CN106255497A - 具有改善的相容性和长粘着持续时间的上层硬膏以及用于其制备的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固定持续时间至少7天、具有良好皮肤相容性的医学产品，包含中央压敏粘合室(3)和不含活性成分的上层硬膏，并且所述上层硬膏由水蒸气可渗透的背衬层(1)和压敏粘合的不含活性成分的聚合物层(2)组成。本发明还涉及制备所述医学产品的方法，和涉及含有层1和层2的层压制品的套盒。

Description

具有改善的相容性和长粘着持续时间的上层硬膏以及用于其 制备的方法
本发明涉及在皮肤上穿戴的并且通过上层硬膏固定的医学产品。这些产品可以是透皮治疗***(TTS)，其除含活性成分的部分之外额外包括不含活性成分的具有特定构造的上层硬膏，以及通过硬膏剂敷料固定的诊断剂或插管。如已知，TTS是贴剂形式的医学产品，其附着至皮肤并且需要在整个给药时间递送至少一种活性成分。显然这些医学产品必须良好地附着，原因是否则便不能将活性成分递送至皮肤，诊断剂不可靠地起作用，或插管滑落。同时必须预防皮肤刺激，也即TTS、诊断剂或插管固定硬膏剂的固有粘性仅可以是绝对必需的高。
如已知，粘合是指通过粘合剂联接两个表面，所述粘合剂通过粘着和内聚将表面彼此连接。粘合剂在此必须润湿各表面。由此可见，不仅粘合剂而且表面性质也对良好粘合有意义。但是不同人群、特别是随着年龄增长具有不同表面的皮肤，其中单独的皮肤类型或多或少地敏感响应皮肤刺激。尽管这些要求是本领域已知的，但仍然没有应对该问题的医学产品。
聚丙烯酸类硬膏剂能够以多至至少7天的穿戴时间运用，例如已知自US 2009/0130190A1。特别是在长时间穿戴的情况下，这类硬膏剂一般在再分离时导致受影响皮肤的显著疼痛和皮肤上增加的可视残余物。此外，通常使用超过80g/m2的基础重量的缺点是整个硬膏剂中的较高的残余单体成分。其原因是，在设计使用至少7天的上层硬膏的情况下常常使用酸性聚丙烯酸粘合剂(单体具有游离酸官能)而不含比如中性油添加剂，因此它们与皮肤构成很强的联接。
在含有活性成分的有机硅粘合剂的情况下，胺抗性的有机硅粘合剂常常用作皮肤接触层。这些粘合剂常常由于其胺抗性具有缺点，它们展示相对低的皮肤联接，原因是全部末端硅烷醇基团都被甲基封端。因此，采用常规有机硅粘合剂，常常很难以获得至少7天或更多的穿戴时间。额外地，胺抗性聚硅氧烷粘合剂具有比非胺抗性形式聚硅氧烷粘合剂更低的水蒸气传递性数值，从而这些粘合剂的闭塞效果较小。如果运用以高相容性附着至皮肤至少7天的上层硬膏，该缺点能够得以补偿。作为又一方面，单侧硅化膜(例如单侧硅化的19或23μm PET膜)常常在有机硅硬膏剂含有活性成分的情况下用作背衬层。在此出现其在非硅化侧也具有有机硅残余物的有害效果，原因在于轧辊自身内卷、导致非硅化侧接触硅化侧。因此对含活性成分的有机硅粘合剂层的粘着是良好的，但是对基于丙烯酸粘合剂的上层硬膏则更低。因而可以出现上层硬膏与具有释放层的含活性成分基质(或背衬层)之间过早脱除(和/或劣粘着)的情况，所述释放层由单侧硅化膜构成。借助基于非胺抗性的有机硅粘合剂的不含活性成分的上层硬膏，该缺点能够得到补偿。
因此，本发明的任务是提供不含活性成分的上层硬膏，其不具有或仅以显著更低的程度具有现有技术的缺点。
该任务通过医学产品解决，所述医学产品具有中央室和在全部侧伸出中央室的不含活性成分的上层硬膏，原因在于该构造考虑标准化生产过程的要求，允许必需部分以大批量制造，通过因为不同皮肤类型必需的变化通过不同的上层硬膏变得可能。对于直接接触皮肤的附着部分，优选的是有机硅粘合剂(其具有增加的水蒸气渗透性和作为结果的更低闭塞效果)或者加入中性油的聚丙烯酸粘合剂。有机硅粘合剂可以还包含硅油作为增粘剂。为了改善的皮肤相容性，聚丙烯酸粘合剂包含中性油，以便改善特别是在再分离时的粘合行为。
作为背衬层1，能够运用可渗透水蒸气的弹性织物，以便为硬膏剂提供一些柔性。该层优选由聚酯织物构成和可以给予适当不同的着色，以更有效区分上层硬膏的类型。优选使用的是在经向和纬向可拉伸的双向弹性聚酯织物，更特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯织物。该织物的拉伸性在纵向是≥35％，优选≥45％，更特别约50％，而在横向是≥25％，优选≥35％，根据DIN 61632测量。基础重量是≥100g/m2，优选≥120g/m2，更特别约130g/m2。Karl Otto Braun GmbH&Co.KG(KOB)是所述织物的一家生产商。
本发明的又一组成部分是利用很低的包衣重量。令人惊讶地，在干燥之后可以存在于聚丙烯酸粘合剂中的残余单体的量能够借此保持更低，而硬膏剂仍然保持附着7天。有机硅粘合剂变种显示的优势是，在该情况下完全不存在残余单体。作为用于不含活性成分的上层硬膏的又一备择聚合物，也可能使用聚异丁烯/亚丁基或苯乙烯-异戊二烯(另选地：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物。这些共聚物能够常常组合使用，用于增加氢化烃树脂和/或油例如石蜡油的粘合行为。树脂和油优选以高度纯化状态使用，由此改善皮肤相容性。
该上层硬膏优选用于固定含活性成分的基质硬膏剂，其由含活性成分的粘合剂层组成，其中胺抗性的聚硅氧烷粘合剂、聚丙烯酸粘合剂或聚异丁烯粘合剂用作粘合剂。该粘合剂层直接接触皮肤。PET膜屏障层用作相对不含活性成分的上层硬膏的分隔层，其在有机硅粘合剂***的情况下通常是单侧硅化的。上层硬膏以重叠的边缘施用，从而重叠的不含活性成分的上层硬膏边缘确保在至少7天的穿戴时间段固定。
本发明因此涉及由中央室(3)和不含活性成分的上层硬膏组成的医学产品，所述上层硬膏由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，
其中室3是压敏粘合的和在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，
其特征在于，取决于患者特定皮肤类型的需要来选择层2的组成，从而使得所述医学产品能够运用至少7天的固定持续时间(在完好人类皮肤上至少7天的穿戴时间，而无硬膏剂的完全脱除)并且由此符合对良好皮肤相容性的要求。
该产品优选是透皮治疗***(TTS)，其中室3由下述组成：
c)至少一个压敏粘合的、含活性成分的聚合物层(5)，其在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，和
d)覆盖层5的分离层(4)，其优选由聚酯构成。
本发明的医学产品还可以是诊断剂，在此情况下诊断设备位于室3中；或者其可以是插管固定硬膏剂，在此情况下插管位于室3中。US 2011/144470A1公开附着至皮肤的诊断设备。用于将插管连接于皮肤上的固定***描述于例如WO 87/07164A1。
优选的TTS是待施用至皮肤上的药物形式，具有传统硬膏剂的外观，其包含经由皮肤递送的药物。TTS可以含有一种或多种药物，其在指定时间段内、以预先确定的速率连续递送至规定的施用场所("Heilmann，Klaus：Therapeutische Systeme Konzept undRealisation programmierter Arzneiverabreichung"[治疗的***概念和编程药物给药的实现]，第四版，Ferdinand Enke Verlag Stuttgart，1984，第26页)。
TTS中含活性成分的压敏粘合剂层由聚合物基质组成，所述聚合物基质具有基础聚合物和任选的常规添加剂。适宜的聚合物是有机硅，橡胶，橡胶样合成的均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚物，和氢化松香的酯。原则上适宜的是用于制备压敏粘合剂的并且生理学没有疑问的全部聚合物。适宜的实例是那些，其包括基于苯乙烯和1,3-二烯的嵌段共聚物，聚异丁烯，或丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物和共聚物。在基于苯乙烯和1,3-二烯的嵌段共聚物中，例如采用线性苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
优选的基于丙烯酸的聚合物的实例是2-乙基己基丙烯酸酯，乙酸乙烯酯和丙烯酸的丙烯酸共聚物，含或不含钛螯合物酯。所用的氢化松香的酯优选是其甲基酯和甘油酯。
可能用作添加剂的增粘剂和增塑剂的性质取决于所用聚合物。生理学没有疑问的有关物质是已知的。压敏粘合剂层的固有粘性必须确保与皮肤持续接触。该层可以在热熔过程中作为溶液或作为分散体压敏粘合剂施用至背衬层。
所用的活性成分是这样的物质，其在施用至皮肤的情况下(不用或用吸收介导物)引起局部或全身性效果。
具有局部效果的成分是例如止汗剂，杀真菌剂，杀细菌剂和抑菌药。
具有全身性效果的成分的实例是抗生素，激素，解热药，抗糖尿病药，冠状动脉扩张药，心脏活性苷，解痉药，抗高血压药，精神药物，偏头痛药，皮质激素，镇痛药，抗避孕药，抗风湿药，抗胆碱能药，抗交感神经药，拟交感神经药，血管扩张药，抗凝药和抗心律失常药。
取决于所用聚合物和活性成分的可能添加剂是增塑剂，增粘剂，稳定剂，载体，扩散调节添加剂和穿透调节添加剂，或填料。生理学没有疑问的可能物质是已知。
层2可以含有按该层干重计0至5％(w/w)的中性油作为增容剂。层2还可以含有按该层干重计0.5至5％(w/w)的右泛醇。
层2还可以包含非胺抗性的聚硅氧烷聚合物，其中在树脂级分和聚二甲基硅氧醇基团缩聚之后，仍游离的剩余硅烷醇基团并未被甲基封端，向其加入按该层干重计0至4％(w/w)的硅油。
层2可以还包含聚丙烯酸类或乙烯基-丙烯酸酯共聚物，其具有小于1的酸值。
层2最终还可以包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和与之组合的氢化烃树脂和/或油比如石蜡油。
尤其是，优选TTS具有各自一个所描述的层，并且优选由所描述的层组成。两个所描述的压敏粘合层可以在其聚合物组成和/或厚度方面相同或不同。待施用至皮肤的压敏粘合聚合物层优选额外配备在丙烯酸酯情况下的保护层和由例如硅化纸或硅化膜(例如PET膜)组成的聚异丁烯粘合剂。在有机硅粘合剂的情况下，采用氟聚合物-包覆的PET保护层。单独的硬膏剂以常规方式包装在例如四边密封的小袋，所述小袋由聚丙烯腈、铝箔和纸制成的复合包装物质构成。
与皮肤接触的压敏粘合的且皮肤友好的聚合物层2优选包含非胺抗性的聚硅氧烷，聚丙烯酸类或聚异丁烯。优选，该聚合物层包含一种或多种乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物或由其组成，其单体不具有或具有很少的游离酸基团和因此具有小于1的酸值。更优选，该层由非胺抗性的聚硅氧烷组成，其可以为了增加粘性而包括少量硅油。
本发明上层硬膏的特别特征是，与皮肤接触的压敏粘合的和皮肤友好的聚合物层2能够包含非胺抗性的聚硅氧烷，含或不含用于增加粘性的很少量硅油，并且在优选实施方式中也包含所述聚硅氧烷。
本发明上层硬膏的又一特别特征是，在使用聚丙烯酸酯的情况下，该聚丙烯酸酯由乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物的组组成，并且在聚合之后不存在或存在很少的游离酸基团，并且额外地将中性油用于增加皮肤相容性，特别是在再分离的情况下。
在含活性成分的层与上层硬膏之间的不可渗透的分离层(4)可以由各种聚合物组成。此处优选的是聚酯并且尤其特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯。一旦要将活性成分递送单元与不含活性成分的上层硬膏单元分离则使用层4。
良好附着的聚合物是例如聚丙烯酸类。特别良好地附着至皮肤的是已用游离丙烯酸制备的聚丙烯酸类。然而，这些聚丙烯酸类导致皮肤刺激和再分离时显著疼痛的情况。在穿戴试验中，不含游离丙烯酸地使用聚丙烯酸类，以便证实穿戴时间和同时的高皮肤相容性。这些试验作为22-因素试验计划的一部分是成功的。因此可能优选使用酸值<1的聚合物。
相同的实施方式也原则上可用于聚硅氧烷，其中在这些聚合物的情况下酸单体由于其不同化学构造而并不存在。在它们用"标准PSA"、非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂制备(以便具有足够亲水的结构，其具有增加的皮肤结合亲和力)的情况下，它们因此才在至少7天的时间内可靠地附着。
右泛醇，其可以类似地用于上层硬膏中，在体内转化为泛酸。泛酸是B族维生素中的维生素(维生素B5)。泛酸是辅酶A的组分从而在皮肤代谢发挥关键作用。由于其亲水性，右泛醇在本发明的上下文中并不与非极性聚合物比如聚异丁烯和聚硅氧烷一起使用，原因是其会必须通过亲水溶剂例如乙醇或其它醇掺入(右泛醇实质上不溶于用于聚异丁烯/聚丁烯和聚硅氧烷粘合剂的一类高度非极性的溶剂例如正庚烷中)。制备会需要具有已知缺点比如分相、聚结等的一类乳液。在用于聚丙烯酸类中的情况下，掺入右泛醇是容易的，原因是这些聚合物用于极性溶剂中比如乙酸乙酯和乙醇的混合物中。在聚丙烯酸类的情况下使用时，在相对高的浓度导致在穿戴之后皮肤上的显著残余物，原因是其降低的内聚力。额外地在例如5％[w/w]的浓度，穿戴时间降至低于7天，原因是其增塑剂特性。
已显示的是，具有按照本发明的不含活性成分的上层硬膏的TTS展示显著更低的活性成分在压敏粘合的、含活性成分的聚合物层5中结晶的倾向。此外，其具有显著更低的冷流倾向。这意味着，TTS更少地保持粘着至包装表面，并且能够因此更容易地从密封边缘的小袋除去。
本发明因此也涉及不含活性成分的上层硬膏的用途，其用于防止TTS的含活性成分的聚合物层5中的活性成分结晶；和不含活性成分的上层硬膏的用途，其用于减少TTS中的冷流。
本发明也涉及制备本发明医学产品的方法，其特征在于，
-室3以本身已知的方式制备并且其皮肤侧粘合表面被在全部侧突出至少4mm的可再分离的保护层(6)覆盖，
-患者皮肤类型例如通过W.E.Roberts方法分类，然后借助该分类从涵盖非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物的组选择那些聚合物，并且任选地从前述权利要求中要求保护的添加剂选择所需的那些添加剂，借此使得医学产品能够运用至少7天的固定持续时间并且由此符合对良好皮肤相容性的要求，
-由此制备包衣材料并且将其包衣至中间载体上并干燥，
-将背衬层1层压至如此获得的层2和中间载体构成的层压制品上，并且由此冲压出上层硬膏，其尺寸和形状在全部侧上伸出室3至少4mm，和
-如此获得的上层硬膏最终在除去中间载体之后附着至室3背向皮肤侧粘合表面的一侧，从而其在全部侧伸出该室至少4mm。
W.E.Robert皮肤类型分级***是最近引入的，以便允许例如在美容处理的情况下皮肤类型的分类(参见例如Roberts，J.Drugs Dermatol.2008年5月；7(5)：452-456和Robert，Dermatol.Clin.2009年10月；27(4)：529-533)。其是4个部分的***，该***不仅确定皮肤类型的特性而且还提供皮肤反应的预后信息。
本发明也涉及套盒，其包括：
-在皮肤侧粘合表面配有可再分离的保护层(6)的室3，所述室3如权利要求1至4中任一项所定义，和
-至少一个层压至中间载体的不含活性成分的上层硬膏，其由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物。试剂盒优选包括层压至中间载体上的如定义的至少两个不含活性成分的上层硬膏，其在层2组成、其尺寸和/或其形状方面有区别。采用该优选实施方式，使用者获得"构造试剂盒"，其允许他将在标准化过程制备的且符合严格药物规定的室3与适宜的上层硬膏组合，由此允许医学产品按照至少7天的固定持续时间的要求使用并且同时符合良好皮肤相容性的要求。
本发明还涉及套盒，其包括：
-层压在中间载体上的至少两个不含活性成分的上层硬膏，其由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，
其中所述上层硬膏在层2组成、其尺寸和/或其形状方面有区别。
同样地采用该试剂盒，使用者获得"构造试剂盒"，其允许他将在标准化过程中制备的且符合严格药物规定的室3与适宜的上层硬膏组合，借此医学产品能够按照至少7天的固定持续时间的要求使用并且符合良好皮肤相容性的要求。
最终，本发明涉及上文描述的套盒在制备医学产品方法中的用途，所述医学产品由中央室(3)和不含活性成分的上层硬膏组成，所述上层硬膏由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，
其中室3是压敏粘合的并且在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，
其中层压在中间载体上的不含活性成分的上层硬膏在除去中间载体之后附着至室3。
下文的本发明特别优选实施方式、附图和实施例用于进一步举例说明本发明，而不是对其进行限制。相反，本发明包涵对技术人员来说合理的(单独)特征的每一种组合，无论其是否在说明书、实施例或权利要求中的描述。
附图说明：
图1显示通过本发明医学产品的截面。
图2显示通过本发明优选TTS的截面。
在图1和2中，出于清楚的原因夸张地描述层厚。在图1中，压敏粘合的中央室(3)用矩形截面图示地显示。真实截面可以与其不同。
如图1中所示，室3位于可再分离的保护层(6)上并且被上层硬膏覆盖，所述上层硬膏由水蒸气可渗透的背衬层(1)和压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)构成。可见的是，室3从背衬层1和聚合物层2的全部侧伸出。
如图2所示，TTS包含压敏粘合的、含活性成分的聚合物层(5)，其位于可再分离的保护层(6)上并且被上层硬膏覆盖，所述上层硬膏由水蒸气可渗透的背衬层(1)和压敏粘合的不含活性成分的聚合物层(2)构成。分离层(4)在此将含活性成分的层5与压敏粘合的不含活性成分的聚合物层(2)分开。可见的是，由层4和5形成的层压制品从背衬层1和聚合物层2的全部侧伸出。
在优选的实施方式中，高度皮肤相容的不含活性成分的聚合物层(2)包含(此处和下文指出的百分比含量值是质量份额[w/w])：
-非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂"标准PSA"以及任选的用于增加粘性的硅油级分(例如硅油12500cST)，含量为<4％和<80g/m2的基础重量(即单位面积重量)；
-不含游离酸基团的聚丙烯酸粘合剂以及中性油级分(例如Miglyol)，含量为<5％和<80g/m2的基础重量；
-不含游离酸基团的聚丙烯酸粘合剂以及右泛醇级分，含量为<5％和<80g/m2的基础重量；
-聚异丁烯-聚丁烯粘合剂以及任选的中性油级分或硅油级分(例如Miglyol或硅油12500cST)，含量为<5％和<80g/m2的基础重量；或者
-基于苯乙烯-异戊二烯(另选丁二烯)-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物的粘合剂(它们常用于与氢化烃树脂和/或油比如石蜡油组合使用以增加粘合行为。苯乙烯-异戊二烯(另选异戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物级分的量可以是15-100％，树脂级分可以是多至70％，油级分可以是多至50％。基础重量是<90g/m2。)
在特别优选的实施方式中，高度皮肤相容的不含活性成分的聚合物层(2)包含：
-非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂"标准PSA"以及任选的用于增加粘性的硅油级分(例如硅油12500cST)，含量为≤1％和≤70g/m2的基础重量；
-不含游离酸基团的聚丙烯酸粘合剂以及中性油级分(例如Miglyol)，含量为≤2％和<75g/m2的基础重量；
-不含游离酸基团的聚丙烯酸粘合剂以及右泛醇级分，含量为≤2.5％和<75g/m2的基础重量；
-聚异丁烯-聚丁烯粘合剂以及任选的中性油级分或硅油级分(例如Miglyol或硅油)，含量为≤2％和<70g/m2的基础重量；或者
-基于苯乙烯-异戊二烯(另选异戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂。(它们常用于与氢化烃树脂和/或油比如石蜡油组合增加粘合行为。苯乙烯-异戊二烯(另选异戊二烯：丁二烯)-苯乙烯嵌段共聚物级分的量可以是25-100％，树脂级分可以是多至55％，油级分可以是多至38％。基础重量是<75g/m2。)
活性成分递送单元5与由层1和2形成的上层硬膏之间的分离层(4)优选由厚度19-23μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)构成。在聚硅氧烷粘合剂用于层2或5的情况下，该层(4)可以是硅化的。
制备实施例：
实施例1-5a(DoE1)，采用聚丙烯酸粘合剂+中性油：
用聚丙烯酸粘合剂+中性油制备组合物，其用于不含活性成分的上层硬膏：
将在乙酸乙酯/乙醇/庚烷中的含40-43％[w/w]固体级分的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物溶液与中性油(Miglyol)溶液混合,用乙醇将溶液的总固体级分调节至40％。
然后进行搅拌直至产生均质溶液。
将该粘合剂溶液(组合物)用来产生上层硬膏的不含活性成分的面朝皮肤的一侧(层2)。
在中间载体上包衣和干燥组合物：
将组合物包衣至硅化PE纸上，其方式使得在干燥箱或干燥管中于最高100℃蒸发溶剂之后产生粘合剂层，其具有50-110g/m2的基础重量。
用于上层硬膏的粘合剂溶液组成对于各配制剂如下DoE1(实验设计)试验所示：
表1
实施例6-10(DoE2)，采用聚丙烯酸粘合剂+右泛醇：
用聚丙烯酸粘合剂+右泛醇制备组合物，其用于不含活性成分的上层硬膏：
将在乙酸乙酯/乙醇/庚烷中、含40-43％[w/w]固体级分的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物溶液与右泛醇混合,用乙醇将溶液的总固体级分调节至40％。
然后搅拌直至产生均质溶液。
将该粘合剂溶液(组合物)用来制备上层硬膏的不含活性成分的面朝皮肤的一侧(层2)。
在中间载体上包衣和干燥组合物：
将组合物包衣至硅化PE纸上，其方式使得在干燥箱或干燥管中于最高100℃蒸发溶剂之后产生粘合剂层，其具有50-110g/m2的基础重量。
用于上层硬膏的粘合剂溶液组成对于各配制剂如下DoE2(实验设计)试验(实施例6-10)所示：
表2：
实施例11-15(DoE3)和16-20(DoE4)，采用非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂+硅油：
用非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂+硅油制备组合物，其用于不含活性成分的上层硬膏：
将在庚烷(另选乙酸乙酯)中的具有50-70％[w/w]固体含量的非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂溶液与硅油混合,任选用正庚烷(或者在非胺抗性的聚硅氧烷粘合剂在乙酸乙酯溶液中的情况下，用乙酸乙酯)稀释至60-70％，然后搅拌直至产生均质溶液。
该粘合剂溶液(组合物)用来制备上层硬膏的不含活性成分的面朝皮肤的一侧(层2)。
在中间载体上包衣和干燥组合物：
将组合物包衣至氟聚合物-包覆的PET膜(保护层和/或中间载体)上，其方式使得在干燥箱或干燥管中于最高100℃蒸发溶剂之后，产生粘合剂层，其具有50-80g/m2的基础重量。
用于上层硬膏的粘合剂溶液组成对于各配制剂如下DoE3(实验设计)试验所示：
表3：
用于上层硬膏的粘合剂溶液组成对于各配制剂如下DoE4(实验设计)试验所示：
表4：
干燥的粘合剂表面用水蒸气可渗透的背衬层1例如聚酯织物弹性地覆盖。这例如是双向弹性聚乙烯-对苯二甲酸酯织物，其能够在经向和纬向伸展的并且其纵向拉伸性是约50％，而横向拉伸性≥35％(根据DIN 61632测量)，并且其基础重量是约130g/m2(生产商：Karl Otto Braun GmbH&Co.KG(KOB))。
从如此获得的由中间载体、无水聚合物层2和背衬层1组成的层压制品然后冲压出适宜尺寸的上层硬膏，从而在例如与活性成分递送层5组合使用的情况下将它们附着至分离层4上。冲压上层硬膏层压制品以这样的方式发生，其使得全部层(除了中间载体)分离。上层硬膏与包括分离层的活性成分递送单元相比的尺寸在此是重叠边缘区域尺寸的关键决定因素，其使得能够在直接接触皮肤时固定。重叠边缘区域的宽度不应小于0.4cm，以便确保在7天内的适当固定。
贮藏测试
为了制备用于贮藏测试的TTS，将尺寸16cm2和厚度0.1mm、含3.2mg***-半水合物和11.2mg炔诺酮(Norethisterol)的乙酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物基材用在全部侧突出的上层硬膏覆盖，该上层硬膏由酰化物粘合剂和双向弹性PES织物构成。将如此制得的硬膏剂包装于Surlyn或PET/AL/PAN(Barex)密封边缘的小袋中。
包装的硬膏剂然后在40℃和标准空气湿度或者在40℃和增加的空气湿度储存1.5、3、4.5或6个月。随后将其从密封边缘的小袋中除去。在此评价与小袋材料的粘着和冷流。此外，用显微镜研究硬膏剂中的晶体。
结果和讨论
表5：
结论：
1.通过上层硬膏，能够成功地停止冷流。
2.活性成分的结晶能够通过上层硬膏很大程度地防止。在40℃和标准空气湿度经过6个月之后，仅在6个月的1例情况下发现晶体。在40℃和增加的空气湿度储存的硬膏剂中，完全未能检测到晶体。

Claims (18)

1.由中央室(3)和不含活性成分的上层硬膏组成的医学产品，所述上层硬膏由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含很少游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，
其中所述室3是压敏粘合的并且在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，
其特征在于，取决于患者特定皮肤类型的需要来选择层2的组成，从而使得所述医学产品能够运用至少7天的固定持续时间并且由此符合对良好皮肤相容性的要求。
2.根据权利要求1的医学产品，其特征在于，其是透皮治疗***(TTS)，其中室3由下述组成：
a)至少一个压敏粘合的、含活性成分的聚合物层(5)，其在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，和
b)将层5覆盖的分离层(4)，其优选由聚酯构成。
3.根据权利要求1的医学产品，其特征在于，其是诊断剂并且诊断设备位于室3中。
4.根据权利要求1的医学产品，其特征在于，其是插管固定硬膏剂并且插管位于室3中。
5.根据权利要求1至4中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含按该层干重计0至5％(w/w)的中性油作为增容剂。
6.根据权利要求1至5中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含按该层干重计0.5至5％(w/w)的右泛醇。
7.根据权利要求1至4中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含非胺抗性的聚硅氧烷聚合物，其中在树脂级分和聚二甲基硅氧醇基团缩聚之后，仍游离的剩余硅烷醇基团不被甲基封端。
8.根据权利要求1至5和7中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含按该层干重计0至4％(w/w)的硅油。
9.根据权利要求1至5中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含聚丙烯酸类或乙烯基-丙烯酸酯共聚物，其具有小于1的酸值。
10.根据权利要求1至6中任一项的医学产品，其特征在于，层2包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物和与之组合的氢化烃树脂和/或油比如石蜡油。
11.制备根据权利要求1至10中任一项的医学产品的方法，其特征在于，
-室3以本身已知的方式制备并且其皮肤侧粘合表面被在全部侧突出至少4mm的可再分离的保护层(6)覆盖，
-患者皮肤类型例如通过W.E.Roberts方法分类，然后借助该分类从涵盖非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物的组选择那些聚合物，并且任选地从前述权利要求中要求保护的添加剂选择所需的那些添加剂，借此使得医学产品能够运用至少7天的固定持续时间并且还符合对良好皮肤相容性的要求，
-由此制备包衣材料并且将其包衣至中间载体上并干燥，
-将背衬层1层压至如此获得的由层2和中间载体构成的层压制品上，并且由此冲压出上层硬膏，其尺寸和形状在全部侧伸出室3至少4mm，和
-如此获得的上层硬膏最终在除去中间载体之后附着至室3背向皮肤侧粘合表面的一侧，从而其在全部侧伸出该室至少4mm。
12.套盒，包括：
-在皮肤侧粘合表面配有可再分离的保护层(6)的室3，所述室3如权利要求1至4中任一项所定义，和
-至少一个层压至中间载体的不含活性成分的上层硬膏，其由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物。
13.根据权利要求12的套盒，包括：
-至少两个层压至中间载体上的如权利要求12中所定义的不含活性成分的上层硬膏，其在层2组成、其尺寸和/或其形状方面不同。
14.套盒，包括：
-至少两个层压在中间载体上的不含活性成分的上层硬膏，其由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，其中所述上层硬膏在层2组成、其尺寸和/或其形状方面不同。
15.根据权利要求12至14中任一项的套盒，其中层2如权利要求5至10中任一项中所定义。
16.根据权利要求12至15中任一项的套盒在制备医学产品的方法中的用途，所述医学产品由中央室(3)和不含活性成分的上层硬膏组成，所述上层硬膏由下述构成：
a)水蒸气可渗透的背衬层(1)和
b)压敏粘合的、不含活性成分的聚合物层(2)，其包含非胺抗性的、高度水蒸气可渗透的聚硅氧烷，不含或仅含少量游离酸基团的聚丙烯酸类，聚异丁烯，聚丁烯，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其均聚物和/或共聚物，
其中室3是压敏粘合的并且在除去可再分离的保护层(6)之后直接接触皮肤，
其中层压在中间载体上的不含活性成分的上层硬膏在除去中间载体之后附着至室3。
17.如权利要求1中所定义的不含活性成分的上层硬膏的用途，其用于防止活性成分在根据权利要求2的TTS的含活性成分的聚合物层5中结晶。
18.如权利要求1中所定义的不含活性成分的上层硬膏的用途，其用于减少根据权利要求2的TTS中的冷流。
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