CN105934255A - 用于治疗癌症的包括mdm2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法 - Google Patents

用于治疗癌症的包括mdm2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供于组合疗法，其包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂，尤其用于治疗癌症。本发明还涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂。

Description

用于治疗癌症的包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活 性剂的组合疗法
优先权
本申请要求在2013年11月11日提交的美国临时专利申请号61/902,717的权益，该申请在此通过引用整体并入本文中。
技术领域
本发明提供于的组合疗法，其包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂，尤其用于治疗癌症。本发明还涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂。
发明背景
p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制子和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡致癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因此，对肿瘤中p53路径的灭活具有强大的选择性优点，并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一想法，三组调查研究人员已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是维持已建立肿瘤的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，肿瘤消退。
在50％的实体瘤和10％的液体肿瘤中，p53通过突变和/或缺失而灭活。在癌症中，p53路径的其它关键成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能并且它以据报道高达10％的发生率通过基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制子p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。支持这一概念的是，一些p53WT肿瘤似乎显示降低的凋亡能力，尽管它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断该结构域；以及3)将p53从细胞核输出到细胞质。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用而被阻断。具体地说，这种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经得出肿瘤生长在体外和体内有前景地减小。此外，在患有p53灭活型肿瘤的患者中，通过抑制MDM2使正常组织中的野生型p53稳定可能允许选择性地保护正常组织免受有丝***毒物的损害。如本文所使用，MDM2意指人MDM2蛋白，且p53意指人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以被称为HDM2或hMDM2。若干MDM2抑制剂在人类临床试验中用于治疗各种癌症。
本发明涉及采用MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法，所述特定组合在某些类型的癌症中与当单独使用组合疗法的单个成员时所预期的抗癌活性相比显示增强的抗癌活性。
发明概要
在实施方案1中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
在实施方案2中，本发明提供实施方案1的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案3中，本发明提供实施方案1的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案4中，本发明提供实施方案1至3中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是达拉菲尼(dabrafenib)。
在实施方案5中，本发明提供实施方案1至3中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼(vemurafenib)。
在实施方案6中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。
在实施方案7中，本发明提供实施方案6的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案8中，本发明提供实施方案6的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案9中，本发明提供实施方案6至8中任一项所述的方法，其中pan-RAF抑制剂是RAF265或MLN-2480。
在实施方案10中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案11中，本发明提供实施方案10的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案12中，本发明提供实施方案10的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案13中，本发明提供实施方案10至12中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼(trametinib)。
在实施方案14中，本发明提供实施方案10至12中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替(pimasertib)、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案15中，本发明提供实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤具有BRAF V600E或V600K突变。
在实施方案16中，本发明提供一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
在实施方案17中，本发明提供实施方案16的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案18中，本发明提供实施方案16的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案19中，本发明提供实施方案16至18中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是达拉菲尼。
在实施方案20中，本发明提供实施方案16至18中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼。
在实施方案21中，本发明提供一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。
在实施方案22中，本发明提供实施方案21的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案23中，本发明提供实施方案21的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案24中，本发明提供实施方案21至23中任一项所述的方法，其中pan-RAF抑制剂是RAF265或MLN-2480。
在实施方案25中，本发明提供一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案26中，本发明提供实施方案25的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案27中，本发明提供实施方案25的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案28中，本发明提供实施方案25至27中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案29中，本发明提供实施方案25至27中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案30中，本发明提供实施方案16至29中任一项所述的方法，其中所述结肠癌具有BRAF V600E或V600K突变。
在实施方案31中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
在实施方案32中，本发明提供实施方案31的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案33中，本发明提供实施方案31的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案34中，本发明提供实施方案31至33中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是达拉菲尼或其药学上可接受的盐。
在实施方案35中，本发明提供实施方案31至33中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼。
在实施方案36中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。
在实施方案37中，本发明提供实施方案36的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案38中，本发明提供实施方案36的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案39中，本发明提供实施方案36至38中任一项所述的方法，其中pan-RAF抑制剂是RAF265或MLN-2480。
在实施方案40中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案41中，本发明提供实施方案40的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案42中，本发明提供实施方案40的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案43中，本发明提供实施方案40至42中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案44中，本发明提供实施方案40至42中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案45中，本发明提供实施方案31至44中任一项所述的方法，其中所述肝癌具有BRAF V600E或V600K突变。
在实施方案46中，本发明提供一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案47中，本发明提供实施方案46的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案48中，本发明提供实施方案46的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案49中，本发明提供实施方案46至48中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案50中，本发明提供实施方案46至48中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案51中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案52中，本发明提供实施方案51的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案53中，本发明提供实施方案51的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案54中，本发明提供实施方案51至53中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案55中，本发明提供实施方案51至53中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案56中，本发明提供实施方案51至55中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3-ITD突变。
在实施方案57中，本发明提供一种治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。
在实施方案58中，本发明提供实施方案57的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案59中，本发明提供实施方案57的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案60中，本发明提供实施方案57至59中任一项所述的方法，其中pan-RAF抑制剂是RAF265或MLN-2480。
在实施方案61中，本发明提供一种治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案62中，本发明提供实施方案61的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案63中，本发明提供实施方案61的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案64中，本发明提供实施方案61至63中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案65中，本发明提供实施方案61至63中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330或其药学上可接受的盐。
在实施方案66中，本发明提供实施方案57至65中任一项所述的方法，其中所述NSCLC具有KRAS突变。
在实施方案67中，本发明提供一种治疗肾癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案68中，本发明提供实施方案67的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案69中，本发明提供实施方案67的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案70中，本发明提供实施方案67至69中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案71中，本发明提供实施方案67至69中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330或其药学上可接受的盐。
在实施方案72中，本发明提供一种治疗胃癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
在实施方案73中，本发明提供实施方案72的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案74中，本发明提供实施方案72的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案75中，本发明提供实施方案72至74中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼。
在实施方案76中，本发明提供实施方案72至74中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
在实施方案77中，本发明提供实施方案72至76中任一项所述的方法，其中所述胃癌具有KRAS突变。
在实施方案78中，本发明提供一种治疗***癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案79中，本发明提供实施方案78的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案80中，本发明提供实施方案79的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案81中，本发明提供实施方案78的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案82中，本发明提供实施方案81的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案83中，本发明提供实施方案78的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案84中，本发明提供实施方案83的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案85中，本发明提供实施方案78的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案86中，本发明提供实施方案85的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案87中，本发明提供实施方案78的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案88中，本发明提供实施方案87的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案89中，本发明提供实施方案78至88中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案90中，本发明提供实施方案78至88中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案91中，本发明提供一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案92中，本发明提供实施方案91的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案93中，本发明提供实施方案92的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案94中，本发明提供根据权利要求91的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案95中，本发明提供实施方案94的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案96中，本发明提供实施方案91的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案97中，本发明提供实施方案96的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案98中，本发明提供实施方案91的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案99中，本发明提供实施方案98的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案100中，本发明提供实施方案91的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案101中，本发明提供实施方案100的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案102中，本发明提供实施方案91至101中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案103中，本发明提供实施方案91至101中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案104中，本发明提供实施方案91至103中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌具有PI3K突变。
在实施方案105中，本发明提供一种治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案106中，本发明提供实施方案105的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案107中，本发明提供实施方案106的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG252076或BYL719。
在实施方案108中，本发明提供实施方案105的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案109中，本发明提供实施方案108的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案110中，本发明提供实施方案105的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案111中，本发明提供实施方案110的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案112中，本发明提供实施方案105的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案113中，本发明提供实施方案112的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案114中，本发明提供实施方案105的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案115中，本发明提供实施方案114的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案116中，本发明提供实施方案105至115中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案117中，本发明提供实施方案105至115中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案118中，本发明提供一种治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案119中，本发明提供实施方案118的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案120中，本发明提供实施方案119的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案121中，本发明提供实施方案118的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案122中，本发明提供实施方案121的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案123中，本发明提供实施方案118的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案124中，本发明提供实施方案123的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案125中，本发明提供实施方案118的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案126中，本发明提供实施方案125的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案127中，本发明提供实施方案118的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案128中，本发明提供实施方案127的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案129中，本发明提供实施方案118至128中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案130中，本发明提供实施方案118至128中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案131中，本发明提供一种治疗头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案132中，本发明提供实施方案131的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案133中，本发明提供实施方案132的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案134中，本发明提供实施方案131的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案135中，本发明提供实施方案134的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案136中，本发明提供实施方案131的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案137中，本发明提供实施方案136的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案138中，本发明提供实施方案131的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案139中，本发明提供实施方案138的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案140中，本发明提供实施方案131的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案141中，本发明提供实施方案140的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案142中，本发明提供实施方案131至141中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案143中，本发明提供实施方案131至141中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案144中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案145中，本发明提供实施方案144的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案146中，本发明提供实施方案145的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案147中，本发明提供实施方案144的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案148中，本发明提供实施方案147的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案149中，本发明提供实施方案144的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案150中，本发明提供实施方案149的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案151中，本发明提供实施方案144的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案152中，本发明提供实施方案151的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案153中，本发明提供实施方案144的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案154中，本发明提供实施方案153的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案155中，本发明提供实施方案144至154中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案156中，本发明提供实施方案144至154中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案157中，本发明提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案158中，本发明提供实施方案157的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案159中，本发明提供实施方案158的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案160中，本发明提供实施方案157的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案161中，本发明提供实施方案160的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案162中，本发明提供实施方案157的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案163中，本发明提供实施方案162的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案164中，本发明提供实施方案157的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案165中，本发明提供实施方案164的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案166中，本发明提供实施方案157的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案167中，本发明提供实施方案166的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案168中，本发明提供实施方案157至167中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案169中，本发明提供实施方案157至167中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案170中，本发明提供一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案171中，本发明提供实施方案170的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案172中，本发明提供实施方案171的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案173中，本发明提供实施方案170的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案174中，本发明提供实施方案173的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案175中，本发明提供实施方案170的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案176中，本发明提供实施方案175的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案177中，本发明提供实施方案170的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案178中，本发明提供实施方案177的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案179中，本发明提供实施方案170的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案180中，本发明提供实施方案179的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案181中，本发明提供实施方案170至180中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案182中，本发明提供实施方案170至180中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案183中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和PI3K路径抑制剂。
在实施方案184中，本发明提供实施方案183的方法，其中PI3K路径抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。
在实施方案185中，本发明提供实施方案184的方法，其中PI3Kα选择性抑制剂是AMG 511、AMG2520765或BYL719。
在实施方案186中，本发明提供实施方案183的方法，其中PI3K路径抑制剂是pan-PI3K抑制剂。
在实施方案187中，本发明提供实施方案186的方法，其中pan-PI3K抑制剂是BKM120或GDC-0941。
在实施方案188中，本发明提供实施方案183的方法，其中PI3K路径抑制剂是AKT抑制剂。
在实施方案189中，本发明提供实施方案188的方法，其中AKT抑制剂是MK-2206、GDC-0068或AZD5363。
在实施方案190中，本发明提供实施方案183的方法，其中PI3K路径抑制剂是双重PI3K/mTOR抑制剂。
在实施方案191中，本发明提供实施方案190的方法，其中双重PI3K/mTOR抑制剂是GDC-0980。
在实施方案192中，本发明提供实施方案183的方法，其中PI3K路径抑制剂是mTOR抑制剂。
在实施方案193中，本发明提供实施方案192的方法，其中mTOR抑制剂是AZD2014或MLN0128。
在实施方案194中，本发明提供实施方案183至193中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案195中，本发明提供实施方案183至193中任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案196中，本发明提供实施方案183至195中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3ITD突变。
在实施方案197中，本发明提供一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案198中，本发明提供实施方案197的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案199中，本发明提供实施方案197的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案200中，本发明提供实施方案197至199中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉(navitoclax)。
在实施方案201中，本发明提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案202中，本发明提供实施方案201的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案203中，本发明提供实施方案201的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案204中，本发明提供实施方案201至203中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案205中，本发明提供一种治疗头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案206中，本发明提供实施方案205的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案207中，本发明提供实施方案205的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案208中，本发明提供实施方案205至207中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案209中，本发明提供一种治疗肾癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案210中，本发明提供实施方案209的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案211中，本发明提供实施方案209的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案212中，本发明提供实施方案209至211中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案213中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案214中，本发明提供实施方案213的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案215中，本发明提供实施方案213的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案216中，本发明提供实施方案213至215中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案217中，本发明提供一种治疗肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案218中，本发明提供实施方案217的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案219中，本发明提供实施方案217的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案220中，本发明提供实施方案217至219中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案221中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案222中，本发明提供实施方案221的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案223中，本发明提供实施方案221的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案224中，本发明提供实施方案221至223中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案225中，本发明提供实施方案221至224中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3ITD突变。
在实施方案226中，本发明提供一种治疗CML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案227中，本发明提供实施方案226的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案228中，本发明提供实施方案226的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案229中，本发明提供实施方案226至228中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案230中，本发明提供实施方案226至229中任一项所述的方法，其中所述CML具有BCR-ABL突变。
在实施方案231中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和Bcl2/BclxL抑制剂。
在实施方案32中，本发明提供实施方案231的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案233中，本发明提供实施方案231的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案234中，本发明提供实施方案231至233中任一项所述的方法，其中Bcl2/BclxL抑制剂是那维克拉。
在实施方案235中，本发明提供一种治疗肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCL2抑制剂。
在实施方案236中，本发明提供实施方案235的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案237中，本发明提供实施方案235的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案238中，本发明提供实施方案235至237中任一项所述的方法，其中BCL2抑制剂是ABT-199。
在实施方案239中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCL2抑制剂。
在实施方案240中，本发明提供实施方案239的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案241中，本发明提供实施方案239的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案242中，本发明提供实施方案239至241中任一项所述的方法，其中BCL2抑制剂是ABT-199。
在实施方案243中，本发明提供实施方案239至242中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案244中，本发明提供一种治疗CML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCL2抑制剂。
在实施方案245中，本发明提供实施方案244的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案246中，本发明提供实施方案244的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案247中，本发明提供实施方案244至246中任一项所述的方法，其中BCL2抑制剂是ABT-199。
在实施方案248中，本发明提供实施方案244至247中任一项所述的方法，其中所述CML具有BCR-ABL突变。
在实施方案249中，本发明提供一种治疗DLBCL的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCL2抑制剂。
在实施方案250中，本发明提供实施方案249的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案251中，本发明提供实施方案249的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案252中，本发明提供实施方案249至251中任一项所述的方法，其中BCL2抑制剂是ABT-199。
在实施方案253中，本发明提供一种治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案254中，本发明提供实施方案253的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案255中，本发明提供实施方案253的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案256中，本发明提供实施方案253至255中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼(dasatinib)。
在实施方案257中，本发明提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案258中，本发明提供实施方案257的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案259中，本发明提供实施方案257的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案260中，本发明提供实施方案257至259中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼。
在实施方案261中，本发明提供一种治疗CML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案262中，本发明提供实施方案261的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案263中，本发明提供实施方案261的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案264中，本发明提供实施方案261至263中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼。
在实施方案265中，本发明提供实施方案261至264中任一项所述的方法，其中所述CML具有BCR-ABL突变。
在实施方案266中，本发明提供一种治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案267中，本发明提供实施方案266的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案268中，本发明提供实施方案266的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案269中，本发明提供实施方案266至268中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼。
在实施方案270中，本发明提供一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案271中，本发明提供实施方案270的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案272中，本发明提供实施方案270的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案273中，本发明提供实施方案270至272中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼。
在实施方案274中，本发明提供一种治疗头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BCR-ABL抑制剂。
在实施方案275中，本发明提供实施方案274的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案276中，本发明提供实施方案274的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案277中，本发明提供实施方案274至276中任一项所述的方法，其中BCR-ABL抑制剂是达沙替尼。
在实施方案278中，本发明提供一种治疗肾癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
在实施方案279中，本发明提供实施方案278的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案280中，本发明提供实施方案278的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案281中，本发明提供实施方案278至280中任一项所述的方法，其中HDAC抑制剂是帕比司他(panobinostat)。
在实施方案282中，本发明提供一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
在实施方案283中，本发明提供实施方案282的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案284中，本发明提供实施方案282的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案285中，本发明提供实施方案282至284中任一项所述的方法，其中HDAC抑制剂是帕比司他。
在实施方案286中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和HDAC抑制剂。
在实施方案287中，本发明提供实施方案286的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案288中，本发明提供实施方案286的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案289中，本发明提供实施方案286至288中任一项所述的方法，其中HDAC抑制剂是帕比司他。
在实施方案290中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和地西他滨(decitabine)。
在实施方案291中，本发明提供实施方案290的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案292中，本发明提供实施方案290的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案293中，本发明提供实施方案290至292中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3ITD突变。
在实施方案294中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和阿糖胞苷。
在实施方案295中，本发明提供实施方案294的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案296中，本发明提供实施方案294的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案297中，本发明提供实施方案294至296中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案298中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和多柔比星(doxorubicin)。
在实施方案299中，本发明提供实施方案298的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案300中，本发明提供实施方案298的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案301中，本发明提供实施方案298至300中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案302中，本发明提供一种治疗肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和依托泊苷(etoposide)。
在实施方案303中，本发明提供实施方案302的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案304中，本发明提供实施方案302的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案305中，本发明提供一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和多柔比星。
在实施方案306中，本发明提供实施方案305的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案307中，本发明提供实施方案305的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案308中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和伊马替尼(imatinib)。
在实施方案309中，本发明提供实施方案308的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案310中，本发明提供实施方案308的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案311中，本发明提供实施方案308至310中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案312中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和帕纳替尼(ponatinib)。
在实施方案313中，本发明提供实施方案312的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案314中，本发明提供实施方案312的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案315中，本发明提供实施方案312至314中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案316中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和博舒替尼(bosutinib)。
在实施方案317中，本发明提供实施方案316的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案318中，本发明提供实施方案316的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案319中，本发明提供实施方案316至318中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案320中，本发明提供一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和尼洛替尼(nilotinib)。
在实施方案321中，本发明提供实施方案320的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案322中，本发明提供实施方案320的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
在实施方案323中，本发明提供实施方案320至322中任一项所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
在实施方案324中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸、达拉菲尼和曲美替尼。
在实施方案325中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸、达拉菲尼和曲美替尼。
在实施方案326中，本发明提供实施方案324至325中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤具有BRAF V600E或V600K突变。
在实施方案327中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案328中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案329中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AMG 2112819；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案330中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AMG 2112819；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案331中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；RAF265；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案332中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；RAF265；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案333中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；MLN-2480；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案334中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；MLN-2480；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案335中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案336中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案337中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；尼洛替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案338中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；尼洛替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案339中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；皮马色替；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案340中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；皮马色替；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案341中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；PD0325901；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案342中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；PD0325901；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案343中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；MEK 162；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案344中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；MEK 162；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案345中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；TAK-733；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案346中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；TAK-733；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案347中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；GDC-0973；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案348中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；GDC-0973；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案349中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AZD 8330；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案350中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AZD 8330；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案351中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；维罗非尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案352中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；维罗非尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案353中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AMG 511；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案354中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AMG 511；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案355中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AMG 2520765；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案356中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AMG 2520765；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案357中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；BYL719；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案358中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；BYL719；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案359中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；BKM 120；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案360中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；BKM 120；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案361中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；GDC-0941；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案362中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；GDC-0941；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案363中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；MK-2206；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案364中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；MK-2206；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案365中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AZD 5363；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案366中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AZD 5363；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案367中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；GDC-0068；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案368中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；GDC-0068；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案369中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；GDC-0980；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案370中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；GDC-0980；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案371中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；AZD2014；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案372中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；AZD2014；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案373中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；MLN0128；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案374中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；MLN0128；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案375中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；那维克拉；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案376中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；那维克拉；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案377中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；ABT-199；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案378中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；ABT-199；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案379中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达沙替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案380中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；达沙替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案381中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；帕比司他；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案382中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；帕比司他；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案383中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；地西他滨；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案384中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；地西他滨；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案385中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；阿糖胞苷；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案386中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；阿糖胞苷；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案387中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；多柔比星；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案388中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；多柔比星；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案389中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；依托泊苷；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案390中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；依托泊苷；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案391中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；伊马替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案392中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；伊马替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案393中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；帕纳替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案394中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；帕纳替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案395中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；博舒替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案396中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；博舒替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案397中，本发明提供一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案398中，本发明提供一种药物组合物，其包含：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
在实施方案399中，本发明提供一种治疗黑素瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸和达拉菲尼。
在实施方案400中，本发明提供用于治疗实体肿瘤的MDM2抑制剂药物和MEK抑制剂药物的组合。
在实施方案401中，本发明提供用于治疗AML的MDM2抑制剂药物和MEK抑制剂药物的组合。
在实施方案402中，本发明提供用于治疗实体肿瘤的MDM2抑制剂药物和BRAF抑制剂药物的组合。
在实施方案403中，本发明提供用于治疗AML的MDM2抑制剂药物和BRAF抑制剂药物的组合。
在实施方案404中，本发明提供MDM2抑制剂与BRAF抑制剂的组合用于制造用来管理或治疗受试者中的黑素瘤、肝癌、AML或结肠癌的药物的用途。
在实施方案405中，本发明提供MDM2抑制剂与MEK抑制剂的组合用于制造用来管理或治疗受试者中的黑素瘤、肝癌、AML或结肠癌的药物的用途。
本发明的另一个实施方案包括包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合的用途。本发明的另一个实施方案包括将组合用于治疗癌症的用途，该组合包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂。本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法。本发明的另一个实施方案包括将组合用于治疗癌症的用途，该组合包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂，其中所述用途包括自我施用该组合。
本发明的另一个实施方案包括治疗癌症的方法，其包括开出进一步包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合的处方。本发明的另一个实施方案包括治疗癌症的方法，其包括给有需要的受试者开出进一步包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合的处方。本发明的另一个实施方案包括治疗癌症的方法，其包括开出包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合的处方。
本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法，其中这种方法进一步包括在处方集中列出所述组合并指导需要这种癌症治疗的患者施用该组合。本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法，其中这种方法进一步包括在处方集中列出所述组合并指导需要这种癌症治疗的患者自我施用该组合。
本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法，其中这种方法进一步包括向需要这种癌症治疗的患者销售用于自我施用的所述组合。
本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法，其中这种方法包括由需要这种癌症治疗的患者购买用于自我施用的所述组合。本发明的另一个实施方案包括使用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合来治疗癌症的方法，其中这种方法包括由需要这种癌症治疗的患者购买用于施用的所述组合。
本发明的另一个实施方案包括治疗癌症的方法，其包括指导需要这种治疗的受试者施用包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合。
本发明的另一个实施方案包括治疗癌症的方法，其包括向需要癌症治疗的受试者
A]开处方
B]销售或广告销售，
C]购买，
D]指导自我施用，或
E]施用
本文所描述的组合，其中该组合已被监管机构批准用于治疗癌症。
本发明的另一个实施方案包括一种供应用于治疗癌症的包含MDM2抑制剂与选自RAF抑制剂、MEK抑制剂、Pi3K选择性抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂或Aurora激酶抑制剂的另一种治疗剂的组合的方法，所述方法包括给医师、处方集、患者或保险公司报销所述组合的销售额(reimbursing a physician,a formulary,a patient or an insurancecompany for the sale of said combination)。
为了清楚起见，术语“指导”除了其通常被理解的定义之外意图包括在标签上被监管机构批准的信息。
附图简述
图1示出了关于化合物1和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图1a示出了关于化合物1和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图2示出了关于化合物1和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图2a示出了关于化合物1和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图3示出了关于化合物2和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图3a示出了关于化合物2和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图4示出了关于化合物1和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图4a示出了关于化合物1和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图5示出了关于化合物2和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图5a示出了关于化合物2和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图6示出了关于化合物1和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。
图6a示出了关于化合物1和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。
图7示出了关于化合物1和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图7a示出了关于化合物1和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图8示出了关于化合物1和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图8a示出了关于化合物1和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图9示出了关于化合物1和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图9a示出了关于化合物1和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图10示出了关于化合物2和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图10a示出了关于化合物2和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图11示出了关于化合物1和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图11a示出了关于化合物1和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图12示出了关于化合物2和化合物B的组合与RKO细胞在一起的数据。
图12a示出了关于化合物2和化合物B的组合与RKO细胞在一起的数据。
图13示出了关于化合物1和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图13a示出了关于化合物1和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图14示出了关于化合物2和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图14a示出了关于化合物2和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图15示出了关于化合物1和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图15a示出了关于化合物1和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图16示出了关于化合物2和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图16a示出了关于化合物2和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图17示出了关于化合物1和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图17a示出了关于化合物1和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图18示出了关于化合物2和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图18a示出了关于化合物2和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图19示出了关于化合物3和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图19a示出了关于化合物3和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图20示出了关于化合物3和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图20a示出了关于化合物3和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图21示出了关于化合物3和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图21a示出了关于化合物3和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图22示出了关于化合物4和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图22a示出了关于化合物4和化合物B的组合与A-427细胞在一起的数据。
图23示出了关于化合物3和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图23a示出了关于化合物3和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图24示出了关于化合物4和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图24a示出了关于化合物4和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图25示出了关于化合物3和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。
图25a示出了关于化合物3和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。忽略图26和26a。
图27示出了关于化合物3和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图27a示出了关于化合物3和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图28示出了关于化合物3和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图28a示出了关于化合物3和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图29示出了关于化合物3和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图29a示出了关于化合物3和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图30示出了关于化合物4和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图30a示出了关于化合物4和化合物B的组合与NCI-H1666细胞在一起的数据。
图31示出了关于化合物3和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图31a示出了关于化合物3和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图32示出了关于化合物4和化合物B的组合与RKO细胞在一起的数据。
图32a示出了关于化合物4和化合物B的组合与RKO细胞在一起的数据。
图33示出了关于化合物3和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图33a示出了关于化合物3和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图34示出了关于化合物4和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图34a示出了关于化合物4和化合物B的组合与RT4细胞在一起的数据。
图35示出了关于化合物3和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图35a示出了关于化合物3和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图36示出了关于化合物4和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图36a示出了关于化合物4和化合物B的组合与SH-4细胞在一起的数据。
图37示出了关于化合物3和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图37a示出了关于化合物3和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图38示出了关于化合物4和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图38a示出了关于化合物4和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图39示出了关于化合物5和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图39a示出了关于化合物5和化合物A的组合与A204细胞在一起的数据。
图40示出了关于化合物5和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图40a示出了关于化合物5和化合物A的组合与A375sq2细胞在一起的数据。
图41示出了关于化合物5和化合物B的组合与CAL-51细胞在一起的数据。
图41a示出了关于化合物5和化合物B的组合与CAL-51细胞在一起的数据。
图42示出了关于化合物5和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。
图42a示出了关于化合物5和化合物A的组合与G-361细胞在一起的数据。
图43示出了关于化合物5和化合物B的组合与HT-1197细胞在一起的数据。
图43a示出了关于化合物5和化合物B的组合与HT-1197细胞在一起的数据。
图44示出了关于化合物5和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图44a示出了关于化合物5和化合物A的组合与LS 174T细胞在一起的数据。
图45示出了关于化合物5和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图45a示出了关于化合物5和化合物A的组合与MCF7细胞在一起的数据。
图46示出了关于化合物5和化合物B的组合与NCI-H460细胞在一起的数据。
图46a示出了关于化合物5和化合物B的组合与NCI-H460细胞在一起的数据。
图47示出了关于化合物5和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图47a示出了关于化合物5和化合物A的组合与RKO细胞在一起的数据。
图48示出了关于化合物6和化合物B的组合与A204细胞在一起的数据。
图48a示出了关于化合物6和化合物B的组合与A204细胞在一起的数据。
图49示出了关于化合物6和化合物B的组合与A2780细胞在一起的数据。
图49a示出了关于化合物6和化合物B的组合与A2780细胞在一起的数据。
图50示出了关于化合物6和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图50a示出了关于化合物6和化合物B的组合与C32细胞在一起的数据。
图51示出了关于化合物6和化合物B的组合与G-401细胞在一起的数据。
图51a示出了关于化合物6和化合物B的组合与G-401细胞在一起的数据。
图52示出了关于化合物6和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
图52a示出了关于化合物6和化合物B的组合与SK-HEP-1细胞在一起的数据。
忽略图53-56。
图57示出了关于化合物8和化合物B的组合与BV-173细胞在一起的数据。
图57a示出了关于化合物8和化合物B的组合与BV-173细胞在一起的数据。
图58示出了关于化合物8和化合物B的组合与CML-T1细胞在一起的数据。
图58a示出了关于化合物8和化合物B的组合与CML-T1细胞在一起的数据。
图59示出了关于化合物9和化合物B的组合与KNS-81-FD细胞在一起的数据。
图59a示出了关于化合物9和化合物B的组合与KNS-81-FD细胞在一起的数据。
图60示出了关于化合物9和化合物B的组合与SW48细胞在一起的数据。
图60a示出了关于化合物9和化合物B的组合与SW48细胞在一起的数据。
图61示出了关于化合物10和化合物B的组合与MDA-MB-175VII细胞在一起的数据。
图61a示出了关于化合物10和化合物B的组合与MDA-MB-175VII细胞在一起的数据。
图62示出了关于化合物10和化合物B的组合与UACC-812细胞在一起的数据。
图62a示出了关于化合物10和化合物B的组合与UACC-812细胞在一起的数据。
图63示出了关于化合物11和化合物A的组合与HCT-116细胞在一起的数据。
图63a示出了关于化合物11和化合物A的组合与HCT-116细胞在一起的数据。
图64示出了关于化合物13和化合物B的组合与GDM-1细胞在一起的数据。
图64a示出了关于化合物13和化合物B的组合与GDM-1细胞在一起的数据。
图65示出了关于化合物13和化合物B的组合与ML-2细胞在一起的数据。
图65a示出了关于化合物13和化合物B的组合与ML-2细胞在一起的数据。
图66示出了关于化合物13和化合物B的组合与MOLM-13细胞在一起的数据。
图66a示出了关于化合物13和化合物B的组合与MOLM-13细胞在一起的数据。
图67示出了关于化合物13和化合物B的组合与OCI-AML3细胞在一起的数据。
图67a示出了关于化合物13和化合物B的组合与OCI-AML3细胞在一起的数据。
图68示出了关于化合物12和化合物B的组合与GDM-1细胞在一起的数据。
图68a示出了关于化合物12和化合物B的组合与GDM-1细胞在一起的数据。
图69示出了关于化合物12和化合物B的组合与ML-2细胞在一起的数据。
图69a示出了关于化合物12和化合物B的组合与ML-2细胞在一起的数据。
图70示出了关于化合物12和化合物B的组合与MOLM-13细胞在一起的数据。
图70a示出了关于化合物12和化合物B的组合与MOLM-13细胞在一起的数据。
图71示出了关于化合物12和化合物B的组合与OCI-AML3细胞在一起的数据。
图71a示出了关于化合物12和化合物B的组合与OCI-AML3细胞在一起的数据。
图72示出了关于AMG 232和各种MAP激酶路径抑制剂的组合的数据。
图73示出了关于AM-7209和各种MAP激酶路径抑制剂的组合的数据。
图74示出了关于RG7112和各种MAP激酶路径抑制剂的组合的数据。
图75示出了关于AMG 232和各种PI3激酶路径抑制剂的组合的数据。
图76示出了关于AM-7209和各种PI3激酶路径抑制剂的组合的数据。
图77示出了关于RG7112和各种PI3激酶路径抑制剂的组合的数据。
图78示出了关于AMG 232和内在凋亡路径中的各种活性化合物的组合的数据。
图79示出了关于AM-7209和内在凋亡路径中的各种活性化合物的组合的数据。
图80示出了关于RG7112和内在凋亡路径中的各种活性化合物的组合的数据。
图81示出了关于AMG 232和各种化疗化合物的组合的数据。
图82示出了关于AM-7209和各种化疗化合物的组合的数据。
图83示出了关于RG7112和各种化疗化合物的组合的数据。
图84示出了关于AMG 232和各种化疗化合物的组合的数据。
图85示出了关于AM-7209和各种化疗化合物的组合的数据。
图86示出了关于RG7112和各种化疗化合物的组合的数据。
图87示出了关于AMG 232和造血细胞系中的各种化合物的组合的数据。
图88示出了关于AM-7209和造血细胞系中的各种化合物的组合的数据。
图89示出了关于RG7112和造血细胞系中的各种化合物的组合的数据。
图A示出了AMG 232和顺铂的组合在H460肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图B示出了AMG 232和顺铂的组合在HCT116肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图C示出了AMG 232和CPT-11(伊立替康)的组合在HCT116肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图D示出了AMG 232和多柔比星的组合在SJSA-1肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图E示出了AMG 232和BRAF抑制剂AMG 2112819或MEK抑制剂1009089的组合在RKO肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图F示出了RG7112和PI3K抑制剂AMG 2520765的组合在U87肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图G示出了AMG 232和MEK抑制剂AMG 1009089的组合在A375肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图H示出了AMG 232和BRAF抑制剂AMG 2112819的组合在A375sq2肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图I示出了AMG 232、BRAF抑制剂AMG 2112819和PI3K抑制剂2539965的组合在RKO肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图J示出了AMG 232、BRAF抑制剂AMG 2112819和PI3k抑制剂AMG2539965的各种组合在RKO肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图K示出了AMG 232和多柔比星的组合在MOLM13肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图L示出了AMG 232和MEK抑制剂AMG1009089的组合在MOLM13肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图M示出了AMG 232和阿糖胞苷的组合在MOLM13肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图N示出了AMG 232和地西他滨的组合在MOLM13肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
图O示出了AMG 232和索拉非尼(Sorafanib)的组合在MOLM13肿瘤中的肿瘤异种移植数据。
具体实施方式
本发明提供于组合疗法，其包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂，其尤其用于治疗癌症。本发明还涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂。
术语“包含(comprising)”旨在是开放式的，包括指示的组分但不排除其它成分。
术语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”意指改善、减轻或消除特定疾病或病状的一个或多个症状，或者预防或延迟特定疾病或病状的一个或多个症状的发作的化合物或化合物组合的量。
术语“患者(patient)”和“受试者(subject)”可以互换地使用且意指动物诸如狗、猫、牛、马、绵羊和人类。特定患者是哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性。
术语“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable)”意指所提及的物质(诸如化合物或该化合物的盐或含有该化合物的制剂或特定赋形剂)适用于施用给患者。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”等包括预防性(例如，防治性)治疗和姑息性治疗。根据本发明的术语“治疗”等意指减少或消除患者中的癌细胞。
术语“赋形剂(excipient)”意指通常被包括来用于配制和/或施用给患者的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂或不同于活性药物成分(API)的其它成分。
短语“本发明的化合物”包括MDM2抑制剂和/或根据使用背景的一种或多种另外的药物活性剂。
“MDM2抑制剂”被定义为分子量小于约1000的化合物，其如利用体外测试或通过其它方法所显示结合MDM2。
将本发明化合物以治疗有效量施用给患者。所述化合物可以单独施用或作为药学上可接受的组合物或制剂的一部分来施用。另外，化合物或组合物可以例如通过推注一次性地全部施用，通过例如系列片剂来多次施用，或者在一段时间内大体上均一地递送，例如使用透皮递送。还要注意，化合物的剂量可以随时间变化。
如果患者将接受或正在接受多种药物活性化合物，则所述化合物可以同时或序贯施用。例如，在片剂的情况下，活性化合物可以存在于一种片剂中或分开的片剂中，所述分开的片剂可以一次性施用或以任何顺序序贯施用。另外，应该认识到，组合物可以为不同形式。例如，一种或多种化合物可以经由片剂递送，而另一种化合物经由注射施用或作为糖浆口服施用。考虑了所有组合、递送方法和施用顺序。
术语“癌症”意指以不受调节的细胞生长为特征的哺乳动物的生理病状。癌症的一般类别包括癌、淋巴瘤、肉瘤和母细胞瘤。
本发明化合物可以用于治疗癌症。治疗癌症的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的一种或多种化合物或所述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
本发明化合物可以用于***。***的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的一种或多种化合物或所述化合物中任一种的药学上可接受的盐。
本发明还涉及所述化合物在制造用于治疗诸如癌症的病状的药物中的用途。
可以用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于：癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血***肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenousleukemia)、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma))；髓系造血***肿瘤(包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞白血病)；间质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤，例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经***的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其它肿瘤(包括黑素瘤、***瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma))。可以用本发明化合物治疗的其它癌症包括子宫内膜癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、恶性腹水和造血***癌症。
可以通过本发明化合物治疗的特定癌症包括软组织肉瘤、骨癌(诸如骨肉瘤)、乳腺肿瘤、膀胱癌、李法美尼(Li-Fraumeni)综合症、脑肿瘤、横纹肌肉瘤、肾上腺皮质癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和急性骨髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia)(AML)。
在涉及癌症治疗的本发明的一个特定实施方案中，该癌症被鉴定为p53野生型(p53WT)。在另一个特定实施方案中，该癌症被鉴定为p53WT和CDKN2A突变体。在另一方面，本发明提供了用于确定哪些患者应该被施用本发明化合物的诊断。例如，可以获取患者癌细胞的样品并进行分析，以确定所述癌细胞关于p53和/或CDKN2A的状态。在一方面，将在患有关于p53突变的癌症的患者中选出患有p53WT癌症的患者用于治疗。在另一方面，将患有为p53WT并且具有突变CDNK2A蛋白的癌症的患者从不具有这些特征的患者中选出。在另一方面，患者患有p53WT癌症并展现出MDM2扩增。分析用癌细胞的获取是本领域技术人员熟知的。术语“p53WT”意指由基因组DNA序列号NC_000017第9版(7512445..7531642)(GenBank)编码的蛋白质；由cDNA序列号NM_000546(GenBank)编码的蛋白质；或具有GenBank序列号NP_000537.3的蛋白质。术语“CDNK2A突变体”意指非野生型的CDNK2A蛋白质。术语“CDKN2A野生型”意指由基因组DNA序列号9:21957751-21984490(Ensembl ID)编码的蛋白质；由cDNA序列号NM_000077(GenBank)或NM_058195 9GenBank)编码的蛋白质或；或具有GenBank序列号NP_000068或NP_478102的蛋白质。
本发明化合物还可以用于治疗过度增殖性病症如甲状腺增生(尤其是格雷夫斯病(Grave's disease))，以及囊肿(如卵巢间质血管过多，这是多囊卵巢综合症(Stein-Leventhal综合症)的特征)。
本发明化合物可以在本申请和所述图中指定如下。
*AMG 1009089(在本文中也称为1009089或化合物3)是PD0325901。
本发明的MDM2抑制剂包括公开于PCT公开申请WO2011/153,509中的那些。该申请中公开的特定化合物是具有下文显示的结构和名称的AMG 232(实施例362)。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
在2013年6月10日提交的美国临时专利申请号61/833,196中阐述了AMG 232的特定合成。
制备某些中间体和起始材料的程序
用于制备以下物质的方法
步骤A.2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮
将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(在四氢呋喃中的1M溶液(1M in tetrahydrofuran)，117mL)历时1小时缓慢添加到2-(3-氯苯基)乙酸(10g,58.6mmol)在四氢呋喃(58mL)中的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌40分钟后，在10分钟的时间段内添加4-氯苯甲酸甲酯(10g,58.6mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。在-78℃下搅拌该反应3小时，然后使其升温至25℃。在25℃下保持两小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并在减压下移除大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取残余物。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。使产物从醚/戊烷重结晶以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):8.05(m,2H),7.62(m,2H),7.33(m,3H),7.21(br d,J＝7.3Hz,1H),4.45(s,2H)。MS(ESI)＝265.1[M+H]+。
步骤B：4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯
向2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮(30g,113mmol)在四氢呋喃(283mL)中的溶液添加甲基丙烯酸甲酯(12.65mL,119mmol)。然后添加叔丁醇钾(1.27g,11.3mmol)，并在室温下搅拌该反应2天。在真空下移除溶剂并用300mL乙酸乙酯代替。用盐水(50mL)、水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。经硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，以提供呈非对映体的约1:1混合物形式的4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.87(m,2H),7.38(m,2H),7.27-7.14(系列m,4H),4.61(m,1H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5H),2.45(m,1H),2.34(m,1H),2.10(ddd,J＝13.9,9.4,5.5Hz,0.5H),1.96(ddd,J＝13.7,9.0,4.3Hz,0.5H),1.22(d,J＝7.0Hz,1.5H),1.16(d,J＝7.0,1.5H)。MS(ESI)＝387.0[M+23]+。
步骤C：(3S,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
将4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(40g,104.0mmol)溶解于200mL无水甲苯中并在真空下浓缩。使用前将残余物放置在高真空下2小时。将化合物分成2x20g的批料并如下进行处理：在250mL玻璃氢化容器中用叔丁醇钾(2.33g,20.8mmol)处理在无水2-丙醇(104mL)中的4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(20g,52.0mmol)。添加在3.8mL甲苯中的RuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN)(0.191g,0.156mmol,Strem Chemicals,Inc.,Newburyport,MA)。1.5小时后，将容器加压至50psi(344.7kPa)并用氢气清洗五次并允许在室温下搅拌。反应根据需要再充入另外的氢气。3天后，将反应物合并，并在50％饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
将粗产物(主要为(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸异丙酯)溶解于四氢呋喃(450mL)和甲醇(150mL)中。添加氢氧化锂(1.4M,149mL,208mmol)，并在室温下搅拌溶液24小时。在真空下浓缩混合物，并将残余物再溶解于乙酸乙酯中。伴随搅拌添加1N盐酸水溶液，直到水层具有约1的pH。让各层分离并用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将物质溶解在200mL无水甲苯中，并用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,0.784g,3.12mmol)进行处理。在Dean-Stark条件下将反应加热至回流，直到开环酸(seco-acid)耗尽(约2小时)。将反应冷却至室温并用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥溶液，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(120g柱；用100％二氯甲烷洗脱)纯化粗制物。获得呈白色固体的标题化合物，其具有约94:6的对映体比率和甲基非对映体的7:3混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.22-6.98(系列m,5H),6.91(dt,J＝7.4,1.2Hz,0.3H),6.81(m,2H),6.73(dt,J＝7.6,1.4Hz,0.7H),5.76(d,J＝4.1Hz,0.3H),5.69(d,J＝4.7Hz,0.7H),3.67(dt,J＝6.6,4.3Hz,0.3H),3.55(td,J＝7.8,4.7Hz,0.7H),2.96(五重d,J＝13.5,6.7Hz,0.7H),2.81(m,0.3H),2.56(dt,J＝14.3,8.0Hz,0.7H),2.32(dt,J＝13.69,7.0Hz,0.3H),2.06(ddd,J＝13.7,8.4,4.1,0.3H),1.85(ddd,J＝14.1,12.5,7.4,0.7H),1.42(d,J＝7.0Hz,0.9H),1.41(d,J＝6.7Hz,2.1H)。MS(ESI)＝357.0[M+23]+。[α]D(22℃,c＝1.0,CH2Cl2)＝-31.9°；熔点98–99℃。
步骤D.(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
用双(三甲基硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的溶液(1.0M,17.45mL,17.45mmol)处理(3S,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5S,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(4.5g,13.4mmol)和烯丙基溴化物(3.48mL,40.3mmol)在四氢呋喃(22mL)中的-35℃(乙腈/干冰浴)溶液。使该反应历时1小时升温至-5℃，然后用50％饱和氯化铵淬灭。用100mL乙酸乙酯稀释反应并让各层分离。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供在真空下静置后呈白色固体的标题化合物。使用手性SFC(92％CO2，8％甲醇(20mM氨)，5mL/min，Phenomenex Lux-2柱(Phenomenex,Torrance,CA),100巴(10,000kPa)，40℃，5分钟方法)以确定该化合物具有96:4的对映体比率。(主要对映体：标题化合物，保留时间＝2.45分钟，96％；次要对映体(结构未示出，保留时间＝2.12min，4％)。标题化合物通过在回流下添加到庚烷中(4.7g浆料化在40mL中)进行重结晶，并滴加1.5mL甲苯以增溶。将溶液冷却至0℃。过滤白色固体并用20mL冷庚烷冲洗以获得白色粉末。手性SFC(92％CO2，8％甲醇，Phenomenex Lux-2柱，与上面的方法相同)指示99.2:0.8的对映体比率。(主要对映体：2.45min，99.2％；次要对映体：2.12min，0.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.24(ddd,J＝8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.20–7.15(系列m,3H),6.91(t,J＝2.0Hz,1H),6.78(br d,J＝7.6Hz,1H),6.60(m,2H),5.84(ddt,J＝17.6,10.2,7.4Hz,1H),5.70(d,J＝5.3Hz,1H),5.21–5.13(系列m,2H),3.82(dt,J＝11.7,4.5Hz,1H),2.62(ABX JAB＝13.7Hz,JAX＝7.6Hz,1H),2.53(ABX,JAB＝13.9Hz,JBX＝7.2Hz,1H),1.99(dd,J＝14.1,11.9Hz,1H),1.92(ddd,J＝13.9,3.9,1.2Hz,1H)。13C NMR(CDCl3,100MHz,δppm):175.9,140.2,134.5,134.3,134.0,132.2,129.8,128.6,128.0,127.9,127.8,126.4,119.9,83.9,44.5,42.4,40.7,31.8,26.1。MS(ESI)＝375.2[M+H]+。IR＝1730cm-1。[α]D(24℃,c＝1.0,CH2Cl2)＝-191°。熔点111-114℃。
步骤E.(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯酰胺
将(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(113g,300.0mmol)与(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(93g,900.0mmol)合并，并且在100℃下加热悬浮液5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用1N盐酸(2X)、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并在真空下浓缩，以获得呈白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一个步骤。
步骤F.三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓
经由加料漏斗(addition funnel)将三氟甲磺酸酐(57mL,339mmol)历时60分钟滴加到(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-2-甲基戊-4-烯酰胺(73.7g,154mmol)和2,6-二甲基吡啶(78mL,678mmol)在二氯甲烷(700mL)中的-50℃溶液中。在-50℃下额外搅拌反应混合物一小时并在真空下浓缩以提供呈带红色的固体的标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一个步骤。
步骤G.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基硫基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮
将三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓(736mg,1.242mmol)称入烘干的50mL梨底烧瓶中并溶解在20mL无水甲苯中。在真空下去除甲苯，以去除固体中的微量水。重复该过程两次，并在强真空下干燥所得残余物。
通过将2-甲基丙-2-醇钾(3.0mL,3.00mmol,在四氢呋喃中的1M溶液)添加到丙-2-硫醇(331mg,4.35mmol)在8mL二甲基甲酰胺中的溶液(已经在氮气下制备并冷却至0℃)中来制备异丙基硫化钠(sodium isopropyl sulfide)的溶液。在室温下搅拌该硫化物溶液五分钟并冷却至0℃。将无水的三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓(736mg,1.242mmol)溶解于二甲基甲酰胺中(总共8mL)并在5分钟的过程中经由注射器转移(总共3次转移)至该硫化物溶液中。5分钟后，移除冰浴，并将浅橙色溶液加温至室温。
在搅拌过夜后，将混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。使水相在氯化钠中饱和并反萃取三次。用饱和碳酸氢钠洗涤合并的有机物两次，用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供通过硅胶柱色谱法(80g柱，0％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化的残余物。
用于制备以下物质的方法
步骤A.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮
将氢氧化锂水合物(64.6g,1540mmol)历时5分钟分批添加到三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓(以上步骤F)溶解于四氢呋喃(500ml)和水(300ml)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，并在真空下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(约1.3L)中并让各层分离。用1N盐酸(其经冰冷却，具有足够的盐酸用以质子化并去除任何残余的2,6-二甲基吡啶(300mL x 2))、水和盐水洗涤有机层。在真空下移除除溶剂，以提供通过硅胶柱色谱法(1500g柱，0％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化的残余物。还使该产物从环己烷中结晶。
步骤B.4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓
将(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(49.77g，98mmol)转移至含有4-甲基苯磺酸水合物(19.27g,101mmol)和搅拌棒的1000mL烧瓶中。将反应物悬浮于甲苯(230mL)中。该烧瓶配备有DeanStark汽水阀(trap)和回流冷凝器，并在预热浴中于回流下加热搅拌的混合物。1小时后，在真空下小心地移除溶剂，并在高真空下进一步干燥所得残余物。将标题化合物不纯化地用于下一步骤。
步骤C.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮
将4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓、无水碳酸钾粉末(26.9g,195mmol)和丙-2-硫醇(14ml,150mmol)与200mL刚经喷洒的(sparged)二甲基甲酰胺一起添加。在氩气下，于50℃下加热该混合物。约21小时后，将间氯过苯甲酸(68.2g，以重量计具有77％的纯度，在100mL二甲基甲酰胺中)的溶液转移至滴液漏斗中，并快速添加到搅拌的反应混合物中，同时将烧瓶浸没在冰浴中。5分钟后，使所得黄色溶液升温至室温。10分钟后，以固体形式添加另外的间氯过苯甲酸(12g，77％重量％)，并在室温下搅拌混合物。完成后，将混合物倒入乙酸乙酯中，并用已经倒入冰中的1M氢氧化钠(500mL)洗涤。反萃取水相三次，并用另外的1M NaOH((500mL，也倒入冰中的)洗涤。用乙酸乙酯洗涤水层一次，并合并有机物。将硫代硫酸钠(1M水溶液，250mL)添加到大锥形烧瓶中的有机物中，并搅拌混合物二十分钟。再用硫代硫酸钠(1M水溶液，250mL)洗涤有机相，并让混合物静置整个周末。将有机物浓缩至约500mL，然后序贯地用10％柠檬酸水溶液、1M氢氧化钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物，过滤，并浓缩以获得粗产物。通过快速柱色谱法(1.5kg硅胶柱，0％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化残余物，获得呈白色固体的标题化合物。
化合物AMG 232的合成(替代方案1)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
将三水合氯化钌(III)(22mg,0.084mmol)和高碘酸钠(1.12g,5.24mmol)添加到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基硫基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(390mg,0.752mmol)在乙腈(4.0mL)、四氯化碳(4.0mL)和水(6.0mL)中的混合物中。在环境温度下用力搅拌所得的深棕色混合物过夜。使该混合物滤过硅藻土垫，用乙酸乙酯洗涤。将滤液在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯反萃取水相两次，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至残余物，其通过快速色谱法(40g硅胶柱，0％至15％异丙醇/己烷的梯度洗脱)进行纯化。合并含有所需产物的部分，去除溶剂，再溶解于最少的ACN/水中，冷冻，并冻干以获得白色粉末。
随后，在环境温度下用力搅拌(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基硫基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(388mg,0.748mmol)、三水合氯化钌(III)(19.56mg,0.075mmol)和高碘酸钠(1.15g,5.38mmol)在乙腈(4mL)、四氯化碳(4.00mL)和水(4.00mL)中的混合物。四小时后，使该混合物滤过硅藻土垫，并将滤液在乙酸乙酯和2M HCl之间分配。用乙酸乙酯反萃取水相两次，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至残余物。通过快速色谱法(40g硅胶柱，0％至15％异丙醇/己烷的梯度洗脱)纯化该残余物。浓缩含有产物的部分，并与在先前实验中获得的固体合并。将合并的物质溶解于最少的乙腈/水中，冷冻，并冻干过夜，以获得白色固体。
AMG 232的合成(替代方案2)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
将高碘酸钠(2.85g,13.32mmol)和三水合氯化钌(III)(0.049g,0.189mmol)添加到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(1.73g,3.14mmol)在乙腈(18mL)、四氯化碳(18mL)和水(27mL)中的混合物中。在室温下用力搅拌该混合物25小时。用2M HCl稀释该混合物，并使其滤过硅藻土垫，并用乙酸乙酯冲洗。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱法(120g硅胶，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱；120g柱，0％至15％梯度异丙醇/己烷的梯度洗脱)纯化该物质两次。通过快速色谱法(220g硅胶；0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱，45分钟)再纯化一次，使用的方法是浓缩最纯的部分并放置在一边，并且汇集混合的部分并使其再接受色谱法。
随后，在环境温度下用力搅拌(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(4.1g,7.45mmol)、三水合氯化钌(III)(0.120g,0.459mmol)和高碘酸钠(6.73g,31.5mmol)在乙腈(40mL)、四氯化碳(40mL)和水(60mL)中的混合物23小时。通过添加2M HCl水溶液来稀释反应并滤过硅藻土垫，用大量乙酸乙酯洗涤。在真空下移除大部分有机物。将粗产物萃取至乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至残余物，通过快速色谱法(330g硅胶柱，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱；330g硅胶柱，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱)纯化该残余物两次，以获得灰白色泡沫。通过快速色谱法(220g硅胶柱；0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱，45分钟)再纯化该材料三次，使用的方法是浓缩最纯的部分并放置在一边，并且汇集混合的部分并使其再接受色谱法。
合并来自两个实验的混合部分并通过快速色谱法(220g硅胶柱；0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱，45分钟)再纯化两次，并再将纯的部分放置在一边。合并所有的纯部分，在真空下浓缩，溶解于最少的乙腈/水中并冻干。
AMG 232的合成(替代方案3)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
称取(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基哌啶-2-酮(5.05g,9.17mmol)放入含有大搅拌棒和2.04g高碘酸钠(2.04g)的500mL圆底烧瓶中。用四氯化碳(52mL)、乙腈(52mL)和水(78mL)稀释该混合物。将该烧瓶浸没在室温水浴中，并利用数字热电偶监测内部温度。
一次性添加水合氯化钌(约50mg)。内部温度上升至22℃，然后向水浴中加冰来冷却混合物。3分钟后添加另外的水合氯化钌(25mg)。在总共搅拌三十分钟后，以15分钟的时间间隔缓慢添加三份高碘酸钠(2.08g、2.07g和2.08g)。保持温度低于19℃，并且如果内部温度开始上升，则向水浴中快速加冰。在环境温度下搅拌混合物过夜。使该混合物滤过硅藻土垫，并用大量乙酸乙酯洗涤滤饼。在真空下浓缩滤液，并将其在2M HCl(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。
两轮快速柱色谱法(330g硅胶，然后220g硅胶，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱)提供标题化合物。使该物质的一部分从乙腈和水冻干。通过另外两轮快速柱色谱法(220g硅胶柱，然后330g硅胶柱，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱)再纯化较不纯的部分。合并来自两次操作的最纯的部分，在真空下浓缩并从乙腈和水冻干，以提供标题化合物。
另一种特定的MDM2抑制剂是在2013年2月28日提交的美国临时专利申请号61/770,901中公开的AM-7209(本文中的化合物C)。(参见其中的实施例5和下文)。AM-7209具有以下化学名称和结构：4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸
实施例1
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(2011年12月8日公开的WO2011/153509(AmgenInc.)的实施例351。
步骤A.2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮
将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(在四氢呋喃中的1M溶液，117mL)历时1小时缓慢添加到2-(3-氯苯基)乙酸(10g,58.6mmol)在四氢呋喃(58mL)中的-78℃溶液中。在-78℃下搅拌40分钟后，历时10分钟添加4-氯苯甲酸甲酯(10g,58.6mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液。在-78℃下搅拌该反应3小时，然后使其升温至25℃。在25℃下保持两小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并在减压下移除大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取残余物。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。使产物从醚/戊烷重结晶以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm):8.05(m,2H),7.62(m,2H),7.33(m,3H),7.21(br d,J＝7.3Hz,1H),4.45(s,2H)。MS(ESI)265.1[M+H]+。
步骤B：4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯
将甲基丙烯酸甲酯(12.65mL,119mmol)添加到2-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)乙酮(30g，113mmol，实施例1，步骤A)在四氢呋喃(283mL)中的溶液中。然后添加叔丁醇钾(1.27g,11.3mmol)，并在室温下搅拌该反应2天。在真空下移除溶剂并用300mL乙酸乙酯代替。用盐水(50mL)、水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。经硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空下浓缩，以提供呈非对映体的约1:1混合物形式的4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.87(m,2H),7.38(m,2H),7.27-7.14(系列m,4H),4.61(m,1H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5H),2.45(m,1H),2.34(m,1H),2.10(ddd,J＝13.9,9.4,5.5Hz,0.5H),1.96(ddd,J＝13.7,9.0,4.3Hz,0.5H),1.22(d,J＝7.0Hz,1.5H),1.16(d,J＝7.0,1.5H)。MS(ESI)＝387.0[M+23]+。
步骤C：(3S,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
将4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(40g，104.0mmol，实施例1，步骤B)溶解于200mL无水甲苯中并在真空下浓缩。使用前将残余物放置在高真空下2小时。将化合物分成2x20g的批料并如下进行处理：在250mL玻璃氢化容器中用叔丁醇钾(2.33g,20.8mmol)处理在无水2-丙醇(104mL)中的4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(20g,52.0mmol)。添加在3.8mL甲苯中的RuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN)(0.191g,0.156mmol,Strem Chemicals,Inc.,Newburyport,MA)。1.5小时后，将容器加压至50psi(344.7kPa)并用氢气清洁五次并允许在室温下搅拌。反应根据需要再充入另外的氢气。3天后，将反应物合并，并在50％饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物(主要为(4R,5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸异丙酯)溶解于四氢呋喃(450mL)和甲醇(150mL)中。添加氢氧化锂(1.4M,149mL,208mmol)，并在室温下搅拌溶液24小时。在真空下浓缩混合物，并将残余物再溶解在乙酸乙酯中。伴随搅拌添加1N盐酸水溶液，直到水层具有约1的pH。让各层分离并用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将物质溶解在200mL无水甲苯中，并用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS,0.784g,3.12mmol)进行处理。在Dean-Stark条件下将反应加热至回流，直到开环酸耗尽(约2小时)。将反应冷却至室温并用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥溶液，过滤并浓缩。通过快速色谱法在硅胶上(120g柱；用100％二氯甲烷洗脱)纯化粗制物。获得呈白色固体的标题化合物，其具有约94:6的对映体比率和甲基非对映体的7:3混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.22-6.98(系列m,5H),6.91(dt,J＝7.4,1.2Hz,0.3H),6.81(m,2H),6.73(dt,J＝7.6,1.4Hz,0.7H),5.76(d,J＝4.1Hz,0.3H),5.69(d,J＝4.7Hz,0.7H),3.67(dt,J＝6.6,4.3Hz,0.3H),3.55(td,J＝7.8,4.7Hz,0.7H),2.96(五重d,J＝13.5,6.7Hz,0.7H),2.81(m,0.3H),2.56(dt,J＝14.3,8.0Hz,0.7H),2.32(dt,J＝13.69,7.0Hz,0.3H),2.06(ddd,J＝13.7,8.4,4.1,0.3H),1.85(ddd,J＝14.1,12.5,7.4,0.7H),1.42(d,J＝7.0Hz,0.9H),1.41(d,J＝6.7Hz,2.1H)。MS(ESI)＝357.0[M+23]+。[α]D(22℃,c＝1.0,CH2Cl2)＝-31.9°；熔点98–99℃。
步骤D.(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
用双(三甲基硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的溶液(1.0M,17.45mL,17.45mmol)处理(3S,5R,6R)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5S,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(4.5g,13.4mmol，实施例1，步骤C)和烯丙基溴化物(3.48mL,40.3mmol)在四氢呋喃(22mL)中的-35℃(乙腈/干冰浴)溶液。使该反应历时1小时升温至-5℃，然后用50％饱和氯化铵淬灭。用100mL乙酸乙酯稀释反应并将各层分离。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供在真空下静置后呈白色固体的标题化合物。使用手性SFC(92％CO2，8％甲醇(20mM氨)，5mL/min，Phenomenex Lux-2柱(Phenomenex,Torrance.CA),100巴(10,000kPa)，40℃，5分钟方法)确定该化合物具有96:4的对映体比率。(主要对映体：标题化合物，保留时间＝2.45分钟，96％；次要对映体(结构未示出，保留时间＝2.12min，4％)。标题化合物通过在回流下添加到庚烷中(4.7g浆料化在40mL中)进行重结晶，并滴加1.5mL甲苯以增溶。将溶液冷却至0℃。过滤白色固体并用20mL冷庚烷冲洗以获得白色粉末。手性SFC(92％CO2，8％甲醇，Phenomenex Lux-2柱，与上面的方法相同)指示99.2:0.8的对映体比率。(主要对映体：2.45min，99.2％；次要对映体：2.12min，0.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.24(ddd,J＝8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.20–7.15(系列m,3H),6.91(t,J＝2.0Hz,1H),6.78(br d,J＝7.6Hz,1H),6.60(m,2H),5.84(ddt,J＝17.6,10.2,7.4Hz,1H),5.70(d,J＝5.3Hz,1H),5.21–5.13(系列m,2H),3.82(dt,J＝11.7,4.5Hz,1H),2.62(ABX JAB＝13.7Hz,JAX＝7.6Hz,1H),2.53(ABX,JAB＝13.9Hz,JBX＝7.2Hz,1H)。1.99(dd,J＝14.1,11.9Hz,1H),1.92(ddd,J＝13.9,3.9,1.2Hz,1H)。13C NMR(CDCl3,100MHz,δppm):175.9,140.2,134.5,134.3,134.0,132.2,129.8,128.6,128.0,127.9,127.8,126.4,119.9,83.9,44.5,42.4,40.7,31.8,26.1。MS(ESI)＝375.2[M+H]+。IR＝1730cm-1。[α]D(24℃,c＝1.0,CH2Cl2)＝-191°。熔点111-114℃。
步骤E.(2S)-2-((2R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基戊-4-烯酰胺
将(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(125.0g，333mmol，实施例1，步骤D)添加到(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇(101g,999mmol)中，并在110℃下和氩气下加热反应混合物25小时。用乙酸异丙酯稀释反应混合物，冷却至室温，并缓慢添加3M盐酸(400mL)。在室温下搅拌混合物20分钟，并让各层分离。用1M盐酸(200mL)和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供呈棕色油的所需产物(159g)。
步骤F.4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-环丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓
向配备有磁力搅拌棒、加料漏斗、隔板和内部温度传感器的2L 4颈圆底烧瓶中装入对甲苯磺酸酐(240g,734mmol)和无水二氯甲烷(600mL)。将内部温度调节至14℃并搅拌混合物10分钟。将(S)-2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基戊-4-烯酰胺(159.0g，334mmol，实施例1，步骤E)在无水二氯甲烷(400mL)中的溶液添加到反应混合物中。温度升高至17℃，然后恢复至14℃。将反应混合物冷却至7℃，并经由加料漏斗将2,6-二甲基吡啶(160mL,1372mmol)(经活化的分子筛干燥)滴加到反应混合物中。1小时后完成添加。从水浴中取出反应混合物并在室温下搅拌1小时。在回流下加热反应混合物16小时。LCMS指示有一些中间体残留。添加另外的对甲苯磺酸酐(0.25当量)和二甲基吡啶(0.5当量)并在回流下加热反应混合物8小时。LCMS指示反应完全。将反应混合物冷却至室温并经由加料漏斗伴随搅拌添加至1M硫酸水溶液(764mL,764mmol)中。该添加耗时30分钟，此后在室温下搅拌溶液30分钟。让各层分离并经硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空下浓缩以提供棕色浆液。为了去除浆液中的任何二氯甲烷，将其溶解在乙酸乙酯中并在真空下浓缩两次以提供浓稠的棕色浆液。添加乙酸乙酯(2L)，并在60℃下加热混合物，直到所有浆液溶解(约45分钟)。搅拌该溶液，同时使其冷却至室温。2小时后形成结晶，且让混合物冷却至10℃达1小时，然后通过真空过滤收集固体，并用冷的(10℃)乙酸乙酯洗涤。这提供70g呈灰白色结晶固体的所需产物。在真空下将滤液浓缩至1.5L并在10℃下搅拌混合物1.5小时。在真空下过滤该混合物以提供浅棕色结晶固体，NMR显示该固体为甲苯磺酸二甲基吡啶鎓。在真空下浓缩滤液以提供棕色浆液(161g)。将庚烷添加到该浆液中并加热该混合物。添加最少量的乙酸乙酯直到物质溶解。将溶液冷却至室温，然后放置在冷冻器中。通过真空过滤收集所得固体并用冷的(0℃)乙酸乙酯洗涤，以提供呈灰白色结晶固体的所需产物(34g)。浓缩滤液以提供深棕色油并通过快速色谱法在硅胶上(1.5kg SiO2柱，20％至100％丙酮/己烷的梯度洗脱)进行纯化，以提供呈浅棕色浆液的所需产物(73g)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-0.3至-0.2(m,2H),0.06–0.11(m,1H),0.31–0.36(m,1H),0.38–0.43(m,1H),1.57(s,3H),1.91(dd,J＝3.7和13.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.64(dd,J＝7.3和13.7Hz,1H),2.72(dd,J＝7.6和13.7Hz,1H),2.95(t,J＝13.9Hz,1H),3.32(dt,J＝3.7和10.8Hz,1H),4.47(t,J＝8.6Hz,1H),4.57–4.62(m,1H),5.32(d,J＝16.9Hz,1H),5.35(d,J＝10.3Hz,1H),5.46(t,J＝9.5Hz,1H),5.82(d,J＝10.5Hz,1H),5.84–5.93(m,1H),6.94(br s,1H),7.04(s,1H),7.14–7.20(m,5H),7.28–7.40(m,3H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H))。MS(ESI)440.1[M+H]+。
步骤G.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(叔丁硫基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基哌啶-2-酮
在室温下，将2-甲基-2-丙硫醇(0.195mL，1.796mmol，经活化的分子筛干燥)添加到在无水四氢呋喃(4mL)中的含有双(三甲基硅烷基)酰胺锂的在四氢呋喃中溶液(1.0M,1.8mL,1.8mmol)中(a solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide intetrahydrofuran(1.0M,1.8mL,1.8mmol)in anhydrous tetrahydrofuran(4mL))。在60℃下加热反应混合物。在60℃下保持15分钟后，以固体形式添加4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-环丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓(1.00g，1.632mmol，实施例1，步骤F)。在60℃下加热反应混合物12小时，然后冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取溶液三次并合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滗析并在真空下浓缩以提供棕色油。通过快速色谱法(80g SiO2柱，10至60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)进行的纯化提供呈无色浆液的所需产物。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-0.88至-0.85(m,1H),-0.16至-0.13(m,1H),0.22–0.27(m,1H),0.39–0.44(m,1H),1.28(s,3H),1.35(s,9H),1.66–1.71(m,1H),1.86(dd,J＝3.2和13.5Hz,1H),2.16(t,J＝13.7,1H),2.21–2.27(m,1H),2.60(dd,J＝4.4和12.0Hz,1H),2.65(d,J＝7.6Hz,2H),3.12(dt,J＝3.2和10.3Hz,1H),3.60(t,J＝11.3Hz,1H),4.68(d,J＝10.3Hz,1H),5.16–5.19(m,2H),5.83–5.92(m,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–7.04(m,3H),7.09–7.16(m,2H),7.19–7.24(m,2H)。MS(ESI)530.2[M+H]+。
步骤H.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
在18℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(叔丁硫基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基哌啶-2-酮(3.25g,6.13mmol，实施例1，步骤H)和高碘酸钠(1.33g)在乙酸乙酯(12mL)、乙腈(12mL)和水(18mL)中的溶液添加水合氯化钌(III)(30.0mg,0.135mmol)。添加后，温度上升至25℃。历时30分钟分五份(每份1.33g)添加另外的高碘酸钠，同时使温度维持低于22℃。1.5小时后的LCMS指示反应不完全，并添加高碘酸钠(1当量)。1.5小时后，真空过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并使各层分离。用乙酸乙酯萃取水层并合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩以提供绿色油。通过快速色谱法(330g SiO2柱，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱)进行的纯化提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-1.15至-1.05(m,1H),-0.35至-0.25(m,1H),0.18–0.28(m,1H),0.33–0.40(m,1H),1.45(s,9H),1.51(s,3H),1.86(dd,J＝2.7和13.7Hz,1H),1.87–1.93(m,1H),2.47(t,J＝13.9,1H),2.72–2.76(m,1H),2.76(d,J＝15.5Hz,1H),2.93(d,J＝13.7Hz,1H),3.12(d,J＝15.1Hz,1H),3.12(dt,J＝2.7和12.5Hz,1H),4.29(t,J＝11.5Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),6.86–6.89(m,1H),6.96(br s,1H),7.08–7.14(m,3H),7.15–7.35(m,3H)。MS(ESI)580.2[M+H]+。
实施例2
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺
在室温下，将草酰氯(0.033mL,0.379mmol)添加到2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(0.200g,0.344mmol，实施例1，步骤H)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在真空下浓缩以提供呈白色泡沫的酰基氯(206mg)。在室温下添加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中的1.0M溶液，0.516mL，0.516mmol)和无水四氢呋喃(0.5mL)。在室温下搅拌反应混合物5.5小时，然后用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滗析并在真空下浓缩以提供黄色泡沫。通过快速色谱法(12g SiO2柱，35％至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)进行的纯化提供呈灰白色泡沫的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-1.10至-1.00(m,1H),-0.38至-0.325(m,1H),0.17–0.26(m,1H),0.30–0.38(m,1H),1.43(s,3H),1.44(s,9H),1.85–1.92(m,1H),2.00(dd,J＝2.7和13.5Hz,1H),2.39(t,J＝13.7,1H),2.65–2.75(m,1H),2.73–2.80(m,2H),2.90–2.96(m,1H),3.31(dt,J＝2.9和10.8Hz,1H),4.30–4.38(m,1H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),5.63(br s,1H),6.64(br s,1H),6.90–6.91(m,1H),7.00(s,2H),7.06–7.11(m,3H),7.12–7.29(m,2H)。MS(ESI)579.2[M+H]+。
实施例3
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-N-苯乙酰胺
在0℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC,0.117g,0.612mmol)添加到2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(0.118g，0.204mmol，实施例1，步骤H)和苯胺(0.020mL,0.225mmol)的溶液中。在添加完成后，从冰浴中取出反应混合物并在室温下搅拌19小时。用冰冷的1M盐酸稀释反应混合物以调节pH至1，并用***(ether)萃取该溶液两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，滗析并在真空下浓缩以提供橙色油。通过快速色谱法(12g SiO2柱，15％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)进行的纯化提供呈白色泡沫的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-1.32至-1.20(m,1H),-0.40至-0.28(m,1H),-0.28至-0.10(m,1H),0.30–0.40(m,1H),1.45(s,9H),1.47(s,3H),1.94(br s,1H),2.07(dd,J＝2.7和13.7Hz,1H),2.39(t,J＝13.7,1H),2.67–2.73(m,2H),2.95(t,J＝13.5Hz,2H),3.30(dt,J＝2.7和11.0Hz,1H),4.31(br t,J＝11.7Hz,1H),4.94(d,J＝10.8Hz,1H),6.86–6.89(m,1H),6.99(s,1H),7.02–7.09(m,6H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),7.38(t,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H)。MS(ESI)655.3[M+H]+。
实施例4
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
步骤A.4-氯-3-氟苯甲酸甲酯
将4-氯-3-氟苯甲酸(450.0g,2.586mol,Fluorochem,Derbyshire,UK)在甲醇(4.5L)中的溶液冷却至0℃，并历时30分钟添加亚硫酰氯(450.0mL)。在环境温度下搅拌反应混合物12小时。通过TLC监测反应。完成后，在减压下去除溶剂，并用1.0M碳酸氢钠溶液(500mL)淬灭残余物。用二氯甲烷(2x5.0L)萃取水层。用盐水(2.5L)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得呈浅棕色固体的标题化合物。粗制化合物无需进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.82–7.74(m,2H),7.46(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤B.1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)乙酮
在-78℃以及氮气下，将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(在四氢呋喃中的1M溶液，4L，4000mmol)历时1小时添加到3-氯苯基乙酸(250.0g,1465mmol)在无水四氢呋喃(1.75L)中的溶液中。在-78℃下另外搅拌所得反应混合物1小时。然后，在-78℃下历时1小时添加4-氯-3-氟苯甲酸甲酯(221.0g，1175mmol，实施例4，步骤A)在四氢呋喃(500mL)中的溶液，并在相同的温度下搅拌所得反应混合物2小时。通过TLC监测反应。完成后，用2N盐酸(2.5L)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2x2.5L)萃取水相。用盐水(2.5L)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗制物质，其通过快速柱色谱法(硅胶：100至200目，产物洗脱在2％乙酸乙酯/己烷中)进行纯化，以获得呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.74(ddd,J＝10.1,8.9,1.8Hz,2H),7.56–7.48(m,1H),7.26(t,J＝6.4Hz,3H),7.12(d,J＝5.7Hz,1H),4.22(s,2H)。MS(ESI)282.9[M+H]+。
步骤C.5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯
在0℃下，将甲基丙烯酸甲酯(125.0g,1097mmol)和叔丁醇钾(在四氢呋喃中的1M溶液，115mL，115mmol)序贯添加到1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)乙酮(327.0g，1160mmol，实施例4，步骤B)在无水四氢呋喃(2.61L)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后加温至环境温度并搅拌12小时。完成后，用水(1.0L)淬灭反应并用乙酸乙酯(2x2.5L)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗制物质，其通过快速柱色谱法(硅胶：60至120目，产物洗脱在4％乙酸乙酯/己烷中)进行纯化，获得呈淡黄色液体的标题化合物(非对映体的混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.74–7.61(m,4H),7.47–7.40(m,2H),7.28–7.18(m,6H),7.16–7.10(m,2H),4.56(m,2H),3.68(s,3H),3.60(s,3H),2.50–2.39(m,2H),2.37–2.25(m,2H),2.10–2.02(m,1H),1.94(ddd,J＝13.6,9.1,4.2Hz,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)383.0[M+H]+。
步骤D.(3S,5R,6R)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5R,6R)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
在装有5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(138.0g，360mmol，实施例4，步骤C)(在转移至手套袋前在冰上冷却10分钟)的2000mL反应容器中，在处于氩气下和密封的手套袋中的同时，序贯添加无水2-丙醇(500mL)和叔丁醇钾(16.16g,144mmol)。搅拌该混合物30分钟。添加在30.0mL甲苯中的RuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN)(1.759g,1.440mmol,Strem Chemicals,Inc.,Newburyport,MA，在手套袋中称重)。在室温下用力搅拌该反应2小时。将该容器安置在氢化装置上，用氢气净化3次并加压至50psi(344.7kPa)。让反应在室温下搅拌过夜。完成后，用水(1.5L)淬灭反应并用乙酸乙酯(2x2.5L)萃取。用盐水(1.5L)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗制物质，其通过快速柱色谱法(硅胶：60-120目；产物洗脱在12％乙酸乙酯/己烷中)进行纯化，以提供呈非对映体混合物形式的深色液体。
将产物(240.0g,581mmol)溶解于四氢呋喃(1.9L)和甲醇(480mL)中，并添加一水合氢氧化锂(2.5M水溶液,480.0mL)。在环境温度下搅拌反应混合物12小时。完成后，在减压下去除溶剂，并用2N盐酸将残余物酸化至5至6之间的pH。用乙酸乙酯(2x1.0L)萃取水相。用盐水(750mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供深色液体，其在不经进一步纯化的情况下使用。
将粗制中间体的一部分(25.4g，主要为开环酸)添加到配备有Dean-Stark装置的500mL圆底烧瓶中。添加对甲苯磺酸吡啶鎓(0.516g,2.053mmol)和甲苯(274mL)，并使混合物回流1小时(油浴温度为约150℃)。将反应冷却至室温，并在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)稀释反应，用***(2×150mL)萃取，并用盐水(150mL)洗涤。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法进行的纯化(分成3份，330g SiO2/每份，0％至30％丙酮/己烷的梯度洗脱，35分钟)提供呈浅黄色固体和在C2处的非对映体的1:1.6混合物的标题化合物。MS(ESI)353.05[M+H]+。
步骤E.(3S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
将(3S,5R,6R)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮和(3R,5R,6R)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(18g，51.0mmol，实施例4，步骤D)添加到烘干的500mL圆底烧瓶中。将固体溶解在无水甲苯中并浓缩以去除外来水(adventitious water)。添加含3-溴丙-1-烯(11.02mL，127mmol，在添加前通过碱性氧化铝除去水分(pass neat))的四氢呋喃(200mL)，并将反应容器抽真空并再填充氩气三次。在-40℃(干冰/乙腈浴)下滴加双(三甲基硅烷基)酰胺锂(1.0M,56.1mL,56.1mmol)并在氩气下搅拌。使该反应逐渐升温至-10℃并在-10℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，浓缩，并将粗产物稀释在水(150mL)和***(200mL)中。让各层分离并用***再洗涤水层两次(200mL/每次)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩成残余物。通过快速色谱法(2x330g硅胶柱，0％至30％丙酮/己烷的梯度洗脱)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物。备选地可以使产物从最少量的含己烷的二氯甲烷(a minimum of hexanes in dechloromethane)中结晶。通过手性SFC测定出对映体过量为87％(90％CO2，10％甲醇(20mM氨)，5.0mL/min，100巴(10,000kPa)，40℃，5分钟方法，Phenomenex Lux-2(Phenomenex,Torrance,CA)(100mm x 4.6mm,5μm柱)，保留时间：1.62min.(次要)和2.17min.(主要))。可以通过在己烷和二氯甲烷中重结晶将纯度提升至>98％。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.24–7.17(m,3H),6.94(s,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,1H),5.90–5.76(m,1H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H),5.20–5.13(m,2H),3.81(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.62(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),2.50(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.96(d,J＝8.4Hz,2H),1.40(s,3H)。MS(ESI)393.1[M+H]+。
步骤F.(2S)-2-((2R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基戊-4-烯酰胺
在0℃下，向(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐(36.5g,265mmol,NetChem Inc.,Ontario,Canada)在甲醇(177mL)中的溶液添加甲醇钠(在甲醇中25％的溶液(25％inmethanol)，60.7ml，265mmol)。在添加期间形成沉淀物。在添加完成后，从冰浴中取出反应混合物并使其升温至室温。在真空下过滤反应混合物，并用二氯甲烷洗涤固体。在真空下浓缩滤液以提供浑浊的棕色油。将该油溶解于二氯甲烷(150mL)中，在真空下过滤并用二氯甲烷洗涤固体相，以提供呈透明橙色溶液的滤液。在真空下浓缩该溶液以提供呈浅棕色液体的(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇。
将(3S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(32g，81mmol，实施例4，步骤E)与(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇(26.7g,265mmol)合并，并且在100℃下加热悬浮液过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(2X)、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并在真空下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):0.23–0.30(m,2H),0.45–0.56(m,2H),0.81(m,1H),1.12(s,3H),1.92–2.09(m,3H),2.39(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.86(br s,1H),2.95(dtd,J＝9.5,6.3,6.3,2.9Hz,1H),3.44(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),3.49(m,1H),3.61(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),4.78(d,J＝5.6Hz,1H),4.95–5.13(m,2H),5.63(m,1H),5.99(d,J＝6.4Hz,1H),6.94–7.16(m,3H),7.16–7.32(m,4H)。MS(ESI)494[M+H]+。
步骤G.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-1-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-3-甲基哌啶-2-酮
在0℃下，向(2S)-2-((2R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3-氯苯基)-3-羟丙基)-N-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-2-甲基戊-4-烯酰胺(40.2g，81mmol，实施例4，步骤F)在二氯甲烷(80mL)中的溶液添加在二氯甲烷(220mL)中的对甲苯磺酸酐(66.3g,203mmol)，并在相同的温度下搅拌反应混合物10分钟。在0℃下经由加料漏斗滴加2,6-二甲基吡啶(43.6mL,374mmol,Aldrich,St.Louis,MO)。使反应混合物缓慢升温至室温，然后在回流下搅拌。24小时后，接连地添加碳酸氢钠(68.3g,814mmol)的水(600mL)溶液和1,2-二氯乙烷(300mL)。在回流下加热反应混合物1小时，然后冷却至室温。把各层分离并用二氯甲烷萃取水层。用1N盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层，然后在减压下浓缩。通过快速色谱法(1.5kg SiO2柱，10％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化残余物，以提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):0.06(m,1H),0.26(m,1H),0.57–0.67(m,2H),0.85(m,1H),1.25(s,3H),1.85–2.20(m,2H),2.57–2.65(m,2H),3.09(ddd,J＝11.8,9.8,4.8Hz,1H),3.19(t,J＝10.0Hz,1H),3.36(td,J＝10.3,4.6Hz,1H),3.63(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),4.86(d,J＝10.0Hz,1H),5.16–5.19(m,2H),5.87(m,1H),6.77(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.80–6.90(m,2H),7.02(t,J＝2.0Hz,1H),7,16(dd,J＝10.0,7.7Hz,1H),7.21(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),7.29(t,J＝10.0Hz,1H)。MS(ESI)476[M+H]+。
步骤H.4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(3-氯苯基)-3-环丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓
向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-1-((S)-1-环丙基-2-羟乙基)-3-甲基哌啶-2-酮(73.6g,154mmol)在甲苯(386mL)中的溶液添加对甲苯磺酸一水合物(30.3g,159mmol,Aldrich,St.Louis,MO)。使用Dean-Stark装置在回流下加热反应混合物。4小时后，冷却该反应并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色浆液的标题化合物。粗产物无需进一步纯化而用于下一个步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-0.25至-0.10(m,2H),0.08–0.18(m,1H),0.33–0.50(m,2H),1.57(s,3H),1.92(dd,J＝3.7和13.9Hz,1H),2.37(s,3H),2.63(dd,J＝7.3和13.7Hz,1H),2.72(dd,J＝7.6和13.7Hz,1H),2.93(t,J＝13.7Hz,1H),3.29(m,1H),4.51(t,J＝8.6Hz,1H),4.57–4.63(m,1H),5.33(d,J＝17.1Hz,1H),5.37(d,J＝10.5Hz,1H),5.47(dd,J＝9.1和10.0Hz,1H),5.75–5.93(m,2H),6.80(br s,1H),7.08(s,1H),7.16–7.20(m,5H),7.25–7.32(m,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H)。MS(ESI)458[M+H]+。
步骤I.(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(叔丁硫基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基哌啶-2-酮
在室温和氩气下，向500mL圆底烧瓶中的双(三甲基硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的溶液(1.0M,135mL,135mmol)添加2-甲基-2-丙硫醇(15.25mL，135mmol，经活化的分子筛干燥)。将反应混合物加热至60℃。30分钟后，经由插管添加4-甲基苯磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(3-氯苯基)-3-环丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑并[3,2-a]吡啶-4-鎓(78g，123mmol，实施例4，步骤H)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液。在60℃下加热反应混合物3小时，然后冷却至室温。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供黄色泡沫。通过快速柱色谱法(1.5kg SiO2柱，具有5％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)进行的纯化提供呈灰白色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):-0.89至-0.80(m,1H),-0.15至-0.09(m,1H),0.27–0.34(m,1H),0.41–0.48(m,1H),1.28(s,3H),1.35(s,9H),1.70–1.77(m,1H),1.86(dd,J＝3.1和13.5Hz,1H),2.16(t,J＝13.7,1H),2.17–2.23(m,1H),2.60–2.63(m,3H),3.09(dt,J＝3.1和10.4Hz,1H),3.62(t,J＝11.1Hz,1H),4.70(d,J＝10.1Hz,1H),5.16(s,1H),5.19–5.21(m,1H),5.82–5.93(m,1H),6.65–6.80(m,1H),6.80–6.83(m,1H),6.84–6.98(m,1H),7.05–7.07(m,1H),7.12–7.18(m,2H),7.19–7.26(m,1H)。MS(ESI)548.2[M+H]+。
步骤J.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
在20℃下，向(3S,5R,6S)-3-烯丙基-1-((S)-2-(叔丁硫基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基哌啶-2-酮(62.17g，113mmol，实施例4，步骤I)和高碘酸钠(24.67g)在乙酸乙酯(216mL)、乙腈(216mL)和水(324mL)中的混合物添加水合氯化钌(III)(0.562mg,2.493mmol)。温度快速上升至29℃。将反应混合物冷却至20℃并历时2小时分五份(每份24.67g)添加剩余当量的高碘酸钠，小心地将内部反应温度维持在低于25℃。反应不完全，因此添加另外的高碘酸钠(13g)。温度从22℃增加至25℃。在额外搅拌1.5小时后，在真空下过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。让各层分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供深绿色泡沫。通过快速柱色谱法(1.5kg SiO2柱，0％至20％异丙醇/己烷的梯度洗脱)进行的纯化提供灰白色泡沫。将15％乙酸乙酯的庚烷溶液(970mL)添加到该泡沫中，并在80℃下加热混合物，直到泡沫溶解。然后缓慢冷却溶液，并在60℃下用先前获得的结晶物质接种该溶液。将混合物冷却至室温，然后让其在室温下静置2小时，然后通过真空过滤收集固体，以提供具有非常浅的桃红色色调的白色固体(57.1g)。在真空下浓缩母液以提供粉色泡沫(8.7g)。将15％乙酸乙酯的庚烷溶液(130mL)添加到该泡沫中，并在80℃下进行加热，以完全溶解该物质。冷却溶液，并在50℃下对其接种结晶物质。在冷却至室温后，通过真空过滤收集固体，以提供具有非常浅的桃红色色调的白色结晶固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):-1.10至-1.00(m,1H),-0.30至-0.22(m,1H),0.27–0.37(m,1H),0.38–0.43(m,1H),1.45(s,9H),1.50(s,3H),1.87(dd,J＝2.7和13.7Hz,1H),1.89–1.95(m,1H),2.46(t,J＝13.7,1H),2.69–2.73(m,1H),2.78(d,J＝14.9Hz,1H),2.93(dd,J＝2.0和13.7Hz,1H),3.07(d,J＝14.9Hz,1H),3.11(dt,J＝2.7和11.0Hz,1H),4.30(t,J＝13.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),6.75–6.87(m,1H),6.88–6.90(m,1H),6.98(br s,1H),7.02–7.09(m,1H),7.11–7.16(m,2H),7.16–7.25(m,1H)。MS(ESI)598.1[M+H]+。
实施例5
4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸
步骤A.4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
于3℃下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC,76g,398mmol)添加到2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(79.4g,133mmol,实施例4,步骤J)和4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(26.4g,146mmol)在吡啶(332mL)中的混合物中。让该混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并添加到1M盐酸的冰***液(1L)中。添加醚(1L)，并搅动各层，且然后让其分离。用1M盐酸(6x500mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩以提供灰白色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):-1.20至-1.12(m,1H),-0.35至-0.20(m,1H),0.05–0.20(m,1H),0.32–0.45(m,1H),1.45(s,9H),1.48(s,3H),1.86–1.98(m,1H),2.03(dd,J＝2.7和13.7Hz,1H),2.43(t,J＝13.7,1H),2.64–2.75(m,1H),2.80(d,J＝14.3Hz,1H),2.89–2.96(m,2H),3.24(dt,J＝2.5和10.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.96(s,3H),4.28–4.36(m,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),6.85–6.93(m,3H),6.99(br s,1H),7.06–7.18(m,4H),7.82(br s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(br s,1H)。MS(ESI)761.2[M+H]+。
步骤B.4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸
在室温下，将一水合氢氧化锂(18.2g,433mmol)在水(295mL)中的溶液添加到4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(164.9g,217mmol,实施例5,步骤A)在四氢呋喃(591mL)和甲醇(197mL)中的溶液中。在室温下搅拌15小时后，残留微量的酯，因此在50℃下加热反应混合物1小时。当反应完成后，在真空下浓缩混合物以去除四氢呋喃和甲醇。用水(1L)稀释浓稠混合物并添加1M盐酸(1L)。在布氏漏斗中通过真空过滤收集所得白色固体。移除真空，并将水(1L)添加到滤饼中。用刮勺搅拌该物质以使其均匀地悬浮于水中。然后通过真空过滤除去液体。再重复该洗涤循环三次以提供白色固体。在真空下和45℃下干燥该固体3天，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm-1.30至-1.12(m,1H),-0.30至-0.13(m,1H),0.14–0.25(m,1H),0.25–0.38(m,1H),1.30(s,3H),1.34(s,9H),1.75–1.86(m,1H),2.08–2.18(m,2H),2.50–2.60(m,1H),2.66(d,J＝13.7,1H),3.02–3.16(m,2H),3.40–3.50(m,1H),3.77(s,3H),4.05–4.20(m,1H),4.89(d,J＝10.5Hz,1H),6.90–6.93(m,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.22–7.26(m,3H),7.40–7.50(m,1H),7.54(br s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H)10.44(s,1H),12.29(br s,1H)。MS(ESI)747.2[M+H]+。
另一种特定的MDM2抑制剂是化合物B(也称为AMG 2653149或2653149)，其为公开PCT申请WO2011/153,509的实施例256。可以在本发明组合中使用的其它MDM2抑制剂包括在公开PCT申请WO2013/049250、美国临时专利申请号61/766,635和美国临时专利申请号61/784,230中公开的那些。可以在本发明组合中使用的其它MDM2抑制剂包括RG7112(也称为RO504337)、RG7388(也称为伊达鲁汀(idasanutin)和RO5503781)、SAR405838(也称为MI-773)、SAR299155、MK-8242(也称为SCH 900242)、CGM097和DS 3032。RG7112和SAR299155以及可以在本发明中使用的其它MDM2抑制剂的结构显示在Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 23(2013)2480-2485中，其汇总了MDM2抑制剂的临床路径。可以在本发明组合中使用的其它MDM2抑制剂包括RG7775和Novartis CGM097。
本发明的MDM2抑制剂可以与Aurora激酶抑制剂(诸如见于公开PCT申请WO2011/031842中的那些)组合使用。特定化合物是AMG900(实施例1)。
本发明的MDM2抑制剂可以与MAP激酶路径抑制剂组合使用。可以被抑制的MAP激酶路径中的蛋白质以及与MDM2抑制剂组合使用的此类蛋白质的抑制剂的实例是BRAF抑制剂、Pan-RAF抑制剂和MEK抑制剂。有三种主要的RAF同种型：ARAF、BRAF和CRAF。pan-RAF抑制剂对多于一种RAF同种型显示抑制活性。相反地，BRAF抑制剂对BRAF比对其它RAF蛋白质展现更多的抑制剂活性(或选择性)。
本发明的MDM2抑制剂可以与MEK抑制剂(诸如见于公开PCT申请WO2002/006213中的那些)组合使用。特定化合物是N-(((2R)-2,3-二羟丙基)氧基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺，也称为AMG 1009089或1009089(实施例39)。
本发明的MDM2抑制剂可以与BRAF抑制剂(诸如见于公开PCT申请WO2008/153,947中的那些)组合使用。特定化合物是AMG2112819(也称为2112819)(实施例56)。可以在本发明的组合中使用的另一种特定BRAF抑制剂是达拉菲尼。可以在本发明的组合中使用的另一种BRAF抑制剂是维罗非尼。
Pan-RAF抑制剂也可以与本发明组合中的MDM2抑制剂一起使用。特定的Pan–Raf抑制剂包括RAF265和MLN-2480。
本发明的MDM2抑制剂可以与MEK抑制剂组合使用。可以在本发明的组合中使用的特定MEK抑制剂包括PD0325901、曲美替尼、皮马色替、MEK162[也称为比美替尼(binimetinib)]、TAK-733、GDC-0973和AZD8330。可以与本发明组合中的MDM2抑制剂一起使用的特定MEK抑制剂是曲美替尼(也称为AMG 2712849或2712849)。另一种特定的MEK抑制剂是N-(((2R)-2,3-二羟丙基)氧基)-3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯甲酰胺，也称为AMG1009089、1009089或PD0325901。可以在本发明的组合中使用的另一种特定MEK抑制剂包括可比替尼(cobimetinib)。
在另一方面，本发明涉及本发明化合物与一种或多种作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)路径中的蛋白质的抑制剂的药剂的组合使用。PI3K路径中的蛋白质的实例包括PI3K、mTOR和PKB(也称为Akt或AKT)。PI3K蛋白质以包括α、β、δ或γ的数种同种型存在。考虑到可以在本发明中使用的PI3K抑制剂可以对一种或多种同种型有选择性。选择性意指所述化合物对一种或多种同种型的抑制比对其它同种型多。选择性是本领域技术人员熟知的概念，并且可以利用熟知的体外或基于细胞的活性测定来测量。优选的选择性包括相对于其它同种型而言对一种或多种同种型具有大于2倍(优选10倍，或更优选100倍)的选择性。在一方面，可以与本发明化合物组合使用的PI3K抑制剂是PI3Kα选择性抑制剂。在另一方面，该化合物是PI3Kδ选择性抑制剂。在又一方面，该化合物是PI3Kβ选择性抑制剂。
可以与本发明的一种或多种化合物组合使用的PI3K抑制剂的实例包括以下文献中公开的那些：PCT公开申请号WO2010/151791；PCT公开申请号WO2010/151737；PCT公开申请号WO2010/151735；PCT公开申请号WO2010151740；PCT公开申请号WO2008/118455；PCT公开申请号WO2008/118454；PCT公开申请号WO2008/118468；美国公开申请号US20100331293；美国公开申请号US20100331306；美国公开申请号US20090023761；美国公开申请号US20090030002；美国公开申请号US20090137581；美国公开申请号US2009/0054405；美国公开申请号U.S.2009/0163489；美国公开申请号US2010/0273764；美国公开申请号U.S.2011/0092504；或PCT公开申请号WO2010/108074。
用于与本发明化合物组合使用的优选PI3K抑制剂包括：
或其药学上可接受的盐。
还优选下式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X1是氟或氢；Y1是氢或甲基；且Z1是氢或甲基。可以在本发明的组合中使用的特定PI3K抑制剂是AMG 511(也称为AMG2539965或2539965)，其为公开PCT申请WO2010/126895的实施例148。
可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的其它PI3K抑制剂包括Pan-PI3K抑制剂诸如BKM120和GDC-0941；PI3Kα选择性抑制剂诸如AMG 511和BYL719；以及PI3Kβ选择性抑制剂诸如GSK-2636771。
抑制PI3K和mTOR二者的化合物(双重抑制剂)是已知的。在又一方面，本发明提供了PI3K和mTOR双重抑制剂在与MDM2抑制剂的组合使用中的用途。特定的双重抑制剂的一个实例是GDC-0980。
mTOR是PI3K路径中的蛋白质。本发明的另一方面将mTOR抑制剂与MDM2抑制剂组合使用。可以与本发明化合物组合使用的mTOR抑制剂包括在以下文献中公开的那些：PCT公开申请号WO2010/132598和PCT公开申请号WO2010/096314。可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的mTOR抑制剂包括AZD2014和MLN0128。
PKB(AKT)也是PI3K路径中的蛋白质。本发明的另一方面将AKT抑制剂与MDM2抑制剂组合使用。可以与本发明化合物组合使用的AKT抑制剂包括以下文献中公开的那些：美国专利号7,354,944；美国专利号7,700,636；美国专利号7,919,514；美国专利号7,514,566；美国专利申请公开号US 2009/0270445 A1；美国专利号7,919,504；美国专利号7,897,619；或PCT公开申请号WO 2010/083246 A1。可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的特定AKT抑制剂包括MK-2206、GDC-0068和AZD5363。
在本发明中，MDM2抑制剂还可以与CDK4和/或6抑制剂组合使用。可以在本发明组合中使用的CDK 4和/或6抑制剂包括在以下文献中公开的那些：PCT公开申请号WO 2009/085185或美国专利申请公开号US2011/0097305。
可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的其它化合物包括抑制作为内在凋亡路径的一部分的蛋白质的化合物。此类化合物的实例包括Bcl2/BclxL抑制剂(诸如那维克拉)以及Bcl2抑制剂(诸如ABT-199)。
可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的其它化合物包括BCR-ABL抑制剂诸如达沙替尼以及HDAC抑制剂诸如帕比司他。
可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的其它化合物包括：铂，诸如顺铂、卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin)；拓扑异构酶II抑制剂，通常为蒽环类抗生素(anthracycline)，诸如多柔比星、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、聚乙二醇化(pegylated)脂质体多柔比星盐酸盐、myocet和依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂诸如伊立替康(CPT-11)；DNA烷基化剂诸如替莫唑胺；以及核苷类似物诸如阿糖胞苷和地西他滨。
可以与本发明组合中的MDM2抑制剂组合使用的其它化合物包括受体和非受体激酶抑制剂，其包括酪氨酸激酶抑制剂。此类化合物的实例包括伊马替尼、达沙替尼、帕纳替尼、博舒替尼、尼洛替尼、奎扎替尼、米哚妥林、埃罗替尼和拉帕替尼。
本发明化合物还可以与治疗恶心的药物活性剂组合使用。可用于治疗恶心的剂的实例包括：屈***酚(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)；和丙氯拉嗪(prochlorperazine)；或其药学上可接受的盐。
本发明化合物还可以与放射治疗、激素治疗、外科手术和免疫治疗组合使用，所述治疗是本领域技术人员所熟知的。
由于本发明的一个方面考虑了利用可以分开施用的药物活性化合物的组合来治疗所述疾病/病状，因此本发明进一步涉及将分开的药物组合物以试剂盒形式组合。该试剂盒包含两种分开的药物组合物：本发明化合物和第二药物化合物。该试剂盒包含用于容纳分开的组合物的容器，诸如分开的瓶或分开的箔包装。容器的其它实例包括注射器、盒和袋。通常，该试剂盒包含分开的组分的使用说明书(direction)。当分开的组分优选以不同剂型来施用(例如，口服和肠胃外施用)、以不同的给药间隔来施用或者当开药医生或兽医需要滴定组合中的单个组分时，试剂盒形式是特别有利的。
这种试剂盒的一种实例是所谓的泡罩包装(blister pack)。泡罩包装在包装工业中是熟知的，并且被广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装一般由覆盖着优选透明的塑料材料箔的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹陷。这些凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接着，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并在与形成凹陷的方向相反的箔面上用相对坚硬的材料的薄片密封该塑料箔。结果，片剂或胶囊剂被密封在塑料箔与薄片之间的凹陷中。优选地，薄片的强度使得通过用手在凹陷上施加压力，由此在凹陷处的薄片中形成开口，可以将片剂或胶囊剂从泡罩包装中取出。然后可以经由所述开口取出片剂或胶囊剂。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以紧靠片剂或胶囊剂的数字的形式，借此所述数字与所指定的片剂或胶囊剂应当被服用的用药方案的天数一致。此类记忆辅助的另一个实例是印在卡片上的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二、...等...，第二周，星期一、星期二、...”等。记忆辅助的其它变型将是显而易见的。“日剂量”可以是要在给定日服用的一个片剂或胶囊剂或几个丸剂或胶囊剂。此外，本发明化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊剂组成，而第二化合物的日剂量可以由几个片剂或胶囊剂组成，反之亦然。记忆辅助应当反映这一点并且辅助纠正活性剂的施用。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了设计用来以预期的使用顺序一次一个地分配日剂量的分配器。优选地，该分配器装配有记忆辅助，以进一步促进对给药方案的顺应性。此类记忆辅助的实例是指示已分配的日剂量数目的机械计数器。此类记忆辅助的另一个实例是由电池供电的微芯片存储器，该存储器与液晶读数或声音提醒信号耦合，所述读数或信号例如读出上一个日剂量的服用日期和/或在要服用下一个剂量时提醒人们。
需要时，本发明化合物和其它药物活性化合物可以经口服、直肠、肠胃外(例如，静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、***内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉剂、膏剂或滴剂)，或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用给患者。考虑了被本领域技术人员用来施用药物活性剂的所有方法。
适于肠胃外注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄揽油)和可注射有机酯诸如油酸乙酯。可以通过例如使用包衣例如卵磷脂、在分散液的情况下保持所需粒度和使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含佐剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过添加各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止微生物污染。还可以期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物组合物的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下物质混合：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(a)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵类化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高龄土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂和片剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂时，相似类型的固体组合物还可以在软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。
固体剂型如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以被制备成带有包衣和外壳，诸如肠溶衣和本领域中熟知的其它包衣。它们还可以含有遮光剂，并且还可以是这样的组合物：其在肠道的一定部位以延缓的方式释放一种或多种活性化合物。可使用的包埋式组合物的实例是聚合物物质和蜡。在适当的时候，活性化合物还可以呈含有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。
用于口服施用的液体剂型包括药物学上可接受的乳液、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。
除了此类惰性稀释剂，该组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除了活性化合物之外，混悬液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物为优选的栓剂，其可以通过将本发明化合物与适宜的无刺激性的赋形剂或载体(诸如可可油、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，且因此在直肠或***腔内融化并释放活性组分。
用于本发明化合物的局部施用的剂型包括膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下将一种或多种活性化合物与生理上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼用膏剂、粉剂和溶液剂也被考虑为在本发明的范围内。
本发明化合物可以以约0.1mg/天至约3,000mg/天范围内的剂量水平施用给患者。对于体重为约70kg的正常成人而言，约0.01mg/千克体重至约100mg/千克体重的范围内的剂量通常是足够的。可使用的具体剂量和剂量范围取决于许多因素，包括患者的要求、受治疗的病状或疾病的严重性以及所施用的化合物的药理活性。如果本发明化合物已被批准，则该化合物的特定剂量是FDA批准的剂量。
本发明化合物可以作为药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药来施用。术语“盐”是指本发明化合物的无机盐和有机盐。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过单独地使呈游离碱或酸形式的纯化化合物与适宜的有机或无机碱或酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。所述盐可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。参见例如S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts,"J Pharm Sci,66:1-19(1977)。
本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括C1-C8烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯，以及芳基烷基酯诸如苄基酯。通常使用C1-C4烷基酯。本发明化合物的酯可以根据本领域中熟知的方法来制备。
本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括衍生自氨、C1-C8烷基伯胺和C1-C8二烷基仲胺的酰胺。在仲胺的情况下，该胺还可以呈含有至少一个氮原子的5或6元杂环烷基形式。通常使用衍生自氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺。本发明化合物的酰胺可以根据本领域技术人员熟知的方法来制备。
术语“前药”意指在体内被转化而产生本发明化合物的化合物。该转化可以通过多种机制发生，诸如通过在血液中水解发生。关于前药的使用的讨论提供在T.Higuchi和W.Stella,"Prodrugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，编辑Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。
为了说明这一点，因为本发明化合物含有羧酸官能团，所以前药可以包含通过用诸如以下的基团替代酸基的氢原子而形成的酯：(C1-C8烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基甲基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。
本发明化合物可以含有不对称或手性中心，且因此可以以不同的立体异构形式存在。考虑了该化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明考虑了所有几何和位置异构体。例如，如果该化合物含有双键，则考虑了顺式和反式形式二者(分别指定为Z和E)以及混合物。
立体异构体的混合物(诸如非对映体混合物)可以根据其物理化学差异，通过已知的方法(诸如色谱法和/或分级结晶法)分离成其单个的立体化学组分。对映体还可以通过如下方式分离：通过与合适的光学活性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。此外，一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳烃)。
本发明化合物可以以未溶剂化形式以及含有药学上可接受的溶剂诸如水(水合物)、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明考虑并包括了溶剂化和未溶剂化形式二者。
还有可能本发明化合物可以以不同的互变异构体形式存在。考虑了本发明化合物的所有互变异构体。例如，四唑部分的所有互变异构形式都包括在本发明内。此外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。
本领域技术人员将会认识到，本文中包含的化合物名称和结构可以基于化合物的特定互变异构体。虽然可能使用了仅针对特定互变异构体的名称或结构，但是预期所有互变异构体都包括在本发明内，除非另外说明。
还预期本发明包括使用实验室技术(诸如合成化学家熟知的技术)在体外合成的化合物；或使用体内技术(诸如通过代谢、发酵、消化等)合成的化合物。还考虑到本发明化合物可以使用体外和体内技术的组合来合成。
本发明还包括同位素标记化合物，它们与本文中列举的化合物相同，但是有一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。在一方面，本发明涉及其中一个或多个氢原子被氘(2H)原子替代的化合物。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记化合物，例如其中掺入了放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和检测而是特别优选的。另外，用较重的同位素(诸如氘，即2H)进行取代可以获得由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优点，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，且因此在一些情况下可以是优选的。本发明的同位素标记化合物一般可以通过用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂来制备。
本发明化合物可以以包括结晶态的多种固体状态和以无定形态存在。本发明化合物的不同的结晶态(也称为多晶型)和无定形态被考虑为本发明的一部分。
在合成本发明化合物时，可能需要使用某些离去基团。术语“离去基团”(“LG”)一般是指可被亲核试剂取代的基团。此类离去基团是本领域中已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(例如，I、Br、F、Cl)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)、硫化物(例如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并***等。亲核试剂的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏试剂(Grignard reagent)、阴离子物质(例如，醇盐、酰胺、负碳离子)等。
本文列举的所有专利、专利申请和其它文献都以引用的方式整体并入本文。
下面提供的实施例说明了本发明的具体实施方案。这些实施例旨在是代表性的，且不意图以任何方式限制权利要求的范围。
可以在本文中使用以下缩写：
细胞培养试剂
实施例
体外基于细胞的组合研究
从美国典型培养物保藏所(ATCC)、德国微生物和细胞培养物保藏所(DSMZ)和日本研究生物资源保藏所(JCRB)购买细胞系。每个细胞系在其推荐的生长培养基中进行培养。根据J.Med.Chem.2009,52,6189-6192,脚注13中阐明的程序制备细胞系A375sq2。
对于实施例1至71而言，将细胞以300至7500个细胞/孔的范围内的初始密度和30μL的体积(取决于细胞系的生长速率)接种到384孔细胞培养板中，以便粘附细胞在72小时的治疗期结束时将保持在亚汇合密度下。为了确定要在随后的组合实验中测试的适当浓度范围，在接种后16小时，将始于20μM的高最终浓度的10μL 19点两倍连续滴定的化合物以及0.25％二甲亚砜(DMSO)对照添加到细胞中。发光细胞活力测定(Promega；Madison,WI)被用来基于对所存在的ATP的量(代谢活性细胞的指标)的定量来确定活细胞数。在添加化合物前的零时间点(V0)以及72小时的化合物处理(T72)后，利用多标记读数器(Perkin Elmer；Waltham,MA)测量每个细胞系的发光。根据以下等式来计算生长抑制(GI)，其中V72是DMSO对照在72小时下的发光，且T72是用化合物处理的样品的发光：如果T72≥V0，则GI＝100x(1–((T72-V0)/(V72-V0)))；如果T72<V0，则GI＝100x(1–((T72-V0)/V0))。这个公式衍生自在美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的NCI-60高通量筛选中使用的生长抑制计算方法。在0％至200％的生长抑制的范围内，0值代表无抑制生长(即DMSO对照)，100通常代表停滞(零时间点读数下的信号当量)，且200代表完全杀死细胞。使用4参数逻辑模型(parameter logistic model)绘制反曲型剂量响应曲线(sigmoidal dose reponse curve)。对于在任何给定细胞系中测试的所有组合，选择每种化合物的起始高浓度和稀释因子以明确限定9个剂量的范围内的曲线最大值、曲线最小值和斜率。
基本上如上所述来进行双因子组合实验(two-way combination experiments)，例外情况如下。对于每个孔，将5μL 9点连续滴定的第一化合物(如前所述确定的稀释因子和起始高最终浓度)连同DMSO对照添加到384孔板的10个相同排(x轴)的细胞中。然后，将5μL 9点连续滴定的第二化合物(如前所述确定的稀释因子和起始高最终浓度)连同DMSO对照添加到10个相同列(y轴)的细胞。每个孔中DMSO的最终浓度为0.25％。在每个384孔板上实施重复的100孔(10x10)矩阵。如前所述计算该矩阵的每个孔的生长抑制，并且使用ChaliceTM分析器软件(Zalicus；Cambridge,MA)分析数据的协同相互作用，所述软件基于Loewe相加模型产生协同分数(Lehàr,J.等(2009)."协同药物组合趋于改善治疗相关选择性(Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevantselectivity)."Nat Biotech 27(7):659-666)和Rickles等(2012)“腺苷A2A和β-2肾上腺素能受体激动剂：通过***组合筛选而发现的新的选择性和协同性多发性骨髓瘤靶标(Adenosine A2A and Beta-2 Adrenergic Receptor Agonists:Novel Selective andSynergistic Multiple Myeloma Targets Discovered through SystematicCombination Screening)”Mol Cancer Therapeutics 11(7):1432。
Loewe ADD(相加)模型对组合效应定量。最初通过相加超出体积(AdditivityExcess Volume)对组合评级，所述相加超出体积被定义为ADD体积＝∑CX,CY(Idata–ILoewe)，其中ILoewe(CX,CY)是满足(CX/ECX)+(CY/ECY)＝1的抑制，且ECX,Y是单一剂曲线的ILoewe下的有效浓度。还使用“协同分数”，其中协同分数S＝logfX log fY∑Idata(Idata–ILoewe)(对所有非单一剂浓度对的求和)，且其中log fX,Y是用于每个单一剂的稀释因子的自然对数。这有效地计算测量面与Loewe相加响应面(the measured and Loewe additive responsesurfaces)之间的体积，其权重偏向高抑制并针对变化的稀释因子而校正。基于Idata值的测量误差和标准误差传播来计算每个协同分数的不确定性σS。
在示出的实施例中，生长抑制(％)矩阵含有使用上述公式从发光数据计算出的共同生长抑制值(consensus growth inhibition value)；ADD模型生长抑制(％)矩阵含有基于Loewe相加模型的预测生长抑制值，其衍生自建模的单剂生长抑制曲线；且ADD超量生长抑制(％)矩阵含有超过相加模型的生长抑制值。相加模型充当“无效假设(null-hypothesis)”且假定两种剂之间没有协同相互作用。从生长抑制剂量响应矩阵扣除ADD模型后观察到的任何活性(＝ADD超量生长抑制)指示协同作用。
对于实施例72-89而言，以如上所述的类似方式进行双因子组合实验，但使用高通量筛选模式。使细胞从液氮保存状态解冻。在细胞扩增并且在其预期的倍增时间下***后开始筛选。将细胞以下表中列出的细胞密度接种在黑色的1536孔或384孔组织培养物处理板的生长培养基中。
经由离心使细胞在测定板中平衡，并将其放置于附接至给料模块的37℃培养器中24小时，然后进行处理。处理时，收集一组未处理的测定板，并通过添加ATPLite一步发光测定试剂(Perkin Elmer；Waltham,MA)测量ATP水平。在多标记读数器(PerkinElmer；Waltham,MA)上使用超灵敏发光读取这些T零(T0)板。用化合物培养处理测定板72小时并测定终点处的活细胞数。经由自动化过程收集所有数据点；进行质量控制；并使用ChaliceTM分析器软件(Zalicus；Cambridge,MA)加以分析，所述软件基于Loewe相加模型产生协同分数(Lehàr等，同上)。如果测定板通过以下质量控制标准，则它们被接受：相对荧光素酶值在整个实验中始终是一致的；Z因子分数大于0.6；且未处理的/媒介物对照在板上的表现一致。评价每个实验组合的协同相互作用的统计显著性。使用具有不等方差的双样本学生t检验(Student’s t-test)，将针对异源组合(AxB)的单个重复计算的协同分数与组分自交(AxA和BxB)的单个重复的协同分数进行比较。只有其中AxB的协同分数在与AxA和BxB二者相比时具有统计显著性(p值<0.05)的那些组合被认为具有协同作用。
基本上如上所述来进行三因子组合实验，例外情况如下。如前所述设置十个相同的384孔板(每个板含有重复的100孔两因子组合)，不同之处在于添加3.3μL的3×最终浓度的每种化合物。然后将3.3μL单一固定浓度的第三化合物添加至给定板上的矩阵的所有孔中。因此，所述十个板包含9点连续滴定的第三化合物(z轴；如前所述确定的稀释因子和起始高最终浓度)连同DMSO对照(即，不添加化合物3)板。如前所述计算该矩阵的每个孔的生长抑制。下表中列出了用于以上确定的实验的细胞系的实例。该表格中的组织列指出了从中获取细胞的组织的类型，且突变列指出了在特定细胞系中鉴定的某些突变。
图1至图89中示出了体外基于细胞的组合研究的结果。
在图1至图71中，生长抑制(％)矩阵代表根据上述公式计算的来自给定组合的多个实验重复的共同生长抑制值。例如，在图1中，在2.5μM化合物A和3μM化合物1组合时获得的生长抑制为114％。ADD模型生长抑制(％)矩阵代表基于Loewe相加模型所预测的针对两种化合物之间的相加相互作用的生长抑制值并且衍生自每个单独剂的实验生长抑制活性。ADD超量生长抑制(％)矩阵代表超过相加模型的生长抑制值。例如，在图1a中，当2.5μM化合物A与3μM化合物1组合时，超过相加模型的生长抑制为26％(114％实验生长抑制–88％模型＝26％)。矩阵的阴影对应于生长抑制的程度，其中较暗的阴影/正生长抑制值代表较大的效应；将负生长抑制值从协同分数计算中排除。利用经测试的组分剂的浓度范围的归一化因数和给予在高效应水平下发生的协同相互作用的额外加权，基于给定组合的超量生长抑制值的总和来计算协同分数(Lehàr等，同上)。例如，在图1a中，化合物Ax化合物1的组合的协同分数为0.532；化合物Ax化合物A的自交组合的协同分数为0.621；且化合物1x化合物1的自交组合的协同分数0.432。
在图72至图89中，Y轴上的第一标签指示与特定MDM2抑制剂组合地接受测试的化合物的靶标。例如，在图72中，第一靶标是BRAF(测试化合物是维罗非尼)且最后的靶标是MEK(测试化合物是AZD8330)。Y轴上的下一个部分指示确切的组合。例如，在图72中，AMG232x维罗非尼意指所测试的组合为AMG 232和维罗非尼。在栅格顶部的X轴上，指出了经受测试的癌细胞系。在癌细胞系的上方，指出了突变状态。例如，在图72中，KRAS和BRAF指示这些标示下方的特定细胞系含有所指定的KRAS或BRAF突变(突变数据获自文献或Sanger(Cosmic)或Broad Institute(Cancer Cell Line Encyclopedia)癌症基因组数据库)。应当注意，这些实验中使用的细胞系是本领域技术人员已知的，并且与那些细胞系相关的各种突变可以由本领域技术人员容易地确定。同样，在图72上，TP53指示所指定的细胞系含有TP53突变。如上所提及，MDM2抑制剂在具有野生型TP53的癌症中显示活性。栅格的每个方格中的阴影指示鉴定出的协同作用的水平，其中较暗指示较高的协同作用。方格中的数字是协同分数，且如果数字加了下划线，则其指示该实验显示统计显著性。
体内肿瘤异种移植组合研究
根据这些一般程序进行体内肿瘤异种移植研究：
培养肿瘤细胞(表1)，进行收集并皮下移植到雌性无胸腺裸鼠的右侧腹中。当肿瘤达到约200mm3时，将小鼠随机分配到治疗组(n＝10/组)中并开始治疗(在图表上指示的天数)。表2中列出了化合物名称、给药频率和施用途径。每周测量肿瘤大小和体重2到3次。肿瘤体积由数显卡尺来测量，其计算为L x W x H并以mm3表示。通过利用比较对照组与治疗组的Dunnett调整多重比较进行的对数转化肿瘤体积数据的重复测量协方差分析(RMANOVA)，评价在生长曲线之间观察到的差异的统计显著性。对于组合研究而言，通过组合组与每个单一剂治疗组的一对一比较进行RMANOVA。
BD MatrigelTM基底膜基质是从Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)小鼠肉瘤提取的溶解的基底膜制剂(BD Biosciences,San Jose,CA)。
所有研究以盲性形式进行测量。
表1：
表2：
处理 途径 频率
AMG 232 PO QD
1009089(MEK) PO QD
顺铂 IP 1x/wk
CPT-11 IP 1x/wk
多柔比星 IV 1x/wk
2112819(BRAF) PO QD
RG7112(MDM2) PO QD
2520765(PI3K) PO QD
阿糖胞苷 IP 施用5天，停用2天
地西他滨 IP 3x/wk
缩写的定义：PO：经口填喂IP：腹膜内IV：静脉内QD：每天一次；Wk：周
所进行的体内组合研究：
1.AMG 232+MEK(RKO)，
2.AMG 232+BRAF(RKO)
3.AMG 232+顺铂(H460)
4.AMG 232+顺铂(HCT-116)
5.AMG 232+多柔比星(SJSA-1)
6.AMG 232+伊立替康(HCT116)
7.AMG 232+MEK(A375sq2)
8.AMG 232+BRAF(A375sq2)
9.AMG 232+BRAF+PI3K(RKO，三重组合)
10.AMG 232+多柔比星(Molm-13)
11.AMG 232+MEK(Molm-13)
12.AMG 232+阿糖胞苷(Molm-13)
13.AMG 232+地西他滨(Molm-13)
14.AMG 232+索拉菲尼(Molm-13)
图A至图O中示出了体内肿瘤异种移植组合研究的结果。
下表A说明了用于特定癌症类型的MDM2抑制剂与一种或多种另外的药物活性剂的具体组合。所获得的汇总于图中的数据表明：表A中列出的组合相对于当单独使用组合疗法的单个成员时所预期的抗癌活性显示增强的抗癌活性。应当注意，所观察到的治疗协同作用的大小可以根据所治疗的癌症类型和所用的剂而变化。
表A

Claims (51)

1.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
2.一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述结肠癌具有BRAF V600E或V600K突变。
4.一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。
5.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸、达拉菲尼和曲美替尼。
6.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸和达拉菲尼。
7.根据权利要求1、5至6中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤具有BRAF V600E或V600K突变。
8.根据权利要求1至4和7中任一项所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是达拉菲尼。
9.根据权利要求1至4或7中任一项所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼。
10.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
11.一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
12.一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肝癌具有BRAF V600E或V600K突变。
14.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
15.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述AML具有FLT3-ITD突变。
17.一种治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述NSCLC具有KRAS突变。
19.一种治疗肾癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
20.一种治疗胃癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼。
22.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述胃癌具有KRAS突变。
24.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和帕纳替尼。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
26.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和博舒替尼。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。
28.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；以及药学上可接受的赋形剂。
29.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
30.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；尼洛替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；皮马色替；以及药学上可接受的赋形剂。
32.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；PD0325901；以及药学上可接受的赋形剂。
33.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；维罗非尼；以及药学上可接受的赋形剂。
34.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；那维克拉；以及药学上可接受的赋形剂。
35.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达沙替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
36.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；帕比司他；以及药学上可接受的赋形剂。
37.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；地西他滨；以及药学上可接受的赋形剂。
38.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；阿糖胞苷；以及药学上可接受的赋形剂。
39.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；多柔比星；以及药学上可接受的赋形剂。
40.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；依托泊苷；以及药学上可接受的赋形剂。
41.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；伊马替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
42.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；帕纳替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
43.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；博舒替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
44.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。
45.根据权利要求1至4或7至29中任一项所述的方法，其中所述MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。
46.一种用于治疗实体肿瘤的MDM2抑制剂药物和MEK抑制剂药物的组合。
47.一种用于治疗AML的MDM2抑制剂药物和MEK抑制剂药物的组合。
48.一种用于治疗实体肿瘤的MDM2抑制剂药物和BRAF抑制剂药物的组合。
49.一种用于治疗AML的MDM2抑制剂药物和BRAF抑制剂药物的组合。
50.MDM2抑制剂与BRAF抑制剂的组合用于制造用来管理或治疗受试者中的黑素瘤、肝癌、AML或结肠癌的药物的用途。
51.MDM2抑制剂与MEK抑制剂的组合用于制造用来管理或治疗受试者中的黑素瘤、肝癌、AML或结肠癌的药物的用途。
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