DE102006019293A1 - Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum - Google Patents

Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit einer Trägerschicht, einer Schutzschicht und einer Klebematrix mit einem Gehalt an Fentanyl oder Analoga.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Matrixpflaster, das Fentanyl und Analoge wie Sufentanil, Lofentanil, Alfentanil, Carfentanil, Remifentanil oder andere Derviate für die transdermale Schmerzbehandlung enthält.
  • Sufentanil (Sufentanyl) als Derivat von Fentanyl ist seit 1984 für die Anwendung von transdermaler Wirkstoffabgabe-Systeme in Pflasterform ( US 45 88 580 ) patentiert. Seitdem hat sich Fentanyl selbst gut in der Therapie starker und/oder chronischer Schmerzen bewährt, besonders postoperativ sowie bei Krebs-Patienten. Die Nebeneffekte der chemischen Klassifizierung der opioiden Arzneimittel sind auch anwendbar auf Fentanyl. Diese sind Übelkeit, Kreislaufstörungen, Darmträgheit oder Juckreiz und lebensbedrohliche Atemnot. Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit von weniger als 10 % sind orale langsame Abgabe-Anwendungsformen wie modifizierte lösliche Tabletten nicht anwendbar. Durch die transdermale Anwendung wird der first-pass-Effekt in der Leber umgangen, die Absorption der Substanz durch die Haut ist gut und anhaltend. Ein konstanter Plasma-Spiegel kann erhalten werden, wenn eine passende transdermale Rezeptur entwickelt wird. Aus diesem Grund erlangt die Anwendung von Fentanyl in transdermalen Wirkstoffabgabe-Systemen wie Pflastern einen beständig wachsenden Markt in der Schmerztherapie.
  • In dem transdermalen System DurogesicTM wird das Fentanyl von der Formulierung freigegeben, durchdringt die Hautbarriere, kommt in den Körperkreislauf und erreicht einen zentralen schmerzlindernden Effekt durch die Reaktion des Wirkstoffs mit dem Opioid Rezeptor im Gehirn. Aber, aufgrund der hohen Lipophilie des Opioids als Arzneimittel, folgt die Ansammlung des Wirkstoffs im Fettgewebe, die Wirkstoff-Freigabe erfolgt von dort zurück in die Zirkulation zu einem späteren Zeitpunkt; dieser Effekt ist bekannt als Hautdepot-Effekt.
    • 1. Das Eindringen der Wirkstoffe durch die Haut wird hauptsächlich bestimmt durch die physikochemischen Eigenschaften der Substanz. Der Haupteinfluss ist gegeben durch den Oktanol-Wasser-Koeffizienten des Wirkstoffes ebenso wie das molekulare Gewicht (Potts RO, Guy RH in: Gurny R, Teubner A; Dermal und transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart (1993), Deutschland). Da der Patient ein effizientes Pflaster in einer Größe, die dezent und klein ist, bevorzugt, muss die Permeationsrate so weit wie möglich erhöht werden. Deshalb sind nur zwei Möglichkeiten realistisch, wenn die Haut nicht durch "Mikroinjektionen" zerstört werden soll, sog. Mikroläsionen:
    • 2. Verbesserung der Anwendung durch externe Energie (z. B. die Iontophoräse, etc.):
    • 3. Verbesserung der Diffusion durch Zugabe von Penetrations-Verstärkern-Intensivierung der Wirkstoffkonzentration im Träger außerhalb der Sättigungslösung (Übersättigung).
  • Substanzen, die als Penetrations-Verstärker verwendet werden, sind beispielsweise (nicht limitierende Aufzählung) Alkohole, Fettsäuren, Fettalkohole, einfache oder mehrfache Alkohole, Laurocapram oder andere Tenside. Viele dieser Verbindungen agieren durch Störung der Hautbarriere und sind daher mehr oder weniger hautreizende Stoffe. Dennoch, es gibt dazu viele veröffentlichte Patente (siehe WO 8910108, WO 9956782, WO 9932153 etc.).
  • Besser für die physiologische Verträglichkeit, sind Systeme, in denen der Wirkstoff in übersättigter Form bereitgestellt wird. Üblicherweise ist der maximale Durchfluss einer Substanz durch die Haut definiert durch ihre Löslichkeit in der Hornschicht (Stratum corneum), welche die eigentliche Hautbarriere ist, die die Wirkstoffpenetration einschränkt. Die Konzentration der Sättigung ist erreicht, wenn der Wirkstoff im Träger, z. B. in der Matrix des transdermalen Systems, sich in einer Konzentration befindet, die der Löslichkeit im Träger entspricht. Eine Möglichkeit, die maximale thermodynamische Aktivität zu verstärken ist, den Wirkstoff in eine Konzentration über der Sättigungskonzentration in den Träger einzubinden. Dies wird z. B. als Möglichkeit zur Einbindung von Fentanyl in Acrylate-Kopolymeren (WO 20024386) beschrieben. Die Anpassung der Übersättigung muss sehr vorsichtig erfolgen, da der Grad der Übersättigung so hoch wie möglich sein sollte. Da allerdings alle übersättigten Systeme metastabil sind und dazu tendieren, während der Lagerung zu rekristallisieren und in die gesättigte Kondition zurück zu gehen. Übersättigung hat den Nachteil, dass alle Systeme aufgrund der Rekristallisation Beanstandungen des Produktes hervorrufen können als Mangel in Aussehen und Klebkraft. Weiterhin ist ein enger Kontakt zwischen transdermalen Systemen und Haut notwendig, um genügend Fentanyl im Blutkreislauf zu erreichen.
  • Verschiedene Acrylate-Kopolymere der Firma National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Netherland (Marke Durotak) wurden getestet. Es wurde herausgefunden, dass wenn ein Kopolymer geringe Anteile von Acrylsäure enthält (Durotak 387-4350), oder wenn ein Graft- Polymer (Durotak 87-9301 elite), der keine Säure- oder Basen-Funktionen enthält, aber eine Acryloctylamide-Gruppe, dass diese zu reaktiv ist und in einen deutlichen Abbau von Fentanyl oder Analogen innerhalb sehr kurzer Zeit resultiert. Kleber ohne funktionelle Gruppen (z. B. Durotak 87-4098) waren hingegen ausreichend stabil. Allerdings sind Kleber mit geringen Anteilen an Hydroxyethylacrylat (wie z. B. Durotak 387-2510, 387-2287, 387-4287, 387-2516) klar überlegen bezüglich thermodynamischer Aktivität in der gleichen Konzentration, welche in eine verbesserte in-vitro Permeationsrate bei menschlicher Haut in Franz Zellen-Messungen (Beschreibung der Tests folgt später) gezeigt wurde. Bei Zusatz von Säure-Funktionen (Ch. SUF 046 DS hat einen Zusatz von Milchsäure im Polymer in Vergleich zur Ch. SUF 013 DS, welche frei von Milchsäure ist) ist die in-vitro Wirkstofffreisetzung signifikant langsamer (3). Die in-vitro Freisetzungsmethode wird durchgeführt in Anlehnung an das Ph. Eur, 2.9.4 Methode Blattrührermethode; die Analyse wird per HPLC so durchgeführt, wie später beschrieben wird.
  • Die Tatsache, dass Sufentanil durch menschliche Haut permeiert und dass es prinzipiell möglich ist, die Substanz als Pflaster für postoperative Schmerzen einzusetzen, wurde bereits in der Publikation von Sebel et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987, 32:529-531 publiziert. Aus der US 2004/0213832 ist ein transdermales Pflaster mit Sufentanil offengelegt. Jedoch muss dieses Pflaster frei von ungelösten Bestandteilen sein.
  • Dennoch, da Sufentanil einer der sehr stark wirksamen Wirkstoffe ist, ist die langsame Permeationsrate ausreichend für die Therapie. Die therapeutische Breite von Sufentanil ist sehr klein und das Missbrauchspotential besteht wie bei allen Opioiden. Ein zusätzliches Ziel ist es deshalb, es ein Pflaster zu entwickeln mit möglichst wenig Substanz und es ist erforderlich, einen effizient anhaltenden Plasmaspiegel über mehrere Tage zu erreichen.
  • Es wurde nun herausgefunden, dass die Sufentanil Base in einer Polyisobutylengrundlage offenbar die niedrigste Wirkstofflöslichkeit besitzt, wie die Zusammenfassung von verschiedenen Löslichkeitsstudien mit unterschiedlichen selbstklebenden Polymeren gezeigt hat.
  • Die Rekristallisationsstudie zur Bestimmung der Wirkstofflöslichkeit in Polymeren wird übertragen auf die Herstellung mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen im Polymer. Das nach der Herstellung resultierende Laminat ist frei von ungelösten Wirkstoff. Die Pflaster werden aus den Laminat gestanzt. Die einzelnen Pflaster wurden in Vierrandsiegelbeutel gelagert, der eingesetzte Verbundpackstoff ist absolut dicht gegen Licht und Feuchtigkeit. Die Pflaster wurden verpackt bei 25°C/60 % rF gelagert und unverpackt im Klimaschrank bei 40°C/75 % rF. Die Pflaster wurden visuell und makroskopisch auf Kristalle nach 1, 2 und 4 Wochen Lagerung untersucht. Die Zeitdauer, die Menge und Größe der Kristalle werden beurteilt. Die Konzentration, die Kristallen nach 4 Wochen Lagerung unter Stress (40°C/75 % r.F.) zeigt, liegt oberhalb der Löslichkeit; die nächst niedrigere Konzentration hatte keine Kristalle nach 4 Wochen unter Stress (40°C/75 % r.F.) und liegt somit unterhalb der Löslichkeit. Die Löslichkeit wird somit zwischen den beiden Wirkstoffkonzentrationen bestimmt.
  • Figure 00040001
  • Die Trageeigenschaften im in-vivo Test an gesunden Freiwilligen von Labtec hat eine Tragedauer von 7 Tagen gezeigt. Es wurden verblindet Placebomuster von 4 cm2 mit einen Fragebogen getestet, wo die Klebkraft der Pflaster jeden Tag überprüft wurde. Die Pflaster wurden auf dem Oberarm getragen. Duschen und Sport waren erlaubt. Es wurde herausgefunden, dass die Tragezeit vom Kleber und vom Trägermaterial abhängig sind. Die besten Ergebnisse wurden erzielt mit nicht okklusiven Trägermaterial aus Polyurethan (CotranTM 9700 von 3M) und Polypropylen non-woven von Corovin. Diese waren besser als das Material aus Polyolefinen wie CotranTM 9702 (1). Nach der Identifizierung des besten Trägermaterials wurde der Polymer getestet. Bei Polyacrylat-Kopolymeren war die Zugabe von "Lang-Zeit"-Klabkraftvertärken notwendig. Die besten Ergebnisse erhiel man mit nicht vollständig gelöstem Polyvinylpyrrolidon (PlasdoneTM S 630) (2). Die besten Konzentrationen waren vorzugsweise zwischen 2 und 20 %, und mehr vorzugsweise zwischen 5 und 15 %, und meist bevorzugt zwischen 7 und 13 %. Keine guten Ergebnisse wurden erhalten mit Materialien wie Gummi arabicum or GantrezTM. Der Fachmann mit Erfahrung auf dem Gebiet der transdermalen Systeme ist in der Lage, ähnliche Substanzen zu finden, die die Klebeeigenschaften zur Verlängerung der Tragezeit ähnlich zu verlängern wie Polyvinylpyrrolidon (Beispiel).
  • Die verschiedenen Polymere wurden ebenfalls getestet in-vivo auf ihr Trageverhalten. In 2 wird gezeigt, dass beide, Silikone und Polyisobutylen-Kopolymere geeignet sind für ein 7 Tage Pflaster, wenn ein semi-oklusives oder nicht-oklusives Trägermaterial eingesetzt wird. Die Eigenschaften für Klebkraft können durch verschiedene gut bekannte Hilfsstoffe verbessert werden, wenn dies notwendig ist. Es gibt viele verschiedene Möglichkeiten, die Kohäsion und Klebkraft zu verbessern durch die Zugabe von Vernetzern mit z. B. Titanium Vernetzern, oder durch Zugabe von Feststoffen wie Aerosil or Talkum, welches erfolgreich war in verschiedenen Systemen ( JP 2000 04447 ), oder durch Zugabe von anderen Polymeren wie Silikonen, Harzen, Polyisobutylenen (WO 9902141, WO 9300058).
  • Wegen der langen Zeit der Anwendung (7 Tage) war ein Hauptschwerpunkt der transdermalen Systeme, ein Trägermaterial zu finden, welches nicht okklusiv war, wie das non-woven Material aus Polyproylen (Corovin, Germany) oder wie das bielastische PET-Gewebe (K. O. Braun, Germany), oder bwie das Spinnvlies aus Polyurethan (CotranTM 9700, 3M, USA), oder wie ders atmungsaktive Polyurethan Films UcecoatTM (Cytec, Germany).
  • Die in-vitro Hautpermeation all dieser verschiedenen Polymere wurde errmittelt durch Hautpermeationsstudien mit Franz-Zellen. Das Akzeptormedium hatte ein Volumen von 40 ml physiologischer Kochsalzlösung: PEG 400 60:40 (v/v), eine Permeationsfläche von 1.77 cm2, ein Wasserbad für eine konstante Temperatur von 32°C ± 0,5°C, permanentes Rühren mittels Magnetifisch. Die Haut war manschliche Vollhaut aus der Chirurgie, bei –20°C maximal 6 Monte eingefroren. Die Pflaster wurden in 4.5 cm2 und 5.25 cm2 für das Komparatorprodukt Durogesic® SMAT 12 μg/h (Janssen-Cilag, Germany) eingesetzt. Proben wurden gezogen nach 24, 36, 48, 56, 60 und 72 Stunden nach Start. Die Analyse erfolgte mit HPLC, unter Einsatz einer CC30/4 C18 Säule, die mobile Phase war isocratisch aus 35 % of 900 ml ACN und 100 ml THF und 65 % of 1860 ml Ammoniumkarbonat Puffer und 140 ml THF, a Flussrate von 1,5 ml/min; eine Säulentemperatur von of 35°C, und UV-Detektion bei 235 nm, Retentionszeit von Sufentanil ca. 4 min, Fentanyl ca. 2 min. Im ersten Lauf wurden verschiedene Polymere getestet in diesen Hautpermeationsexperimenten (5). Es zeigte sich, dass Formulierungen mit Polyisobutylen- und Silikon Klebern vergleichbar und viel besser als Acrylate waren, sogar wenn Acrylate mit Penetrationsverstärkern verwendet wurden. Die viel höhere Permeation des Fentanyl ist notwendigerweise korrekt, weil die Potenz von Sufentanil zu Fentanyl in der Literatur beschrieben wurde, in einer Rate von 1:5 bis to 1:10 zu sein. Da es später erkannt wurde, dass die Konzentration der Löslichkeit von Sufentanil in PIB wesentlich niedriger ist, wurde der Test wiederholt (4). Wenn man die verschiedenen Wirkstoffbeladungen betrachtet, muss man schlussfolgern, dass Polyisobutylen sogar noch besser geeignet ist als Silikon-Kleber für Sufentanil Pflaster.
  • Das Ziel für die Entwicklung des transdermalen Pflasters war ein Verhältnis einer vitro Hautpermeation von Fentanyl zu Sufentanil von 1:7.5, aber ca. bei haöber Größe des Pfalsters im vergleich zum Komparatorprodukt Durogesic® SMAT 12 μg/h (Janssen-Cilag, Deutschland) und für eine Behandlungszeit von mindestens 3 Tagen, mehr vorzugsweise bis zu 7 Tagen. Weil die Menge Sufentanil in Plasma korrespondiert mit dem tatsächlichen Körpervolumen individueller Personen (abhämging vom Verteilungsvolumen ist) als auch von der individuellen Schmerzhöhe der Patienten, sind verschiedene Stärken der Dosierung vorgesehen um alle medizinischen Bedürfnisse der starken Schmerzen in der Population abzudecken. Es gilt eine Flächen-Dosis-Proportionalität für transdermale Pflastere gemäß dem Fick'schen Gesetz. Eine mögliche Methode, die Dosis zu verdoppeln, ist, zwei statt einem Pflaster zu verwenden oder zu halbieren durch Teilen des Pflasters in 2 Hälften. Um hier dem Patienten oder dem Arzt zu helfen, die Stärke durch Teilung anzupassen, wurde eine Markierungshilfe bei der Formgebung der Pflaster zugefügt. Z. B. kann das Pflaster in der Form eines Schmetterlings oder eines Kleeblatts (6) angeboten werden zu diesem Zwecke.
  • Ein Aspekt war die Hauthaftung, Hautverträglichkeit über eine so lange Periode ist ein zweiter wichtiger Aspekt der Entwicklung. Darüberhinaus wird die Verträglichkeit bei den Tragtests, die bereits beschrieben wurden, mit erfasst. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass alle Systeme, die ungelöste Partikel enthalten, besser vertragen wurden als die Systeme ohne ungelöste Partikel (SUF 008 DS war im ersten Tragetest mit ungelöste Partikeln von Pektin im Acrylatkleber, SUF 111 DS war mit ungelöste Partikeln von Calciumgylcerophosphat in Polyisobutylen-Basis). Pektine sind natürliche 1,4-glycosidische hochmolekulare Kohlenhydrate, andere Beispiele sind Arabinane, Galaktane und analoge. Der Grund dafür ist nicht bekannt, aber alle Formulierungen gemäß dieser Erfindung müssen deshalb ungelöste Partikel enthalten, mindestens 0.5 %, besser mehr als 1 %, und meist bevorzugt 3 to 10 % (m/m). Hydroxy-Calcium-Derivative sind bevorzugt über andere anorganische oder organische Hilfsstoffe, weil diese Salze zusätzliche positive Hautpflegefunktion haben, denn sie können saure Zustände der Haut neutralisieren wegen ihrer Wasserstoff-Ionenbindungskapazität. Die Löslichkeit von Sufentanil ist bedeutend reduziert in feuchten Bedinguneg (Schwitzen unter Okklusion), wenn der pH von 5.4 bis zu Werten um 6 gesteigert wird (US 2004/0037766). Calciumglycerophosphat ist gut akzeptiert in Lebensmitteln oder diätetischen Ergänzungsmitteln und monographiert in Ph. Eur. und deshalb in pharmazeutischer Qualität verfügbar z. B. bei der Dr. Paul Lehman GmbH KG Emmerthal, Deutschland. Die Größe (Durchmesser)) der ungelöste Partikel ist vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 μm; mehr vorzugsweise 10-70 μm und meist bevorzugt mindestens zu 50 % mit 50 μm Durchmesser der ungelösten Partikel.
  • Als Schutzfolie or Abziehfolie wird eine silikonisierte PET-Folie eingesetzt, wie sie gut bekannt dem Fachmann, z. B. HostaphanTM RN 100 von Mitsubishi, Deutschland, Silikonisierung easy/easy. Die Schutzfolie sollte nicht zu dünn sein (mindestens 36 μm Dicke, vorzugsweise 100 μm), weil größere Systeme von 30 cm2 Größe und darüber dann leichter zu handhaben sind durch die Patienten.
  • Systeme gemäß der Erfindung sind vorzugsweise so, dass sie aus einer atmungsaktiven Trägerschicht bestehen, die impermeabel für den Wirkstoff sind, und einer den Wirkstoff enthaltenden Klebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht.
  • Die einfachste Form eine TDS kann durch den Fachmann auf diesem Gebiet leicht hergestellt werden durch Mischen einer Lösung des Klebers oder der Klebermischung in einem Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt und guter Löslichkeit für den Wirkstoff und anschließender Beschichtung der erhaltenden Lösung auf eine entfernbare Schutzfolie. Die Lösungsmittel werden verdampft in einem Trockenofen und das erhaltende Laminatprodukt wird abgedeckt durch eine Trägerschicht. Die resultierende wirkstoffhaltige Klebeschicht hat eine Dicke von 20 to 500 μm.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, sind jedoch nicht limitierend bezüglich der eingesetzten Hilfsstoffe, die erwähnt werden und auch nicht die Methode der Herstellung, die allgemein bekannt ist für den Fachmann auf dem Gebiet der transdermalen Systeme.
  • Beispiel 1:
  • 0,250 g Sufentanil Base wird in 1.9 ml Ethanol wasserfrei gelöst, 0,320 g PlasdoneTM S 630 (ISP Technologies USA) wird in der resultierenden Lösung gelöst. 4,15 g of a 42 % iger (m/m) Acrylat-Kleberlösung (Durotak 387-2516, National Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen, Niederlande) zugegeben und die ganze Masse unter rühren 1 Stunde homogenisieren. Die Klebermasse wird später auf einer silikonisierten, 100 μm dicken Polyester-Folie (FL 2000 100 μ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn, Netherlands) mit einer Nassschichtdicke von 500 μm ausgestrichen. Nach den Trocknen (15 min. at 70°C) wird die klare und homogene Matrix mit einen Polypropylen non-woven Material (SecuronTM Extra 47 g/m2, grün, Corovin GmbH Fiberweb, Peine, Germany) kaschiert. Es werden Pflaster von 5 cm2 gestanzt. Diese haben ein Flächengewicht von 100,0 g/m2 und enthalten 4,1 mg Sufentanil.
  • Beispiel 2:
  • 0,150 g Sufentanil wird in 1.5 ml PharmasolveTM (N-methylpyrrolidon) gelöst. 0,07 g Aerosil, 0,320 g PlasdoneTM S 630 und 0,125 g Laurylalkohol werden in der bestehenden Lösung gelöst. 4,6 g of a 42 % iger (m/m) Acrylatkleberlösung (Durotak 387-2516, National Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen, Niederlande) werden zugegeben und unter rühren 1 Stunde homogenisiert. Die Klebermasse wird später auf einer silikonisierten, 100 μm dicken Polyesterfoile (FL 2000 100 μ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn, Netherlands) mit einer Nassschichtdicke von 500 μm ausgestrichen. Nach den Trocknen (15 min. at 70°C) wird die klare und homogene Matrix mit einen Polypropylen non-woven Material (SecuronTM Extra 47 g/m2, grün, Corovin GmbH Fiberweb, Peine, Germany) kaschiert. Es werden Pflaster von 5 cm2 gestanzt. Diese haben ein Flächengewicht von 100,0 g/m2 und enthalten 3,0 mg Sufentanil.
  • Beispiel 3:
  • 0,125 g Sufentanil wird in 1,2 g Ethylacetate gelöst, darin wird 0,125 g Calciumglycerophosphat (Dr. Paul Lehmann GmbH KG, Emmerthal, Germany) suspendiert.
  • OppanolTM B100 (BASF, Ludwigshafen, Germany) wird in 240 g n-Hexane unter schütteln im Überkopfschüttler bei Raumtemperatur für mehrere Stunden gelöst. Von dieser Masse werden 3,5 g zur Wirkstofflösung gewogen, außerdem 2.5 g OppanolTM B10 (BASF, Ludwigshafen, Germany) und 1,1 g ParapolTM 920 (Polybuten 950, Terhell, Hamburg, Germany). Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde unter rühren homogenisiert und auf eine silikonisierten, 100 μm dicken Polyesterfoile (FL 2000 100 μ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn, Niederlande) mit 630 μm Nassschichtdicke ausgestrichen. Nach den Trocknen (15 min. at 70°C) wird die homogene matrix welche feinen weißen Partikel enthält mit einen Polypropylen non-woven Material (SecuronTM Extra 47 g/m2, grün, Corovin GmbH Fiberweb, Peine, Germany) kaschiert. Es werden Pflaster von 5 cm2 gestanzt. Diese haben ein Flächengewicht von 85,0 g/m2 und enthalten 1,25 mg Sufentanil.
  • Example 4:
  • 0,273 g Sufentanil wird in 1,8 g Ethylacetate gelöst, dieser Lösung 0,15 g Pektin (aus Zitrusfrüchten, Fagron, Hamburg, Deutschland) zugeben, zur Mischung 4,54 g 60 % igen (m/m) Silikonkleber (Bio-PSATM 7-4602, Dow Corning, USA) geben. 1 Stunde rühren bis die Klebermasse homogenisiert ist und danach auf einer fluorpolymerisierten, 100 μm dicken Polyesterfolie (ScotchpakTM 1022, 3M, USA) mit einer Naßschichtdicke von 300 μm ausstreichen. Nach den trocknen (15 min. at 70°C) die leicht opake und homogene Matrix mit PET-Gewebe hautfarben (bielastisch, K. O. Braun, Melsungen, Deutschland) kaschieren. Es werden Pflaster von 5 cm2 gestanzt. Diese haben ein Flächengewicht von 85,0 g/m2 und enthalten 3,9 mg Sufentanil.
  • Beispiel 5:
  • 0,105 g Sufentanil base wird in 1 ml Ethylacetate gelöst. 0,371 g EscoreneTM 2528 (Ethylenvinylacetat, Exxon Mobile Chemical, USA) und 1,1 g ForalTM 85 (Eastman Chemical Middleburg BV, Niederlande) und 0,164 g VistanexTM PAR 950 (Polybutene 950, Exxon Mobile Chemical, USA) werden gelöst. Die Mischung wird unter rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur homogenisiert und auf einer silikonisierten, 100 μm dicken Polyesterfoile (FL 2000 100 μ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn, Netherlands) mit einer Nassschichtdicke von 600 μm ausgestrichen. Nach den Trocknen (15 min. at 70°C) die homogene Matrix welche feine weiße Partikel enthält mit einen Polypropylen non-woven Material (SecuronTM Extra 47 g/m2, grün, Corovin GmbH Fiberweb, Peine, Deutschland) kaschieren. Es werden Pflaster von 5 cm2 gestanzt. Diese haben ein Flächengewicht von 70,0 g/m2 und enthalten 2,1 mg Sufentanil.
  • Das folgende illustrierende Beispiel zeigt, dass ein Pflaster, dass gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, bioequivalent zum Referenzprodukt DurogesicTM in einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie in gesunden Freiwilligen in einem cross over design sein kann:
    Figure 00100001
  • Die physiologische Hautverträglichkeit und Nebenwirkungen sollten für beide Produkte vergleichbar sein.

Claims (17)

  1. Transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer Trägerschicht (Abdeckung der Matrix), aus einer Klebeschicht mit einem Gehalt an Fentanyl und Analogen wie Sufentanil, Lofentanil, Alfentanil, Carfentanil, Remifentanil oder anderen aktiven Inhaltsstoff und aus einer entfernbaren Schutzschicht, wobei die Klebermatrix aus einem druckempfindlichen Kopolymer besteht, der ungelöste Partikel enthält, die nicht aus dem Wirkstoff resultieren, aber das System ist frei von Permeationsverstärkern, und wobei die ungelösten Partikel in der Klebematrix ausgewählt sind aus der Liste der folgenden chemischen Substanz-Gruppe: (b) mindestens ein organisches Hydroxy-Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (c) mindestens ein organisches Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (d) mindestens ein anorganisches Calcium-Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (e) mindestens ein natürliches 1,4-glycosidisches hochmolekulares Kohlenhydrat aus der Gruppe der Pektine, Arabinane, Galaktane.
  2. Transdermales therapeutische System nach Anspruche 1, wobei der Gehalt an aktivem Inhaltsstoff Sufentanil in einer Konzentration von 0,1 bis 30 % (w/w), vorzugsweise von 0,5 bis 10 % (w/w), meist bevorzugt von 1-4 % bezogen aus das Flächengewicht der Klebermatrix mit dem aktiven Inhaltsstoff ist.
  3. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei ein Anteil an ungelösten Partikeln von mindestens 0.5 %, besser mehr als 1 %, und meist bevorzugt von 3 bis 10 % (m/m) enthalten ist.
  4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Größe (Durchmeser) der ungelösten Partikel vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 μm; mehr vorzugsweise 10-70 μm und meist bevorzugt zu mindestens 50 % einen Durchmesser von 50 μm aufweisen.
  5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Restlösemittelgehalt, insbesondere der von Ethylalkohol, Ethylacetat, n-Methylpyrrolidon, Propylacetat, n-Hexan, n-Heptan, Methanol, weniger als 0.25 % (w/w), bezogen auf das Flächengewicht der Klebermatrix mit dem aktiven Inhaltsstoff beträgt.
  6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es (a) einen Polyisobutylen-Kopolymer aus hochmolekularen (HM-)Einheiten mit einem Molekularvolumen von 200,000-7,000,000 und/oder (b) einen Polyisobutylen-Kopolymer aus mittelmolekularen (MM-)Einheiten mit einem Molekularvolumen von 37,000-92,000 und/oder. (c) einen Polybuten-Polymer, der ein Polyolefin mit einer spezifischen Dichte von 0,910-0,915 gibt.
  7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei ein Verhältnis von einem Polyisobutylen-Kopolymer aus hochmolekularen (HM-)Einheiten mit einem Molekularvolumen von 200,000-7,000,000 zu einem Polyisobutylen-Kopolymer aus mittelmolekularen (MM-)Einheiten mit einem Molekularvolumen von 37,000-92,000 zu einem Polybuten-Polymer, der ein Polyolefin mit einer spezifischen Dichte von 0,910-0,915 von 1:5:2 bis to 1:4:3 gilt.
  8. Transdermales therapeutisches System aus einer Trägerschicht (Abdeckung für die Matrix), aus einer Klebematrix mit einem Gehalt an Sufentanil und/oder Analogen als aktivem Inhaltsstoff und aus einer entfernbaren Schutzschicht, wobei die Klebermatrix aus einem Acrylatecopolymer (druckempfindlich) besteht, und das System ungelöste Partikel nicht aus dem aktiven Inhaltsstoff enthält, aber frei von Permeationsverstärkern ist, und wobei die ungelösten Partikel in der Klebermatrix ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe von chemischen Substanzen: (a) mindestens ein organisches Hydroxy-Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (b) mindestens ein organisches Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (c) mindestens ein anorganisches Calcium-Salz aus der Gruppe der Karbonate, Sulfate, Phosphate, Chloride, Fluoride (b) mindestens ein natürliches 1,4-glycosidisches hochmolekulares Kohlenhydrat aus der Gruppe der Pektine, Arabinane, Galaktane, wobei die Klebematrix aus Acrylatecopolymer erhöaten wurde durch Trocknung bei einer Temperatur von ca. 70°C oder bei einer Temperatur über 70°C.
  9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, wobei der Gehalt an Sufentanil eine Konzentration von 0,1 bis to 30 % (w/w), vorzugsweise von 0,5 bis 10 % (w/w), meist bevorzugt von 1-4 % bezogen auf das Flächengewicht der Klebematrix mit aktivem Inhaltsstoff beträgt.
  10. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorgehenden Ansprüche 8 und 9, wobei ein Anteil an ungelösten Partikeln von mindestens 0.5 %, besser mehr als 1 %, und meist bevorzugt von 3 bis 10 % (m/m) enthalten ist.
  11. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorgehenden Ansprüche 8-10, wobei die Größe (Durchmeser) der ungelösten Partikel vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 μm; mehr vorzugsweise 10-70 μm und meist bevorzugt zu mindestens 50 % einen Durchmesser von 50 μm aufweisen.
  12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorgehenden Ansprüche 8-11, wobei die Klebematrix aus Acrylate-Copolymer erhalten wurde (a) durch Vernetzung von Hydroxyl-Gruppen von Acrylate-Copolymeren und oder (b) erhalten ohne Vernetzung von Hydroxyl-Gruppen des Acrylate-Copolymeren.
  13. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorgehenden Ansprüche 8-12, wobei die Klebematrix gemäß Anspruch 12 erhalten wurde aus 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylate, 2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat.
  14. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorgehenden Ansprüche 8-11, wobei die Klebematrix aus Acrylate-Copolymer gemäß Anspruch 12 (a) vernetzt wurde mit Polybutyltitanat als Vernetzer.
  15. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dicke der Trägerschicht (incl. Klebematrix) 20 bis 500 μm beträgt.
  16. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die atmungsaktive Trägerschicht aus gewebtem Polyester, insbesondere aus gefärbtem biaxial orientiertem (längs- und quer) gewebtem oder ungewebtem Polypropylen, oder ungewebtem Polyurethan besteht.
  17. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das einzelne Pflastere vorbereitet wird zum Schneiden durch den Patienten mittels Vorschneidemarkierungen, insbesondere vorgegeben durch Formen wie geeignete Schmetterlinge oder Kleeblätter.
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