CN106061959B - 四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化合物 - Google Patents

四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种经由使以下述通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序且制造以下述通式(II)表示的化合物的制造方法及化合物。通式(I)、(II)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基，R3表示氢原子或酰氧基，R5表示烷基或芳基，X表示离去基团。其中，R2为氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基时，R3为酰氧基。

Description

四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化 合物
技术领域
本发明涉及一种四氢噻吩(Thiolane)骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化合物。
背景技术
已知氧原子被硫原子取代的硫代核苷显示抗病毒活性或抗肿瘤活性。
已知例如1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶具有优异的抗肿瘤活性，作为肿瘤治疗药物较有用(参考专利文献1)。
因此，盛行合成硫代核苷的路径及合成中间体的研究。
其中，还研究并提出很多形成四氢噻吩环的反应(例如，参考专利文献2～8)。
另一方面，虽然不是糖化合物，还已知有苯并四氢噻吩环的合成(参考专利文献8)和亚氨基糖的合成反应(参考专利文献9、非专利文献1)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子
专利文献2：美国专利第3,243,425号说明书
专利文献3：美国专利第7,148,223号说明书
专利文献4：日本专利第4719356号公报
专利文献5：国际公开第1999/043690号小册子
专利文献6：日本特表2007-514643号公报
专利文献7：日本专利第4202327号公报
专利文献8：日本特开2006-335737号公报
专利文献9：中国专利申请公开第1010585855号说明书
非专利文献
非专利文献1：Synlett，2010，No3，p.488-492
发明的概要
发明要解决的技术课题
通过形成四氢噻吩环的反应来合成硫糖的现有方法主要是硫缩酮法或Pummerer法。硫缩酮法使用如二苄基硫醇这种比较低级的硫醇，因此恶臭较强，在环境上及健康上都不优选。另一方面，Pummerer法中，在Pummerer重排工序中必然会生成位置异构体，因此在收率和大量制造适性方面不优选。
因此，本发明的课题在于，提供一种在形成四氢噻吩环的反应中，以温和的条件简单且以高收率制造硫代核苷合成中间体的制造方法、能够以较少的工序合成具有硫糖骨架的化合物的制造方法。
而且，本发明的课题在于，提供一种作为显示抗病毒活性或抗肿瘤活性的硫代核苷合成中间体而有用的四氢噻吩骨架型糖化合物或者其合成中间体的化合物。
用于解决技术课题的手段
本发明人等对形成四氢噻吩环的反应进行各种研究的结果，发现通过对特定化合物使用硫化合物，能够解决上述课题。
通过以下方法解决了上述课题。
<1>一种制造方法，其经由使以下述通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序且制造以下述通式(II)表示的化合物。
[化学式1]
通式(I)及(II)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基，R3表示氢原子或酰氧基，R5表示烷基或芳基，X表示离去基团。
其中，R2为氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基时，R3为酰氧基。
<2>根据<1>所述的制造方法，其中，以通式(II)表示的化合物以下述通式(II-1)～(II-14)中的任一个表示。
[化学式2]
通式(II-1)～(II-14)中，R1及R5的含义与通式(II)中的R1及R5相同。R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基。R2b表示-CH2-Ar、烯丙基、-C(＝O)OCH2-Ar或烯丙氧基羰基。其中，Ar表示芳基。另外，与四氢噻吩环键合的恒定厚度的虚线的键合键位于α侧或者β侧中的任一侧。
<3>根据<1>或<2>所述的制造方法，其中，R5为芳基，且R3或-O-C(＝O)-R3a为芳基羰基氧基。
<4>根据<1>至<3>中任一个所述的制造方法，其中，R5为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基，且R3或-O-C(＝O)-R3a为苯基羰基氧基、4-甲基苯基羰基氧基、4-苯基苯基羰基氧基或者2-萘基羰基氧基。
<5>根据<1>至<4>中任一个所述的制造方法，其中，在使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序中合成以下述通式(IIA)表示的化合物之后，在使以通式(IIA)表示的化合物酰化的工序中合成以下述通式(IIB)表示的化合物。
[化学式3]
通式(IIA)及(IIB)中，R2、R3及R5的含义与通式(II)中的R2、R3及R5相同。R1a表示酰基。
<6>根据<1>至<5>中任一个所述的制造方法，其中，R1或R1a为乙酰基或芳基羰基。
<7>根据<1>至<6>中任一个所述的制造方法，其中，X为卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
<8>根据<1>至<7>中任一个所述的制造方法，其中，硫化合物为M是碱金属的MSH或M2S。
<9>一种化合物，其由下述通式(II-1)～(II-14)的任一个表示。
[化学式4]
通式(II-1)～(II-14)中，R1表示氢原子或酰基，R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基，R5表示烷基或芳基。R2b表示-CH2-Ar、烯丙基、-C(＝O)OCH2-Ar或烯丙氧基羰基。其中，Ar表示芳基。另外，与四氢噻吩环键合的恒定厚度的虚线的键合键位于α侧或者β侧中的任一侧。
<10>根据<9>所述的化合物，其中，R1为氢原子、乙酰基或芳基羰基，R2a、R3a及R5分别独立地为芳基。
<11>根据<9>或<10>所述的化合物，其中，R2a、R3a及R5分别独立地为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基。
<12>一种化合物，其由下述通式(II-1A’)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B’)、(II-3)、(II-6B)、(II-9)、(II-13’)或(II-14’)中的任一个表示。
[化学式5]
通式(II-1A’)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B’)、(II-3)、(II-6B)、(II-9)、(II-13’)及(II-14’)中，R1、R1b及R1c分别独立地表示氢原子或酰基。R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基。R2b表示-CH2-Ar、烯丙基、-C(＝O)OCH2-Ar或烯丙氧基羰基。其中，Ar表示芳基。R5、R5b、R5c、R5d及R5e分别独立地表示烷基或芳基。其中，R1b及R1c为乙酰基时，R5b为芳基，R5c为烷基或被取代基取代的芳基。
<13>根据<12>所述的化合物，其中，R1为氢原子、乙酰基、4-甲基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基，R1b及R1c分别独立地为氢原子、4-甲基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基，R2a、R3a、R5、R5b及R5c分别独立地为4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基，R2b为苯基甲基，R5d及R5e分别独立地为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基。
<14>根据<9>至<13>中任一个所述的化合物，其中，化合物为硫代核苷合成中间体。
另外，“-O-C(＝O)-R3a为芳基羰基氧基”是指-O-C(＝O)-R3a整体表示芳基羰基氧基。即，R3a为芳基。
本说明书中，除非另有指明，各取代基可进一步被取代基取代。
发明效果
根据本发明，能够提供一种在形成四氢噻吩环的反应中，以温和的条件简单且以高收率制造硫代核苷合成中间体的制造方法、并能够以较少的工序合成具有硫糖骨架的化合物的制造方法。
而且，能够提供一种作为显示抗病毒活性或抗肿瘤活性的硫代核苷合成中间体而有用的四氢噻吩骨架型糖化合物或者其合成中间体的化合物。
本发明的上述及其他特征及优点从下述记载中将会更加明确。
具体实施方式
《四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法》
本发明的四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法是以下述通式(II)表示的被立体控制的化合物的制造方法，经由使以下述通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序。
[化学式6]
通式(I)及(II)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基，R3表示氢原子或酰氧基，R5表示烷基或芳基，X表示离去基团。
其中，R2为氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基时，R3为酰氧基。
另外，通式(I)及(II)中的R2、R3及CH2-O-C(＝O)-R5所取代的碳原子为不对称碳原子时，R2、R3及CH2-O-C(＝O)-R5所取代的构型(configuration)在各个不对称碳原子上实质上为R或S的任一个。并且，通式(II)中，R2实质上位于α侧或β侧中的任一侧，R3实质上位于α侧或β侧中的任一侧，且CH2-O-C(＝O)-R5实质上位于α侧或β侧中的任一侧。
在此，经由表示，可以仅是使由通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序，也可以在与硫化合物反应的工序之后还包含将在使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序中合成的化合物酰化的工序。
通式(II)中的R1为氢原子时，能够仅通过使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序来制造。
并且，R1为酰基时，能够通过在使与硫化合物反应的工序之后实施酰化的工序来制造。
另外，本发明中，优选使通过与硫化合物的反应获得的OH体酰化。
即，通式(II)中的R1为酰基时，优选在使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序中合成以下述通式(IIA)表示的化合物之后，在使以通式(IIA)表示的化合物酰化的工序中，制造以下述通式(IIB)表示的化合物制造。
[化学式7]
通式(IIA)及(IIB)中，R2、R3及R5的含义与通式(II)中的R2、R3及R5相同。R1a表示酰基。
本发明中的以通式(II)表示的化合物作为构成基本骨架即四氢噻吩环的碳原子，具有2～4个不对称碳原子。具体而言，R2及R3为氢原子时具有2个不对称碳原子，R2或R3中的一个为氢原子时具有3个不对称碳原子，除此以外的情况下具有4个不对称碳原子。
本发明中，“被立体控制”是指，将存在于不对称碳原子的组态设为特定配置来制造以通式(II)表示的化合物。
例如，当为以后述的通式(II-1A)表示的化合物时，如下述。
[化学式8]
通式(I-1A)及(II-1A)中，R1、R5及X的含义与通式(I)及(II)中的R1、R5及X相同。R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基。M表示碱金属。
其中，MSH经由下述反应路径亲核攻击X所取代的碳原子。该亲核取代反应为SN2反应，因此只有四氢噻吩环的上述4位的碳原子上的配置发生反转(瓦尔登(Walden)反转)，4位以外的不对称碳原子的配置不变更而固定。另外，下述反应路径中，以实线圆部分表示的部分为被固定的配置。
[化学式9]
关于在使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序的反应中使用的溶剂，只要是不会对反应带来影响的溶剂，则并无特别限定。例如，可举出脂肪族烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类、尿素类及水，也可混合使用这些溶剂。
优选溶剂为在部分结构具有酰胺部分或磺酰基的溶剂，即，酰胺类、环状酰胺类、尿素类、环状尿素类或亚砜类。
具体而言，可举出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡络烷酮、N-乙基吡络烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮及二甲基亚砜。
溶剂的使用量并无特别限定，相对于以通式(I)表示的化合物，为1～50倍量(v/w)即可，优选为1～15倍量(v/w)。
在该反应中使用的硫化合物可举出硫化氢或其盐。
硫化氢的盐例如可举出碱金属盐及碱土金属盐。
硫化合物优选为M是碱金属的MSH或M2S。
硫化合物例如可举出硫化氢、硫化氢钠、硫化钠、硫化氢钾、硫化氢钙及硫化镁，优选为硫化氢钠。
硫化合物可以是水合物，还能够溶解于水溶液来使用。
硫化合物的使用量优选相对于以通式(I)表示的化合物为0.2～10倍摩尔，更优选为0.5～2.0倍摩尔，进一步优选为0.7～1.5倍摩尔。
反应温度优选为-20～100℃，更优选为-10～80℃，进一步优选为-5～60℃。
反应时间优选为5分钟～50小时，更优选为5分钟～24小时，进一步优选为5分钟～6小时。
在使以通式(IIA)表示的化合物酰化的工序中使用的酰化剂可举出卤化酰基及酸酐等。
另外，酰化剂的酰基部及以通式(IIB)表示的化合物中的R1a的含义与后述的R1中的酰基相同，优选范围也相同。
这些酰化剂优选相对于以通式(IIA)表示的化合物为0.5～10倍摩尔，更优选为0.8～5倍摩尔，进一步优选为1～2倍摩尔。
反应溶剂优选为脂肪族烃类、卤化烃类、醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类、芳香族烃类或尿素类，更优选为醚类、酯类、酮类、腈类、酰胺类、亚砜类或芳香族烃类。可混合使用这些溶剂。
酰化的工序中，优选使用碱基，例如I可举出吡啶类、可具有环结构的三烷基胺类、N，N-二烷基苯胺类、N-烷基-N-芳基苯胺类、三芳基胺类、胍类、氢氧化碱金属类、氢氧化碱土金属类、碳酸碱金属类、碳酸碱土金属类及碳酸氢碱金属类，优选为吡啶类或三烷基胺类。
并且，碱基的使用量优选相对于以通式(IIA)表示的化合物为0.2～5倍摩尔。
反应温度优选为-20～100℃，更优选为-10～80℃，进一步优选为0～50℃。
反应时间优选为5分钟～50小时，更优选为10分钟～24小时，进一步优选为30分钟～6小时。
并且，优选酰化的工序在从以通式(I)表示的化合物合成以通式(IIA)表示的化合物之后，不取出以通式(IIA)表示的化合物，而用相同的容器合成。
《四氢噻吩骨架型糖化合物》
本发明的四氢噻吩骨架型糖化合物为以前述通式(II)表示的化合物。
通式(II)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基，R3表示氢原子或酰氧基，R5表示烷基或芳基。
其中，R2为氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基时，R3为酰氧基。
另外，通式(II)中，R2实质上位于α侧或β侧中的任一侧，R3实质上位于α侧或β侧中的任一侧，且CH2-O-C(＝O)-R5实质上位于α侧或β侧中的任一侧。
其中，“实质上”是指，例如针对(异头位以外的)各不对称碳，不对称纯度[S体过剩时，(S体/(S体+R体)×100)]为95％以上，优选为97％以上，更优选为99％以上。
R1中的酰基的碳原子数优选为1～20，更优选为2～20，进一步优选为2～16。并且，酰基优选为烷基羰基或芳基羰基。
烷基羰基例如可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基及硬酯酰基。另外，R1中的酰基还包含甲酰基。
芳基羰基例如可举出苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基及2-萘甲酰基，优选为4-甲基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基。
这些酰基可被取代基取代，作为取代基，可举出卤原子、烷基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷硫基及芳硫基。
R1优选为氢原子、乙酰基或芳基羰基。
R2及R3中的酰氧基的酰基部分可举出以R1中的酰基例示的酰基部分。
R5中的烷基的碳原子数优选为1～19，芳基的碳原子数优选为6～19，更优选为6～15。
烷基或芳基可具有取代基，例如可举出卤原子、烷基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷硫基及芳硫基。
烷基例如可举出甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正己基、2-乙基己基、十二烷基及十八烷基。
芳基例如可举出苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基及2-萘基。
R3中的酰氧基及5位的以-O-C(＝O)-R5表示的酰氧基优选为苯甲酰氧基、4-甲基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基。
R2中的芳基甲氧基的碳原子数优选为7～20，更优选为7～16，例如可举出苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基、4-苯基苯基甲氧基及2-萘基甲氧基。
R2中的芳基甲氧基羰基氧基的碳原子数优选为8～21，更优选为8～17，例如可举出苯基甲氧基羰基氧基、4-氯苯基甲氧基羰基氧基、4-甲基苯基甲氧基羰基氧基、4-苯基苯基甲氧基羰基氧基及2-萘基甲氧基羰基氧基。
R2优选为氢原子、氟原子、酰氧基或芳基甲氧基。
通式(II)中，R5优选为芳基，R3优选为芳基羰基氧基。
通式(II)中，更优选R5为芳基且R3为芳基羰基氧基的情况，进一步优选R5为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基且R3为苯基羰基氧基、4-甲基苯基羰基氧基、4-苯基苯基羰基氧基或2-萘基羰基氧基的情况。
以通式(II)表示的化合物中还优选的是以下述通式(II-1)～(II-14)中的任一个表示的化合物。
[化学式10]
通式(II-1)～(II-14)中，R1及R5的含义与通式(II)中的R1及R5相同，优选范围也相同。R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基。R2b表示-CH2-Ar、烯丙基、-C(＝O)OCH2-Ar或烯丙氧基羰基。其中，Ar表示芳基。另外，与四氢噻吩环键合的恒定厚度的虚线的键合键实质上位于α侧或者β侧中的任一侧。
其中，与四氢噻吩环键合的具有恒定厚度的虚线的键合键的以通式(II-1)、(II-2)及(II-4)～(II-7)表示的化合物以下述通式(II-1A)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B)、(II-4A)～(II-7A)及(II-4B)～(II-7B)表示。
[化学式11]
R2a及R3a中的烷基及芳基的含义与R5中的烷基及芳基相同，优选范围也相同。
优选R2a及R3a分别独立地为芳基。
Ar中的芳基的含义与通式(II)的R5中的芳基相同，优选范围也相同。
R2b优选为-CH2-Ar，更优选为苯基甲基。
通式(II-1)～(II-12)中，R5优选为芳基，R3a优选为芳基，更优选R5为芳基且R3a为芳基的化合物。进一步优选R5为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基且R3a为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基的化合物。
另外，通式(II-13)及(II-14)中，R5优选为芳基。
通式(II-1)～(II-14)中，R1优选为氢原子、乙酰基或芳基羰基，R2a、R3a及R5优选分别独立地为芳基，更优选R1为氢原子、乙酰基或芳基羰基且R2a、R3a及R5分别独立地为芳基的化合物。
进一步优选R2a、R3a及R5分别独立地为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基的化合物。
以通式(II-1)～(II-14)中的任一个表示的化合物中还优选的是以下述通式(II-1A’)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B’)、(II-3)、(II-6B)、(II-9)、(II-13’)或(II-14’)中的任一个表示的化合物。
[化学式12]
通式(II-1A’)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B’)、(II-3)、(II-6B)、(II-9)、(II-13’)及(II-14’)中的R1、R2a、R2b、R3a及R5的含义与通式(II-1)～(II-14)中的R1、R2a、R2b、R3a及R5相同，优选范围也相同。R1b及R1c表示氢原子或酰基。R5b、R5c、R5d及R5e表示烷基或芳基。其中，R1b及R1c为乙酰基时，R5b为芳基，R5c为烷基或被取代基取代的芳基。
R1b及R1c中的酰基的含义与通式(II)中的酰基相同，优选范围也相同。
R5b、R5c、R5d及R5e中的烷基及芳基的含义与通式(II)中的R5相同，优选范围也相同。
另外，R1b及R1c中，酰基优选为芳基羰基，芳基羰基的芳基部还优选为被取代基取代的芳基部。
取代芳基部的取代基可举出前述卤原子、烷基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷硫基及芳硫基等，优选为卤原子、烷基或芳基，更优选为烷基或芳基，进一步优选为甲基或苯基。
并且，R1b及R1c还优选为2-萘基羰基。
以通式(II-1A’)、(II-1B)、(II-2A)、(II-2B’)、(II-3)、(II-6B)、(II-9)、(II-13’)或(II-14’)中的任一个表示的化合物最优选为如下化合物，即，R1为氢原子、乙酰基、4-甲基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基，R1b及R1c为氢原子、4-甲基苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基或2-萘甲酰基，R2a、R3a、R5、R5b及R5c分别独立地为4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基，R2b为苯基甲基，R5d及R5e为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基。
以下，示出本发明的以通式(II)表示的化合物的具体例。另外，本发明并不限定于这些。
以通式(II-1A)表示的化合物
[化学式13]
[化学式14]
以通式(II-1B)表示的化合物
[化学式15]
[化学式16]
以通式(II-2A)表示的化合物
[化学式17]
[化学式18]
以通式(II-2B)表示的化合物
[化学式19]
[化学式20]
以通式(II-3)表示的化合物
[化学式21]
[化学式22]
以通式(II-4)表示的化合物
[化学式23]
以通式(II-5)表示的化合物
[化学式24]
以通式(II-6A)表示的化合物
[化学式25]
[化学式26]
以通式(II-6B)表示的化合物
[化学式27]
[化学式28]
以通式(II-7)表示的化合物
[化学式29]
以通式(II-8)表示的化合物
[化学式30]
以通式(II-9)表示的化合物
[化学式31]
以通式(II-10)表示的化合物
[化学式32]
以通式(II-11)表示的化合物
[化学式33]
以通式(II-12)表示的化合物
[化学式34]
以通式(II-13)表示的化合物
[化学式35]
以通式(II-14)表示的化合物
[化学式36]
本发明的以通式(II)表示的化合物经由使以通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序而合成。
＜＜以通式(I)表示的化合物＞＞
以通式(I)表示的化合物中，用于合成以通式(II-1)～(II-14)表示的化合物的化合物以下述通式(I-1)～(I-14)表示。
[化学式37]
通式(I-1)～(I-14)中，R2a、R2b、R3a及R5的含义与通式(II-1)～(II-14)中的R2a、R2b、R3a及R5相同，优选范围也相同。X表示离去基团。
另外，与以通式(II-1)、(II-2)及(II-4)～(II-7)表示的化合物相同，具有与四氢噻吩环键合的恒定厚度的虚线的键合键且以通式(I-1)、(I-2)及(I-4)～(I-7)表示的化合物以下述通式(I-1A)、(I-1B)、(I-2A)、(I-2B)、(I-4A)～(I-7A)及(I-4B)～(I-7B)表示。
[化学式38]
X优选为卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
卤原子可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
烷基磺酰氧基中的碳原子数优选为1～10，更优选为1～6，进一步优选为1～3，尤其优选为1。
烷基磺酰氧基例如可举出甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、辛基磺酰氧基及十二烷基磺酰氧基。
芳基磺酰氧基中的碳原子数优选为6～16，更优选为6～12，进一步优选为6～10。
芳基磺酰氧基例如可举出苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基及2，4，5-三氯苯磺酰氧基。
其中，以通式(I-1B)中的化合物为代表，以下示出具体例。但时，本发明并不限定于此。
另外，通式(I-1A)及(I-2)～(I-14)中也相同，可举出适用下述中示出的离去基团的化合物。
[化学式39]
这些化合物例如能够代表性地依据在以下述通式(i)表示的化合物的合成中示出的方法或者参考该方法来合成。
以下述通式(i)表示的化合物为通式(I-1B)中包含的化合物，能够通过下述合成方案合成。
[化学式40]
通式(i)中，R2a、R3a及R5的含义与通式(I-1B)中的R2a、R3a及R5相同，优选范围也相同。
[化学式41]
在酸性条件下，使化合物(a)〔(3R，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃(Oxolane)-2，3，4-三醇〕与甲醇反应来合成化合物(b)。接着，使化合物(b)与酰化剂反应，从而合成以通式(c)表示的化合物。使以通式(c)表示的化合物与溴化氢反应，从而合成以通式(d)表示的化合物。对化合物(d)进行水解来合成以通式(e)表示的化合物。用0-甲基羟胺将以通式(e)表示的化合物设为以通式(f)表示的肟化合物之后，通过2，4，5-三氯苯磺酰氯合成以通式(g)表示的化合物。使以通式(g)表示的化合物与溴化锂反应，从而合成以通式(h)表示的化合物。通过将该化合物(h)进行酸水解来将肟转换为醛，由此合成以通式(i)表示的化合物。
＜＜以通式(II)表示的化合物的用途＞＞
以通式(II)表示的化合物为作为抗肿瘤剂而有用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶或1-(4-硫-β-D-***呋喃糖基)胞嘧啶及在其邻近化合物的制造等中有用的化合物。
作为以通式(II)表示的化合物的用途，例如可举出以通式(V)表示的化合物。
以通式(V)表示的硫代核苷能够从以通式(II)表示的化合物直接合成或者经由以通式(III)表示的化合物合成以通式(IV)表示的化合物，并通过脱保护合成。
即，以通式(V)表示的化合物能够使以通式(II)表示的化合物与甲硅烷基化的核酸碱基反应，并进一步进行脱保护来合成。
[化学式42]
通式(III)中，R2、R3及R5的含义与通式(II)中的R2、R3及R5相同，优选范围也相同。X1表示卤原子(优选为溴原子)。
通式(IV)中，R2、R3及R5的含义与通式(II)中的R2、R3及R5相同，优选范围也相同。B’表示核酸碱基或用酰基保护核酸碱基中的氨基的基团。
通式(V)中，在通式(II)中R2表示酰氧基、芳基甲氧基羰基氧基、烯丙氧基羰基氧基、芳基甲氧基或者烯丙氧基时或R3表示酰氧基时，R2’及R3’表示羟基，除此以外的情况下，R2’及R3’的含义与通式(II)中的R2及R3相同。B表示核酸碱基。
另外，B’-SiR3表示被甲硅烷基化的核酸碱基或将核酸碱基中的氨基酰化来保护的基团，R表示烷基(优选为甲基)。
其中，通式(IV)及(V)中的核酸碱基表示可被取代的腺嘌呤、可被取代的鸟嘌呤、可被取代的胞嘧啶、可被取代的胸膜嘧啶或可被取代的尿嘧啶，例如表示如下基团。
另外，*表示与四氢噻吩环的1位键合的部分。
[化学式43]
以通式(III)表示的化合物能够通过将以通式(II)表示的化合物卤化来合成。以通式(IV)表示的化合物能够使核酸碱基或者该氨基保护体即甲硅烷基化化合物与以通式(II)或(III)表示的化合物反应，并通过导入核酸碱基或者该氨基保护体来合成。
其中，可在合成以通式(IV)表示的化合物之后，通过将氨基酰化，提高结晶性来提纯。
通过对以通式(IV)表示的化合物进行脱保护，能够合成以通式(V)表示的硫代核苷。该方法例如根据有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，696～926页(2007年)，约翰·威利父子出版公司(Hohn Wiley&Sons.INC)中记载的方法进行即可。
实施例
以下，根据实施例，对本发明进行更详细说明，但本发明的解释并不限定于此。
除非另有指明，则使用以下测定设备来测定。
(使用测定设备)
柱色谱法
测定设备：YAMAZEN CORPORATION制造的制备色谱装置W-Prep 2XY(商品名)
色谱载体：硅胶
1H-NMR谱
测定设备：Bruker Corporation制造的AVANCE 300(商品名)
以ppm示出所有δ值。
LC/MS分析
测定设备：Waters Corporation制造的SQD(商品名)
柱：Waters Corporation制造的BEH C18(商品名)1.7μm，2.1×30mm
溶剂：A液：0.1％甲酸/水
B液：0.1％甲酸/乙腈
梯度循环：0.00min(A液/B液＝95/5)，2.00min(A液/B液＝5/95)，3.00min(A液/B液＝5/95)，3.01min(A液/B液＝100/0)，3.80min(A液/B液＝100/0)
流速：0.5mL/min
柱温度：室温
离子化法：电喷雾离子化法(Electron Spray Ionization：检测ESI正离子峰及负离子峰)
检测波长：254nm
实施例1
〔A〕(3S，4R，5S)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的合成
如下，使(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3S，4R，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯，进一步使其与4-甲基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式44]
向0.57g(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺14mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液0.56mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及饱和氯化钠水溶液30mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3S，4R，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物。
向120mg所获得的粗产物的吡啶2mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶5.5mg之后，在10℃以下添加4-甲基苯甲酰氯0.1mL，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)对所获得的残留物中进行提纯，分别获得89.4mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.68)及41.4mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.63)的(3S，4R，5S)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的2种异头异构体。这些均为白色非晶状。
Rf值＝0.68的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.31(3H，s)，2.36(3H，s)，2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，4.29(1H，dt，J＝8.6，5.8Hz)，4.53(1H，dd，J＝5.9，11.6Hz)，4.70(1H，dd，J＝5.7，11.5Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.6，8.6Hz)，6.17(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.28(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24-7.27(4H，m)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz)
Rf值＝0.63的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.36(3H，s)，2.40(3H，s)，2.41(3H，s)，2.43(3H，s)，4.16(1H，dt，J＝2.2，6.5Hz)，4.56(2H，d，J＝6.5Hz)，5.91(1H，t，J＝4.7Hz)，6.07(1H，dd，J＝2.2，4.4Hz)，6.69(1H，d，J＝4.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.27(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式45]
向10g(3S，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇的甲醇120mL溶液，在15℃以下滴加乙酰氯6.0mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液17.5g及甲苯80mL，并对甲醇进行减压蒸馏去除，由此获得了(2S，3R，4S)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物17.2g。
向该粗产物中在30℃以下添加甲苯150mL、水80mL、50％氢氧化钠水溶液20g及四丁基氯化铵0.60g，在15℃以下经30分钟滴加4-甲基苯甲酰氯30.9g，并在25℃下搅拌2.5小时。向反应液中添加乙酸乙酯300mL及水300mL，并除去水层。将有机层，依次用水400mL(2次)及饱和氯化钠水溶液400mL(2次)进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色油状的(3S，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物33.6g。不对该粗产物进行提纯而在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约80∶20的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.35-2.45(9H，m)，3.40(2.4H，s)，3.47(0.6H，s)，4.49(0.8H，d，J＝6.2，12.8Hz)，4.56-4.63(0.4H，m)，4.68-4.73(1.8H，m)，5.13(0.8H，s)，5.30(0.2H，dd，J＝4.4，7.1Hz)，5.37(0.2H，d，J＝4.4Hz)，5.64(0.8H，d，J＝4.8Hz)，5.69(0.2H，dd，J＝3.4，7.1Hz)，5.84(0.8H，dd，J＝4.8，6.6Hz)，7.10-7.32(6H，m)，7.77-8.04(6H，m)
[化学式46]
向26.9g(3S，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物的三氟乙酸323mL溶液中，在10℃下添加水26.9mL，并在40℃下搅拌1.5小时。通过减压对约280mL的三氟乙酸进行蒸馏去除，向残留物中添加乙酸乙酯750mL及10％碳酸氢钠水溶液750mL。除去水层之后，将有机层，依次用10％碳酸氢钠水溶液750mL、水750mL及饱和氯化钠水溶液750mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，并通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3→1/2)提纯，由此获得了白色非晶状的(3S，4S，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯11.4g。测定1H-NMR的结果，为约67∶33的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.36-2.40(9H，m)，3.32-3.34(1H，m)，4.51-4.79(3H，m)，5.48(0.33H，dd，J＝4.4，6.2Hz)，5.61(0.67H，d，J＝2.4Hz)，5.65(0.67H，d，J＝4.9Hz)，5.75-5.79(0.66H，m)，5.86(0.67H，dd，J＝5.0，6.2Hz)，7.10-7.27(6H，m)，7.77-7.98(6H，m)
[化学式47]
向12.0g(3S，4S，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的甲醇38.4mL溶液中，在25℃下添加吡啶12.0mL、对甲苯磺酸一水合物6.1g及O-甲基羟胺盐酸盐3.6g，并在40℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯400mL及水400mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗2次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯12.3g。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.38-2.41(9H，m)，3.09(0.75H，d，J＝5.8Hz)，3.25(0.25H，d，J＝6.0Hz)，3.91(2.25H，s)，4.02(0.75H，s)，4.26-4.43(2H，m)，4.59-4.64(1H，m)，5.76(0.75H，dd，J＝3.3，7.9Hz)，5.82(0.25H，dd，J＝2.8，8.6Hz)，6.13(0.75H，dd，J＝3.3，6.9Hz)，6.53(0.25H，dd，J＝2.8，6.1Hz)，6.90(0.25H，d，J＝6.1Hz)，7.12-7.26(6H，m)，7.59(0.75H，d，J＝6.9Hz)，7.84-7.93(6H，m)
[化学式48]
向6.4g(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈25.6mL溶液中，在25℃下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯6.7g之后，在0～10℃下滴加N-甲基咪唑2.6mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯120mL及水120mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色非晶状的(2R，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物9.7g。对该粗产物不再进行提纯而在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.41-2.43(9H，m)，3.84(2.25H，s)，3.96(0.75H，s)，4.60(0.25，dd，J＝7.6，12.8Hz)，4.65(0.75dd，J＝7.7，12.7Hz)，4.81(0.75H，dd，J＝2.9，12.7Hz)，4.93(0.28H，dd，J＝2.7，12.8Hz)，5.40-5.45(0.25H，m)，5.48-5.52(0.75H，m)，5.92(0.75H，dd，J＝3.6，5.4Hz)，6.98-6.02(1H，m)，6.52(0.25H，dd，J＝4.8，5.6Hz)，6.89(0.25H，d，J＝5.6Hz)，7.19-7.35(7H，m)，7.53(0.75H，d，J＝6.3Hz)，7.75-8.00(7H，m)
[化学式49]
向9.1g(2R，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物的四氢呋喃9.1mL及1，2-二甲基咪唑7.8mL混合溶液中，在25℃下添加溴化锂2.0g，并在48℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯300mL及水100mL，除去水层，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯5.5g。测定1H-NMR的结果，为约77∶23的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.41-2.43(9H，m)，3.70(2.31H，s)，3.80(0.69H，s)，4.50-4.77(3H，m)，5.91-6.01(1.75H，m)，6.50(0.25H，t，J＝6.4Hz)，6.80(0.25H，d，J＝6.2Hz)，7.22-7.28(6H，m)，7.45(0.75H，d，J＝6.3Hz)，7.90-8.00(6H，m)
[化学式50]
向5.2g(2R，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈60mL溶液添加50％乙醛酸水溶液15.6mL，并在75℃下搅拌9.5小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯270mL及水90mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3→1/2)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯3.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.41-2.43(9H，m)，(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，4.72-4.82(2H，m)，5.64(1H，dd，J＝1.0，7.4Hz)，5.98(1H，dd，J＝3.1，7.4Hz)，7.23-7.29(6H，m)，7.92-7.99(6H，m)、9.69(1H，d，J＝0.96Hz)
实施例2
〔A〕(3S，4R，5S)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的合成
如下，使(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3S，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-苯基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式51]
向2.6g(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物的N，N-二甲基甲酰胺48mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.9mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及饱和氯化钠水溶液150mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥。通过对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3S，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物。
向69mg上述粗产物的吡啶1mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶3mg之后，在10℃以下添加4-苯基苯甲酰氯85mg，并在室温下搅拌2.5小时之后，静置3天。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。使所获得的残留物从乙酸乙酯/己烷中再结晶，由此获得了(3S，4R，5S)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色固体67mg。测定1H-NMR的结果，为约60∶40的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.26(0.4H，dt，J＝1.8，6.4Hz)，4.38(0.6H，dt，J＝8.6，5.3Hz)，4.59-4.67(1.4H，m)，4.75(0.6H，dd，J＝6.0，11.7Hz)，6.02(0.4H，t，J＝4.6Hz)，6.14(0.6H，dd，J＝3.6，8.6Hz)，6.22(0.4H，dd，J＝1.9，4.3Hz)，6.28(0.6H，dd，J＝1.7，3.5Hz)，6.37(0.6H，d，J＝1.7Hz)，6.78(0.4H，d，J＝4.9Hz)，7.27-7.77(28H，m)，7.96-8.04(4H，m)，8.15-8.26(4H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式52]
向7.5g(3S，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇的甲醇75mL溶液中，在15℃以下滴加乙酰氯4.5mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液13.1g及甲苯60mL，对甲醇进行减压蒸馏去除，由此获得了(2S，3R，4S)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物13.5g。
向该粗产物中，在30℃以下添加甲苯100mL、水60mL、50％氢氧化钠水溶液15g及四丁基氯化铵0.45g，在15℃以下分10次添加32.6g4-苯基苯甲酰氯的THF150mL溶液，并在25℃下搅拌2.5小时。向反应液中添加乙酸乙酯200mL及水200mL，除去水层。将有机层，依次用水300mL(2次)及饱和氯化钠水溶液300mL(2次)进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(3S，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物36.8g。不对该粗产物进行提纯而在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约87∶13的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.46(2.61H，s)，3.53(0.39H，s)，4.56-4.62(1H，m)，4.68-4.80(2H，m)，5.20(0.87H，s)，5.39-5.44(0.26H，m)，5.73(0.87H，d，J＝4.8Hz)，5.77(0.13H，dd，J＝3.5，6.8Hz)，5.93(0.87H，dd，J＝4.8，6.6Hz)，7.26-7.77(21H，m)，7.95-8.18(6H，m)
[化学式53]
向35.6g(3S，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物的三氟乙酸427mL溶液中，在10℃下添加水35.6mL，并在40℃下搅拌1.5小时。对约370mL的三氟乙酸通过减压进行蒸馏去除，向残留物中添加乙酸乙酯750mL及10％碳酸氢钠水溶液750mL，通过硅藻土过滤去除了不溶物。除去水层之后，将有机层，依次用10％碳酸氢钠水溶液500mL(5次)及饱和氯化钠水溶液500mL(2次)进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3→1/2)进行提纯，由此获得了淡黄色非晶状的(3S，4S，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯10.6g。测定1H-NMR的结果，为约57∶43的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.28(1H，brs)，4.60-4.86(3H，m)，5.57(0.43H，dd，J＝4.4，6.3Hz)，5.6(0.57H，brs)，5.75(0.57H，dd，J＝0.8，4.8Hz)，5.84-5.87(0.86H，m)，5.96(0.57H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，7.37-7.70(21H，m)，7.96-8.22(6H，m)
[化学式54]
向9.6g(3S，4S，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的甲醇30.7mL溶液中，在25℃下添加吡啶7.2mL、对甲苯磺酸一水合物3.6g及O-甲基羟胺盐酸盐2.1g，并在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯250mL及水250mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗2次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色非晶状的(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯9.66g。测定1H-NMR的结果，为约77∶23的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.08(0.77H，brs)，3.27(0.23H，brs)，3.94(2.31H，s)，4.06(0.69H，s)，4.32-4.53(2H，m)，4.66-4.72(1H，m)，5.87(0.77H，dd，J＝3.3，7.9Hz)，5.92(0.23H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，6.21(0.77H，dd，J＝3.3，6.8Hz)，6.62(0.23H，dd，J＝2.8，6.1Hz)，6.97(0.23H，d，J＝6.1Hz)，7.38-7.68(21.77H，m)，8.04-8.12(6H，m)
[化学式55]
向4.6g(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈18.5mL及四氢呋喃10mL混合溶液中，在25℃下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯3.6g之后，在0～10℃下滴加N-甲基咪唑1.4mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯90mL及水90mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯3.7g。测定1H-NMR的结果，为约72∶28的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.88(2.16H，s)，4.00(0.84H，s)，4.68(0.28H，dd，J＝7.4，12.8Hz)，4.73(0.72H，dd，J＝7.5，12.7Hz)，4.91(0.72H，dd，J＝2.9，12.7Hz)，4.93(0.28H，dd，J＝2.7，12.8Hz)，5.49-5.54(0.28H，m)，5.56-5.61(0.72H，m)，6.02(0.72H，dd，J＝3.7，5.2Hz)、6.07-6.11(1H，m)，6.62(0.28H，dd，J＝4.8，5.6Hz)，6.97(0.28H，d，J＝5.6Hz)，7.38-7.72(22.72H，m)，7.95-8.18(7H，m)
[化学式56]
向3.7g(2R，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的四氢呋喃3.7mL及1，2-二甲基咪唑3.2mL混合溶液中，在25℃下添加溴化锂0.67g，并在48℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及水50mL，除去水层，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色固体的(2R，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯4.6g。
测定1H-NMR的结果，为约74∶26的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.75(2.22H，s)，3.86(0.78H，s)，4.60-4.66(1H，m)，4.73-4.78(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，6.01-6.10(1.74H，m)，6.59(0.26H，t，J＝6.3Hz)，6.88(0.26H，d，J＝6.2Hz)，7.39-7.71(21.74H，m)，8.09-8.19(6H，m)
[化学式57]
向4.2g(2R，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈320mL溶液中，添加50％乙醛酸水溶液28mL，并在75℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯330mL及水110mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色非晶状的(2S，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物2.9g。不再对该粗产物进行另外的提纯而在下一工序中使用。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.65(1H，dd，J＝6.7，11.0Hz)，4.80-4.91(2H，m)，5.74(1H，dd，J＝0.8，7.3Hz)、6.08(1H，dd，J＝3.1，7.2Hz)，7.39-7.72(21H，m)，8.10-8.19(6H，m)，9.77(1H，d，J＝0.8Hz)
实施例3
〔A〕(3R，4R，5S)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-甲基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式58]
向1.2g(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的油状粗产物的N，N-二甲基甲酰胺12mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.6mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯50mL及饱和氯化钠水溶液50mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物。
向204mg所获得的粗产物的吡啶2mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶10mg之后，在10℃以下添加4-甲基苯甲酰氯62.3μL，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)对所获得的残留物进行提纯，分别获得了66.3mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.68)及183mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.62)的(3R，4R，5S)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的2种异头异构体。这些均为白色非晶状。
Rf值＝0.68的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.38-2.42(12H，m)，4.23(1H，dt，J＝3.6，7.5Hz)，4.54(1H，dd，J＝7.3，11.3Hz)，4.74(1H，dd，J＝7.9，11.3Hz)，5.90(1H，t，J＝3.3Hz)，6.14(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，6.43(1H，d，J＝1.6Hz)，7.15-7.28(8H，m)，7.90-7.98(8H，m)
Rf值＝0.62的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.31(3H，s)，2.34(3H，s)，2.38(3H，s)，2.42(3H，s)，3.91(1H，dt，J＝7.7，6.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝6.2，11.5Hz)，4.67(1H，dd，J＝6.1，11.5Hz)，5.85(1H，dd，J＝4.5，9.8Hz)，6.31(1H，dd，J＝7.8，9.8Hz)，6.50(1H，d，J＝4.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式59]
向9.6g(3R，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇的甲醇96mL溶液中，在15℃以下滴加乙酰氯5.8mL，并在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液17.5mL及甲苯80mL，对甲醇进行减压蒸馏去除，由此获得了(2S，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物18.3g。
向该粗产物中，在30℃以下添加甲苯48mL、25％氢氧化钠水溶液38.4mL及四丁基氯化铵0.58g，在15℃以下经1小时滴加4-甲基苯甲酰氯25.3mL，并在25℃下搅拌3小时。除去水层，将有机层，依次用水50mL及饱和氯化钠水溶液50mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色固体的(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯29.6g。根据1H-NMR，为约75∶25的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.37-2.43(9H，m)，3.36(0.75H，s)，3.48(2.25H，s)，4.43-4.48(0.25H，m)，4.53-4.57(0.75H，m)，4.59-4.69(1H，m)，4.74(0.25H，dd，J＝4.5，11.7Hz)，4.83(0.75H，dd，J＝3.3，11.7Hz)，5.16(0.75H，s)，5.33(0.25H，d，J＝4.5Hz)，5.46(0.25H，dd，J＝4.5，6.9Hz)，5.49(0.75H，d，J＝1.2Hz)，5.55(0.75H，d，J＝5.1Hz)，5.93(0.25H，dd，J＝5.1，6.9Hz)，7.16-7.28(6H，m)，7.86-7.98(6H，m)
[化学式60]
向29.6g(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的乙酸29.6mL及甲苯35.3mL的混合液中，在25℃下添加30％溴化氢/乙酸溶液28mL，并在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加己烷114mL，滤取固形物，由此获得了白色固体的(3R，4S，5S)-2-溴-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯24.4g。
向24g(3R，4S，5S)-2-溴-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的甲苯57mL、水29mL及乙腈36mL混合溶液中，在25℃下添加碳酸氢钠7.3g，并在55℃下搅拌6小时30分钟。向反应混合物中添加10％碳酸氢钠水溶液30mL，除去水层。将有机层，用10％氯化钠水溶液180mL进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色固体的(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯17.3g。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.35-2.41(9H，m)，3.36(0.75H，brs)，3.63(0.25H，brs)，4.41-4.46(0.25H，m)，4.62(0.75H，dd，J＝5.0，11.3Hz)，4.73-4.83(2H，m)，5.51-5.55(1.75H，m)，5.66(0.75H，d，J＝3.9Hz)，5.79-5.86(0.5H，m)，7.13-7.28(6H，m)，7.86-7.98(6H，m)
[化学式61]
向17.3g(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的甲醇52mL溶液中，在25℃下添加吡啶16.5mL、对甲苯磺酸一水合物8.2g及0-甲基羟胺盐酸盐4.9g，在相同温度下搅拌5小时，并在35℃下搅拌2小时。向反应液中追加对甲苯磺酸一水合物1.0g及0-甲基羟胺盐酸盐1.0g，静置一晚。向反应混合物中添加乙酸乙酯100mL及水100mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗2次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状物的(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯17.9g。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.39-2.43(9H，m)，3.41(1H，d，J＝5.4Hz)，3.79(2.25H，s)，3.96(0.75H，s)，4.18-4.29(1H，m)，4.34-4.42(1H，m)，4.52-4.60(1H，m)，5.66(0.75H，dd，J＝3.4，8.3Hz)，5.84(0.25H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，6.18(0.75H，dd，J＝3.4，6.0Hz)，6.57(0.25H，dd，J＝2.7，5.4Hz)，6.76(0.25H，d，J＝5.4Hz)，7.19-7.29(6H，m)，7.45(0.75H，d，J＝6.0Hz)，7.88-8.01(6H，m)
[化学式62]
向3.8g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈13.5mL溶液中，在25℃下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯2.4g之后，在0～10℃下滴加N-甲基咪唑1.5mL，并在10℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯20mL及水20mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用盐酸清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状物的(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯5.1g。
测定1H-NMR的结果，为约75∶25的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.40-2.42(9H，m)，3.83(2.25H，s)，3.91(0.75H，s)，4.63-4.78(2H，m)，5.39-5.45(0.25H，m)，5.46-5.53(0.75H，m)，5.93-5.99(1.5H，m)，6.04(0.25H，dd，J＝5.1，4.3Hz)，6.34(0.25H，dd，J＝4.3，5.1Hz)，6.72(0.25H，d，J＝5.1Hz)，7.19-7.27(67H，m)，7.48(0.75H，d，J＝5.4Hz)，7.75-7.97(67H，m)
[化学式63]
向4.9g(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的四氢呋喃4.4mL及1，2-二甲基咪唑3.7mL混合溶液中，在10℃以下添加溴化锂1.1g，并在48℃下搅拌6.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯8mL及水8mL，除去水层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯2.7g。
测定1H-NMR的结果，为约80∶20的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.33-2.41(9H，m)，3.84(2.4H，s)，3.88(0.6H，s)，4.47(0.8H，dd，J＝9.9，13.3Hz)，4.57-4.61(0.4H，m)，4.68-4.76(1.8H，m)，6.04-6.12(1.8H，m)，6.43(0.2H，t，J＝5.3Hz)，6.76(0.2H，d，J＝5.5Hz)，7.10-7.26(6H，m)，7.53(0.8H，d，J＝4.7Hz)、7.77-8.00(6H，m)
[化学式64]
向2.5g(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈10mL溶液中添加50％乙醛酸水溶液3.7mL，并在75℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯30mL及水10mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液的混合液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的油状粗产物2.4g。对该粗产物不再进行提纯而在下一工序中使用。
实施例4
〔A-1)(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来合成。
[化学式65]
向1.6g(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物的N，N-二甲基甲酰胺16mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.2mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及饱和氯化钠水溶液100mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和用氯化钠水溶液清洗1次之后，并用无水硫酸镁进行干燥，对溶剂进行减压浓缩。使浓缩残留物从四氢呋喃/乙酸乙酯＝1/10中再结晶，由此获得了(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色晶体0.2g。测定1H-NMR的结果，为大致单一的异头。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.67(1H，d，J＝4.1Hz)，3.93(1H，dd，J＝7.0，13.4Hz)，4.67-4.88(2H，m)，5.67(1H，dd，J＝4.1，9.1Hz)，5.70(1H，t，J＝4.1Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0，9.1Hz)，7.26-7.64(21H，m)，8.00-8.13(6H，m)
[化学式66]
向0.2g(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色晶体的乙酸乙酯6mL及四氢呋喃16mL混合溶液中，添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶0.01g、吡啶0.17mL及乙酸酐0.22mL，并在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及0.5N盐酸水20mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗4次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)对所获得的残留物进行提纯之后，从甲醇中再结晶，由此获得了(3R，4R，5S)-2-(乙酰氧基)-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色晶体0.12g。测定1H-NMR的结果，为大致单一的异头。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.10(1H，s)，3.94(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz)，4.60(1H，dd，J＝6.0，11.3Hz)，4.72(1H，dd，J＝7.1，11.3Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.5，9.9Hz)，6.30(1H，dd，J＝7.7，9.9Hz)，6.40(1H，d，J＝4.5Hz)，7.35-7.70(21H，m)，7.96-8.13(6H，m)
〔A-2〕(3R，4R，5S)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-苯基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式67]
向0.6g(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物的N，N-二甲基甲酰胺8mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液0.36mL，并在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及饱和氯化钠水溶液30mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液清洗之后，用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物。
向上述中获得的(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物的吡啶5mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶19mg之后，在10℃以下添加4-苯基苯甲酰氯250mg，并在室温下搅拌12小时。向反应液中追加4-苯基苯甲酰氯170mg并进一步使其反应6小时之后，添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。使所获得的残留物从乙酸乙酯/甲醇中再结晶，由此获得了(3R，4R，5S)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯88mg的白色晶体。减压浓缩滤液，进一步从乙酸乙酯/甲醇中再结晶，由此获得了(3R，4R，5S)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯316mg的白色固体。测定1H-NMR的结果，第1晶体为大致单一的异头，第2晶体为约88∶12的异头混合物。
第1晶体
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.31-4.37(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝6.8，11.3Hz)，4.82(1H，dd，J＝8.3，11.2Hz)、6.02(1H，t，J＝3.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝2.2，3.1Hz)，6.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.35-7.72(28H，m)，8.06-8.17(8H，m)
第2晶体
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.02(0.88H，dt，J＝7.9，5.7Hz)，4.32-4.38(0.12H，m)，4.61-4.74(1.88H，m)，4.83(0.12H，dd，J＝8.2，11.3Hz)，5.94(0.88H，dd，J＝4.5，10.0Hz)，6.03(0.12H，t，J＝3.4Hz)，6.25(0.12H，dd，J＝2.1，3.3Hz)，6.45(0.88H，dd，J＝8.0，10.0Hz)，6.51(0.12H，d，J＝1.8Hz)，6.60(0.88H，dd，J＝4.5Hz)，7.25-7.72(28H，m)，7.95-8.17(8H，m)
〔B〕4-氨基-1-[(2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮
如下合成4-氨基-1-[(2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮。
[化学式68]
向10.0mg(3R，4R，5S)-2-(乙酰氧基)-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈0.5mL溶液中，添加胞嘧啶2.2mg及N，0-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺0.070mL，并照射微波(微波反应装置(InitiatorSixty(商品名，Biotage公司制造))、120℃、5分钟、2.45GHz、0-240W)。将反应混合物冷却至室温之后，添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯4.8μL，并照射微波(微波反应装置(InitiatorSixty(商品名、Biotage公司制造))、120℃、10分钟、2.45GHz、0-240W)。对反应混合物的溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4→1/0)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色固体的[(2S，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基)-3，4-双[(4-苯基苯基)羰基氧基]四氢噻吩-2-基]甲基4-苯基苯甲酸酯6.8mg。
LC/MS
保持时间：2.61min
[M+H]800.7
另外，所获得的1H-NMR谱是宽的，未能求出δ值。
向6.8mg[(2S，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基)-3，4-双[(4-苯基苯基)羰基氧基]四氢噻吩-2-基]甲基4-苯基苯甲酸酯的甲醇1.0mL溶液中，添加5M甲醇钠-甲醇溶液9μL，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸，并对溶剂进行减压蒸馏去除。通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/甲醇＝1/0→3/2)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色固体的4-氨基-1-[(2R，3R，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮1.8mg。
LC/MS
保持时间：0.21min
[M+H]260.3
1H-NMR(CD3OD)δ值：
3.57-3.69(2H，m)，3.86-3.98(2H，m)，4.09(1H，t，J＝6.6Hz)，5.94(2H，d，J＝7.9Hz)，6.02(2H，d，J＝6.6Hz)，8.06(1H，d，J＝7.3Hz)
〔C〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式69]
向5.0g(3R，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇的甲醇96mL溶液中，在15℃以下滴加乙酰氯3.0mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液8.8g及甲苯40mL，对甲醇进行减压蒸馏去除，由此获得了(2S，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物9.3g。
在30℃以下向该粗产物中添加甲苯48mL、8.3％氢氧化钠水溶液30mL及四丁基氯化铵0.3g，在15℃以下经1小时滴加21.7g4-苯基苯甲酰氯的四氢呋喃110mL溶液，并在25℃下搅拌3小时。除去水层，将有机层，依次用水100mL清洗3次，用饱和氯化钠水溶液100mL清洗2次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。使所获得的残留物从乙酸乙酯/己烷＝1/1中再结晶，由此获得了(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色晶体9.7g。根据1H-NMR，为单一的异头。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.53(3H，s)，4.60(1H，dd，J＝3.8，8.5Hz)，4.78(1H，dd，J＝4.1，12.0Hz)，4.92(1H，dd，J＝3.3，12.0Hz)，5.24(1H，s)，5.56(1H，d，J＝1.2Hz)，5.67(1H，d，J＝5.0Hz)，7.31-7.70(21H，m)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(2H，d，J＝8.6Hz)
[化学式70]
向11g(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的乙酸11mL及二氯甲烷110mL混合溶液中，在25℃下添加30％溴化氢/乙酸溶液11.2mL，并在相同温度下搅拌2小时之后，对溶剂进行减压浓缩。使所获得的残留物从乙酸乙酯/己烷＝1/1中重新浆化，由此获得了白色固体的(3R，4S，5S)-2-溴-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯10.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.84-5.00(3H，m)，5.73(1H，d，J＝4.1Hz)，6.01(1H，s)，6.69(1H，s)，7.32-7.74(21H，m)，8.02(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，8.22(2H，d，J＝8.6Hz)
[化学式71]
向10g(3R，4S，5S)-2-溴-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的四氢呋喃100mL及水30mL混合溶液中，在25℃下添加碳酸氢钠1.5g，并在55℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯100mL及10％碳酸氢钠水溶液1000mL，除去水层。将有机层用10％氯化钠水溶液100mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色固体的(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯9.9g。测定1H-NMR的结果，为约77∶23的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.06(0.77H，d，J＝3.7Hz)，3.41(0.23H，d，J＝5.5Hz)，4.49-4.54(0.23H，m)，4.72-4.89(2.77H，m)，5.59-5.63(1H，m)，5.67(0.77H，d，J＝4.5Hz)，5.74(0.77H，d，J＝3.7Hz)，5.87(0.23H，t，J＝5.0Hz)，5.95(0.23H，t，J＝5.3Hz)，7.33-7.70(21H，m)、8.05-8.18(6H，m)
[化学式72]
向9.5g(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-苯基苯甲酸酯的甲醇61mL及四氢呋喃95mL混合溶液中，在25℃下添加吡啶7.1mL、对甲苯磺酸一水合物3.5g及0-甲基羟胺盐酸盐2.1g，并在相同温度下搅拌5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗2次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和用氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯9.9g。测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.44-3.47(1H，m)，3.83(2.1H，s)，4.00(0.9H，s)，4.26-4.37(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，4.61-4.68(1H，m)，5.76(0.7H，dd，J＝3.5，8.1Hz)，5.93(0.3H，dd，J＝2.8，8.3Hz)，6.26(0.7H，dd，J＝3.5，6.0Hz)，6.66(0.3H，dd，J＝2.8，5.2Hz)，6.84(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.38-7.73(21.7H，m)，8.05-8.21(6H，m)
[化学式73]
向4.0g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈16mL及四氢呋喃20mL混合溶液中，在25℃下滴加2，4，5-三氯苯磺酰氯2.0g之后，在0～10℃下滴加N-甲基咪唑1.3mL，并在10℃下搅拌10小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯50mL及水50mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用盐酸清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯5.2g。测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.87(2.1H，s)，3.97(0.9H，s)，4.71-4.87(2H，m)，5.48-5.53(0.3H，m)，5.55-5.59(0.7H，m)，6.02-6.09(1.4H，m)，6.12(0.3H，dd，J＝4.4，5.1Hz)，6.42(0.3H，dd，J＝4.4，5.2Hz)，6.79(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.38-7.71(22.7H，m)，7.94-8.17(7H，m)
[化学式74]
向3g(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的四氢呋喃3mL及1，2-二甲基咪唑2.6mL混合溶液中，在10℃以下添加溴化锂0.57g，并在40℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯40mL及水40mL，除去水层。将有机层，用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4→1/3)进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯2.0g。测定1H-NMR的结果，为约80∶20的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.88(2.4H，s)，3.93(0.6H，s)，4.56(0.8H，dd，J＝10.0，13.5Hz)，4.64-4.69(0.4H，m)，4.78-4.85(1.8H，m)，6.11-6.22(1.8H，m)，6.52(0.2H，t，J＝5.5Hz)，6.83(0.2H，d，J＝5.5Hz)，7.36-7.68(21.8H，m)，7.96-8.19(6H，m)
[化学式75]
向1.8g(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈23mL溶液中添加50％乙醛酸水溶液4.2mL，并在75℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯30mL及水30mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物1.7g。不再对该粗产物进行提纯而用于原料中。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.70(1H，dd，J＝7.1，11.6Hz)、4.81-4.91(2H，m)，5.90(1H，d，J＝5.5Hz)，6.08(1H，dd，J＝3.6，5.5Hz)，7.39-7.66(21H，m)，8.04-8.15(6H，m)，9.79(1H，s)
实施例5
〔A〕(3R，4R，5S)-2，4-双((萘-2-基)羰基氧基)-5-[((萘-2-基)羰基氧基)甲基]四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯，进一步使其与(萘-2-基)碳酰氯反应来合成。
[化学式76]
对2g(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的N，N-二甲基甲酰胺41mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.65mL，并在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯100mL及饱和氯化钠水溶液100mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3R，4R，5S)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯的粗产物。
向125mg所获得的粗产物的吡啶1mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶4.8mg之后，在10℃以下添加(萘-2-基)碳酰氯46mg，并在室温下搅拌10小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)对所获得的残留物进行提纯，由此分别获得了50mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.71)及86mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.69)的(3R，4R，5S)-2，4-双((萘-2-基)羰基氧基)-5-[((萘-2-基)羰基氧基)甲基]四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯的2种异头异构体。这些均为白色非晶状。
Rf值＝0.71的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.43-4.50(1H，m)，4.76(1H，dd，J＝6.9，11.3Hz)，4.97(1H，dd，J＝8.4，11.2Hz)，6.16(1H，t，J＝2.8Hz)，6.38(1H，dd，J＝1.9，2.7Hz)，6.64(1H，d，J＝1.2Hz)，7.31-8.14(28H，m)，8.56(1H，s)，8.64(1H，s)，8.66(1H，s)，8.71(1H，s)
Rf值＝0.69的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.08-4.17(1H，m)，4.76(1H，dd，J＝5.7，11.5Hz)，4.85(1H，dd，J＝6.9，11.5Hz)，6.08(1H，dd，J＝4.5，9.7Hz)，6.58(1H，dd，J＝8.9，9.8Hz)，6.71(1H，d，J＝4.5Hz)，7.38-8.04(24H，m)，8.41(1H，s)，8.41(1H，s)，8.56(1H，s)，8.59(1H，s)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式77]
向10g(3R，4R，5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇的甲醇100mL溶液，在15℃以下滴加乙酰氯6.0mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加28％甲醇钠/甲醇溶液17.5g及甲苯80mL，对甲醇进行减压蒸馏去除，由此获得了(2S，3R，4R)-2-(羟基甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物18.6g。
在30℃以下向该粗产物中添加甲苯150mL、10％氢氧化钠水溶液100mL及四丁基氯化铵0.6g，在15℃以下经1小时滴加萘-2-碳酰氯38g的四氢呋喃50mL溶液，并在25℃下搅拌2小时之后，添加乙酸乙酯300mL及水300mL。除去水层，将有机层，用10％氯化钠水溶液400mL清洗2次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色油状的(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-萘-2-羧酸酯44g。根据1H-NMR，为约85∶15的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.44(0.45H，s)，3.57(2.55H，s)，4.62-4.67(0.15H，m)，4.71(0.85H，dd，J＝4.4，8.5Hz)，4.76-4.87(1.15H，m)，5.01(0.85H，dd，J＝3.5，12.0Hz)，5.31(0.85H，s)，5.46(0.15H，d，J＝4.3Hz)，5.59-5.66(0.15H，m)，5.66(0.85H，d，J＝1.2Hz)，5.78(0.85H，d，J＝4.9Hz)，6.12-6.20(0.15H，m)，7.41-8.21(18H，m)，8.54-8.79(3H，m)
[化学式78]
向33g(3R，4S，5S)-2-甲氧基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基萘-2-羧酸酯的三氟乙酸330mL溶液中，在25℃下添加水49.5mL，并在40℃下搅拌4.5小时。对约280mL的三氟乙酸通过减压进行蒸馏去除，向残留物中添加乙酸乙酯450mL及10％碳酸氢钠水溶液500mL，通过硅藻土过滤去除不溶物。除去水层之后，将有机层，依次用10％碳酸氢钠水溶液500mL、水500mL及饱和氯化钠水溶液500mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)进行提纯，由此获得了白色非晶状的(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基萘-2-羧酸酯15.6g。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.13(0.75H，brs)，3.45(0.25H，brs)，4.59-4.64(0.25H，m)，4.79-4.98(2.75H，m)，5.70-5.73(1H，m)，5.77(0.75H，d，J＝4.7Hz)，5.81(0.75H，brs)，5.94(0.25H，brs)，6.06(0.25H，t，J＝5.4Hz)，7.31-8.12(18H，m)，8.53-8.69(3H，m)
[化学式79]
向18.6g(3R，4S，5S)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘基-2-基)羰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基萘-2-羧酸酯的甲醇120mL溶液中，在25℃下添加吡啶15.6mL、对甲苯磺酸一水合物7.8g及0-甲基羟胺盐酸盐4.7g，并在40℃下搅拌3小时。对甲醇约90mL进行减压蒸馏去除之后，添加乙酸乙酯100mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗2次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯20.6g。测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCL3)δ值：
3.53-3.57(1H，m)，3.82(2.1H，s)，4.01(0.9H，s)，4.39-4.48(1H，m)，4.54-4.61(1H，m)，4.68-4.75(1H，m)，5.86(0.7H，dd，J＝3.7，8.0Hz)，6.02(0.3H，dd，J＝2.9，8.1Hz)，6.35(0.7H，dd，J＝3.7，6.0Hz)，6.74(0.3H，dd，J＝2.9，5.2Hz)，6.92(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.46-8.16(18.7H，m)，8.57-8.71(3H，m)
[化学式80]
向7.5g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的乙腈30mL溶液中，在25℃下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯4.9g之后，在0～10℃下滴加N-甲基咪唑2.5mL，并在10℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用盐酸清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯9.7g。
测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCL3)δ值：
3.86(2.1H，s)，3.95(0.9H，s)，4.81-4.93(2H，m)，5.58-5.69(1H，m)，6.12-6.21(1.7H，m)，6.52(0.3H，dd，J＝4.0，5.1Hz)，6.88(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.50-8.10(20.7H，m)，8.59-8.70(3H，m)
[化学式81]
向6.0g(2S，3R，4S)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)-4-(((2，4，5-三氯苯基)磺酰基)氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的四氢呋喃6.5mL及1，2-二甲基咪唑5.5mL混合溶液中，在10℃以下添加溴化锂1.2g，并在48℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯40mL及水30mL，除去水层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)进行提纯，由此获得了白色固体的(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯7.6g。测定1H-NMR的结果，为约80∶20的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.86(2.4H，s)，3.92(0.6H，s)，4.65(0.8H，dd，J＝9.8，13.3Hz)，4.70-4.91(2.2H，m)，6.19-6.27(1.8H，m)，6.60(0.2H，t，J＝5.5Hz)，6.90(0.2H，d，J＝5.6Hz)，7.25-8.14(18.8H，m)，8.43-8.69(3H，m)
[化学式82]
向3.5g(2S，3R，4R)-4-溴-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的乙腈30mL溶液中添加50％乙醛酸水溶液4.5mL，并在75℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯200mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4R)-4-溴-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的油状粗产物3.5g。
1H-NMR(CDCL3)δ值：
4.79(1H，dd，J＝7.2，11.7Hz)，4.89-5.00(2H，m)，5.97(1H，d，J＝5.5Hz)，6.16(1H，dd，J＝3.7，5.5Hz)，7.43-8.09(18H，m)，8.51(1H，s)，8.53(1H，s)，8.65(1H，s)，9.84(1H，s)
实施例6
〔A〕(3S，4R，5R)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的合成
如下，使(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-苯基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式83]
向1.7g(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺31mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.2mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯100mL及饱和氯化钠水溶液100mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物。
向146mg上述粗产物的吡啶3mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶5mg之后，在10℃以下添加4-苯基苯甲酰氯198mg，并在室温下搅拌8小时之后，静置一晚。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。使所获得的残留物从乙酸乙酯/甲醇中再结晶，由此获得了(3S，4R，5R)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的白色晶体97mg。测定1H-NMR的结果，为约60∶40的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.31(0.4H，dd，J＝7.1，12.3Hz)，4.50(0.6H，dd，J＝6.7，13.1Hz)，4.66-4.97(2H，m)，5.81(0.4H，t，J＝4.4Hz)，6.21-6.28(1.2H，m)，6.47-6.52(1H，m)，6.71(0.4H，d，J＝5.0Hz)，7.36-7.77(28H，m)，7.93-8.26(8H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式84]
向4.6g(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈18.5mL及四氢呋喃10mL混合溶液中，在10℃以下滴加三乙胺2.0mL及甲磺酰氯1.0mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应液中滴加三乙胺0.4mL及甲磺酰氯0.2mL，在25℃下进一步搅拌1小时，添加乙酸乙酯100mL及水100mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)对浓缩残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯3.1g。测定1H-NMR的结果，为约75∶25的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.17(0.75H，s)，3.21(2.25H，s)，3.91(2.25H，s)，4.01(0.75H，s)，4.56(0.25H，dd，J＝6.5，12.8Hz)，4.62(0.75H，dd，J＝6.8，12.6Hz)，4.98(0.75H，dd，J＝2.9，12.6Hz)，5.02(0.25H，dd，J＝2.8，12.8Hz)，5.53-5.55(1H，m)，6.07-6.17(1.75H，m)，6.60(0.25H，dd，J＝3.9，5.4Hz)，6.97(0.25H，d，J＝5.4Hz)，7.39-7.72(21.75H，m)，8.08-8.20(6H，m)
[化学式85]
向3.0g(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈100mL溶液中，添加50％乙醛酸水溶液6.9mL，并在75℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯240mL及水80mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯1.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.17(3H，s)，4.55(1H，dd，J＝5.2，12.9Hz)，5.00(1H，dd，J＝2.7，12.8Hz)，5.64-5.69(1H，m)，5.93(1H，d，J＝2.8Hz)，6.18(1H，dd，J＝2.8，8.1Hz)，7.38-7.75(21H，m)，8.07-8.28(6H，m)，9.79(1H，s)
实施例7
〔A〕(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯及其酰基体的合成
如下，使(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来合成。
[化学式86]
向0.5g(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺12mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液0.48mL，并在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯25mL及饱和氯化钠水溶液25mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压浓缩，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯0.29g。测定1H-NMR的结果，为约79∶21的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.37-2.43(9H，m)，2.71(0.79H，brs)，2.87(0.21H，d，J＝11.7Hz)，4.06-4.12(0.21H，m)，4.44(0.79H，dd，J＝7.1，13.5Hz)，4.55-4.70(2H，m)，5.43(0.21H，dd，J＝3.8，5.8Hz)，5.65(0.79H，dd，J＝3.8，5.8Hz)，5.74-5.75(1H，m)，6.12(0.79H，dd，J＝3.7，6.1Hz)，6.33(0.21H，t，J＝4.6Hz)，7.12-7.28(6H，m)，7.76-7.93(6H，m)
上述反应中，将溶剂从N，N-二甲基甲酰胺变更为二甲基亚砜，除此以外同样地进行反应，由此获得了白色非晶状的(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯0.28g。测定1H-NMR的结果，为约79∶21的异头混合物。
上述反应中，将溶剂从N，N-二甲基甲酰胺变更为丙酮，除此以外同样地进行反应，由此获得了白色非晶状的(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯0.23g。测定1H-NMR的结果，为约79∶21的异头混合物。
上述反应中，将溶剂从N，N-二甲基甲酰胺变更为乙醇，除此以外同样地进行反应，由此获得了白色非晶状的(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯0.24g。测定1H-NMR的结果，为约79∶21的异头混合物。
[化学式87]
向165mg(3S，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的吡啶2mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶7.6mg之后，在10℃以下添加对甲基苯甲酰氯50μL，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)对所获得的残留物进行提纯，由此分别获得了130mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.71)及45mg(展开剂＝乙酸乙酯/己烷＝1/2中的TLC的Rf值＝0.63)的(3S，4R，5R)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的2种异头异构体。这些均为白色非晶状。
Rf值＝0.71的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.41(3H，s)，2.42(3H，s)，4.39(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，4.62(1H，dd，J＝7.4，11.1Hz)，4.75(1H，dd，J＝7.2，11.1Hz)，6.10-6.17(2H、m)，6.41(1H，d，J＝3.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.27(4H，m)，7.78(2H，d，J＝7.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.94-7.97(4H，m)
Rf值＝0.63的组分
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.34(3H，s)，2.38(6H，s)，2.43(3H，s)，4.16-4.22(1H，m)，4.58-4.70(2H，m)，5.71(1H，dd，J＝4.0，5.1Hz)，6.38(1H，t，J＝4.6Hz)，6.62(1H，d，J＝5.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.77(4H，t，J＝8.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.98(2H，d＝8.2Hz)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式88]
向6.4g(2R，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯64mL溶液中，在10℃以下滴加三乙胺3.7mL及甲磺酰氯1.9mL，并在25℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯60mL及水120mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物7.3g。不再对该粗产物进行提纯而直接在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约76∶24的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.40-2.42(9H，m)，3.11(0.72H，s)，3.16(2.28H，s)，3.87(2.28H，s)，3.97(0.72H，s)，4.47(0.24H，dd，J＝6.7，12.7Hz)，4.53(0.76H，dd，J＝7.1，12.6Hz)，4.89(0.76H，dd，J＝2.7，12.6Hz)，4.94(0.24H，dd，J＝2.8，12.8Hz)，5.43-5.49(1H，m)，5.98-6.08(1.76H，m)，6.51(0.24H，dd，J＝4.1，5.5Hz)，6.90(0.24H，d，J＝5.5Hz)，7.22-7.27(6H，m)，7.54(0.76H，d，J＝6.1Hz)，7.88-7.80(6H，m)
[化学式89]
向6.0g(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物的乙腈40mL溶液中添加50％乙醛酸水溶液17.8mL，并在75℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯300mL及水100mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯4.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.40-2.44(9H，m)，3.10(3H，s)，4.46(1H，dd，J＝5.4，12.9Hz)，4.92(1H，dd，J＝2.5，12.8Hz)，5.55-5.61(1H，m)，5.83(1H，d，J＝2.9Hz)，6.07(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，7.21-7.31(6H，m)，7.87-8.08(6H，m)，9.72(1H，s)
实施例8
〔A〕(3R，4R，5R)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-甲基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式90]
向0.90g(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.2mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯50mL及饱和氯化钠水溶液50mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗L次之后，用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-(((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物。
向0.25g所获得的粗产物的吡啶5mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶20mg之后，在10℃以下添加4-甲基苯甲酰氯100μL，并在室温下搅拌10小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色物非晶状的(3R，4R，5R)-2，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯0.24g。测定1H-NMR的结果，为约62∶38的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.35-2.45(12H，m)，4.26(0.62H，dt，J＝8.3，7.0Hz)，4.40-4.47(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝6.5，11.6Hz)，4.76(0.38H，dd，J＝7.2，10.7Hz)，5.96(0.38H，t，J＝4.6Hz)，6.09(0.62H，dd，J＝4.5，10.0Hz)，6.17(0.62H，dd，J＝7.3，10.0Hz)，6.25(0.38H，dd，J＝2.0，4.0Hz)，6.32(0.38H，d，J＝1.8Hz)，7.05-7.28(8H，m)，7.76-8.01(8H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式91]
向3.8g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈13.5mL溶液中，在25℃下添加甲磺酰氯0.67mL之后，在10℃以下滴加N-甲基咪唑1.5mL，并在10℃以下搅拌4小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯20mL及水20mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)向所获得的残留物中进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯3.5g。
测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.38-2.41(9H，m)，3.02(0.9H，s)，3.08(2.1H，s)，3.83(2.1H，s)，3.95(0.9H，s)，4.50-4.59(1H，m)，4.79-4.87(1H，m)，5.38-5.50(1H，m)，6.02(0.7H，s)，6.02(0.7H，dd，J＝5.3，13.9Hz)，6.10(0.3H，dd，J＝4.0，5.9Hz)，6.38(0.3H，dd，J＝4.1，5.1Hz)，6.73(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.20-7.27(6H，m)，7.47(0.7H，d，J＝5.3Hz)，7.91-8.00(6H，m)
[化学式92]
向1.2g(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯的丙酮19.3mL溶液中，添加30％***水溶液14.3mL及2N盐酸水0.49mL，并在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯30mL及水30mL，除去水层。将有机层，依次用水清洗2次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-甲基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-甲基苯甲酸酯0.93g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.41-2.43(9H，m)，3.04(3H，s)，4.54(1H，dd，J＝6.0，12.7Hz)，4.87(1H，dd，J＝2.8，12.7Hz)，5.47-5.52(1H，m)，5.72(1H，d，J＝2.7Hz)，6.05(1H，dd，J＝2.7，7.0Hz)，7.23-7.30(6H，m)，7.94(4H，d，J＝8.2Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，9.68(1H，s)
实施例9
〔A〕(3R，4R，5R)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯，进一步使羟基与4-苯基苯甲酰氯反应来合成。
[化学式93]
向1.65g(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺21.5mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液1.2mL，并在25℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯100mL及饱和氯化钠水溶液100mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥，对溶剂进行减压浓缩，由此获得了(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((4-苯基苯基)羰基氧基)-5-(((4-苯基苯基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的粗产物。
向0.28g所获得的粗产物的吡啶5mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶9.5mg之后，在10℃以下添加4-苯基苯甲酰氯171mg，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。用乙酸乙酯/甲醇将所获得的残留物再结晶，由此获得了(3R，4R，5R)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的橙色固体231mg。对滤液进行减压浓缩，进一步用乙酸乙酯/甲醇进行再结晶，由此获得了(3R，4R，5R)-2，4-双(4-苯基苯甲酰氧基)-5-[(4-苯基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-苯基苯甲酸酯的浅黄色固体17mg。测定1H-NMR的结果，第1晶体为77∶23的异头混合物，第2晶体为23∶77的异头混合物。
第1晶体
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.33-4.39(0.77H，m)，4.44-4.53(1H，m)，4.68-4.79(1H，m)，4.90(0.23H，dd，J＝7.4，11.5Hz)，6.03-6.06(0.23H，m)，6.19(0.77H，dd，J＝4.5，10.2Hz)，6.28(0.77H，dd，J＝7.3，10.2Hz)，6.40-6.42(0.46H，m)，6.63(0.77H，d，J＝4.5Hz)，7.36-7.71(28H，m)，7.91-8.18(8H，m)
第2晶体
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.33-4.39(0.23H，m)，4.44-4.53(1H，m)，4.68-4.79(1H，m)，4.92(0.77H，dd，J＝7.4，11.4Hz)，6.03-6.06(0.77H，m)，6.19(0.23H，dd，J＝4.6，10.2Hz)，6.28(0.23H，dd，J＝7.3，10.2Hz)，6.40-6.41(1.54H，m)，6.63(0.23H，d，J＝4.5Hz)，7.36-7.71(28H，m)，7.91-8.18(8H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式94]
向4.1g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈16.4mL及四氢呋喃21mL混合溶液中，在25℃下添加甲磺酰氯0.58mL之后，在10℃以下滴加N-甲基咪唑1.2mL，并在10℃下搅拌2小时，追加甲磺酰氯0.04mL及N-甲基咪唑0.18mL并进一步搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3→1/2)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯4.2g。测定1H-NMR的结果，为约70∶30的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.09(0.9H，s)，3.15(2.1H，s)，3.87(2.1H，s)，4.00(0.9H，s)，4.59-4.68(1H，m)，4.87-4.93(1H，m)，5.47-5.57(1H，m)，6.10(0.7H，s)，6.10(0.7H，dd，J＝5.4，14.3Hz)，6.18(0.3H，dd，J＝4.1，6.0Hz)，6.47(0.3H，dd，J＝4.1，5.2Hz)，6.79(0.3H，d，J＝5.2Hz)，7.39-7.71(21.7H，m)，8.10-8.19(6H，m)
[化学式95]
向3.4g(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯的乙腈20mL溶液中，添加50％乙醛酸水溶液3.8mL，并在75℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯40mL及水30mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((4-苯基苯基)羰基氧基)戊烷-2-基4-苯基苯甲酸酯2.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.11(3H，s)，4.64(1H，dd，J＝5.7，12.7Hz)，4.96(1H，dd，J＝3.0，12.7Hz)，5.56-5.61(1H，m)，5.81(1H，d，J＝2.6Hz)，6.15(1H，dd，J＝2.6，7.2Hz)，7.40-7.73(21H，m)，8.11-8.23(6H，m)，9.75(1H，s)
实施例10
〔A〕(3R，4R，5R)-2，4-双((萘-2-基)羰基氧基)-5-[((萘-2-基)羰基氧基)甲基]四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯的合成
如下，使(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯与15％硫化氢钠反应来获得(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯，进一步使(萘-2-基)碳酰氯反应来合成。
[化学式96]
向4.6g(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的N，N-二甲基甲酰胺93mL溶液中，在10℃以下滴加15％硫化氢钠水溶液3.7mL，并在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及饱和氯化钠水溶液150mL，除去水层。将有机层，依次用碳酸氢钠水溶液清洗3次，用饱和氯化钠水溶液清洗1次之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3R，4R，5R)-2-羟基-4-((萘-2-基)羰基氧基)-5-(((萘-2-基)羰基氧基)甲基)四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯的粗产物。
向134mg所获得的粗产物的吡啶1.3mL溶液中添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶5mg之后，在10℃以下添加(萘-2-基)碳酰氯81mg，并在25℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及1N盐酸水30mL，除去水层。将有机层，依次用1N盐酸水、碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(3R，4R，5R)-2，4-双((萘-2-基)羰基氧基)-5-[((萘-2-基)羰基氧基)甲基]四氢噻吩-3-基萘-2-羧酸酯130mg。
测定1H-NMR的结果，为约71∶29的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.33-4.39(0.71H，m)，4.56-4.64(1H，m)，4.77-4.86(1H，m)，4.99(0.29H，dd，J＝7.4，11.4Hz)，6.19-6.22(0.29H，m)，6.33-6.42(1.42H，m)，6.51-6.52(0.58H，m)，6.74(0.71H，d，J＝4.2Hz)，7.24-8.12(24H，m)，8.37-8.69(4H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式97]
向6.5g(2S，3S，4S)-4-羟基-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的乙腈65mL溶液中，在25℃下添加甲磺酰氯1.2mL之后，在10℃以下滴加三乙胺2.3mL，并在10℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯150mL及水150mL，除去水层。将有机层，依次分别用10％氯化钠水溶液清洗2次，用1N盐酸水清洗1次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，及用饱和氯化钠水溶液清洗1次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了白色非晶状的(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的粗产物8.4g。不对该粗产物进行提纯而直接在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约67∶33的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.08(0.99H，s)，3.15(2.01H，s)，3.87(2.01H，s)，3.99(0.99H，s)，4.69-4.78(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，5.55-5.60(0.33H，m)，5.62-5.67(0.67H，m)，6.17-6.24(1.34H，m)，6.26(0.33H，dd，J＝4.2，5.5Hz)，6.56(0.33H，dd，J＝4.3，5.2Hz)，6.88(0.33H，d，J＝5.2Hz)，7.49-7.63(6.67H，m)，7.81-7.95(9H，m)，8.02-8.12(3H，m)，8.62-8.68(3H，m)
[化学式98]
向7.2g(2S，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-(甲氧基亚氨基)-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯的粗产物的乙腈36mL溶液中，添加50％乙醛酸水溶液9.0mL，并在75℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯300mL及水100mL，除去水层。将有机层，依次用10％氯化钠水溶液清洗3次，用碳酸氢钠水溶液清洗1次，用饱和氯化钠水溶液清洗3次，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2→1/1)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色非晶状的(2R，3R，4S)-4-(甲磺酰氧基)-1-氧代-3，5-双((萘-2-基)羰基氧基)戊烷-2-基萘-2-羧酸酯5.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
3.09(3H，s)，4.75(1H，dd，J＝6.0，12.6Hz)，5.04(1H，dd，J＝3.1，12.6Hz)，5.70(1H，m)，5.92(1H，d，J＝2.8Hz)，6.22(1H，dd，J＝2.8，6.6Hz)，7.46-8.15(18H，m)，8.62(1H，s)，8.68(1H，s)，8.72(1H，s)，9.82(1H，s)
实施例11
〔A〕(3S，4S，5S)-2-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2R，3S，4S)-2-((甲磺酰基)氧基)-5-氧代戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)与硫化氢钠的水合物反应来合成。
[化学式99]
向0.972g(2R，3S，4S)-2-((甲磺酰基)氧基)-5-氧代戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)的N，N-二甲基甲酰胺14.7mL溶液中，在冰冷却下添加硫氢化钠，水合(SodiumMonohydrogensulfide n-Hydrate)187mg，并在冰冷却下搅拌1小时。之后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及盐水。分取有机层，用饱和盐水清洗有机层之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了(3S，4S，5S)-2-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物。
LC/MS
保持时间：1.99，2.02min
[M+H-H2O]503.4
[化学式100]
向上述中获得的(3S，4S，5S)-2-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物中，添加四氢呋喃8.7mL、乙酸酐0.237mL、三乙胺0.417mL及4-二甲基氨基吡啶(一片)，并在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和盐水清洗有机层之后，用无水硫酸钠对有机层进行干燥，对溶剂进行减压蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～60∶40)对所获得的残留物进行提纯。对所获得的固形物添加甲醇并搅拌。滤取固形物，由此获得了褐色固体的(3S，4S，5S)-2-(乙酰氧基)-4-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-[(4-甲基苯甲酰氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯146mg。测定1H-NMR的结果，为大致单一的异头。
LC/MS
保持时间：2.17min
[M+H-AcOH]503.4
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.08(1H，s)，2.34(3H，s)，2.38(3H，s)，2.38(3H，s)，4.15-4.23(1H，m)，4.37-4.43(1H，m)，4.54-4.60(1H，m)，5.94(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，6.06(1H，dd，J＝7.6，17.7Hz)，6.31(1H，d，J＝4.5Hz)，7.10-7.24(6H，m)，7.75-7.92(6H，m)
〔B〕4-氨基-1-[(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮
如下合成4-氨基-1-[(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮。
[化学式101]
向40.2mg(3S，4S，5S)-2-(乙酰氧基)-4-((4-甲基苯基)羰基氧基)-5-[((4-甲基苯基)羰基氧基)甲基]四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的乙腈0.8mL溶液中，添加胞嘧啶11.9mg及N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺0.070mL，在氮气氛下，并在70℃下搅拌1小时。添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.026mL并在70℃下搅拌7小时，进一步添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.026mL并在70℃下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，除去水层。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，对溶剂进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝4/1→1/0～甲醇/乙酸乙酯＝0/1→1/9)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了褐色固体的[(2S，3S，4S，5S)-5-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基)-3，4-双[(4-甲基苯基)羰基氧基]四氢噻吩-2-基]甲基4-甲基苯甲酸酯38.7mg。测定1H-NMR的结果，为大致单一的异头。从NOESY谱判断为异头位的立体为S。
LC/MS
保持时间：1.77min
[M+H]614.5
1H-NMR(CD3OD)δ值：
2.34(3H，s)，2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，4.28-4.36(1H，m)，4.62(1H，dd，J＝11.9，4.0Hz)，4.91(1H，d，J＝6.6Hz)，5.79(1H，d，J＝7.3Hz)，5.97(1H，dd，J＝7.9，6.6Hz)，6.23(1H，t，J＝7.3Hz)，6.47(1H，d，J＝6.6Hz)，7.8(6H，t，J＝8.6Hz)，7.26(6H，d，J＝7.9Hz)，7.78(4H，t，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)
向19.8mg[(2S，3S，4S，5S)-5-(4-氨基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1-基)-3，4-双[(4-甲基苯基)羰基氧基]四氢噻吩-2-基]甲基4-甲基苯甲酸酯的甲醇0.4mL溶液中，添加7M氨-甲醇溶液0.046mL，并在室温下搅拌1.5小时。进一步添加7M氨-甲醇溶液0.46mL并搅拌4小时。对反应混合物的溶剂进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(展开剂：甲醇/乙酸乙酯＝0/1→1/1)对所获得的残留物进行提纯，获得了褐色固体的4-氨基-1-[(2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢噻吩-2-基]-1，2-二氢嘧啶-2-酮4.0mg。
LC/MS
保持时间：0.21min
[M+H]260.2
1H-NMR(CD3OD)δ值：
3.73-3.81(1H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.17-4.25(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.3Hz)，5.95(1H，d，J＝3.3Hz)，8.37(1H，d，J＝7.3Hz)
〔C〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3S，4S)-2-((甲磺酰基)氧基)-5-氧代戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)如下通过多个工序合成。
[化学式102]
向0.97g(2R，3R，4R)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)的乙腈9.7mL溶液中，在室温下添加甲磺酰氯0.183mL及1-甲基咪唑0.217mL，并在室温下搅拌12.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和盐水清洗有机层之后，并用无水硫酸钠对有机层进行干燥，对溶剂进行减压蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50)对所获得的残留物进行提纯，获得了白色泡状物质的(2R，3S，4R)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((甲磺酰基)氧基)戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)1.02g。测定1H-NMR的结果，为约68∶32的肟异构体。
LC/MS
保持时间：2.05min
[M+H]612.5
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.35-2.45(9H，m)，3.02(0.96H，s)，3.08(2.04H，s)，3.83(2.04H，s)，3.95(0.96H，s)，4.49-4.61(1H，m)，4.76-4.88(1H，m)，5.36-5.56(1H，m)，5.97-6.11(1.68H，m)，6.35-6.41(0.32H，m)，6.72(0.32H，d，J＝5.3Hz)，7.17-7.31(6H，m)，6.72(0.68H，d，J＝5.3Hz)，7.88-8.01(6H，m)
[化学式103]
向1.02g(2R，3S，4R)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((甲磺酰基)氧基)戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)(E/Z混合物)的丙酮10mL溶液中，在室温下添加35％甲醛溶液2mL及4M盐酸1.2mL，并在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层之后，用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，获得了白色泡状的(2R，3S，4S)-2-((甲磺酰基)氧基)-5-氧代戊烷-1，3，4-三基三(4-甲基苯甲酸酯)的粗产物0.97g。不再对该粗产物进行提纯而用作原料。
LC/MS
保持时间：1.90min
[M+H]：583.4
实施例12
〔A〕(2R，3R，4R)-4-(苄氧基)-5-羟基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2S，3R，4R)-4-(苄氧基)-2-溴-3-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯与硫化氢钠反应来合成。
[化学式104]
向4.3g(2S，3R，4R)-4-(苄氧基)-2-溴-3-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯的粗产物的N-甲基吡络烷酮50mL溶液中，在冰冷却下滴加1.1g硫化氢钠的N-甲基吡络烷酮50mL溶液，并在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯300mL、水400mL及饱和氯化钠水溶液200mL，除去水层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，对溶剂进行减压蒸馏去除之后，向所获得的残留物中添加四氢呋喃50mL，由此获得了(2R，3R，4R)-4-(苄氧基)-5-羟基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液。
向该溶液中添加三乙胺3.0mL及乙酸酐1.0mL之后，添加N，N-二甲基-4-氨基吡啶0.07g，并在室温下搅拌2小时。对反应混合物进行减压蒸馏去除，通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝0/1→1/4)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了淡黄色非晶状的(2R，3R，4R)-5-(乙酰氧基)-4-(苄氧基)-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢噻吩-3-基4-甲基苯甲酸酯2.4g。测定1H-NMR的结果，为约74∶26的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
1.94(2.22H，s)，2.16(0.78H，s)，2.33-2.48(6H，m)，4.17-4.32(1H，m)，4.37-4.58(1H，m)，4.58-4.78(3H，m)，5.71(0.74H，dd，J＝4.6，5.3Hz)，5.77(0.26H，dd，J＝7.6，9.6Hz)，6.04(0.74H，d，J＝2.0Hz)，6.16(0.26H，d，J＝4.0Hz)，7.04-7.37(9H，m)，7.76-7.95(4H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S，3R，4R)-4-(苄氧基)-2-溴-3-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
[化学式105]
向100g1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖中添加甲苯500mL、20％氢氧化钠水溶液500mL及四丁基氯化铵10g，在冰冷却下，在25℃以下滴加4-甲基苯甲酰氯150mL，并在25℃下搅拌4.5小时。除去水层，将有机层，依次用水500mL及饱和氯化钠水溶液200mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状的(3aR，5R，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)-四氢-2H-呋喃[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物370g。不对该粗产物进行提纯而在下一工序中使用。
向370g(3aR，5R，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)-四氢-2H-呋喃[2，3-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物中添加甲醇1000mL、四氢呋喃125mL及5～10％氯化氢/甲醇125mL，并在40～45℃下搅拌7小时。对反应混合物进行减压蒸馏去除，添加甲苯1000mL，将有机层，依次用水500mL、饱和碳酸氢钠水溶液500mL、水500mL及饱和氯化钠水溶液200mL进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状的(2R，3R，4R)-4-羟基-5-甲氧基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物215g。不对该粗产物进行提纯而在下一工序中使用。测定1H-NMR的结果，为约59∶41的异头混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.40(6H，s)，2.85(0.59H，d，J＝3.3Hz)，2.97(0.41H，d，J＝7.3Hz)，3.45(1.77H，s)，3.54(1.23H，s)，4.34-4.38(0.59H，m)，4.40-4.69(2.41H，m)，4.70-4.78(0.41H，m)，4.82-4.91(0.59H，m)，4.98(0.59H，d，J＝2.0Hz)，5.07(0.41H，d，J＝4.6Hz)，5.36(0.59H，dd，J＝2.6，6.6Hz)，5.52(0.41H，dd，J＝5.3，5.9Hz)，7.16-7.25(4H，m)，7.85-7.96(4H，m)
[化学式106]
向25g(2R，3R，4R)-4-羟基-5-甲氧基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物的二氯甲烷100mL溶液中，添加苄基2，2，2-三氯乙酰亚胺酯25g及三氟甲磺酸0.6mL，在室温下搅拌4小时。将反应混合物在室温下静置12小时之后，添加二氯甲烷100mL及水200mL，除去水层。将有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了黄色油状的(2R，3S，4R)-4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物47.3g。测定1H-NMR的结果，为约57∶43的异头混合物。不对该粗产物进行提纯而在下一工序中使用。
向47g(2R，3S，4R)-4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的粗产物中添加乙酸100mL及2M盐酸90mL，并在90℃下加热搅拌3.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯400mL及水400mL，除去水层。将有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除之后，向所获得的残留物中添加甲醇100mL，获得了(2R，3S，4R)-4-(苄氧基)-5-羟基-2-((4-甲基苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯的甲醇溶液。
向该溶液中添加三乙胺13.4mL及O-甲基羟胺盐酸盐10.4g，并在室温下搅拌1小时。对溶剂进行减压蒸馏去除之后，向所获得的残留物中添加乙酸乙酯200mL及水200mL，除去水层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝0/1→1/4)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状的(2R，3S，4S)-4-(苄氧基)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)-3-(4-甲基苯甲酰氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯10.5g。测定1H-NMR的结果，为约80∶20的肟异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
2.36-2.44(6H，m)，2.89-2.94(0.8H，m)，3.01-3.05(0.2H，m)，3.78(0.6H，s)，3.87(2.4H，s)，4.27-4.51(4H，m)，4.56-4.74(1.8H，m)，5.09(0.20H，dd，J＝5.3，6.6Hz)，5.50(0.8H，dd，J＝2.0，5.9Hz)，5.56(0.2H，dd，J＝2.6，5.3Hz)，6.85(0.2H，d，J＝6.6Hz)，7.13-7.34(9H，m)，7.44(0.80H，d，J＝7.9Hz)，7.80-8.00(4H，m)
[化学式107]
向9.5g(2R，3S，4S)-4-(苄氧基)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)-3-(4-甲基苯甲酰氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯的乙腈100mL溶液中，在冰冷却下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯7.8g及N-甲基咪唑3.0g，并在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯500mL及水300mL，除去水层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，向所获得的残留物中添加1，2-二甲基咪唑50mL，获得了(2R，3R，4S)-4-(苄氧基)-5-(甲氧基亚氨基)-3-(4-甲基苯甲酰氧基)-2-((2，4，5-三氯苯磺酰基)氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯的1，2-二甲基咪唑溶液。
向该溶液中添加溴化锂1.6g，并在50～60℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯200mL、水100mL及饱和氯化钠水溶液100mL，除去水层。将有机层用25％溴化锂水溶液进行清洗，并用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除。通过柱色谱法(展开剂：乙酸乙酯/己烷＝0/1→1/4)对所获得的残留物进行提纯，由此获得了褐色油状的(2S，3R，4S)-4-(苄氧基)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)-3-(4-甲基苯甲酰氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯5.8g。
向5.8g(2S，3R，4S)-4-(苄氧基)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)-3-(4-甲基苯甲酰氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯的丙酮60mL溶液中，添加35％甲醛水溶液6mL及浓盐酸0.6mL，并在40～50℃下搅拌1小时。向反应混合物中，在冰冷却下添加乙酸乙酯200mL及饱和碳酸氢钠水溶液200mL，除去水层。将有机层用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥之后，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色油状的(2S，3R，4R)-4-(苄氧基)-2-溴-3-(4-甲基苯甲酰氧基)-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯的粗产物4.3g。不再对该粗产物进行提纯而用作原料。
实施例13
〔A〕(2S，3S，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2R，3R，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来合成。
[化学式108]
向1.0g((2R，3R，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺20mL溶液中，在0～10℃下添加15％硫化氢钠水溶液1.27mL，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，获得了无色油状物的((2S，3S，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯0.52g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.04-7.87(4H，m)，7.63-7.50(2H，m)，7.48-7.34(4H，m)，5.98(0.44H，dq，J＝6.0，8.7Hz)，5.91(0.56H，ddd，J＝4.2，5.1，10.8Hz)，5.65(0.44H，ddd，J＝3.9，8.1，9.6Hz)，5.56(0.56H，ddd，J＝1.1，8.7，13.1Hz)，5.35(0.56H，ddd，J＝1.6，3.5，47.8Hz)，5.22(0.44H，ddd，J＝3.9，6.1，50.6Hz)，4.67(1.12H，d，J＝6.9Hz)，4.55-4.33(1.32H，m)，4.28(0.56H，dd，J＝6.9，12.3Hz)，2.73(0.44H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，2.52(0.56H，d，J＝8.7Hz)
[化学式109]
向1.74g((2S，3S，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯20mL溶液中，在0～10℃下添加吡啶1.5mL、乙酸酐0.85mL及N，N-二甲基-4-氨基吡啶50mg，并在室温下放置17小时。对反应混合物进行减压浓缩，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，获得了无色油状物的((2S，3S，4S)-5-(乙酰氧基)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯1.50g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.07-7.95(3.12H，m)，7.87-7.81(0.88H，m)，7.62-7.30(6H，m)，6.20(0.44H，dd，J＝2.2，4.5Hz)，6.11(0.56H，dd，J＝2.4，16.5Hz)，6.01-5.90(0.44H，m)，5.91-5.82(0.56H，m)，5.54(0.56H，ddd，J＝2.4，5.1，48.9Hz)，5.44(0.44H，ddd，J＝4.5，9.3，50.7Hz)，4.67(0.56H，dd，J＝6.9，11.7Hz)，4.58-4.47(1H，m)，4.37(0.44H，dd，J＝5.1，11.7Hz)，4.24-4.17(1H，m)，2.19(1.32H，s)，2.01(1.68H，s)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R，3R，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
(工序1)
[化学式110]
向12.8g(2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基苯甲酸酯的乙酸乙酯100mL及三乙胺18mL混合溶液中，在0～10℃下滴加甲磺酰氯5.0mL，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，获得了无色油状物的(2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-(甲氧基亚氨基)戊基苯甲酸酯14.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.11-8.03(4H，m)，7.66-7.55(2H，m)，7.52-7.38(4.75H，m)，6.85(0.25H，dd，J＝4.5，11.1Hz)，6.09-6.00(0.25H，m)，5.99-5.74(1H，m)，5.56-5.35(1.75H，m)，4.87(0.75H，dd，J＝2.8，12.8Hz)，4.86(0.25H，dd，J＝2.8，12.8Hz)，4.48(0.75H，dd，J＝6.0，12.6Hz)，4.46(0.25H，dd，J＝6.6，12.6Hz)，3.92(0.75H，s)，3.85(2.25H，s)，3.14(2.25H，s)，3.13(0.75H，s)
(工序2)
[化学式111]
向9.6g(2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-(甲氧基亚氨基)戊基苯甲酸酯的丙酮100mL溶液中，在室温下添加37％甲醛水溶液80mL及9％盐酸1.3mL，并在室温下搅拌3小时。接着，添加9％盐酸3.0mL并搅拌12小时。对反应混合物的丙酮进行减压蒸馏去除，向所获得的水溶液中添加乙酸乙酯，分取有机层。将有机层依次用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R，3R，4S)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯8.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
9.75(1H，d，J＝6.9Hz)，8.10-8.00(4H，m)，7.66-7.55(2H，m)，7.51-7.41(4H，m)，5.93(1H，ddd，J＝1.9，7.1，24.8Hz)，5.47(1H，ddd，J＝2.8，5.8，7.1Hz)，5.30(1H，dd，J＝1.9，46.4Hz)，4.91(1H，dd，J＝2.8，12.9Hz)，4.48(1H，dd，J＝5.8，12.9Hz)，3.14(3H，s)
实施例14
〔A〕((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯与15％硫化氢钠反应来合成。
[化学式112]
向0.32g(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在0～10℃下添加15％硫化氢钠水溶液0.78mL，并在0～10℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯0.18g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.96-7.90(2H，m)，7.28-7.22(2H，m)，5.63-5.55(1H，m)，4.54(0.55H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.40(0.55H，dd，J＝6.9，11.1Hz)，4.27-4.17(0.90H，m)，3.99-3.77(1H，m)，2.45-1.95(8H，m)
[化学式113]
向0.24g((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯10mL溶液中，在0～10℃下添加吡啶0.3mL、乙酸酐0.18mL及N，N-二甲基-4-氨基吡啶12mg，并在室温下放置16小时。对反应混合物进行减压浓缩，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-(乙酰氧基)四氢噻吩-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯0.29g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.96-7.89(2H，m)，7.27-7.20(2H，m)，6.20-6.14(1H，m)，4.54(0.52H，dd，J＝6.4，11.1Hz)，4.33(0.52H，dd，J＝7.2，11.1Hz)，4.28-4.16(0.96H，m)，3.91-3.75(1H，m)，2.43-1.89(10H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
(工序1)
[化学式114]
向30g(3R，4S，5R)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇(D-核糖)的甲醇120mL及丙酮120mL混合溶液中，在室温下添加浓盐酸3mL，加热回流90分钟。向反应混合物中添加三乙胺5mL，对100mL溶剂进行减压蒸馏去除。向所获得的水溶液中添加乙酸乙酯，3次分取有机层。将结合的有机层用无水硫酸镁进行干燥，对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了淡黄色油状物的((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-2H-呋喃(3，4-d)(1，3)二氧杂环戊烯-4-基)甲醇34.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
4.98(1H，s)，4.84(1H，d，J＝5.9Hz)，4.59(1H，d，J＝5.9Hz)，4.44(1H，t，J＝2.7Hz)，3.74-3.57(2H，m)，3.44(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝2.9，10.4Hz)，1.49(3H，s)，1.32(3H，s)
(工序2)
[化学式115]
向34g((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-2H-呋喃(3，4-d)(1，3)二氧杂环戊烯-4-基)甲醇的乙酸乙酯200mL及三乙胺35mL混合溶液中，在0～10℃下添加4-甲基苯甲酰氯28.3g及N，N-二甲基-4-氨基吡啶0.61g，并在室温下搅拌2小时。接着，添加4-甲基苯甲酰氯5mL及三乙胺15mL，并搅拌3小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，获得了淡黄色油状物的((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-2H-呋喃(3，4-d)(1，3)二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-甲基苯甲酸酯53g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，5.02(1H，s)，4.77(1H，dd，J＝0.6，6.0Hz)，4.65(1H，d，J＝6.0Hz)，4.53(1H，dt，J＝0.6，6.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，4.32(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，3.34(3H，s)，2.41(3H，s)，1.50(3H，s)，1.34(3H，s)
(工序3)
[化学式116]
向32.2g((3aR，4R，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基-四氢-2H-呋喃(3，4-d)(1，3)二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的甲醇800mL溶液中，添加(7，7-二甲基-2-氧代二环(2，2，1)庚烷-1-基)甲磺酸(10-樟脑磺酸)1.16g，进行加热回流并蒸馏去除400mL溶剂。接着，添加甲醇400mL及水10mL，加热回流并蒸馏去除400mL溶剂。接着，添加甲醇400mL，加热回流并蒸馏去除400mL溶剂。添加碳酸氢钠5g，对溶剂进行减压蒸馏去除。接着，添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，2次分取有机层，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，用乙酸乙酯/己烷清洗析出的固体，由此获得了白色固体的((2R，3S，4R)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯16.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.96(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，4.88(1H，br)，4.56(1H，dd，J＝3.9，11.9Hz)，4.47-4.38(2H，m)，4.28-4.21(1H，m)，4.11-4.06(1H，m)，3.33(3H，s)，2.59(1H，d，J＝3.3Hz)，2.53(1H，d，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)
(工序4)
[化学式117]
向14.1g((2R，3S，4R)-3，4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸的四氢呋喃350mL及二硫化碳30mL混合溶液中，在0～10℃下经15分钟添加氢化钠(油性)8.0g，并在室温下搅拌30分钟。接着，添加碘甲烷85.1g，并搅拌90分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了淡黄色油状物的((2R，3R，4R)-5-甲氧基-3，4-双(((甲硫基)甲硫醇)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯21.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，6.37(1H，dd，J＝5.0，6.3Hz)，6.16(1H，dd，J＝0.9，5.0Hz)，5.16(1H，d，J＝0.9Hz)，4.74-4.68(1H，m)，4.62(1H，dd，J＝4.1，11.9Hz)，4.45(1H，dd，J＝4.7，11.9Hz)，3.38(3H，s)，2.59(3H，s)，2.55(3H，s)，2.41(3H，s)
(工序5)
[化学式118]
向27.8g((2R，3R，4R)-5-甲氧基-3，4-双(((甲硫基)甲硫醇)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的甲苯300mL溶液中，在加热回流下经75分钟滴加35g三丁基氢化锡及2g2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)的甲苯80mL溶液，在加热回流下搅拌90分钟。通过硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-甲氧基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯13.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，6.23-6.18(1H，m)，5.96-5.91(1H，m)，5.76-5.73(1H，m)，5.06-4.99(1H，m)，4.44(1H，dd，J＝4.2，11.6Hz)，4.36(1H，dd，J＝5.6，11.6Hz)，3.41(3H，s)，2.41(3H，s)
(工序6)
[化学式119]
向4.2g((2S)-5-甲氧基-2，5-二氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的丙烷-2-醇40mL及水10mL混合溶液中添加5％钯炭3.6g，在1个大气压的氢气氛下，并在室温下搅拌19小时。接着，添加5％钯炭1.8g，在1个大气压的氢气氛下，并在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物，对滤液进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯3.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，5.03(1H，d，J＝3.6Hz)，4.49-4.24(3H，m)，3.24(3H，s)，2.41(3H，s)，2.11-1.86(4H，m)
(工序7)
[化学式120]
向3.2g((2S)-5-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的乙酸130mL及水130mL混合溶液中，在室温下添加浓硫酸1.26g，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，2次分取有机层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯2.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.00-7.90(2H，m)，7.28-7.20(2H，m)，5.64(0.5H，d，J＝3.9Hz)，5.46(0.5H，d，J＝3.6Hz)，4.64-4.55(0.5H，m)，4.47-4.34(2H，m)，4.26(0.5H，dd，J＝6.0，11.4Hz)，2.72(0.5H，br)，2.62(0.5H，br)，2.41(3H，s)，2.33-1.71(4H，m)
(工序8)
[化学式121]
向2.8g((2S)-5-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯的甲醇20mL溶液中添加吡啶6.2mL、3.08g对甲苯磺酸一水合物及1.8g0-甲基羟胺盐酸盐，并在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，2次分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-甲基苯甲酸酯2.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.96-7.90(2H，m)，7.44(0.60H，t，J＝5.7Hz)，7.28-7.22(2H，m)，6.72(0.40H，t，J＝5.9Hz)，4.41-4.21(2H，m)，4.07-3.92(1H，m)，3.88(1.20H，s)，3.82(1.80H，s)，2.64-2.31(5H，m)，1.84-1.67(2H，m)
(工序9)
[化学式122]
向0.53g(2S)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-甲基苯甲酸酯的乙腈10mL溶液中，在0～10℃下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯0.62g、N-甲基咪唑0.24mL，并在室温下搅拌3小时。接着，添加2，4，5-三氯苯磺酰氯0.1g，并搅拌1小时。接着，添加N-甲基咪唑0.1mL及2，4，5-三氯苯磺酰氯0.05g，并搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色固体的(2S)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((2，4，5-三氯苯磺酰基)氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯0.67g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.06(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.36(1.58H，m)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，6.70(0.42H，t，J＝5.5Hz)，5.11(0.58H，ddd，J＝3.3，6.7，12.8Hz)，5.03(0.42H，ddd，J＝3.2，6.4，12.8Hz)，4.50-4.34(2H，m)，3.87(1.26H，s)，3.82(1.74H，s)，2.58-2.35(5H，m)，2.12-1.98(2H，m)
(工序10)
[化学式123]
向0.67g(2S)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((2，4，5-三氯苯磺酰基)氧基)戊基4-甲基苯甲酸酯的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮2.6mL溶液中，在室温下分3次添加溴化锂0.23g，并在40℃下搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-甲基苯甲酸酯0.41g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
7.98-7.92(2H，m)，7.41(0.58H，t，J＝5.6Hz)，7.29-7.22(2H，m)，6.68(0.42H，t，J＝5.4Hz)，4.63-4.45(2H，m)，4.35-4.17(1H，m)，3.87(1.26H，s)，3.81(1.74H，s)，2.70-1.89(7H，m)
(工序11)
[化学式124]
向0.41g(2R)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-甲基苯甲酸酯的丙酮6mL溶液中，在室温下添加37％甲醛水溶液1mL及9％盐酸0.04mL，并在室温下搅拌60分钟。接着，添加37％甲醛水溶液1mL，并搅拌90分钟。接着，添加37％甲醛水溶液1mL，并搅拌60分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-甲基苯甲酸酯0.33g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
9.84(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，4.55(2H，ddd，J＝6.3，11.7，28.2Hz)，4.36-4.25(1H，m)，2.90-2.68(2H，m)，2.46-2.32(4H，m)，2.18-2.03(1H，m)
实施例15
〔A〕((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯与硫化氢钠的水溶液反应来合成。
[化学式125]
向0.15g(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺4mL溶液中，在0～10℃下添加15％硫化氢钠水溶液0.3mL，在0～10℃下搅拌1小时之后，在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，由此获得了((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯与N，N-二甲基甲酰胺的混合物0.17g。不对混合物进行进一步提纯而进入下一工序。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.14-8.08(2H，m)，7.70-7.59(4H，m)，7.51-7.36(3H，m)，5.64-5.56(1H，m)，4.58(0.53H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.44(0.53H，dd，J＝6.9，11.1Hz)，4.32-4.20(0.94H，m)，4.02-3.80(1H，m)，2.42-1.97(5H，m)
[化学式126]
向0.15g((2S)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的乙酸乙酯5mL及吡啶161μL混合溶液中，在0～10℃下添加乙酸酐95μL及N，N-二甲基-4-氨基吡啶6mg，并在室温下静置一晚。对反应混合物进行减压浓缩，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2S)-5-(乙酰氧基)四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯59mg。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.14-8.07(2H，m)，7.70-7.59(4H，m)，7.51-7.36(3H，m)，6.21-6.16(1H，m)，4.58(0.54H，dd，J＝6.4，11.0Hz)，4.42-4.20(1.46H，m)，3.94-3.78(1H，m)，2.42-1.91(7H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
(工序1)
[化学式127]
向0.26g(2S)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯的乙腈5mL溶液中，在室温下添加2，4，5-三氯苯磺酰氯0.24g及N-甲基咪唑96μL，并在室温下搅拌135分钟。接着，添加2，4，5-三氯苯磺酰氯0.12g及N-甲基咪唑96μL，并搅拌75分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，过滤不溶物之后，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了(2S)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((2，4，5-三氯苯磺酰基)氧基)戊基4-苯基苯甲酸酯0.35g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.09(1H，s)，7.94-7.88(2H，m)，7.71-7.60(4H，m)，7.52-7.37(4.65H，m)，6.70(0.35H，t，J＝5.4Hz)，5.19-5.01(1H，m)，4.54-4.39(2H，m)，3.88(1.05H，s)，3.82(1.95H，s)，2.63-2.38(2H，m)，2.14-1.99(2H，m)
(工序2)
[化学式128]
向0.35g(2S)-5-(甲氧基亚氨基)-2-((2，4，5-三氯苯磺酰基)氧基)戊基4-苯基苯甲酸酯的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮2mL溶液中，在室温下添加溴化锂0.11g，并在40℃下搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法对反应混合物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯0.18g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.16-8.10(2H，m)，7.71-7.59(4H，m)，7.52-7.37(3.59H，m)，6.69(0.41H，t，J＝5.5Hz)，4.67-4.49(2H，m)，4.37-4.20(1H，m)，3.88(1.23H，s)，3.82(1.77H，s)，2.71-1.94(4H，m)
(工序3)
[化学式129]
向0.18g(2R)-2-溴-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯的丙酮4.6mL溶液中，在室温下添加37％甲醛水溶液1.83mL及9％盐酸17μL，并在室温下搅拌150分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2R)-2-溴-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯0.15g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
9.85(1H，s)，8.16-8.09(2H，m)，7.71-7.59(4H，m)，7.51-7.37(3H.m)，4.68-4.49(2H，m)，4.39-4.24(1H，m)，2.92-2.70(2H，m)，2.48-1.97(2H，m)
实施例16
〔A〕((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯与硫化氢钠的水合物反应来合成。
[化学式130]
向0.3g(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在0～10℃下添加硫化氢钠的水合物160mg，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯30mL及饱和氯化钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯0.06g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.08-8.01(2H，m)，7.62-7.54(1H，m)，7.48-7.42(2H，m)，5.63-5.53(1H，m)，4.56(0.53H，dd，J＝6.6，11.0Hz)，4.42(0.53H，dd，J＝6.9，11.0Hz)，4.30-4.17(0.94H，m)，4.00-3.92(0.47H，m)，3.90-3.78(0.53H，m)，2.41-1.92(5H，m)
[化学式131]
向0.83g((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯的吡啶1.13mL及乙酸乙酯20mL混合溶液中，在0～10℃下添加乙酸酐662μL，并搅拌5分钟。添加N，N-二甲基氨基吡啶43mg，并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2R)-5-(乙酰氧基)四氢噻吩-2-基)甲基苯甲酸酯0.89g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.08-8.01(2H，m)，7.61-7.53(1H，m)，7.49-7.41(2H，m)，6.20-6.14(1H，m)，4.56(0.54H，dd，J＝6.5，11.0Hz)，4.39-4.18(1.46H，m)，3.93-3.76(1H，m)，2.41-1.90(7H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
(工序1)
[化学式132]
向10g(5S)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-酮的乙酸乙酯100mL及三乙胺18mL混合溶液中，在氮气氛下，在5～10℃下滴加苯甲酰氯12mL，并在室温下搅拌60分钟。接着，添加N，N-二甲基氨基吡啶1g，并搅拌60分钟。添加乙酸乙酯及水，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了白色晶体物的((2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯19.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.07-8.01(2H，m)，7.63-7.56(1H，m)，7.50-7.43(2H，m)，4.93-4.83(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝3.2，12.2Hz)，4.45(1H，dd，J＝5.3，12.2Hz)，2.73-2.07(4H，m)
(工序2)
[化学式133]
向10.0g((2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯的乙醇50mL及四氢呋喃200mL混合溶液中，在氮气氛下，在0～10℃下添加四氢硼酸钠3.44g并搅拌30分钟之后，滴加6.67g氯化钙二水合物的乙醇50mL溶液，并搅拌75分钟。向反应混合物中添加冰、氯化铵及乙酸乙酯，分取有机层。将水层用乙酸乙酯进行2次提取，对结合的有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-2，5-二羟基戊基苯甲酸酯与(2S)-1，5-二羟基戊烷-2-基苯甲酸酯的混合物(78∶22)2.70g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.08-8.04(2H，m)，7.62-7.55(1H，m)，7.49-7.43(2H，m)，5.22(0.22H，ddd，J＝3.6，6.1，12.6Hz)，4.40(0.78H，dd，J＝3.6，11.4Hz)，4.28(0.78H，dd，J＝7.0，11.4Hz)，4.08-3.99(0.78H，m)，3.90-3.67(2.44H，m)，1.92-1.53(4H，m)
(工序3)
[化学式134]
向2.70g(2S)-2，5-二羟基戊基苯甲酸酯与(2S)-1，5-二羟基戊烷-2-基苯甲酸的混合物(78∶28)及1.50g咪唑的N，N-二甲基甲酰胺30mL溶液中，在氮气氛下，在5～10℃滴加三异丙基氯硅烷3.35mL。在室温下将反应混合物搅拌16小时之后，添加乙酸乙酯及水，分取有机层，依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-2-羟基-5-((三(丙烷-2-基)甲硅烷基)氧基)戊基苯甲酸酯3.85g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.09-8.04(2H，m)，7.61-7.54(1H，m)，7.48-7.41(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝4.2，11.3Hz)，4.29(1H，dd，J＝6.3，11.3Hz)，4.08-3.96(1H，m)，3.84-3.70(2H，m)，3.16(1H，d，J＝4.2Hz)，1.87-1.59(4H，m)，1.18-1.01(21H，m)
(工序4)
[化学式135]
向2.98g(2S)-2-羟基-5-((三(丙烷-2-基)硅烷)氧基)戊基苯甲酸酯及4.5mL三乙胺的乙酸乙酯60mL溶液中，在0～10℃下滴加甲磺酰氯1.24mL，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，分取有机层，用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状物的(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-((三(丙烷-2-基)硅烷)氧基)戊基苯甲酸酯3.41g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.10-8.04(2H，m)，7.62-7.55(1H，m)，7.49-7.43(2H，m)，5.09(1H，ddd，J＝3.2，6.9，12.9Hz)，4.56(1H，dd，J＝3.1，12.3Hz)，4.43(1H，dd，J＝6.9，12.3Hz)，3.83-3.70(2H，m)，3.03(3H，s)，2.01-1.63(4H，m)，1.15-0.97(21H，m)
(工序5)
[化学式136]
向3.41g(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-((三(丙烷-2-基)硅烷)氧基)戊基苯甲酸酯的甲醇40mL中，添加对甲苯磺酸一水合物0.70g，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-5-羟基-2-(甲磺酰氧基)戊基苯甲酸酯1.84g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.10-8.04(2H，m)，7.63-7.55(1H，m)，7.50-7.42(2H，m)，5.11(1H，ddd，J＝3.1，6.6，13.1Hz)，4.57(1H，dd，J＝3.1，12.4Hz)，4.43(1H，dd，J＝6.9，12.4Hz)，3.75(1H，br)，3.05(3H，s)，1.98-1.70(4H，m)，1.41(1H，br)
(工序6)
[化学式137]
向1.84g(2S)-5-羟基-2-(甲磺酰氧基)戊基苯甲酸酯的二氯甲烷30mL溶液中，添加1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane))3.9g，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸钠水溶液，并在室温下搅拌10分钟。分取有机层，依次用硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基苯甲酸酯1.55g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
9.83(1H，s)，8.08-8.03(2H，m)，7.64-7.56(1H，m)，7.51-7.43(2H，m)，5.10-5.02(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝3.3，12.4Hz)，4.43(1H，dd，J＝6.6，12.4Hz)，3.04(3H，s)，2.82-2.72(2H，m)，2.26-1.97(2H，m)
实施例17
〔A〕((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯及其乙酰体
如下，使(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯与硫化氢钠的水溶液反应来合成。
[化学式138]
向0.20g(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在0～10℃下添加15％硫化氢钠水溶液0.4mL，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯0.07g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.14-8.08(2H，m)，7.70-7.60(4H，m)，7.51-7.36(3H，m)，5.64-5.56(1H，m)，4.59(0.53H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.44(0.53H，dd，J＝6.9，11.1Hz)，4.28(0.47H，dd，J＝8.7，11.1Hz)，4.23(0.47H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.03-3.93(0.47H，m)，3.92-3.80(0.53H，m)，2.43-1.94(5H，m)
[化学式139]
向65mg((2R)-5-羟基四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯的吡啶66μL及乙酸乙酯5mL混合溶液中，在室温下添加乙酸酐39μL，并搅拌30分钟。添加N，N-二甲基氨基吡啶3mg，在室温下静置。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的((2R)-5-(乙酰氧基)四氢噻吩-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯60mg。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.14-8.07(2H，m)，7.70-7.69(4H，m)，7.51-7.36(3H，m)，6.22-6.16(1H，m)，4.58(0.54H，dd，J＝6.6，11.1Hz)，4.41-4.20(1.46H，m)，3.94-3.79(1H，m)，2.42-1.92(7H，m)
〔B〕原料的合成
另外，作为原料的上述(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯如下通过多个工序合成。
(工序1)
[化学式140]
向3.61g((2S)-5-羟基四氢呋喃-2-基)甲基4-苯基苯甲酸酯的甲醇30mL溶液添加吡啶6.24mL、对甲苯磺酸一水合物3.11g及0-甲基羟胺盐酸盐1.82g，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，用乙酸乙酯/己烷对所获得的残留物进行清洗，由此获得了白色固体的(2S)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯2.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.15-8.08(2H，m)，7.71-7.59(4H，m)，7.52-7.37(3.52H，m)，6.74(0.48H，t，J＝5.7Hz)，4.46-4.37(1H，m)，4.33-4.24(1H，m)，4.10-3.94(1H，m)，3.89(1.44H，s)，3.83(1.56H，s)，2.67-2.37(3H，m)，1.87-1.71(2H，m)
(工序2)
[化学式141]
向1.0g(2S)-2-羟基-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯的乙酸乙酯20mL及三乙胺1.67mL混合溶液中，在0～10℃下滴加甲磺酰氯0.46mL，并在室温下搅拌100分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及水，分取有机层。将有机层依次用水及饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，由此获得了无色油状物的(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯1.39g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
8.17-8.08(2H，m)，7.71-7.58(4H，m)，7.50-7.36(3.58H，m)，6.72(0.42H，t，J＝5.5Hz)，5.15-5.00(1H，m)，4.62-4.41(2H，m)，3.88(1.26H，s)，3.83(1.74H，s)，3.08(1.74H，3H)，3.07(1.26H，m)，2.63-2.37(2H，m)，2.11-1.97(2H，m)
(工序3)
[化学式142]
向1.39g(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-(甲氧基亚氨基)戊基4-苯基苯甲酸酯的丙酮15mL溶液中，在室温下添加37％甲醛水溶液2.4mL及9％盐酸0.1mL，并在室温下搅拌60分钟。接着，添加37％甲醛水溶液5mL，并搅拌70分钟。接着，添加37％甲醛水溶液5mL，并搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，分取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用无水硫酸镁进行干燥。对溶剂进行减压蒸馏去除，通过硅胶柱色谱法对所获得的残留物进行提纯，由此获得了无色油状物的(2S)-2-(甲磺酰氧基)-5-氧代戊基4-苯基苯甲酸酯1.13g。
1H-NMR(CDCl3)δ值：
9.84(1H，s)，8.15-8.09(2H，m)，7.72-7.59(4H，m)，7.51-7.37(3H，m)，5.13-5.03(1H，m)，4.57(1H，dd，J＝3.3，12.3Hz)，4.46(1H，dd，J＝6.6，12.3Hz)，3.06(3H，s)，2.88-2.67(2H，m)，2.25-2.00(2H，m)
如在实施例1～17中可知，在本发明的以通式(I)表示的链状化合物与硫化合物的反应中，若硫化合物发生反应则立即形成四氢噻吩环。而且，该反应能够在温和的条件下以高收率制造作为硫代核苷合成中间体而有用的以通式(II)表示的化合物。
另外，本发明的以通式(II)表示的化合物作为起始原料，并通过常用方法或依照该常用方法的方法，能够合成可作为有用的生理活性物质而期待的硫代核苷。如此，本发明的以通式(II)表示的化合物的制造方法以及本发明的以通式(II)表示的化合物是有用的。
与其实施方式一同对本发明进行了说明，但除非特别指定，则在说明的任何细节中皆不会限定本发明，认为应不脱离所附的权利要求书所示的发明精神和范围而被广泛解释。
本申请主张基于2014年2月18日在日本申请专利的专利申请2014-029020及2014年10月29日在日本申请专利的专利申请2014-220368的优先权，它们均被参考于此，并将其内容引用为本说明书的记载的一部分。

Claims (9)

1.一种下述通式(II)表示的化合物的制造方法，其经由使以下述通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序，
通式(I)及(II)中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基，R3表示氢原子或酰氧基，R5表示烷基或芳基，X表示离去基团；
其中，R2为氟原子、酰氧基、芳基甲氧基、烯丙氧基、芳基甲氧基羰基氧基或烯丙氧基羰基氧基时，R3为酰氧基。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
以所述通式(II)表示的化合物可以以下述通式(II-1)～(II-14)中的任一个表示，
通式(II-1)～(II-14)中，R1及R5的含义与所述通式(II)中的R1及R5相同；R2a及R3a分别独立地表示烷基或芳基；R2b表示-CH2-Ar、烯丙基、-C(＝O)OCH2-Ar或烯丙氧基羰基；在此，Ar表示芳基；另外，与四氢噻吩环键合的恒定厚度的虚线的键合键位于α侧或者β侧中的任一侧。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述R5为芳基，且R3或-O-C(＝O)-R3a为芳基羰基氧基。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述R5为苯基、4-甲基苯基、4-苯基苯基或2-萘基，且R3或-O-C(＝O)-R3a为苯基羰基氧基、4-甲基苯基羰基氧基、4-苯基苯基羰基氧基或2-萘基羰基氧基。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
在使以所述通式(I)表示的化合物与硫化合物反应的工序中合成以下述通式(IIA)表示的化合物之后，在使以该通式(IIA)表示的化合物酰化的工序中合成以下述通式(IIB)表示的化合物，
通式(IIA)及(IIB)中，R2、R3及R5的含义与所述通式(II)中的R2、R3及R5相同；R1a表示酰基。
6.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述R1为乙酰基或芳基羰基。
7.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述X为卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
8.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
所述硫化合物为M是碱金属的MSH或M2S。
9.根据权利要求5所述的制造方法，其中，
所述R1a为乙酰基或芳基羰基。
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