MX2012011355A - Parche de suministro transdermico. - Google Patents

Parche de suministro transdermico.

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MX2012011355A
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MX
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matrix layer
transdermal delivery
range
delivery patch
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MX2012011355A
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Paul David Gavin
Mahmoud El-Tamimy
Jeremy Cottrell
Giacinto Gaetano
Nicholas Kennedy
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Phosphagenics Ltd
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Abstract

Una composición adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, la composición comprende un compuesto de fosfato de tocoferol y un portador polimérico.

Description

PARCHE DE SUMINISTRO TRANSDERMICO CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con una composición adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo y con un parche de suministro transdérmico que comprende la composición o capa de matriz.
ANTECEDENTES En esta especificación en donde se haga referencia o se describa un documento, acta o artículo de conocimiento, esta referencia o descripción no es admisión de que el documento, acta o artículo de conocimiento o cualquier combinación de los mismos sea en la fecha de prioridad, esté disponible públicamente, sea conocido para el público, sea parte del conocimiento general común; o se conozca como relevante en un intento de resolver cualquier problema con el cual esté involucrada esta especificación.
El suministro de medicamento es el método o procedimiento de administración de un compuesto farmacéutico para obtener un efecto terapéutico en humanos y animales.
Se han desarrollado tecnologías de suministro de medicamento para mejorar la biodisponibilidad, seguridad, duración, inicio de liberación del compuesto farmacéutico.
Cuando se desarrollan tecnologías de suministro de medicamentos, los problemas que probablemente se encuentren incluyen compatibilidad del sistema de suministro de medicamento y el compuesto farmacéutico, mantenimiento de una duración adecuada y eficaz, potencial de efectos secundarios y satisfacer la conveniencia y cumplimiento del paciente. Como una consecuencia, mucha tecnologías de suministro de medicamentos no son satisfactorias de las mejoras y requerimientos que se desean.
En consecuencia, aún existe la necesidad de sistemas de suministro alternativos que suministren eficazmente medicamentos y otros compuestos biológicamente activos.
RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una composición adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo y con un parche de suministro transdérmico que comprende la composición o capa de matriz.
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención proporciona una capa de matriz para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, la capa de matriz comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo y un portador polimérico en donde el portador polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 30%, p/p a aproximadamente 95%, p/p.
La presente invención también proporciona el uso de la composición, o la capa de matriz en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos biológicamente activos pueden ser administrados eficazmente utilizando un parche de suministro transdérmico.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo que comprende la composición o la capa de matriz. La composición, o la capa de matriz, puede ser una capa sólida o semisólida. El parche de suministro transdérmico puede comprender capas adicionales.
Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo que comprende las etapas de: (i) combinar un portador polimérico y componentes portadores inertes opcionales con un solvente adecuado; (ii) combinar (i) con una dispersión que comprende un compuesto biológicamente activo y una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo; (iii) agitar (ii) hasta que se obtiene homogeneización completa; (iv) colocar la composición de (iii) en un molde adecuado o variar la composición de (iii) sobre una superficie; (v) secar la composición bajo calor.
DESCRIPCION DETALLADA La presente invención se relaciona con una composición adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo. La composición comprende un compuesto fosfato de tocoferol y un portador polimérico. La composición, o capa de matriz, puede formar parte de un parche de matriz de suministro transdérmico. Se ha encontrado sorprendentemente que un parche de suministro transdérmico que comprende esta composición, o capa de matriz, puede administrar eficazmente compuestos biológicamente activos.
COMPUESTO DE FOSFATO DE TOCOFERILO La composición, o capa de matriz, comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo.
La vitamina E existe en ocho formas diferentes, específicamente cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. Todas presentan un anillo cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir los radicales libres y una cadena lateral hidrofóbica que permite la penetración en membranas biológicas. Los derivados de vitamina E se pueden clasificar como "hidroxicromanos". Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinado por el número y ubicación de grupos metilo en el anillo cromano. Los tocotrienoles difieren de los tocoferoles análogos por la presencia de tres enlaces dobles en la cadena lateral hidrofóbica. En la fórmula (I) se muestran diversas formas de vitamina E: En la presente invención, el tocoferol o cualquiera de las cuatro formas se puede utilizar. Se prefiere la forma alfa de tocoferol.
El término "compuesto de fosfato" se refiere a un tocoferol fosforilado, en donde se ha formado un enlace covalente entre un átomo de oxígeno (típicamente que se origina de un grupo hidroxilo) del compuesto tocoferol y el átomo de fósforo de un grupo fosfato (P04).
El compuesto fosfato puede ser un monoéster de fosfato, diéster de fosfato, triéster de fosfasto, monoéster de pirofosfato, diéster de pirofosfato o una sal o derivado del mismo, o una combinación de los mismos. Los diésteres y triésteres pueden comprender la misma forma de tocoferol o forma de tocoferol diferentes.
Las "sales" incluyen sales de metal tal como sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, magnesio, potasio y calcio. Se prefieren las sales de sodio y potasio.
Los "derivados" incluyen compuestos fosfato en donde uno o más protones fosfato son sustituidos por un sustituyente. Algunos ejemplos no limitantes de derivados incluyen derivados fosfatidilo en donde un protón de fosfato es sustituido con un grupo aminoalquilo, derivados de azúcar en donde un protón de fosfato es sustituido con un azúcar tal como glucosa.
El término "grupo aminoalquilo" se refiere a un grupo que comprende un grupo amino (-N¾) y un grupo alquilo. El término "alquilo" hace referencia a grupos hidrocarburos de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Los más preferidos son los derivados de fosfatidilcolina.
El compuesto de fosfato de monotocoferilo se puede seleccionar del grupo que consiste de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de monotocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y sal dipotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y el compuesto de fosfato de ditocoferilo se puede seleccionar del grupo que consiste de fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódida de fosfato de di-(tocoferilo) y sal monopotásica de fosfato de di-(tocoferilo). Estos compuestos fosfato se pueden derivar de las formas alfa, beta, gamma o delta de tocoferol o una combinación de las mismas.
Cuando se trata de una combinación de un éster de monofosfato y un éster de difosfato, esto es, un fosfato de mono-(tocoferilo) y un fosfato de di-(tocoferilo) (el cual en algunos casos en la presente se denomina como mezcla de fosfatos de tocoferilo o simplemente "TPM"), la relación (%, p/p) es de por lo menos 2: 1, dentro de un intervalo de aproximadamente 4: 1 a aproximadamente 1 :4, dentro de un intervalo de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2. La relación puede ser de aproximadamente 2: 1, aproximadamente 6:4 o aproximadamente 8:2.
La mezcla del compuesto de fosfato de monotocoferilo y del compuesto de fosfato de di-tocoferilo, puede estar presente en una cantidad dentro de un intervalo de aproximadamente 0.01%, p/p a aproximadamente 10%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 5%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 3%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 %, p/p a aproximadamente 2%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 1%, p/p o dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 0.5%, p/p de la concentración total de la composición, o capa de matriz. En algunas modalidades, la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y del compuesto de fosfato de di-tocoferilo puede estar presente en una cantidad dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5%, p/p a aproximadamente 1.5%, p/p, o en una cantidad de aproximadamente 0.1%), p/p de la concentración total de la composición o capa de matriz.
PORTADOR POLIMERICQ La composición, o capa de matriz, también comprende un portador polimérico.
El portador polimérico puede comprender las formas naturales y sintéticas de polímeros, copolímeros o terpolímeros.
Los polímeros naturales incluyen cauchos, elastómeros, polisacáridos tales como celulosa, resinas naturales tales como goma laca y ámbar.
Los polímeros sintéticos incluyen, por ejemplo, acrilatos, poliacrilatos, acrilatos de polialquilo, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliimidas, poliestirenos, acrilonitrilo butadieno estireno, poliacrilonitrilo, polibutadieno, poli(tereftalato de butileno), poli(étersulfona), poli(éter)cetonas, polietileno, poli(etilenglicol), poli(tereftalato de etileno), polipropileno, politetrafluoroetileno, resina de estireno-acrilonitrilo, poli(tereftalato de trimetileno), poliuretanos, polivinilbutiral, cloruro de polivinilo, difluoruro de polivinideno, povidonas, poli(vinilpirrolidona), policloropreno, fluoroelastómeros, cauchos clorosulfonados, ipromelosa, elastómero de poliolefina, poliacrilamida, polietileno clorado, poliétersulfona, nylon, polímeros de cristal líquido, tereftalato de polietileno (PET), poliétersulfona, derivados de alcohol poliftalaminopolivinílico, polietilenglicoles, vinilacetato de etileno, metacrilato de polimetilo, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de azúcar (gomas) que incluye derivados de sorbitol y manitol, aceite de silicona y derivados de aceite de silicona, polisiloxanos que incluyen polisiloxanos resistentes a amina y siloxanos.
Los portadores poliméricos preferidos adecuados para uso en la composición, o capa de matriz de la presente invención incluyen acrilatos, povidonas y siloxanos. Los portadores poliméricos preferidos particularmente incluyen polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP K90, p.m. 360,000 Da), polisiloxanos, acrilatos de polialquilo (por ejemplo DuroTak) y metacrilato de polimetilo (por ejemplo Eudragit El 00). En una modalidad, el portador polimérico es polivinilpirrolidona. En una modalidad alternativa el portador polimérico es metacrilato de polimetilo.
El portador polimérico utilizado en la composición o capa de matriz puede tener adherencia suficiente para permitir que el parche de suministro transdérmico se adhiera a la piel. Por ejemplo, se pueden utilizar en la composición o capa de matriz polisiloxanos resistentes a amina y combinaciones de los mismos. Una combinación de un polisiloxano de adherencia media y un polisiloxano de alta adherencia, que se utiliza, sería más adecuado. Los polisiloxanos se pueden sintetizar a partir de oligómeros bifuncionales lineales y polifuncionales ramificados. Se ha encontrado que la relación de ambos tipos de oligómeros determina las propiedades físicas de los polímeros. Los oligómeros más polifuncionales resultan en un polímero más reticulado con una cohesión mayor y una adherencia reducida, los oligómeros menos polifuncionales resultan en una adherencia mayor y una cohesión reducida. Una versión de alta adherencia puede ser suficientemente adherente para que el parche de suministro transdérmico se adhiera a la superficie de la piel. Por otra parte, una versión de adherencia media puede no ser adherente de modo alguno pero puede ser útil para proporcionar un efecto suavizante a otros componentes incluidos en la composición o la capa de matriz. Para aumentar la capacidad adhesiva de la composición o capa de matriz se puede agregar un aceite de silicona (por ejemplo, dimeticona).
El portador polimérico puede estar presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 30%, p/p a aproximadamente 95%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 30%, p/p a aproximadamente 80%, p/p o dentro del intervalo de aproximadamente 55%, p/p a aproximadamente 65%, p/p del peso total de la composición o capa de matriz.
El portador polimérico también puede comprender componentes portadores inertes tales como, por ejemplo, agentes antiadherentes, mej oradores de adherencia y plastificantes para obtener la suavidad, flexibilidad y "adherencia" apropiadas para el portador polimérico para permitir que la composición, o capa de matriz se adhiera a la superficie de la piel y de esta manera proporcione suministro consistente.
Para polímeros los cuales son "pegajosos" de manera natural y que pueden necesitar antiadherencia para tener una consistencia apropiada, los agentes antiadherentes que son sólidos sin propiedades de adherencia (es decir, una capacidad baja para retener solventes cuando se secan) y que se pueden mezclar bien (es decir, que no cristalicen cuando se secan) dentro del portador polimérico pueden ser adecuados. La selección se puede basar en el tipo de polímero. Muchos tensioactivos son adecuados para uso como un agente antiadherente con un portador polimérico. Un ejemplo más específico de un agente antiadherente es ácido succínico. En modalidades específicas, el agente antiadherente puede estar presente en una cantidad de menos de 1%, p/p, hasta aproximadamente 1%, p/p, o hasta aproximadamente 5%, p/p del peso total de la composición o capa de matriz.
Con el fin de incrementar la capacidad de la composición o capa de matriz para adherirse a la superficie de la piel, opcionalmente puede contener un mejorador de adhrerencia (o agente de adherencia). Se puede controlar la adherencia al combinar adhesivos de durezas variables (temperatura vitrea o Tg). Típicamente, un mejorador de adherencia es un polímero el cual es insoluble en agua y está constituido de un monómero el cual contiene éster de alquilo (met)acrílico parcial o completamente. Los tipos de polímeros se incluyen, pero no se limitan a acrílico, copolímero de N-butil-metacrílico (Primal N580NF, vendido por Solf by Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.), metil acrílico, copolímero de 2-etilhexil acrílico (Nikasol TS-6250, vendido por Nippon Carbide Industries Company, Ltd), ácido poliacrílico (Jurymer AC-IOLPH, vendido por Nihon Junyaku Company, Ltd), copolímero metacrílico L (Plastoid L50, vendido por Rohm Pharma GmbH) y copolímero E de metacrilato de aminoal quilo (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, todos vendidos por Rohm Pharma GmbH). Otros ejemplos no limitantes incluyen ésteres de colofonia, colofonias hidrogenadas, dibenzoato de dipropilenglicol y/o hidrocarburos mixtos y copolímeros acrí lieos (por ejemplo el adhesivo Flexbond 150 de Air Products).
Los plastifícantes son aditivos que incrementan la plasticidad o fluidez del material al cual se agregan. Los plastifícantes se pueden utilizar en la presente invención para suavizar el producto final incrementando su flexibilidad y volviéndolo menos quebradizo. Los plastifícantes adecuados incluyen ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), citrato de tributilo (TBC), citrato de acetiltributilo (ATBC), citrato de trioctilo (TOC), citrato de acetiltrioctilo (ATOC), citrato de trihexilo (THC), citrato de acetiltrihexilo (ATHC), citrato de butiriltrihexilo (BTHC), citrato de trihexil o-butirilo), citrato de trimetilo (TMC), laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico de ácido alquilsulfónico, dietilenglicolmonometiléter, ftalato de bis(2-etilhexilo) (DEHP), ftalato de diisooctilo (DIOP), ftalato de bis(n-butilo) (DnBP, DBP), ftalato de diisobutilo (DIBP), adipato de bis(2-etilhexilo) (DEHA), adipato de dimetilo (DMAD), adipato de monometilo (MMAD), adipato de dioctilo (DOA), oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo (DBS), maleato de dibutilo (DBM), maleato de diisobutilo (DIBM), benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etiltoluensulfonamida (o/p ETSA), N-(2-hidroxipropil)-bencensulfonamida (HP BSA), N-(n-butil)bencensulfonamida (BBSA-NBBS), fosfato de tricresilo (TCP), fosfato de tributilo (TBP), dihexanoato de trietilenglicol (3G6, 3GH), diheptanoato de tetraetilenglicol (4G7), 1 ,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, Span 80 y polivinilpirrolidona. Los plastificantes preferidos son sebacato de dibutilo (DBS), monooleato de sorbitán, laurato de metilo y ácido láurico.
Los componentes portadores inertes pueden estar presentes en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.001%, p/p a aproximadamente 50%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.001%», p/p a aproximadamente 40%», p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.001%, p/p a aproximadamente 30%, p/p, del peso total de la composición, o capa de matriz. En una modalidad, la composición o capa de matriz comprende un agente antiadherente (tal como ácido succínico) y un plastificante (tal como sebacato de dibutilo) en una cantidad total de aproximadamente 35%, p/p del peso total de la composición o capa de matriz.
La cantidad de portador polimérico y componentes portadores inertes opcionales presentes en la composición o capa de matriz dependerá del compuesto biológicamente activo específico que se va a administrar. No obstante, de modo general, estos componentes pueden estar presentes en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 50%, p/p a aproximadamente 99%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 80%», p/p a aproximadamente 98%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 90%, p/p a aproximadamente 98%, p/p del peso total de la composición o capa de matriz. En una modalidad, la composición capa de matriz comprende estos componentes en la cantidad de aproximadamente 95%, p/p del peso total de la composición o capa de matriz.
Debe hacerse notar que en algunas instancias en la presente, el término "portador polimérico" se puede utilizar de modo colectivo para hacer referencia al portador polimérico y a los componentes portadores inertes.
La composición o capa de matriz opcionalmente también puede comprender de modo adicional uno o más excipientes (además de los componentes portadores inertes descritos en lo anterior).
Una persona experta en el ámbito de la invención apreciará los excipientes que son adecuados para inclusión en la composición o capa de matriz de la invención. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a disolventes, espesantes o agentes gelifícantes, conservadores, tensioactivos, estabilizantes, amortiguadores, emolientes, colores, fragancias y modificadores de apariencia. Se apreciará que muchos excipientes los cuales han sido aprobados para uso en productos farmacéuticos por las entidades reguladoras pueden utilizarse en la composición o la capa de matriz de la presente invención. La cantidad de un excipiente o excipientes particulares que se van a utilizar en una composición o capa de matriz de la presente invención también podrán determinarse por una persona experta en el ámbito.
COMPUESTO BIOLÓGICAMENTE ACTIVO La composición o capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de suministro transdérmico. Se ha encontrado sorprendentemente que un parche de suministro transdérmico que comprende esta composición o capa de matriz puede administrar eficazmente compuestos biológicamente activos.
El término "compuesto biológicamente activo" hace referencia a cualquier sustancia química que tenga un efecto biológico en humanos o animales para propósitos médicos, terapéuticos, cosméticos y veterinarios y abarca sustancias farmacéuticas que incluyen medicamentos, sustancias cosmecéuticas (cosmético farmacéuticas), nutracéuticos (nutrientes-farmacéuticos) y agentes nutricionales. Se apreciará que algunos compuestos biológicamente activos se pueden clasificar en más de una de estas clases.
Un intervalo amplio de compuestos biológicamente activos se pueden suministrar con el parche de suministro transdérmico de la presente invención. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a medicamentos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (por ejemplo bloqueado res de canal de calcio o antagonistas de calcio) y agentes antiarrítmicos; sustancias farmacéuticas para fallo cardíaco congestivo; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores ß; bloqueadores de canal de sodio; bloqueadores de canal de potasio; agonistas adrenérgicos ß; inhibidores plaquetarios; antagonistas de angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para hemorragias; tratamientos para anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; hormona del crecimiento humana y péptidos; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), de manera más particular inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizantes de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; sustancias farmacéuticas para rinitis alérgica; agonistas adrenérgicos a; corticosteroides; sustancias farmacéuticas para enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inhibidores de xantina-oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para gota; autacoides y antagonistas de autacoide; agentes antimicobacterianos; agentes antimicóticos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales especialmente para infecciones respiratorias, de herpes, por citomegalovirus, de inmunodeficiencia humana e infecciones por hepatitis; tratamientos para leucemia y sarcoma de kaposi; agentes para manejo de dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; sustancias farmacéuticas simpatomiméticas; agonistas adrenérgicos; medicamentos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; sustancias farmacéuticas anticolinérgicas; tratamientos anti-hemorroides; agentes para evitar o tratar los efectos de radioterapia o quimioterapia; medicamentos para lipogénesis; tratamientos para reducir grasa; péptidos anti-obesidad, agentes anti-obesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpatomiméticos; tratamiento para úlceras gástricas e inflamación tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; medicamentos que afectan al sistema nervioso central (SNC) tales como medicamentos antipsicóticos, antiepilépticos y contra ataques (anticonvulsivantes), medicamentos psicoactivos, estimulantes, medicamentos antiansiedad e hipnóticos, medicamentos antidepresores; sustancias farmacéuticas anti-parkinsonismo; hormonas y fragmentos de los mismos tales como hormonas sexuales; antagonistas de hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores de estrógeno selectivos; factores de crecimiento; sustancias farmacéuticas antidiabéticas tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagon y agentes hipoglucémicos; antihistaminas Hl , H2, H3 y H4; péptidos, proteínas, polipéptidos, ácidos nucleicos y sustancias farmacéuticas oligonucleotídicas; análogos, fragmentos y variantes de proteínas naturales, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos y compuestos similares; agentes utilizados para tratar cefaleas de migraña; sustancias farmacéuticas para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; sustancias farmacéuticas antitiroideas; filtros solares, protectores del sol y filtros; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; medicamentos anticáncer; medicamentos anti- Alzheimer; inhibidores de HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de absorción de colesterol; agentes que elevan el HDL colesterol; agentes que reducen los triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el pelo y agentes para blanquear la piel; filtros solares; protectores del sol y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para generación de hormonas; proteínas y péptidos de los mismos; aminoácidos, extractos vegetales tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitosteroles y glucósidos iridoides, sesquiterpeno lactonas, terpenos, glucósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retinoico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, sustancias farmacéuticas antisentido; enzimas; citocinas; análogos de citocina; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; inmunoglobulinas; anticuerpos; sustancias farmacéuticas de anticuerpos; genoterapias; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades en humanos y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes; deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por parásitos, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
Algunos ejemplos no limitantes específicos de compuestos biológicamente activos adecuados incluyen: ANESTÉSICOS: que incluyen anestésicos amino-éster y amino-amida tales como benzocaína, cloroprocaína, cocaína, reserpina, guanetidina, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, propoxicaína, procaína/novocaína, proparacaína, tetracaína/ametocaína; articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína/dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína/lignocaína, mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína, propofol, halotano, barbitúricos de enflurano, benzodiazepinas, neostigmina y quetamina A GENTES ALQUILANTES: que incluyen carmustina, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozotocina y mecloretamina BLOQUEADORES DE CANAL DE CALCIO: que incluyen amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, cronidipina, darodipina, dexniguldipina, efonidipina, elnadipina, elgodipina, felodipina, flordipina, furnidipina, iganidipina, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, manidipina, mesuldipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, olradipina, oxodipina, palonidipina, pranidipina, sagandipina, sornidipina, teludipina, tiamdipina, trombodipina, watanidipina, verapamil, galopamil, benzotiazepina, diltiazem, mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina AGENTES ANTIARRÍTMICOS YANTIANGINA que incluyen amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, nitroglicerina, ranolazina, amiodarona, isosorbide y alteplase AGENTES ANTIBACTERIANOS. ANTIBIÓTICOS Y ANTIACNE: que incluyen amoxicilina, ampicilina, azitromicina, penicilina benetamina, bleomicina, peróxido de benzoilo, cinoxacina, cloramfenicol, daunorrubicina, plicamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacino, claritromicina, clindamicina, clindese, clofazimina, gluconato de clorohexidina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, indometacina, limociclina, minociclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoina, penicilina, rifampicina, espiramicina, sulfacetamida de sodio, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, cefalexina, cefdinir, triclosán, ofloxacina, vancocina, gliburida, mupirocina, cefprozil, cefuroxima axetil, norfloxacina, isoniazida, lupulona, D-penicilamina, levofloxacina, gatifoxacina y trimetoprim SUSTANCIAS ANTICANCER: que incluyen doxorrubicina, 6-tioguanina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, acetato de megestrol, navelbina, citarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tenipósido, vinblastina, vincristina, cisplatino, colchicina, carboplatino, procarbazina y etopósido ANTIDEPRESIVOS, ANTIPSICOTICOS Y ANSIOLITICOS: que incluyen alprazolam, amoxapina, bentazepam, bromazepam, clorazipina, clobazam, clotiazepam, diazepam, lorazepam, flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, medazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, maprotilina, mianserina, nortriptilina, risperidona, sertralina, trazodona, baloperidol, maleato de trimipramina fluoxetina, ondansetrona, midazolam, clorpromazina, haloperidol, triazolam, clozapina, fluopromazina, decanoato de flufenazina, fluanisona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, tioridazina, paroxitina, citalopram, bupropion, fenelzina, olanzapina, divalproex de sodio y venlafaxina TRICICLICOS: que incluyen azotiopina, amitriptilina, famotidina, prometazina, paroxatina, oxcarbazapina y mertazapina ANTIDIABETICOS: que incluyen acetohexamida, clorpropamida, glibenclaraída, gliclazida, glipizida, metformina, tolazamida, gliburida, glimepirida y tolbutamida ANTIEPILEPTICOS: que incluyen beclamida, carbamazepina, gapapentina, tiagabina, vigabatrina, topiramato, clonazepam, etotoina, metoina, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloina, fensuximida, primidona, sultiamina, fenitoina de sodio, monohidrato de nirofurantoina, gabapentina, lamotrigina, zonisamida, etosuximida y ácido valproico HIPNOTICOS/SEDANTES Y RELAJANTES MUSCULARES: que incluyen tartrato de zolpidem, amilobarbitona, barbitona, butobarbitona, pentobarbitona, brotizolam, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, etinamato, meprobamato, metacualoma, ciclobenzapreno, ciclobenzaprina, tizanidina, baclofeno, butalbital, zopiclona, atracurio, tubocurarina y fenobarbital AGENTES ANTIMICOTICOS, ANTIPROTOZOARIOS Y ANTIPARASITARIOS: que incluyen amfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terconazol, tioconazol y ácido undecenoico; benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, terbinafina, clotrimazol, cloroquina, mefloquina, itraconazol, pirimetamina, prazicuantel, quinacrina, mebendazol y tinidazol AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS Y TERAPEUTICOS CARDIACOS: que incluyen candesartano, hidralazina, clonidina, triamtereno, felodipina, gemfibrozil, fenofibrato, nifedical, prazosina, mecamilamina, doxazosina, dobutamina y cilexetil AGENTES ANTIMIGRAÑ A : que incluyen mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno y succinato de sumatriptan A GENTES ANTIMUSCARÍNICOS: que incluyen atropina, benzhexol, biperideno, etopropazina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxibutinina, oxifencilcimina y tropicamida AGENTES ANTINEOPLASICOS (O INMUNOSUPRESORES): que incluyen aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfano, clorambucil, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona, tacrolimus, mercaptopurina y sirolimus A GENTES ANTIPARKINSONIANOS: que incluyen mesilato de bromocriptina, levodopa, tolcapona, ropinirol, bromocriptina, agentes hipoglucémicos tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de glucosidasa a, taiazolidinadionas, cabergolina, carbidopa y melato de lisurida A GENTES ANTITIROIDEOS: que incluyen carbimazol y propiltiouracilo MEDICAMENTOS ANTIVIRALES: que incluyen amantadina, retinovir, cidofovir, aciclovir, famciclovir, ribavirina, amprenavir, indinavirm, rimantadina y efavirenz, penciclovir, ganciclovir, vidarabina, abacavir, adefovir, apmrenavir, delavirdina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, enfuvirtida e interferón AGENTES INOTROPICOS CARDIACOS: que incluyen amrinona, milrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C y medigoxina AGENTES HIPOLIPIDEMICOS E HIPERLIPIDEMICOS: que incluyen fenofíbrato, clofibrato, probucol, ezetimiba y torcetrapib ANTIINFLAMA TORIOS: que incluyen meoxicam, triamcinolona, cromolin, nedocromil, hidroxicloroquina, montelukast, zileuton, zafirlukast y meloxicam ANTIHISTAMINICOS: que incluyen fexofenadina, hidrato de cloral, hidroxizina, prometazina, cetirazina, cimetidina, ciclizina, meclizina, dimenhidrinato, loratadina, nizatadina y promtazina SUSTANCIAS ANTIULCERAS: que incluyen omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y ranitidina DIURETICOS: que incluyen hidroclorotiazida, amilorida, acetazolamida, furosemida y torsemida OPIOIDES: que incluyen los opiacéos naturales los cuales son alcaloides contenidos en la resina de las playas de opio tales como morfina, codeína y tebaína; opioides semisintéticos creados a partir de opiacéos naturales tales como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina (heroína), nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina; opioides completamente sintéticos tales como fentanilo, petidina, metadona, tramadol y dextropropoxifeno; y péptidos opiodes endógenos, producidos de manera natural en el cuerpo tales como endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas; analgésicos opioides que incluyen agonistas de receptor opioide, agonistas parciales de receptor opioide, antagonista opioide o agonistas-antagonistas mixtos de receptor opioide; los agonistas de receptor opioide incluyen morfina, depomorfina, etorfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, metadona, levometadil, meperidina, fentanilo, sulfentanilo, alfentanilo, codeína, hidrocodona, oxicodona y mezclas de los anteriores; los antagonistas de receptor opioide incluyen naloxona y naltrexona; los agonistas-antagonistas mixtos de receptor opiode los cuales tienen actividades agonistas/antagonistas opioides mixtas, o uno que presenta únicamente actividad agonista parcial incluyen buprenorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina y mezclas de estos compuestos; opioides los cuales presentan actividad agonista parcial, que incluyen etilcetociclazocina; alcaloides de opio que incluyen fenantrenos los cuales se presentan de manera natural en opio tales como codeína, morfina, tebaína y oripavina (el metabolito activo de tebaína); derivados sintéticos tales como diacetilmorfína (heroína), dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, nicomorfina, desmorfina, etilmorfina, dipropanoilmorfina, oxicodona y oximorfona; opioides sintéticos que incluyen anilidopiperidinas tales como fentanilo, alfametilfentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, carfentanilo y ohmefentanilo. Fenilpiperidinas tales como petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina y PEPAP; derivados de difenilpropilamina tales como propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadilo (LAAM), difenoxina, difenoxilato y loperamida; derivados de benzomorfano tales como dezocina, pentazocina y fenazocina; derivados de oripavina tales como buprenorfina, dihidroetorfina y etorfina; derivados de morfinano tales como butorfanol, nalbufina, levorfanol y levometorfan y otros tales como lefetamina, meptazinol, tilidina, tramadol y tapentadol; antagonistas de receptor opioide que incluyen nalmefeno, naloxona y naltrexona NSAIDE que incluyen al subgrupo de ácido arilalcanoico de la clase la cual incluye diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, indometacina farnesilo, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac y tolmetina; ácido 2-arilpropiónico (profenos) el subgrupo de la clase la cual incluye alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, quetoprofeno, quetorolaco, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, suprofeno, tarenflurbilo y ácido tiaprofénico; y ácido N-arilantranílico (ácido fenámico) subgrupo de clase el cual incluye al ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico; trometamina, celecoxib, nepafenaco, aspirina, rofecoxib, naproxeno, sulindac, piroxicam, fenilbutazona, tolmetina, indometacina, acetominofeno (paracetamol), tramadol y propoxifeno RETINOIDES: que incluyen retinoides de la primera generación tales como retinol, retinal, tretinoina (ácido retinoico, retina-A), isotretinoina y alitretinoina; retinoides de la segunda generación tal como etretinato y su metabolito acitretina; retinoides de la tercera generación tales como tazaroteno, bexaroteno y adapaleno HORMONAS YESTEROIDES: que incluyen hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona antidiurética (vasopresina), factor natriurético auricular (ANF), péptido natriurético auricular (ANP), beclometasona, cortisona, escopolamina, dopamina, epinefrina, catecolaminas, colecistoquinina, citrato de clomifeno, danazol, dexametasona, dietilestilbestrol (DES), etinil estradiol, fludrocortisona, finasterida, hormona estimulante de los folículos, gastrina, hidroxiprogesterona, hormona del crecimiento, insulina, leptina, hormona luteinizante, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, quinestrol, metiltestosterona, nandrolona, noretindrona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, oxandrolona, oxitocina, prednisona, progesterona, prolactina, prostaglandinas, somatostatina, estanozolol, estilbestrol, tiroxina, fosfato de prednisolona, triamcinolona, acetónido de mifepristona, budesonida, levotiroxina, testosterona, cipionato de testosterona, fluoximesterona, fiutamida, furoato de mometasona, ciproterona, flurometalona, goserelina, leuprolida, calcitonina, halobetasol, hidrocortisol y tibolona ESTATINAS Y DERIVADOS: que incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, rosuvastatina, pravastatina, orlistat y simvastatina ESTIMULANTES: que incluyen anfetamina, fentermina, tiramina, efedrina, metaraminol, fenilefrina, dexamfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, nicotina, cafeína y mazindol VASOCONSTRICTORES: que incluyen desmopresina VASODILA TADORES: que incluyen carvedilol, terazosina, fentolamina y mentol SUSTANCIAS CONTRA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: que incluye levetiracetam, levitiracetam y donepezilo INHIBIDORES DEACE que incluyen benzaprilo, enalaprilo, ramiprilo, fosinoprilo de sodio, lisinoprilo, minoxidilo, isosorbide, ramprilo y quinaprilo ANTAGONISTAS ADRENORECEPTORES BETA: que incluyen atenolol, timolol, pindolol, clorhidrato de propanolol, bisoprolol, esmolol, succinato de metoprolol, metoprolol y tartrato de metoprolol ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II: que incluyen losartan INHIBIDORES PIA QUETARIOS: que incluyen abciximab, clopidrogel, tirofibano y aspirina ALCOHOLES Y FENOLES: que incluyen tramadol, clorhidrato de tramadol, alopurinol, calcitriol, cilostazol, soltalol, urasodiol, bromperidol, droperidol, decanoato de flupentixol, albuterol, sulfato de albuterol, carisoprodol, clobetasol, ropinirol, labetalol y metocarbamol CETONAS Y ESTERES: que incluyen amioderona, fluticasona, espironolactona, prednisona, triazodona, desoximetasona, metilprednisona, benzonatato de nabumetona y buspirona ANTIEMÉTICOS: que incluyen metoclopramida TRATAMIENTOS OCULARES: que incluyen dorzolamida, brimonidina, olopatadina, ciclopentolato, pilocarpina y ecotiofato A GENTES ANTICOA GULANTES Y ANTITROMBOTICOS: que incluyen warfarina, enoxaparina y lepirudina TRATAMIENTO PARA GOTA: que incluye probenecid y sulfinpirazona TRATAMIENTOS PARA COPO Y ASMA: que incluye ipratropio TRATAMIENTOS PARA OSTEOPOROSIS: que incluye raloxifeno, pamidronato y risedronato PEPTIDOS COSMETICOS: que incluye acetilhexapéptido-3, acetilhexapéptido-8, acetiloctapéptido y 1-carnosina VACUNAS: que incluye vacunas que comprenden toxoides (compuestos tóxicos inactivados), proteínas, subunidades proteínicas y polipéptidos; polinucleótidos tales como ADN y ARN, conjugados; adyuvantes tales como saponinas, virosomas, adyuvantes inorgánicos y orgánicos, por ejemplo zostavax NUTRACEUTICOS Y ACTIVOS COSMECEUTICOS: que incluye coenzima Qio (o ubiquinona), ubiquinol o resveratrol; carotenoides tales como caroteno a, ß o ?, licopeno, luteína, zeaxatina y astaxantina; un fítonutriente tal como licopeno, luteína y seaxatina; un ácido graso insaturado tal como ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácidos grasos omega-3 que incluyen pero que no se limitan a ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA) y sus esteres de glicerol; vitaminas solubles en grasa que incluyen vitamina D (D2, D3 y sus derivados), vitamina E (tocoferoles a, ß, ? y d tocotrienoles , ß, ? y d), vitamina A (retinol, retinal, ácido retinoico y derivados), vitamina K (Ki, K2, K3 y sus derivados), triglicéridos caprícos/caprílicos, ácido fólico, hierro, miacina, linoleato de glicerilo, ácidos grasos omega 6, vitamina F, selenio, cianocobalamina, aloe vera, beta glucano, bisabolol, extracto de Camelia thea (té verde), triglicéridos cápricos/caprílicos, extracto de centella asiática (gotu cola), olivato de cetearilo, clorofila, aceite de citrus sinensis (naranja), cocoilprolina, éter dicaprílico, fosfatos de tocoferilo de lauriminodipropionato disódico (fosfatos de vitamina E), glicerina, oleato de glicerilo, extracto de raíz de glycyrrhiza glabra (regaliz), extracto de hamamelis virgiana (olmo escocés), ácido láctico, lecitina, luteína, aceite de semilla de Macadamia integrifolia (macadamia), extracto de Matricaria chamomila (camomila), aceite de Oenothera biennis (onagra), extracto de hoja de Olea erupeaea (olivo), aceite de salvado de arroz, aceite de Persea gratissima (aguacate), extracto de Polygon m multiflorum, esteróles de granada, resveratrol, aceite de Rosa eglanteria (escaramujo), aceite de Santalum spicatum (madera de sándalo), dióxido de titanio, ácido fólico, glicerina, linoleato de glicerilo (ácidos grasos omega 6 vitamina F), palmitato de vitamina A, aceite de Vitis vinifera (uva), halobetasol, adenosina, trifosfato de adenosina, alfa hidroxi ácido, alantoína, ácido hialurónico y sus derivados, isolutrol, ácido tranexámico, ácido glicólico, arginina, ascorbil glucosamina, palmitato de ascorbilo, ácido salicílico, ácido carnósico, ácido alfa lipoico, ácido gamma linolénico (GLA), pantenol, propionato de retinilo, palmitato de retinilo, furfuriladenina, retinaldehído, péptidos de cobre, idebenona, dimetilaminoetanol (DMAE), niacinamida, beta-glucano, palmitoil pentapéptido-4, palmitoil oligopéptido/tetrapéptido-7, etocina, cerámidas, fenilalanina, glucuronalactona, L-carnitina, hidroxilapetita, palmitoil tripéptido-3, forskolina, óxido de zinc, a-bisabolol, euginol, silbina, isoflavonas de soya, aucubina, catalpol, pseudoguayanólido de Arnica chamissonis, ácido rosmarínico, rosmanol, salicilatos, por ejemplo salicina, saligenina y ácido salicílico, taxasterol, a-lacturesol, usolactucerol, taraxacósido, ceremidas, arbutina, gingeroles, shagaoles, hipercina, elastina, colágeno y péptidos de los mismos.
Los compuestos biológicamente activos preferidos particularmente incluyen alprazolam, dopenazil, rispiredona, lorazepam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, ketorolaco, prilocaina, halobetasol, hidrocortisol opioides tales como oxicodona o dihidrohidroxicodeinona (oxicodona base).
Debe entenderse que los derivados farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptables de compuestos biológicamente activos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
El término "derivados farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptables" incluye, pero no se limita a sales aceptables de manera farmacéutica, nutracéutica o cosmecéutica, ésteres, sales de los ésteres, éteres o cualquier otro derivado que incluya precursores y metabolitos los cuales, cuando se administran a un sujeto (por ejemplo un paciente, humano o animal) en necesidad del mismo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto biológicamente activo como se describe de otra manera en la presente.
Del modo en el que utiliza en la presente, el término una "sal farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similares indebidos, y están compensado con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéutica, nutracéutica y cosmecéuticamente aceptables son bien conocidas en el ámbito. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéutica, nutracéutica y cosmecéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéutica, nutracéutica y cosmecéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclorhídrico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en el ámbito tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hernisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y arilsulfonato.
El término "éster farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a ésteres los cuales son hidrolizados in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para generar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente tiene un máximo de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "precursores farmacéutica, nutracéutica o cosmecéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a los precursores de los compuestos biológicamente activos lo cuales, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, indebidos, compensado con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para el uso destinado así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "precursor" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción amplia en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carries in Drugs Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
La presente invención adicionalmente no se limita solo a la administración de un compuesto biológicamente activo: se pueden incorporar en la composición o la capa de matriz más de un compuesto biológicamente activo u otros compuestos terapéuticos.
El compuesto biológicamente activo puede estar presente en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Típicamente, el compuesto biológicamente activo estará presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 %, p/p a aproximadamente 30%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 20%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 10%, p/p de la concentración total de la composición o capa de matriz. En una modalidad, la capa de matriz tendrá una concentración de compuesto biológicamente activo dentro del intervalo de aproximadamente 3-0%, p/p a aproximadamente 15.0%, p/p de la concentración total de la composición o capa de matriz.
La relación del compuesto biológicamente activo :TP (en %, p/p) puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 5:5 a aproximadamente 5:0.5, en donde el el valor más preferido, preferiblemente es aproximadamente 5:1. El portador polimérico: [compuesto biológicamente activo y TP] puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 3: 1 , en donde los valores preferidos se encuentran preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 7:6 a aproximadamente 7:3.
PREPARACION DE UN PARCHE DE SUMINISTRO TRANSDERMICO La composición o capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de suministro transdérmico. El parche de suministro transdérmico se puede preparar por una diversidad de técnicas.
Una técnica involucra combinar el portador polimérico y cualquier componente portador inerte tal como un agente antiadherente y/o un plastificante con un solvente adecuado (por ejemplo agua 50%, etanol 50%). Esto se combina con una dispersión que comprende el compuesto biológicamente activo y la mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo, y se agita hasta que se obtiene homogenización completa. En una modalidad, la composición después se puede colocar en un molde adecuado y se seca. En un método preferido, la composición se puede secar por calentamiento hasta aproximadamente 90°C, preferiblemente por 0.5 a 24 horas. No obstante, la formulación y/o secado se pueden llevar a cabo a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 90°C. Se ha encontrado que la formulación y/o el secado a una temperatura de aproximadamente 75 °C resulta en un mejor suministro del compuesto biológicamente activo. En una modalidad alternativa, la composición se puede vaciar sobre una superficie (por ejemplo, un rodillo) y después se puede secar bajo calor.
La composición que comprende una mezcla de compuestos de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo y un portador polimérico es adecuada para uso como una capa de matriz. La capa de matriz puede ser una capa sólida o semisólida.
El parche de suministro transdérmico habitualmente también comprendería una capa de respaldo. La capa de respaldo actúa como un soporte o sustrato para la composición o la capa de matriz. Cuando se prepara un parche de suministro transdérmico utilizando un molde, la capa de soporte se puede colocar en el molde antes de la adición de la composición o de la capa de matriz.
En consecuencia, la composición, o capa de matriz, tiene esencialmente dos superficies: una primera superficie y una segunda superficie opuesta a la primera superficie, en donde la primera superficie está en contacto con la capa de respaldo y la segunda superficie está adaptada para estar en contacto difusional con la piel de un sujeto. El sujeto puede ser un humano o un animal.
Preferiblemente, la capa de respaldo es oclusiva o impermeable para proteger la composición, o la capa de matriz, del ambiente exterior. No obstante, también se puede utilizar una capa de respaldo no oclusiva en la medida en que el empacado del parche de suministro transdérmico sea completamente oclusivo para evitar degradación de la composición o de la capa de matriz. Se prefiere una capa de respaldo oclusiva.
La capa de respaldo puede tener cualquier espesor, no obstante, en el ámbito, las capas de respaldo típicamente tienen un espesor de aproximadamente 13 µ?? (0.0005 pulgadas) a aproximadamente 254 µ?? (0.01 pulgadas).
El parche de suministro transdérmico puede comprender además un revestimiento el cual es una capa protectora o impermeable separable, habitualmente pero no necesariamente considerada como "no adherente" de manera que no se adhiere a la composición, o la capa de matriz. El revestimiento también se puede denominar como un revestimiento de liberación, y protege al parche de suministro transdérmico durante su almacenamiento. Durante su uso, el revestimiento de liberación debe ser retirado.
El revestimiento se puede elaborar del mismo material que la capa de respaldo, no obstante, también se puede elaborar con una laminilla metálica, Mylar (marca comercial registrada), tereftalato de polietileno, poliéster siliconizado, sílice ahumada en caucho de silicona, politetrafluoroetileno, celofán, papel siliconizado, papel aluminizado, película de cloruro de polivinilo, laminillas compuestas o películas que contienen poliéster tales como tereftalato de poliéster, poliéster o poliéster aluminizado, politetrafluoroetileno, copolímeros de polietiléter y bloque de amida, copolímeros de bloque de polietileno y metacrilato de metilo, poliuretanos, cloruro de polivinilideno, nylon, elastómeros de silicona, poliisobutileno basado en caucho, estireno, estireno-butadieno y copolímeros de estireno-isopreno, polietileno y polipropileno.
El revestimiento de liberación puede tener cualquier espesor, no obstante, en el ámbito, los revestimientos de liberación típicamente tienen un espesor de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 2 mm.
El parche de suministro transdérmico también puede comprender una capa adhesiva. La capa adhesiva puede ser una capa adicional a la composición, o capa de matriz, o se puede incluir en el margen exterior de la capa de respaldo en donde la capa de respaldo se extiende sobrepasando los bordes de la composición, o la capa de matriz. Los adhesivos poliméricos útiles para parches transdérmicos incluyen polímeros de poliacrilato, adhesivos basados en caucho y adhesivos de polisiloxano. Estos tipos de materiales, así como otros, se describen por Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edición 1989), la cual se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de adhesivos disponibles comercialmente incluyen, pero no se limitan a adhesivos de poliacrilato vendidos bajo las marcas comerciales DUROTA (marca comercial registrada) por National Starch and Chemical Corporation, Bridewater, NJ así como GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION (marca comercial registrada) por Cytek Surface Specialties, Smyrna, GA.
VENTAJAS Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos biológicamente activos se pueden administrar eficazmente utilizando un parche de suministro transdérmico que comprende una composición o capa de matriz la cual comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo y un portador polimérico.
Las opciones de suministro transdérmico incluyen, por ejemplo, cremas tópicas y geles así como parches para la piel.
Las cremas y geles pueden presentar dificultades en cuanto a cumplimiento y control de dosificación y se pueden considerar molestas o desagradables por los pacientes.
Existen diferentes formas de parches para la piel que incluyen parches de "depósito" y parches de "matriz". Los parches también pueden tener capas únicas o múltiples. Un parche de "depósito" esencialmente tiene un compartimiento de líquido o gel que contiene la solución o suspensión de medicamento separada por una membrana y una capa de adhesivo. En un parche de "matriz", la dispersión de medicamento está presente en una capa semisólida o sólida la cual puede o no comprender también el material adhesivo.
Los parches de depósito superan algunas de las dificultades de dosificación con cremas y geles tópicos, no obstante, el suministro puede ser irregular o inconsistente y existe cierto riesgo de perforación del depósito. Un problema adicional se relaciona con el suministro de medicamentos prescritos los cuales pueden ser aditivos y ser objeto de abuso. Los geles, cremas y parches de depósito proporcionan barreras limitadas a la extracción de la sustancia de medicamento mientras que la incorporación de la sustancia de medicamento dentro de una composición o capa de matriz representa una barrera significativa, si no imposible para la extracción de la sustancia de medicamento.
El suministro de una sustancia activa por vía oral o por inyección típicamente resulta en un perfil de suministro el cual no es lineal. El suministro transdérmico proporciona una manera no invasiva de obtener potencialmente un suministro en estado estable sostenido.
Sin desear unirse a teoría alguna, la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo se considera que incrementa la permeación de la piel del compuesto biológicamente activo.
También se ha encontrado que los componentes de la composición, o la capa de matriz, no se formulan bien juntos sin la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo. También se ha encontrado que la presencia de un compuesto de fosfato de tocoferol actuará reduciendo la irritación de la piel causada por muchos de los compuestos biológicamente activos.
FIGURAS Los ejemplos se describirán con referencia a las figuras anexas, en las cuales: la figura 1 es un diagrama esquemático de un parche de suministro transdérmico de una modalidad de la presente invención; la figura 2 es una gráfica que compara el suministro de oxicodona utilizando parches de suministro transdérmico de la presente invención preparados con regímenes de secado diferentes; la figura 3 es una gráfica que compara el suministro de oxicodona utilizando parches de suministro transdérmicos de la presente invención preparados con y sin una capa de pegamento; la figura 4 es una gráfica que compara el suministro de oxicodona utilizando parches de suministro transdérmicos de la presente invención preparados con y sin una capa de respaldo oclusiva; la figura 5 es una gráfica que muestra los resultados de pruebas farmacocinéticas llevadas a cabo después de la aplicación de parches de suministro transdérmico de la presente invención; la figura 6 es una gráfica que muestra los resultados de pruebas farmacodinámicas llevadas a cabo después de la aplicación de parches de suministro transdérmico de la presente invención; la figura 7 es una gráfica que compara el suministro de oxicodona utilizando parches de suministro transdérmicos de la presente invención que comprende diferentes plastificantes; la figura 8 es una gráfica que compara el suministro de oxicodona utilizando parches de suministro transdérmicos de la presente invención que comprenden diferentes plastificantes y portadores poliméricos; la figura 9 es una gráfica que muestra el cambio promedio en glucosa en sangre después de la aplicación de parches de suministro transdérmico de la presente invención a cada uno de los animales; la figura 10 es una gráfica que muestra el área bajo la curva de la gráfica de la figura 9; la figura 1 1 y la figura 12 son gráficas que comparan la deposición en la piel de dos parches de suministro transdérmico de diclofenaco; y la figura 13 es una gráfica que compara la permeación de dos parches de suministro transdérmico de lidocaína.
EJEMPLOS Ahora se describirán varios modalidades/aspectos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLO 1: ELABORACION DE UN PARCHE DE SUMINISTRO TRANSDERMICO Elaboración en laboratorio a pequeña escala Los componentes se disuelven en una solución de solvente (acetona: isopropanol: alcohol etílico 60:6.6:33.5 en % en peso).
La solución resultante después se vierte en vaciados individuales (que contienen capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y se permite que el solvente se evapore a 75°C durante 1.5 horas.
Elaboración a eran escala Toda composición, o capa de matriz, los componentes se deben combinar a una temperatura adecuada para producir una masa fundida homogénea. La masa fundida después se puede vaciar en una superficie fría (por ejemplo un molino giratorio con una capa de respaldo adecuada o una lámina sobre la misma) y se permite que solidifique. Se pueden cortar parches de suministro transdérmico individuales de tamaños variables.
En ambos métodos la composición o capa de matriz debe ser relativamente delgada; no obstante, el espesor de la composición o capa de matriz se puede hacer variar dependiendo de las propiedades deseadas del parche de suministro transdérmico, La figura 1 muestra un ejemplo de un parche de suministro transdérmico de una modalidad de la presente invención.
EJEMPLO 2; METODO ALTERNATIVO PARA LA ELABORACION DE UN PARCHE DE SUMINISTRO TRANSDERMICO Los parches de suministro transdérmico se construyen al disolver una mezcla sólida 20%, p/p de gránulos de Eudragit El 00, sebacato de dibutilo, ácido succínico (los componentes diferentes de TPM y oxicodona en la composición, o capa de matriz, se pueden denominar colectivamente como el "portador polimérico"); una combinación de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relación de 6:4 (TPM); y oxicodona base en acetona/alcohol isopropílico/alcohol etílico 60:6.6:33.4. La mezcla después se transfiere a un recipiente de aluminio circular de 6 cm2 revestido en el lado inferior con un respaldo de poliéster (42 µp? (1.66 milésimas de pulgada), 3M ScotchpakMR, 3M, MN) y el solvente se evapora en un horno ya sea a 45°C durante la noche o a 75°C durante 1.5 horas. Cuando se utiliza pegamento el pegamento es adhesivo DuroTak y en este ejemplo se omite de la formulación el ácido succínico.
TABLA: COMPOSICION, RELACIONES DE EXCIPIENTE Y CONDICIONES DE MANUFACTURA DE LOS PARCHES DE SUMINISTRO TRANSDERMICO *Se refiere a la relación de portador polimérico:oxicodona:TPM EJEMPLO 3: PRUEBA COMPARATIVA PARA TEMPERATURAS DE SECADO Se elaboraron parches de suministro transdérmico de oxicodona de acuerdo con el ejemplo 1 (pequeña escala), probando la variable de los dos regímenes de calentamiento diferentes. Los parches de suministro transdérmico se adhirieron a piel humana con adherencia completa aplicados a una celda Franz con PBS como la solución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a las 18, 22, 24, 42, 44, 68 y 75 horas y la solución de receptor se probó por CLAP para determinar la concentración de oxicodona la cual ha pasado a través de la piel.
TABLA: PARAMETROS EN LOS PARCHES PROBADOS *Se refiere a la relación de portador polimérico:oxicodona:TPM Los resultados indicados en la figura 2 muestran que el parche de suministro transdérmico fabricado utilizando la temperatura de secado más alta (acelerada) presenta propiedades de suministro transdérmico aumentadas en comparación con el parche de suministro transdérmico fabricado con secado a una temperatura menor.
EJEMPLO 4: PRUEBA COMPARATIVA PARA DETERMINAR EL EFECTO DE UNA CAPA DE PEGAMENTO EXTERNA Se elaboraron parches de suministro transdérmico y se probó la solución receptora como en el ejemplo 3, con puntos de tiempo de prueba de 0.5, 1, 3, 4 y 20 horas.
TABLA; PARAMETROS EN LOS PARCHES PROBADOS *Se refiere a la relación de portador polimérico:oxicodona:TPM Los resultados de esta comparación indicados en la figura 3 demuestran claramente que utilizando un parche de suministro transdérmico el cual incluye una capa adhesiva resulta en penetración transdérmica reducida de la oxicodona en comparación con los parches de suministro transdérmicos formulados para ser autoadhesivos.
EJEMPLO 5: PRUEBA COMPARATIVA PARA DETERMINAR EL EFECTO DE UNA CAPA DE RESPALDO OCLUSIVA EN COMPARACION CON UNA CAPA SIN RESPALDO Se fabricaron parches de suministro transdérmicos y la solución receptora probada como en los ejemplos 3 y 4 en los puntos de tiempo 1, 2, 3, 4 y 5 horas.
TABLA: PARAMETROS EN LOS PARCHES PROBADOS *Se refiere a la relación de portador polimérico:oxicodona:TPM Los resultados indicados en la figura 4 muestran claramente que la penetración de la oxicodona transdérmicamente es muy superior cuando se utiliza una capa de respaldo oclusivo con el parche en comparación con un parche sin la capa de respaldo adhesivo.
EJEMPLO 6: PRUEBA FARMACOCINETICA Este ejemplo compara los parámetros PK plasmáticos utilizando los parches números 1 , 2, 4 y 5 del ejemplo 2.
Los parches de suministro transdérmicos se cortaron del respaldo de poliéster y se adhirieron a el lomo rasurado y lavado de ratas macho Sprague-Dawley de 10-12 semanas de edad con un aposito adhesivo de 6 x 7 cm Tegaderm HPMR (3M, MN) ya sea con una capa de respaldo en su lugar o retirada (véase tabla siguiente). Tegaderm sirve para detener la capa de respaldo oclusiva en su lugar o si está ausente la capa de respaldo, sujeta el parche de suministro transdérmico mismo en su lugar.
El día después de que los parches de suministro transdérmico se adhieren a la sección rasurada se extraen muestras de sangre de la punta de la cola después de manipulación de la punta ~ 1 mm en momentos especificados. Los parámetros P cuantificados son: Cmax: la concentración máxima observada en plasma de oxicodona.
ABC0-4: El área bajo la curva entre 0 y 4 horas (la duración del experimento es de 4 horas) y es una medida de la cantidad total de medicamento suministrado.
Los resultados en la figura 5 y en la tabla siguiente demuestran que los parches de suministro transdérmico en la presente invención en diversas formulaciones son capaces de suministrar eficazmente la oxicodona a las ratas, como se demuestra por los datos farmacocinéticos.
TABLA: PARAMETROS FARMACOCINETICOS ESTIMADOS DE RATAS A LAS QUE SE LES ADMINISTRARON PARCHES DE SUMINISTRO TRANSDERMICO "n" = no. de animales EJEMPLO 7: PRUEBA FARMACODINAMICA Se prepararon y dosificaron ratas de modo similar al ejemplo 6 utilizando los parches Nos. 1, 3 y 5 del ejemplo 2.
El día después del suministro transdérmico se adhirieron los parches a la sección rasurada, se determinó la antinocicepción de la planta de la pata posterior con un analgesiómetro plantar con la fuente IR calibrada a 190 Mu/cm2.
Se determinaron los siguientes parámetros PD: Máximo: El tiempo máximo que se requirió para que la rata quitará la planta de la pata en respuesta a un estímulo de calor. Cuanto mayor es el número, más tiempo se requirió para que la rata respondiera y más profundamente la oxicodona indujo analgesia.
ABC: Esto es una medida de la analgesia total sobre el período de observación, medido por el área bajo la curva entre 0 y 4 horas, y es útil para comparar la respuesta a diferentes tratamientos.
El tiempo de respuesta de valor inicial se indica en la figura 6 en t = (-0.5 h) y t = 0.
Los resultados indicados en la tabla a continuación y en la figura 6 demuestran que la analgesia se administró eficazmente a las ratas utilizando una variedad de composiciones de la presente invención.
TABLA: PARAMETROS FARMACODINAMICOS DE RATAS A LAS QUE SE LES ADMINISTRARON PARCHES DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DIFERENTES "n" = no. de animales EJEMPLO 8: PLASTIFICANTES ALTERNATIVOS Se prepararon las siguientes formulaciones como se indica en el ejemplo 2. La formulación 1 se vació sobre un troquel y la formulación 2 se vació sobre una placa. Los porcentajes a continuación reflejan la composición cuando el parche está seco. formulación 2 (3% de ML, 25% de T) %, p/p Los parches de suministro transdérmicos se adhirieron a piel humana de espesor completo aplicada a una celda Franz con PBS como la solución receptora, se tomaron puntos de tiempo a 1 , 2 y 4 horas y la solución receptora se probó por CLAP para determinar la concentración de oxicodona que ha pasado a través de la piel.
Ls resultados se indican en la figura 7 y demuestran que se puede obtener suministro de oxicodona utilizando plastificantes alternativos.
EJEMPLO 9 PORTADOR POLIMERICO ALTERNATIVO Se prepararon las siguientes formulaciones como en el ejemplo 1, no obstante, con la composición vaciada sobre una superficie plana o una placa en vez de un troquel.
Los parches de suministro transdérmico se adhirieron a piel humana de espesor completo aplicado a una celda Franz con PBS como la solución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a 1, 2 y 4 horas y la solución receptora se probó por CLAp para determinar la concentración de oxicodona la cual ha pasado a través de la piel.
Los resultados se indican en la figura 8 y demuestran que la oxicodona se puede suministrar transdérmicamente utilizando un portador polimérico alternativo.
EJEMPLO 10: INVESTIGACION EN LA FARMACODINAMICA DE INSULINA FORMULADA EN PARCHES DE SUMINISTRO TRANSDERMICOS Se probaron cuatro parches de suministro transdérmico de la presente invención contra un gel de control positivo.
La tabla a continuación establece la constitución de la composición, o capa de matriz, en cada uno de los cuatro parches de suministro transdérmico. Se encontró que la polivinilpirrolidona proporciona la composición, o la capa de matriz con "pegajosidad" suficiente para evitar la necesidad de incluir componente portador inerte alguno. El peso seco de cada parche de suministro transdérmico es de 60 mg.
Los componentes de la composición, o la capa de matriz se disuelven en una solución de solvente (agua 50%, etanol 50%). La solución resultante después se vierte en moldes individuales (que contienen capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y el solvente se permite que se evapore a 75°C durante 1.5 horas.
Se utilizan 300 mg de gel como el control positivo, el cual está constituido de 2.25 mg/ml de insulina, TPM 2% (2:1), etanol 30%, carbopol 934 1% en agua y se ajustó a pH = 4.7.
DISEÑO DE ESTUDIO El estudio es un diseño cruzado para probar el efecto de parches de suministro transdérmico de la presente invención en comparación con el gel. En este diseño, cada animal recibió cuatro de los cinco tratamientos a través del curso del estudio. Los animales son machos de 10-12 semanas de edad. Cada grupo de tratamiento consistía de 1 1 animales. Todos los animales presentaban un peso >300 g y presentaban concentraciones de glucosa circulante de >10 mmol/1 en el estado en ayuno (la media de concentración de glucosa en ayuno es de 21.37 ± 0.85 mmoles/1). El criterio de valoración clave del estudio son las concentraciones de glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia a la insulina de 5 horas, llevada a cabo como se describe más adelante.
ADMINISTRACION DE ESTREPTOZOTOCINA Se indujo diabetes por la administración de una inyección intraperitoneal única de estreptozotocina (STZ) 50 mg/kg (Sigma Chemicals) disuelta en amortiguador de citrato de sodio (0.1 mol/1, pH 4.5) inmediatamente antes de su uso. A las ratas se les consideró diabéticas y se incluyeron en el estudio si su glucosa en sangre era mayor de 16 mmol/1 24 horas después de la inyección de STZ. En todos los grupos se realizaron mediciones de glucosa en sangre mediante la obtención de una muestra de un punto por un piquete en la cola. Se dejó a los animales durante 5 días después de la administración de STZ antes de la prueba.
APLICACION DE TRATAMIENTO A las 24 horas antes de la aplicación del gel y los parches de suministro transdérmico se anestesió a los animales y se rasuró del lomo -30 cm2 de pelo, evitando cualquier daño a la piel que pueda incrementar la absorción de las formulaciones. Se aplicó gel a una dosis de 12 mg/cm2 a través del área rasurada. Los parches de suministro transdérmico se adhirieron al área rasurada y se protegieron con la aplicación de un apósito en la Tegaderm. Se llevaron a cabo pruebas de tolerancia a insulina 24 horas después de retirar el pelo. Después de cada tratamiento se permitió a los animales recuperarse durante 3 días antes del siguiente tratamiento.
ITT (PRUEBA DE TOLERANCIA A INSULINA) Se mantuvo en ayuno a los animales durante 2 horas antes de la aplicación de insulina o formulaciones control. Se tomaron muestras de sangre por puntos de la cola a los 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la aplicación del gel y los parches de suministro transdérmicos. Se determinaron las concentraciones de glucosa en sangre en los mismos puntos de tiempo utilizando tiras de glucosa (AccuChek, Roche Diagnostics).
RESULTADOS El gel y los parches de suministro transdérmico generaron reducciones significativas en las concentraciones de glucosa en sangre en las ratas diabéticas (véanse las figuras 9 y 10). La glucosa en sangre se redujo de modo significativo (p<0.05) a partir de los valores iniciales 30 min después de la aplicación y permanecieron disminuidos durante la duración del experimento. No hubo diferencia estadísticamente significativa en reducción de glucosa en sangre entre los parches y el gel probado aquí, como se muestra por el área bajo la curva (véase la figura 10). Los parches de suministro transdérmico aparecen eficaces para el suministro de insulina, no obstante, un parche de suministro transdérmico proporciona las muchas ventajas descritas en la presente sobre un gel u otros métodos de suministro.
EJEMPLO 11: PARCHE DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE DICLOFENACO Se prepararon parches de suministro transdérmico de diclofenaco de dietilamina que tiene la siguiente composición: I 200 mg de diclofenaco dietilamina I 20 mg de TPM (8:2) 168 mg de Eudragit 200 mg de diclofenaco dietilamina 168 mg de Eudragit Los parches de suministro transdérmico de diclofenaco dietilamina presentan un área superficial de 120 cm2.
METODO DE MANUFACTURA Los componentes enumerados en la tabla anterior se disolvieron en 30 mi de una mezcla de isopropanol: acetona (1 :1) a 45°C. La mezcla después se vacía sobre un paquete scotch 3M y se seca durante 90 minutos a 75°C.
PRUEBA IN VITRO (DIFUSION) Se cortaron parches de suministro transdérmico en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre la piel de las ratas. La solución receptora es 12 mi y presenta una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1.76 cm2. Después de la duración del experimento, se extrajo la piel (aproximadamente 7 cm2), se limpió la superficie (del exceso de gel) y se extrajo con 10 mi de solvente.
RESULTADOS Los resultados se reflejan en las figuras 1 1 y 12.
EJEMPLO 12: PARCHES DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE LIDOCAINA Se prepararon parches de suministro transdérmico de lidocaína que tienen la siguiente composición: 100 mg de lidocaína base 20 mg de TPM (8:2) 168 mg de Eudragit 100 mg de lidocaína base 168 mg de Eudragit Los parches de suministro transdérmico de lidocaína presentan un área superficial de 120 cm2.
METODO DE MANUFACTURA Los componentes enumerados en la Tabla anterior se disuelven en 30 mi de una mezcla de isopropanol: acetona (1 :1) a 45°C. La mezcla después se vacía sobre un paquete scotch 3M y se seca durante 90 minutos a 75°C.
PRUEBA IN VITRO (DIFUSION) Se cortaron parches de suministro transdérmico en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre la piel de las ratas. La solución de receptor es de 12 mi y presenta una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1.76 cm2. Después de la duración del experimento, se extirpó la piel (aproximadamente 7 cm2), se limpió la superficie (de exceso de gel) y se extrajo con 10 mi de solvente.
RESULTADOS Los resultados se reflejan en la figura 13.
En esta especificación, excepto cuando el contexto lo requiere en otro sentido, las palabras "comprende", "que comprende" y "constituido" significa "incluye", "que incluye" e "incluyendo", respectivamente, es decir, cuando la invención se describe o se define con rasgos especificados que comprende, diversas modalidades de la misma invención también pueden incluir rasgos adicionales.
Aunque esta invención se ha descrito como ejemplo y con referencia a la posible modalidad de la misma, debe entenderse que las modificaciones o mejoras pueden realizarse a la misma sin por esto apartarse del alcance de la invención.

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Una capa de matriz adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, la capa de matriz está caracterizada porque comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo y un portador polimérico, en donde el portador polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 30%, p/p a aproximadamente 95%, p/p de la concentración total de la capa de matriz.
2. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fosfato de monotocoferilo se selecciona del grupo que consiste de fosfato de monotocoferilo, sal monosódica de fosfato de monotocoferilo, sal disódica de fosfato de monotocoferilo, sal monopotásica de fosfato de monotocoferilo y sal dipotásica de fosfato de monotocoferilo, y el compuesto de fosfato de ditocoferilo se selecciona del grupo que consiste de fosfato de ditocoferilo, sal monosódica de fosfato de ditocoferilo y sal monopotásica de fosfato de ditocoferilo.
3. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación (en % p/p) de la mezcla del compuesto de fosfato de monotocoferilo y del compuesto de fosfato de ditocoferilo es de por lo menos 2: 1 dentro de un intervalo de aproximadamente 4: 1 a aproximadamente 1 :4, dentro de un intervalo de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2, aproximadamente 2:1, aproximadamente 6:4 o aproximadamente 8:2.
4. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la mezcla de compuesto de fosfato de monotocoferilo y del compuesto de fosfato de ditocoferilo está presente en una cantidad dentro de un intervalo de aproximadamente 0.01%, p/p a aproximadamente 10%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 5%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 3%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 2%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%o, p/p a aproximadamente 1%, p/p o dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 %, p/p a aproximadamente 0.5%, p/p de la concentración total de la capa de matriz.
5. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la mezcla del compuesto de fosfato de monotocoferilo y del compuesto de fosfato de ditocoferilo está presente en una cantidad dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5%, p/p a aproximadamente 1.5%, p/p, o en una cantidad de aproximadamente 0.1%, p/p de la concentración total de la capa de matriz.
6. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el portador polimérico comprende un polímero, copolímero, terpolímero, natural o sintético o una combinación de los mismos.
7. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los polímeros naturales se seleccionan del grupo que consiste de cauchos, elastómeros, polisacáridos que incluyen celulosa, resinas naturales que incluyen goma laca y ámbar; y los polímeros sintéticos se seleccionan del grupo que consiste de acrilatos, poliacrilatos, acrilatos de polialquilo, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, poliimidas, poliestirenos, acrilonitrilo butadieno estireno, poliacrilonitrilo, polibutadieno, poli(tereftalato de butileno), poli(étersulfona), poli(éter)cetonas, polietileno, poli(etilenglicol), poli(tereftalato de etileno), polipropileno, politetrafluoroetileno, resina de estireno-acrilonitrilo, poli(tereftalato de trimetileno), poliuretanos, polivinilbutiral, cloruro de polivinilo, difluoruro de polivinideno, povidonas, poli(vinilpirrolona), policloropreno, fluoroelastómeros, cauchos clorosulfonados, ipromelosa, elastómero de poliolefína, poliacrilamida, polietileno clorado, poliétersulfona, nylon, polímeros de cristal líquido, tereftalato de polietileno (PET), polifenilsulfona, derivados de alcohol poliftalaminopolivinílico, polietilenglicoles, vinilacetato de etileno, metacrilato de polimetilo, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de azúcar (gomas) que incluye derivados de sorbitol y manitol, aceite de silicona y derivados de aceite de silicona, polisiloxanos que incluyen polisiloxanos resistentes a amina y siloxanos.
8. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el portador polimérico se selecciona de acrilatos, povidonas, siloxanos, polivinilpirrolidona, polisiloxanos, polisiloxanos resistentes a amina, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo.
9. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 30%, p/p a aproximadamente 80%, p/p o dentro del intervalo de aproximadamente 55%, p/p a aproximadamente 65%, p/p del peso total de la capa de matriz.
10. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 85%, p/p a aproximadamente 95%, p/p o dentro del intervalo de aproximadamente 90%, p/p a aproximadamente 95%, p/p del peso total de la capa de matriz.
11. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador polimérico comprende además componentes de portador inertes que se seleccionan del grupo que consiste de agentes antiadherentes, mej oradores de adherencia y plastificantes.
12. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque el agente antiadherente es ácido succínico.
13. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque el agente antiadherente está presente en una cantidad de menos de aproximadamente 1%, p/p, hasta aproximadamente 1%, p/p o hasta aproximadamente 5%, p/p del peso total de la capa de matriz.
14. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el mejorador de adherencia es insoluble en agua y está constituido de un monómero el cual contiene éster alquílico (met)acrílico parcial o completamente.
15. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el mejorador de adherencia se selecciona del grupo que consiste de acrílico, copolímero N-butilmetacrílico, metilacrílico, copolímero de acrílico 2-etilhexilo, ácido poliacrílico, copolímero L-metacrílico, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, ésteres de colofonia, colofonias hidrogenadas, dibenzoato de dipropilenglicol, hidrocarburos mixtos y copolímeros acrílicos.
16. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), citrato de tributilo (TBC), citrato de acetiltributilo (ATBC), citrato de trioctilo (TOC), citrato de acetiltrioctilo (ATOC), citrato de trihexilo (THC), citrato de acetiltrihexilo (ATHC), citrato de butiriltrihexilo (BTHC), citrato de trihexil o-butirilo), citrato de trimetilo (TMC), laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico de ácido alquilsulfónico, dietilenglicolmonometiléter, ftalato de bis(2-etilhexilo) (DEHP), ftalato de diisooctilo (DIOP), ftalato de bis(n-butilo) (DnBP, DBP), ftalato de diisobutilo (DIBP), adipato de bis(2-etilhexilo) (DEHA), adipato de dimetilo (DMAD), adipato de monometilo (MMAD), adipato de dioctilo (DOA), oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo (DBS), maleato de dibutilo (DBM), maleato de diisobutilo (DIBM), benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etiltoluensulfonamida (o/p ETSA), N-(2-hidroxipropil)-bencensulfonamida (HP BSA), N-(n-butil)bencensulfonamida (BBSA-NBBS), fosfato de tricresilo (TCP), fosfato de tributilo (TBP), dihexanoato de trietilenglicol (3G6, 3GH), diheptanoato de tetraetilenglicol (4G7), 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, Span 80 y polivinilpirrolidona.
17. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque los componentes del portador inerte están presentes en una cantidad dentro del intervalo de 0.001%, p/p a aproximadamente 50%, p/p, dentro del intervalo de 0.001% p/p a aproximadamente 40%, p/p o dentro del intervalo de 0.001%, p/p a aproximadamente 30%, p/p, del peso total de la capa de matriz.
18. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de matriz comprende un agente antiadherente y un plastificante en una cantidad total de aproximadamente 35%, p/p del peso total de la capa de matriz.
19. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente antiadherente es ácido succínico y el plastificante es sebacato de dibutilo.
20. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador polimérico y los componentes portadores inertes opcionales están presentes en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 50%, p/p a aproximadamente 99%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 80%, p/p a aproximadamente 98%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 90%, p/p a aproximadamente 98%, p/p, o en una cantidad de aproximadamente 95%, p/p del peso total de la capa de matriz.
21. La capa de matriz de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende además uno o más excipientes.
22. El uso de la capa de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo.
23. Un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, caracterizado porque comprende una capa de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
24. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la capa de matriz es un capa sólida o semisólida.
25. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque comprende además una o más capas oclusivas o impermeables y/o una o más capas no oclusivas.
26. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque una capa impermeable u oclusiva es una capa de respaldo.
27. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la capa no oclusiva es una capa de respaldo.
28. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 26 ó 27, caracterizado porque el espesor de la capa de respaldo es de aproximadamente 13 µp? (0.0005 pulgadas) a aproximadamente 254 µp? (0.01 pulgada).
29. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque una capa impermeable es un revestimiento de liberación separable.
30. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque las capas impermeables se elaboran de laminilla metálica, Mylar (marca comercial registrada), tereftalato de polietileno, poliéster siliconizado, sílice ahumada en caucho de silicona, politetrafluoroetileno, celofán, papel siliconizado, papel aluminizado, película de cloruro de polivinilo, laminillas compuestas o películas que contienen poliéster tales como tereftalato de poliéster, poliéster o poliéster aluminizado, politetrafluoroetileno, copolímeros de polietiléter y bloque de amida, copolímeros de bloque de polietileno metacrilato de metilo, poliuretanos, cloruro de polivinilideno, nylon, elastómeros de silicona, poliisobutileno basado en caucho, estireno, estireno-butadieno y copolímeros de estireno-isopreno, polietileno, polipropileno o una combinación de los mismos.
31. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el espesor del revestimiento de liberación es de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 2 mm.
32. El parche de suministro transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31, caracterizado porque comprende además una capa adhesiva.
33. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la capa adhesiva es un adhesivo polimérico que se selecciona del grupo que consiste o que incluye polímeros de poliacrilato, adhesivos basados en caucho y adhesivos de polisiloxano; un adhesivo disponible comercialmente que se selecciona del grupo que consiste de adhesivos de poliacrilato.
34. El parche de suministro transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, caracterizado porque el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo de sustancias farmacéuticas que incluye medicamentos, cosmecéuticos, nutracéuticos y agentes nutricionales.
35. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de medicamentos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (por ejemplo bloqueadores de canal de calcio o antagonistas de calcio) y agentes antiarrítmicos; sustancias farmacéuticas para fallo cardíaco congestivo; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores ß; bloqueadores de canal de sodio; bloqueadores de canal de potasio; agonistas adrenérgicos ß; inhibidores plaquetarios; antagonistas de angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para hemorragias; tratamientos para anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; hormona del crecimiento humana y péptidos; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), de manera más particular inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizantes de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; sustancias farmacéuticas para rinitis alérgica; agonistas adrenérgicos a; corticosteroides; sustancias farmacéuticas para enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inhibidores de xantina-oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para gota; autacoides y antagonistas de autacoide; agentes antimicobacterianos; agentes antimicóticos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales, especialmente para infecciones por virus respiratorio, de herpes, por citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana e infecciones por hepatitis; tratamientos para leucemia y sarcoma de Kaposi; agentes para manejo de dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; sustancias farmacéuticas simpatomiméticas; agonistas adrenérgicos; medicamentos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; sustancias farmacéuticas anticolinérgicas; tratamientos anti-hemorroides; agentes para evitar o tratar los efectos de radioterapia o quimioterapia; medicamentos para liopgénesis; tratamientos para reducir grasa; péptidos anti-obesidad, agentes anti-obesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpatomiméticos; tratamiento para úlceras gástricas e inflamación tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; medicamentos que afectan al sistema nervioso central (SNC) tales como medicamentos antipsicóticos, medicamentos antiepilépticos y contra ataques (anticonvulsivantes), medicamentos psicoactivos, estimulantes, medicamentos antiansiedad e hipnóticos, medicamentos antidepresores; sustancias farmacéuticas anti-parkinsonismo; hormonas y fragmentos de los mismos tales como hormonas sexuales; antagonistas de hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores selectivos de estrógeno; factores de crecimiento; sustancias farmacéuticas antidiabéticas tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagon y agentes hipoglucémicos; antihistaminas Hl, H2, H3 y H4; péptidos, proteínas, polipéptidos, ácidos nucleicos y oligonucleótidos farmacéuticos; análogos, fragmentos y variantes de proteínas naturales, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos y compuestos similares; agentes utilizados para tratar migraña y cefaleas; sustancias farmacéuticas para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de la biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; sustancias farmacéuticas antitiroideas; filtros solares, protectores del sol y filtros; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; medicamentos anticáncer; medicamentos anti-Alzheimer; inhibidores de HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de absorción de colesterol; agentes que elevan el HDL colesterol; agentes que reducen los triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el pelo y agentes para blanquear la piel; filtros solares; protectores del sol y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para generación de hormonas; proteínas y péptidos de los mismos; aminoácidos, extractos vegetales tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isofiavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitosteroles y glucósidos iridoides, sesquiterpeno lactonas, terpenos, glucósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retino ico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, sustancias farmacéuticas antisentido; enzimas; citocinas; análogos de citocina; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; inmunoglobulinas; anticuerpos; sustancias farmacéuticas de anticuerpos; genoterapias; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades en humanos y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes; deterioro en el crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicos, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por parásitos, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
36. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de alprazolam, donepazil, risperidona, lorazapam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, quetorolaco, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol, opioides que incluyen oxicodona y dihidrohidroxicodeinona (oxicodona base).
37. El parche de suministro transdérmico de conformidad con las reivindicaciones 23 a 36, caracterizado porque el compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 30%, p/p, dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p, a aproximadamente 20%, p/p, o dentro del intervalo de aproximadamente 0.1%, p/p a aproximadamente 10%, p/p de la concentración total de la capa de matriz.
38. El parche de suministro transdérmico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la cantidad de compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 3.0%, p/p a aproximadamente 15.0%, p/p de la concentración total de la capa de matriz.
39. El parche de suministro transdérmico de conformidad con las reivindicaciones 23 a 38, caracterizado porque la relación (en %, p/p) del compuesto biológicamente activo: TP está dentro del intervalo de aproximadamente 5:5 a aproximadamente 5:0.5 o es de aproximadamente 5:1.
40. El parche de suministro transdérmico de conformidad con las reivindicaciones 23 a 38, caracterizado porque la relación (en %, p/p) del portador polimérico: [compuesto biológicamente activo y TP] está dentro del intervalo de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 3: 1 o dentro del intervalo de aproximadamente 7:6 a aproximadamente 7:3.
41. Un método para preparar un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) combinar un portador polimérico y componentes portadores inertes opcionales con un solvente adecuado; (ii) combinar (i) con una dispersión que comprende un compuesto biológicamente activo y una mezcla de un compuesto de fosfato de monotocoferilo y un compuesto de fosfato de ditocoferilo; (iii) agitar (ii) hasta que se obtiene homogeneización completa; (iv) colocar la composición de (iii) en un molde vaciado o vaciar la composición (iii) sobre una superficie; (v) secar la composición bajo calor.
42. El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado porque el secado se lleva a cabo a una temperatura de hasta aproximadamente 90°C, dentro del intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 90°C, o a aproximadamente 75°C.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el secado se lleva a cabo durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 24 horas. EXTRACTO Una composición adecuada para uso en un parche de suministro transdérmico para administración de un compuesto biológicamente activo, la composición comprende un compuesto de fosfato de tocoferol y un portador polimérico.
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