘 -2， 4-디아민；
(47) 5ᅳ클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메록시 - 2， 3， 4, 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 ;
(48) 7-( (5ᅳ클로로 -4-C2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일)아미노 )-8ᅳ메록시 -2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀ᅳ 1-온;
(49) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(3-에틸 -6-메 특시 -2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2，4-디 아민 ;
(50) 1-(7-((5—클로로 4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2ᅳ일 )아미노 )-6-메록시 -4.5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )에탄은 ;
(51) 1-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-6-메특시 -4， 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)— 일 ) -2-히드록시에탄온 ;
(52) 2-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노) -8-메록시 -4， 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )에탄올 ;
(53) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(6-메특시 -3- (피페리딘 -4-일 )-2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d 아제핀 -7-일 )피리 미딘 -2ᅳ 4_디아민 ;
(54) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메톡시 -3- (테트라하이드로 -2H-피란ᅳ 4일 )-2，3，4, 5-테트라하이드로-111-벤조 [(1]아 제핀 -7-일 )피리미딘 -2， 4-디아민 ;
(55) 5-클로로 -N4ᅳ (2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(3-사클로부 틸 -6-메록시 -2 ,3,4,5-테트라하이드로 -1Hᅳ벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘
-2，4-디아민 ;
(56) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시- 2，3ᅳ 4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피리미딘 -2， 4-디아민； (57) 8_((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2ᅳ일 )아미노) -7—메록시 -2，3，4， 5-테트라하이드로ᅳ111—벤조 [(：]아제핀 - 1ᅳ은 ；
(58) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에틸 -7-메 톡시 -2， 3, 4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일 )피라미딘 -2， 4-디 아민 ;
(59) 1-(8-((5-클로로-4-(2ᅳ(이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노) -7-메톡시 -4， 5ᅳ디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- 일)에탄은 ;
(60) 1-(8-((5ᅳ클로로 -4-(2ᅳ (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2—일 )아미노) -7-메특시 -4, 5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- 일 ) -2-히드록시에탄온 ;
(61) 2-(8-((5ᅳ클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-7_메록시 -4, 5-디하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -2(3H)- 일 )에탄올 ;
(62) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 -2- (피페리딘 -4-일 ) -2， 3， 4， 5-테트라하이드로 -ΊΉ-벤조 [ c ]아체핀 -8-일 )피리 미딘一 2， 4-디아민 ;
(63) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메톡시ᅳ2-
(테트라하이드로 -2H-피란 -4-일 )-2，3,4，5-테트라하이드로-111-벤조[(：]아 제핀 -8ᅳ일 )피리미딘 -2 ,4-디아민 ;
(64) 5-클로로— N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(7-메톡시 -2- (옥세탄 -3-일 )-2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -8-일)피리미 딘 -2， 4-디아민 ;
(65) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(8-메록시 - 2，3，4，5-테트라하이드로-：내-벤조 [(1]아제핀ᅳ7-일 )피리미딘 -2,4-디아민；
(66) 7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 )-8-메록시 -4， 5-디하이드로-：내-벤조 [ 1]아제핀 -2(311)- 온;
(67) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(3ᅳ에틸 -8-메 톡시 -2，3，4,5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일)피리미딘 -2 ,4-디 아민 ;
(68) 1-(7-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피리 미딘ᅳ 2-일)아미노 )-6-메특시 -4, 5-디하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 ) -2-히드록시에탄온 ;
(69) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘- 2-일)아미노) -N2-8—메록시 -4， 5-디하이드로— 1Hᅳ벤조 [d]아제핀 -3(2H)- 일 )에탄을 ;
(70) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1-메틸 -1， 2， 3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )피리미딘 -2， 4-디 아민 ; (71) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(7-이소프로 폭시 -1， 1-디메틸 -1， 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 - 2, 4-디아민 ;
(72) 5—클로로 -N4ᅳ (2ᅳ (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메특시- 1，1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린-그일)피리미딘 -2，4-디 아민 ;
(73) 5ᅳ클로로 -N4-(2— (이소프로필술포닐)페닐 )-Ν2-(1-에틸 -7-메 특시 -1-메틸 -1，2，3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2, 4-디 아민 ;
(74) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) N2-(l,l-디에틸-
7-메톡시ᅳ1,2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘 -2,4-디아 민 ;
(75) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메록시- 4， 4-디메틸 -1 , 2 , 3， 4—테트라하이드로이소퀴 '놀린 7-일 )피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(76) 6-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노 )피리미딘 -2-일 )아미노 -7-메록시 1，2，3，4-디하이드로이소퀴놀린 -1-카르복실산;
(77) 5-:클로로 -M-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-C2-에틸 -그메 톡시 -1， 1-디메틸 -1， 2,3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6ᅳ일 )피리미딘- 2， 4—디아민 ;
(78) 1-6-(5ᅳ클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노-그메록시 -1， 1-디메틸 -3,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 -2-히드록시에탄 -1ᅳ온 ;
(79) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(2-에틸 -그이 소프로폭시 -1,1-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린— 6-일)피리 미 딘ᅳ 2， 4-디아민 ;
(80) 5-클로로 -N4- -2- (이소프로필술—포닐^페닐 )-N2 (6-이-소―프로 폭시ᅳ 4,4-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2， 4-디아민 ;
(81) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-에록시 -2- 에틸 -4， 4-디쩨틸 -1,2，3， 4-테트라하이드.로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘- 2，4-디아민 ;
(82) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2ᅳ에틸 -6-이 소프로폭시 -4 ,4-디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리 미딘 -2 ,4-디아민 ;
(83) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(6-메특시- 2 ,3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로펜탄 -1,4-이소퀴놀린) -7-일 )피리미딘 -2,4-디아민 ;
. (84) 9-((5_클로로ᅳ4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노피리미 딘 -2-일)아미노)ᅳ 1으메록시 -2, 3, 6 ,7-테트라하이드로 1H-피라진오 [2， 1- a]이소퀴놀린) -4(llbH)ᅳ은 ；
(85) 10-((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노피리미 딘 -2-일)아미노) -9-메톡시 _7，7-디메틸 -1，2，3，6，7, lib-핵사하이드로- 4H-피라진오 [2,1-a]이소퀴놀린) -4—은 ;
(86) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(9-메톡시- 7， 7-디메틸 -1， 3，4， 6,7， lib-핵사하이드로 -2Hᅳ피라진오 [2， 1-a]이소퀴놀 린 -1으일 )피리미딘 -2, 4-디아민 ;
(87) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(5ᅳ브로모ᅳ 7- 메톡시 _1，1 디메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미.딘— 2 ,4-디아민
(88) 5-클로로 · N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2-(5ᅳ클로로-7- 메톡시 -1，1 디메틸 -1 2，3，4—테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미딘— 2,4-디아민
(89) 5-클로로■ N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 ) 2-(8-브로모-7- 메톡시 -1,1 디메틸 -1 2， 3， 4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린ᅳ 6-일 )피리미딘 - 2 ,4-디아민
(90) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )— N2— (8-클로로 -7- 메톡시 -1， 1 디메틸— 1， 2，3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘- 2，4-디아민
(91) 5-클로로 -N4-(2 (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2-(6-메톡人
2，4，4-트리메틸ᅳ 1 , 2 , 3， 4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘 - 2， 4ᅳ디아민 ;
(92) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(2-에틸 -6-메 톡시 -4， 4-트리메틸 -1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -7-일 )피리미딘ᅳ 2，4-디아민 ;
(93) 2-(7-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필술포닐)페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 .)-.6ᅳ메특시ᅳ4， 4_디메틸 -.3 디하이드로이소퀴놀린 - 2(1H)-일)에탄 -1-을;
(94) 1-(7-((5-클 -로로 -4-((2- (이소프로필술포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) -6-메록시 -4 ,4-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 )-2- (디메틸아미노)에탄 -1-은；
(95) 1-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로팔술포닐 )페닐아미노)피 리미딘ᅳ 2-일)아미노 )-6-메특시 -4, 4-디메틸 -3 ,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일) -2-히드록시에탄 -1-온 ;
(96) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐) -N2-(6-메톡시- 2, 3-디하이드로 -1H-스피로 (시클로프로판 -1，4ᅳ이소퀴놀린 )-7-일 )피리미 딘 -2 ,4-디아민 ;
(97) 1으((5-클로로 -4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐)아미노피리미 딘ᅳ 2-일 )아미노) -9—메록시 -l,2,3,6,7, llb-핵사하이드로 -4H-피라진오 [2,1-a]이소퀴놀린) -4-온;
(98) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(9-메톡시 - 1，3，4,6,7-111)-핵사하아드로-211-피라진오 [2 , 1-a]이소퀴놀린 -10-일)피 리미딘 -2,4-디아민 ;
(99) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-에톡시 - 1ᅳ 1-디메틸— 1，2，3，4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2， 4-디 아민 ;
(100) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐 )페닐 )-N2- (그디플루오 르메록시 1, 1-디메틸 -1,2,3,4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일 )피리미
5 딘ᅳ2， 4-디아민 ;
(101) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐) -N2-(7-메록시 - 1， 1ᅳ디메틸ᅳ1，2，3 ,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -6-일)피리미딘 -2， 4-디 아민 하이드로클로라이드;
(102) 5-클로로 -N4-( 2ᅳ (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(7-메톡시 - 0 1-프로필-1，2,3，4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 )파리미딘-2，4ᅳ디아 민；
(103) 6-((5ᅳ클로로 4-((2- (이소프로필술포닐)페닐 )아미노)피리 딘 -2-일)아미노 )ᅳ7-메록시ᅳ2，2-디메틸 -1，2，3，4ᅳ테트라히드로이소퀴놀 린 -2-이움 요오디드;
5 (104) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로 ¾술포닐)페닐) -N2-(8-메록시-
1， 1-디메틸 -2，3，4，5-테트라하이드로 -1H-벤조 [c]아제핀 -7-일 )피리미딘- 2，4—디아민 ;
(105) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포 )페닐) -N2-(8-메톡시 - 1, 1-디메틸 -2， 3，4， 5-테트라하이드로 -1H-벤조 [d]아제핀 -7-일 )피리미딘- 0 2，4_디아민 ; 및
(106) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필술포닐)페닐 )-N2-(6-메톡시 - 1，1-디메틸이소인돌린 -5-일 )피리미딘 -2,4-디아민 .
【청구항 5]
5 하기 반옹식 1에 나타낸 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합불을 반웅시켜 화학식 4로 표사되는 화합물을 제ᅳ조하-는 단계 (단계 1)；
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 -Boc기를 수소로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계0 2)； 및
상기 단계 2에서 앋은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제
- 조방법：
5 [반응식 1]
종또대
는양형 144
Figure imgf000145_0001
R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, R8i A, E', a, 및 b는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
【청구항 6】
제 1항의 화학식 1로 표시되 --는 화，합물 이의 광학 아성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예 방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 7】
제 6항에 있어서，
상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK：， Anaplastic Lymphoma Kinase) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장올 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 8】
제 6항에 있어서，
상기 암은 비소세포폐암， 신경모세포종， 염증성 골수섬유모세포 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암， 위암, 폐암， 혹색종， B-세포 림프종， 전신성 조식구증， 염증성 근섬유아세포성 육종， 식도 편평 세포암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
【청구항 9】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALKᅳ Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하 여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 10】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체， 또 는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 저해제 .
PCT/KR2015/005118 2014-06-17 2015-05-21 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 WO2015194764A2 (ko)

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