CN110963958A - 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种MDM2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用。具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的MDM2抑制活性，因此可用于制备治疗癌症(特别是p53野生型癌症)和其他MDM2活性相关疾病的药物组合物。

Description

一种MDM2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种MDM2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
p53基因是与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因，具有维持基因组稳定，抑制或阻止细胞转化的功能，从而抑制肿瘤的发生。以p53为靶点的抗肿瘤新药的研究已成为该领域的一个热点，研究结果表明，MDM2(murine double minute 2)是p53的关键负调节因子，p53激活MDM2转录，MDM2反过来抑制p53活性，二者形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达导致p53的快速降解以及p53通路的失活，从而影响了其对肿瘤的抑制水平，因此将p53从MDM2控制中释放出来，激活P53通路，预期可以到达抑制肿瘤细胞生长和诱导其凋亡的作用。与由于不常见原因引起的正常细胞P53激活不同的是，肿瘤细胞处于包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的持续的细胞应激下。因而，对肿瘤中p53途径的灭活具有强的选择性优势，并且有研究人员提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一观点，三个调查研究组已经使用小鼠模型证明p53功能的缺失是肿瘤得以维持的持续要求。当研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，该肿瘤会消退。
在50％的实体瘤和10％的液体瘤中，p53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌症中，p53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能，有报道指出MDM2以高达10％的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制因子p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53野生型中的p53途径。为了支持这一概念，一些p53野生型肿瘤似乎显示出凋亡功能的降低，但它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛蛋白连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域；以及3)从细胞核向细胞质输出p53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。这种治疗策略可以针对性地应用于p53野生型肿瘤，并且已有研究显示利用小分子MDM2抑制剂有希望减小肿瘤在体外和体内的生长。进一步地，在患有p53-灭活的肿瘤的患者中，由于抑制MDM2后，使正常组织中野生型p53得以稳定，可能会选择性地保护正常组织免受损害。
综上所述，本领域需要开发新型的MDM2抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的MDM2抑制剂。
本发明的第一方面，本发明提供了如下式I所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、或其水合物或或其溶剂化物：
Figure BDA0001819846930000021
其中，
Figure BDA0001819846930000022
为5元、6元或7元的杂环基；其中，所述的杂环基包括1-3个N原子，和0-2个选自下组S和O的杂原子；
X为C＝O或S＝(O)2；
n为1、2、3或4；
各个R各自独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Z1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基(包括单环、并环或桥环形式)、取代或未取代的C6-C10芳基；
Q选自下组：
Figure BDA0001819846930000023
m、p各自独立地为1、2、3或4；
各个Z2或Z3各自独立地选自下组：无、取代或未取代的C1-C7亚烷基、NR1、O、S、C＝O、S＝(O)2；
Z4选自
Figure BDA0001819846930000024
其中，所述的R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；或者所述的Rd和Re与相邻的N原子构成4-10元杂环，所述杂环含有1-2个氮原子和0-2个S或O原子；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基；
附加条件是，当Z4为
Figure BDA0001819846930000031
时，Q为
Figure BDA0001819846930000032
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001819846930000033
选自下组：
Figure BDA0001819846930000034
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所述的结构：
Figure BDA0001819846930000035
在另一优选例中，n为3。
在另一优选例中，R选自下组：取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C10芳基。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式III所述的结构：
Figure BDA0001819846930000036
其中，Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Rc选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基；
各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的苯基。在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式IV所述的结构：
Figure BDA0001819846930000041
在另一优选例中，所述的式I化合物具有选自下表A所示的结构：
表A
Figure BDA0001819846930000042
Figure BDA0001819846930000051
Figure BDA0001819846930000061
Figure BDA0001819846930000071
Figure BDA0001819846930000081
Figure BDA0001819846930000091
Figure BDA0001819846930000101
在另一优选例中，所述的“异构体”指针对手性中心
Figure BDA0001819846930000102
的光学活性异构体。
在本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面中所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括或通过以下步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)进行：
步骤(1)：
Figure BDA0001819846930000111
步骤(2)：
Figure BDA0001819846930000112
步骤(3)：
Figure BDA0001819846930000113
其中，各个基团的定义如第一方面中所述。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它包含(1)本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，它们被用于制备预防和/或治疗与MDM2的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括第二治疗剂，且所述的第二治疗剂选自下组：小分子抗肿瘤药物、抗体、ADC、细胞免疫治疗剂、或其组合。
在另一优选例中，所述的药物组合物被用于治疗选自下组的疾病：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血***肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma))；骨髓谱系造血***肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经***的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其他肿瘤(包括黑素瘤、***瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤)、子宫内膜癌、头部和颈部癌、胶质母细胞瘤、恶性腹水、造血***癌症、甲状腺增生症(尤其是Grave病)、囊肿、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、银屑病、接触性皮炎、结膜炎、***反应性鼻炎、全身性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、动脉粥样硬化、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、炎性疾病、缺氧、溃疡、病毒感染、细菌感染，和细菌性败血症。
在另一优选例中，所述的疾病为p53野生型癌症。
在另一优选例中，所述的癌症为p53野生型和CDKN2A突变体癌症。
在本发明的第五方面，提供了一种MDM2抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在本发明的第六方面，提供了一种体外抑制MDM2活性的方法，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与MDM2蛋白接触，从而抑制MDM2活性。
在另一优选例中，所述方法是非治疗性和非诊断性的。
在本发明第七方面，提供了一种***的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：对所述对象进行伴随诊断，以确定所述对象是否适合施用本发明化合物或药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类具有优异的抑制效果的MDM2抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-***基以及(1,2,4)-***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0001819846930000141
其中，
Figure BDA0001819846930000142
为5元、6元或7元的杂环基；其中，所述的杂环基包括1-3个N原子，和0-2个选自下组S和O的杂原子；
X为C＝O或S＝(O)2；
n为1、2、3或4；
各个R各自独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Z1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基(包括单环、并环或桥环形式)、取代或未取代的C6-C10芳基；
Q选自下组：
Figure BDA0001819846930000151
m、p各自独立地为1、2、3或4；
各个Z2或Z3各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C7亚烷基、NR1、O、S、C＝O、S＝(O)2；
Z4选自
Figure BDA0001819846930000152
其中，所述的R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；或者所述的Rd和Re与相邻的N原子构成4-8元杂环，所述杂环含有1-2个氮原子和0-1个S或O原子；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基；
附加条件是，当Z4为
Figure BDA0001819846930000153
时，Q为
Figure BDA0001819846930000154
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。适合形成盐的阳离子包括：碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001819846930000161
m、n、p、Z1、Z2、Z3、Z4、Q、R各自独立地为表A或表B中各个化合物所对应的基团或数值。
本发明一类优选的化合物如表A或表B中所示。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的MDM2的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗(稳定、减轻或治愈)癌症。可用本发明化合物治疗的癌症包括(而不限于)癌如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血***肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；骨髓谱系造血***肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤，例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经***的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其他肿瘤(包括黑素瘤、***瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤)。可用本发明化合物治疗的其他癌症包括子宫内膜癌、头部和颈部癌、胶质母细胞瘤、恶性腹水，和造血***癌症。
可用本发明化合物治疗的具体癌症包括软组织肉瘤、骨癌(如骨肉瘤)、乳腺肿瘤、膀胱癌、Li-Fraumeni综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤、肾上腺皮质癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌，和急性骨髓性白血病(AML)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001819846930000171
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、瘤内。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如化学抗癌药物)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如化学抗癌药物)。该其他药学上可接受的化合物(例如化学抗癌药物)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于治疗癌症或相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的化合物结构新颖且具有优异的MDM2抑制作用。本申请中，将现有的砜类化合物改造为硫亚胺类化合物，使其能够保持抑制MDM2的活性或表达量的同时，降低血浆蛋白结合率，游离型药物增多，易跨膜转运到器官组织发挥作用。
(2)本发明的化合物对正常细胞的毒性非常低，因而可以在较大的剂量范围内应用于治疗对象。
(3)本发明化合物具有良好的成药性，相较于现有化合物而言，本发明化合物具有更好的溶解度，且在体内实验之中表现出良好的生物利用度，除此之外，相较于现有化合物，本发明的化合物极易制成药学上可接受的盐，因而有助于进一步形成制剂。
(4)本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗癌症相关疾病。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例中出现的各个化合物通过以下途径制备：
实施例1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(丙基-2-砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的合成
Figure BDA0001819846930000181
Figure BDA0001819846930000191
步骤1：4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸甲酯
Figure BDA0001819846930000192
将4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代戊酸甲酯(36.5g)溶于乙醇(300ml)中，冷却至0～5℃，分批加入NaBH4(2.85g)，0～10℃反应2小时，TLC跟踪反应基本完全，滴加乙酸(～8ml)至不放出氢气为止，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯300ml，依次用水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓缩得37g 4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸甲酯。
步骤2：4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸
Figure BDA0001819846930000193
将37g 4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸甲酯溶于乙醇(300ml)中，加入LiOH.H2O(8.4g)的水溶液100ml，20℃反应18小时，TLC跟踪反应基本完全，滴加4N盐酸至pH<1，浓缩溶剂，加入甲苯50℃萃取250ml×2，用水洗涤，得到4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸的甲苯溶液直接进行下步反应。
步骤3：5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
Figure BDA0001819846930000201
将4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-5-羟基-2-甲基戊酸的甲苯溶液，加入TsOH.H2O(1.0g)，加热分水回流反应2小时，TLC跟踪反应基本完全，冷却后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓缩甲苯溶液得到粗品37.7g，柱层析分离得到5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮。
步骤4：(±)(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮
Figure BDA0001819846930000202
将5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(6.7g)和溴丙烯(7.26g)溶于THF(25ml)中，冷却至-50℃，滴加LiHMDS(26ml 1M in THF)溶液,滴完升至0℃搅拌1小时，TLC跟踪原料消失，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到6.0g产物，异构体较难通过过柱纯化，将6.0g产物加入50ml正庚烷/甲苯(10：1)，加热回流溶解，缓慢冷却至室温，析出2.8g固体，为(±)(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：7.22～7.11(m,4H),6.873(d,1H,J＝1.9Hz),6.745(d,1H,J＝7.8Hz),6.58～6.54(m,2H),5.804(m,1H),5.677(d,1H,J＝5.1Hz),5.157(d,1H,J＝10.2Hz),5.125(dd,1H,J＝1.6,15.3Hz),3.787(dt,1H,J＝4.5,12.2Hz),2.598(dd,1H,J＝7.9,14.1Hz),2.488(dd,1H,J＝7.1,13.7Hz),1.954(t,1H,J＝14.0Hz),1.897(dd,1H,J＝4.5,14.0Hz),1.389(s,3H).
步骤5：2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁基-2)-2-甲基戊烯-4-酰胺
Figure BDA0001819846930000203
将(±)(3S,5R,6R)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(1.0g)溶于甲苯(1ml)中，加入L-缬氨醇(0.825g)，加热至100℃反应5小时，TLC跟踪反应基本完全，冷却后加入乙酸乙酯，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥后，浓缩得2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁基-2)-2-甲基戊烯-4-酰胺1.48g。
步骤6：三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑[3,2-a]并-4-吡啶盐
Figure BDA0001819846930000211
将2-((2R,3R)-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁基-2)-2-甲基戊烯-4-酰胺(63.6g)溶于DCM(640ml)中，加入2,6-lutidine(57g)，冷却至-78℃，滴加Tf2O(97.6g)，滴完升至室温反应过夜，用0.5MTfOH溶液(200ml)洗涤，乙酸乙酯(500ml×2)萃取，有机相浓缩后溶于DCM(400ml)，柱层析分离，条件为：
硅胶：120g
每次上样量：10g
流动相：A为正庚烷，B为丙酮
时间(min) 流动相比例
0-5 25％
5-15 25％-35％
15-30 35％
30-35 25％
得到极性小的异构体(27.4g，34.8％)为三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑[3,2-a]并-4-吡啶盐：
1HNMR(d6-DMSO,400MHz):8.15～7.10(m,8H),5.812(m,1H),5.346(dd,1H,J＝1.2,16.8Hz),5.238(dd,1H,J＝1.5,10.1Hz),5.173(d,1H,J＝11.3Hz),5.003(dd,1H,J＝5.5,10.2Hz),4.870(t,1H,J＝10.2Hz),4.323(m,1H),4.057(ddd,1H,3.1,13.7,10.6Hz),2.812(dd,1H,J＝7.1,13.7Hz),2.717(dd,1H,J＝7.4,13.7Hz),2.316(t,1H,13.7Hz),1.993(dd,1H,J＝13.7,3.5Hz),1.303(s,3H),0.579(d,3H,J＝6.7Hz),0.524(d,3H,J＝7.0Hz),0.428(m,1H).
和极性大的异构体(22.8g，28.9％)为三氟甲磺酸(3S,5R,6S,8R)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑[3,2-a]并-4-吡啶盐：
1HNMR(d6-DMSO,400MHz):7.50～7.05(m,8H),5.902(m,1H),5.290(dd,1H,J＝1.6,17.2Hz),5.230(dd,1H,J＝2.4,10.2Hz),5.140(d,1H,J＝10.2Hz),5.084(dd,1H,J＝3.9,10.2Hz),4.927(t,1H,J＝10.2Hz),3.878(m,1H),3.423(m,1H),2.733(dd,1H,J＝8.3,14.1Hz),2.657(dd,1H,J＝6.7,13.7Hz),2.334(t,1H,13.7Hz),2.005(dd,1H,J＝13.7,2.7Hz),1.334(s,3H),0.884(d,3H,J＝6.6Hz),0.662(d,3H,J＝6.6Hz).
步骤7：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基巯基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure BDA0001819846930000221
氮气保护下将异丙硫醇(10.4g)滴加到叔丁醇钾的(82.2ml 1M THF)溶液中，适当冷却使温度不超过30℃，滴完搅拌10min，加入三氟甲磺酸(3S,5S,6R,8S)-8-烯丙基-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-8-甲基-2,3,5,6,7,8-六氢噁唑[3,2-a]并-4-吡啶盐(17.8g)的DMF溶液(80ml)，升至50℃反应3小时，TLC跟踪反应完毕，倒入600ml水中，乙酸乙酯(200ml×3)萃取，水洗，浓缩后柱层析分离得到13.5g油状产物(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基巯基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮。
步骤8：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基亚砜基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮
Figure BDA0001819846930000222
将(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基巯基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮(2.03g)溶于甲醇(25ml)，加入0.60ml30％双氧水，20～25℃反应2天，加入硫代硫酸钠溶液终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，柱层析分离得1.99g(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基亚砜基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮，为两个异构体的混合物，收率95％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.27～7.00(m,7H),6.978(d,1H,J＝6.8Hz),5.898(m,1H),5.260(d,1H,J＝16.8Hz),5.180(dd,1H,J＝1.2,10.0Hz),4.860(d,1H,J＝8.4Hz),3.620(t,1H,J＝10.5Hz),3.541(ddd,1H,J＝2.3,11.0,13.3Hz),3.017(m,2H),2.860(dd,1H,J＝2.7,12.9Hz),2.741(dd,1H,J＝8.2,14.1Hz),2.716(dd,1H,J＝2.8,13.3Hz),2.585(dd,1H,J＝6.7,13.7Hz),2.188(m,1H),2.101(t,1H,J＝13.7Hz),1.922(dd,1H,J＝2.8,13.7Hz),1.343(d,3H,J＝7.0Hz),1.277(d,3H,J＝7.0Hz),1.199(s,3H),0.863(t,1H,J＝6.6Hz),0.675(d,3H,J＝6.7Hz),0.481(d,3H,J＝7.0Hz).
步骤9：2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)
Figure BDA0001819846930000231
将(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基亚砜基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮(336mg)和三氟乙酰胺(142.4mg)溶于DCM(4ml)，然后加入MgO(126.5mg)和Rh2(OAc)4(6.9mg)，最后加入PhI(OAc)2(303.7mg)室温搅拌过夜，过滤，固体用DCM洗涤，溶液浓缩后，过柱，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝2：1，得58mg产物2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)，为两个异构体的混合物，收率14％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.3～7.1(m,6H),6.932(s,1H),6.860(t,1H,J＝3.2Hz),5.904(m,1H),5.239(m,2H),4.959(d,1H,J＝10.8Hz),4.450(dd,1H,J＝7.6,15.2Hz),4.135(m,1H),3.368(m,2H),3.186(ddd,1H,J＝1.6,7.6,9.2Hz),2.658(m,2H),2.390(m,1H),2.229(t,1H,J＝13.6Hz),1.898(dd,1H,J＝3.2,14.0Hz),1.522(d,3H,J＝7.0Hz),1.484(d,3H,J＝7.0Hz),1.282(t,1H,J＝7.2Hz),1.256(s,3H),0.684(d,3H,J＝6.8Hz),0.620(d,3H,J＝7.2Hz).
步骤10：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0001819846930000232
将2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)(150mg)和三氯化钌(7.3mg)溶于DCM/水(5ml/5ml)中，然后加入四丁基硫酸氢铵(15.8mg)和高碘酸钠(300mg)室温搅拌过夜，过滤，用DCM萃取，溶液干燥浓缩后，过柱，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1：1，得120mg产物2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸，为两个异构体的混合物，收率77.6％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(br,4H),7.19–6.89(m,4H),5.00(dd,1H,J＝20.4,11.0Hz),4.44(ddd,1H,J＝28.6,15.1,9.2Hz),4.08(m,1H),3.71–3.48(m,2H),3.39–3.17(m,2H),3.05–2.92(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.34–1.93(m,4H),1.51(d,3H,J＝7.1Hz),1.47(d,3H,J＝7.1Hz),1.46(s,3H),1.35(d,3H,J＝3.2Hz),0.47(d,3H,J＝7.0Hz).
步骤11：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸
Figure BDA0001819846930000241
将2-((3R,5R,6S))-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(100mg)溶于甲醇(2.0ml)，然后加入碳酸钾(417mg)室温搅拌2小时，加入水和乙酸乙酯，用3NHCl调pH至6，分液，溶液干燥浓缩后，过柱，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1：1到0：1，得两个异构体产物，极性大的为31mg，极性小的为18mg，总收率57％。
极性大的化合物001：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(br,4H),7.10–6.91(m,3H),6.84(dd,1H,J＝5.4,3.3Hz),5.38(d,1H,J＝11.0Hz),4.12–3.97(m,1H),3.40–3.20(m,2H),3.13(m,1H),2.94–2.72(m,2H),2.37(t,1H,J＝13.7Hz),2.19(m,1H),1.91(dd,1H,J＝13.8,3.0Hz),1.57(d,1H,J＝6.8Hz),1.41(s,3H),1.37(d,3H,J＝7.1Hz),1.35(d,3H,J＝7.1Hz),1.30–1.13(m,3H),0.61(d,2H,J＝6.6Hz),0.44(d,2H,J＝6.8Hz).
极性小的化合物002：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(br,4H),7.09–6.95(m,3H),6.86(dd,1H,J＝5.4,3.1Hz),5.30(d,1H,J＝11.0Hz),3.99(dd,1H,J＝13.6,10.4Hz),3.46(t,1H,J＝8.6Hz),3.30(ddd,1H,J＝14.0,10.9,3.1Hz),3.13(m,1H),2.99–2.76(m,3H),2.37(t,1H,J＝13.7Hz),2.12(dt,1H,J＝14.9,6.9Hz),1.90(dd,1H,J＝13.8,3.0Hz),1.43–1.34(m,6H),0.61(d,3H,J＝6.6Hz),0.42(d,3H,J＝6.9Hz).
实施例2
2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基丙基-2-砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的合成
Figure BDA0001819846930000251
步骤1：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮
Figure BDA0001819846930000252
将2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)(512mg)溶于甲醇(15ml)，然后加入碳酸钾(600mg)室温搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯，分液，溶液干燥浓缩后，过柱，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1：1到0：1，得两个异构体混合物352mg(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮，总收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(br,4H),7.16–6.97(m,3H),6.97–6.83(m,1H),5.90(ddt,1H,J＝17.3,10.1,7.4Hz),5.36(d,1H,J＝10.9Hz),5.31–5.15(m,2H),4.25–4.01(m,1H),3.37(ddt,2H,J＝13.8,10.3,6.1Hz),3.28–3.06(m,1H),3.04–2.84(m,1H),2.66(m,2H),2.26(m,2H),1.82(dd,1H,J＝13.5,3.2Hz),1.67(s,2H),1.40(d,J＝7.0,3H),1.37(d,J＝7.0,3H),1.22(s,3H),0.66(d,3H,J＝6.7Hz),0.53(d,3H,J＝6.8Hz).
步骤2：(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基-2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮
Figure BDA0001819846930000261
将(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮(350mg)溶于DMF(7.0ml)，冷却至0℃，加入60％氢化钠(38mg)，搅拌15min后，加入碘甲烷(180mg)，升至室温反应过夜，倒入冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得到(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基-2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮。
步骤3：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的合成
Figure BDA0001819846930000262
将(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基-2-丙基砜脒基)丁基-2-)哌啶-2-酮(141.6mg)和三氯化钌(7.8mg)溶于乙腈/水(5ml/5ml)中，然后加入高碘酸钠(322mg)室温搅拌过夜，过滤，用DCM萃取，溶液干燥浓缩后，过柱，淋洗液为正庚烷/乙酸乙酯＝1：1，得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-甲基-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的两个异构体，其中极性较小的异构体为003得到47.5mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.19(m,3H),7.18–7.02(m,4H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(d,J＝10.9Hz,1H),3.90(dd,J＝13.5,10.6Hz,1H),3.51–3.24(m,4H),3.03(d,J＝15.0Hz,1H),2.98(s,3H),2.88–2.75(m,1H),2.57(t,J＝13.8Hz,1H),2.20(dq,J＝13.6,7.2,6.6Hz,2H),2.00–1.83(m,2H),1.57–1.40(m,10H),1.35–1.25(m,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,1H),0.66(d,J＝6.2Hz,3H),0.45(d,J＝6.9Hz,2H).
极性较大的异构体为004得到40mg，收率28％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.19(m,3H),7.15–6.93(m,5H),6.83(d,J＝7.3Hz,1H),5.31(d,J＝11.0Hz,1H),3.97(m,1H),3.42(m,1H),3.28(m,3H),3.04(d,J＝14.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.80(d,J＝15.5Hz,2H),2.32(t,J＝13.7Hz,1H),2.26–2.16(m,1H),1.91(t,J＝14.5Hz,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,1H),0.66(d,J＝6.6Hz,3H),0.50(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例3：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-(N-氰基丙基-2-砜脒基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸的合成
Figure BDA0001819846930000271
步骤1：N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-硫亚基)氰胺的合成
Figure BDA0001819846930000272
参照实施例1中的步骤9，将三氟乙酰胺换为单氰胺得到N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-硫亚基)氰胺。
步骤2：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-(N-氰基丙基-2-砜脒基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸的合成
Figure BDA0001819846930000273
参照实施例1中的步骤10，将2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)换为N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-硫亚基)氰胺得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((2S)-1-(N-氰基丙基-2-砜脒基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸的一对异构体，通过制备HPLC分离得到两个异构体，峰1异构体为005：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.19(m,3H),7.19–7.04(m,3H),7.04–6.94(m,2H),4.98(d,J＝10.3Hz,1H),4.40(dd,J＝12.5Hz,1H),3.68(m,1H),3.47(t,J＝8.9Hz,1H),3.28(t,J＝12.0Hz,1H),2.93(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),2.89(m,3H),2.21(m,1H),2.12(q,J＝6.9Hz,1H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.63(d,J＝6.2Hz,3H),1.61(d,J＝6.2Hz,3H),1.49(s,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,2H),0.66(d,J＝6.6Hz,3H),0.54(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝592.2
峰2异构体006：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.19(m,3H),7.19–7.04(m,3H),7.04–6.94(m,2H),5.01(d,J＝10.3Hz,1H),4.40(dd,J＝12.5Hz,1H),3.66(tt,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.47(t,J＝8.9Hz,1H),3.38(t,J＝12.0Hz,1H),3.00(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),2.89(m,3H),2.35(m,1H),2.12(q,J＝6.9Hz,1H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.63(d,J＝6.2Hz,3H),1.61(d,J＝6.2Hz,3H),1.44(s,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,2H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H),0.50(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝592.2。
实施例4：化合物007的制备
Figure BDA0001819846930000281
步骤1：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001819846930000282
氮气保护下于0℃将2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(800mg)、对氨基苯甲酸甲酯(219mg)、DMAP(324mg)和EDC.HCl(508.4mg)依次加入到DCM(16ml)溶液中，加完室温搅拌过夜。TLC检测反应完全。冰浴下将水滴加到反应液中淬灭反应，冷的1NHCl溶液调节pH＝2，分液，有机相用1NHCl再洗涤一次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体600mg，收率62.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.06(m,6H),6.97(s,1H),6.91(t,J＝3.6Hz,1H),4.97(d,J＝10.9Hz,1H),4.56(dd,J＝13.9,10.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.39(dd,J＝16.4,11.7Hz,3H),2.89(q,J＝14.4Hz,2H),2.38(t,J＝13.8Hz,1H),2.15–1.92(m,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.46(s,3H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H),0.36(d,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(丙基砜脒基-2-)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001819846930000291
室温下依次将4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(600mg)和LiOH.H2O(127mg)加入到MeOH/H2O/THF(2.4ml/1.2ml/1.2ml)的溶液中，加完室温搅拌。TLC检测反应完全。浓缩掉溶剂，残留物加水10ml，乙酸乙酯20ml，冷的1NHCl溶液调节pH＝2，分液，水层用乙酸乙酯再提取一次，合并有机相，水洗,饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物制备分离冻干得白色固体250mg，收率48.4％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝7.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(m,6H),6.86(d,J＝19.2Hz,2H),5.13(s,1H),5.01(s,1H),4.43(s,1H),3.57(m,3H),3.08(d,J＝13.6Hz,1H),2.67(d,J＝13.9Hz,1H),2.48–2.06(m,3H),1.47(d,J＝38.1Hz,9H),0.77(s,3H),0.59(s,3H).LC-MS:M+1＝686.2
实施例5：
用不同的苯胺或磺酰胺代替对氨基苯甲酸甲基，采用实施例4的合成方法，得到相应的化合物008至024(见表格)。
实施例6：
Figure BDA0001819846930000301
步骤1：
Figure BDA0001819846930000302
室温氮气保护下将TBS-Cl(22.5g)的甲苯溶液(75ml)滴加到环丙磺酰胺(15g)和三乙胺(19.3g)的THF(240ml)中，加完室温搅拌48h。向反应液中加入MTBE(150ml)，室温搅拌30min，过滤掉固体，MTBE淋洗，滤液拌硅胶，柱层析分离，收集产品点得白色固体17.8g，y＝52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(s,1H),2.61–2.35(m,1H),1.22–1.10(m,2H),1.03–0.99(m,2H),0.97(s,9H),0.31(s,6H).
步骤2：
Figure BDA0001819846930000303
室温氮气保护下将PPh3(13.4g)和C2Cl6(12.1g)加入到反应瓶中，真空置换3次，再加入溶剂重蒸氯仿(100ml)，溶液加热至50℃，保温2h，再冷却至0℃，加入无水TEA(17.2g)，加完搅拌30min，再加入N-叔丁基二甲基硅基环丙磺酰胺(10g)的氯仿(40ml)溶液，加完保温搅拌30min；最后向上述反应液中通入无水氨气(约20min)，析出大量固体，TLC检测反应基本完全。反应液过滤掉固体，MTBE淋洗，滤液拌硅胶，柱层析分离，收集产品浓缩后得白色固体9.4g，y＝94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(s,2H),2.59(ddd,J＝12.6,7.8,4.7Hz,1H),1.16–1.08(m,1H),1.02(ddd,J＝15.7,6.6,4.2Hz,1H),0.96–0.91(m,2H),0.89(s,9H),0.11(s,3H),0.11(s,3H).
步骤3：
Figure BDA0001819846930000304
冰浴氮气保护下将TFA(5ml)滴加到N’-(叔丁基二甲基硅基)环丙基砜脒酰胺(8.5g)的DCM(15ml)中，加完室温搅拌2h，TLC检测反应基本完全。反应液浓缩干，加甲苯再浓缩干，加MTBE打浆，过滤出白色固体，真空干燥得7.5g，y＝80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,3H),3.07(tt,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.33–1.12(m,4H).
步骤4：
Figure BDA0001819846930000311
按照实施例1中的步骤10的方法，将2,2,2-三氟乙酰N-(((S)-2-((3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基丁基)(异丙基)(氧)-l6-砜脒基胺)换为(3S,5R,6S)-3-烯丙基-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基巯基)-3-甲基丁基-2)-3-甲基哌啶-2-酮，得到2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基砜基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,3H),7.18–7.07(m,4H),7.03(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),5.13(d,J＝11.0Hz,1H),4.02(dd,J＝13.9,10.4Hz,1H),3.63(ddd,J＝13.9,11.1,3.1Hz,1H),3.12(dd,J＝13.9,2.1Hz,1H),2.90(d,J＝13.4Hz,1H),2.50(d,J＝13.3Hz,1H),2.28(t,J＝13.6Hz,1H),2.25–2.17(m,1H),2.11(dd,J＝13.6,3.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.37(s,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H),0.54(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤5：
Figure BDA0001819846930000312
冰浴氮气保护下将2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基砜基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸(800mg)、环丙基砜脒磺胺三氟乙酸盐(705.3mg)、DMAP(736.4mg)和EDC.HCl(508.4mg)依次加入到DCM(20ml)中，加完室温搅拌18h，HPLC检测没有原料剩余。反应液用1NHCl洗涤，分液，水层用DCM提取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得泡沫状粗产品940mg，取部分样品用制备HPLC纯化得目标产物28.6mg，HPLC纯度97.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(br,4H),7.18–7.05(m,4H),5.13(d,J＝11.1Hz,1H),4.09–3.97(m,1H),3.78–3.62(m,1H),3.30(m,1H),3.19–3.07(m,1H),3.00(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.33–2.08(m,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(s,3H),1.29–0.95(m,5H),0.67(d,J＝6.6Hz,3H),0.53(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝670.2
实施例7：
步骤1：
Figure BDA0001819846930000321
室温氮气保护下将TBS-Cl(6.05g)的甲苯溶液(30ml)滴加到含1-甲基环丙基磺酰胺(4.5g)和TEA(6.74g)的THF(80ml)溶液中，加完室温搅拌48h，TLC检测反应基本完全。反应液加MTBE(150ml)，室温搅拌30min，过滤掉固体，MTBE淋洗，滤液拌硅胶，柱层析分离，收集产品点得白色固体2.9g，y＝43.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(br,1H),1.55(s,3H),1.38(t,J＝3.0Hz,2H),0.97(s,9H),0.80–0.74(m,2H),0.29(s,6H).
步骤2：
Figure BDA0001819846930000322
室温氮气保护下将PPh3(3.65g)和C2Cl6(3.3g)加入到反应瓶中，真空置换3次，再加入溶剂重蒸氯仿(70ml)，溶液加热至50℃，保温2h，再冷却至0℃，加入无水TEA(4.7g)，加完搅拌30min，再加入N-叔丁基二甲基硅基1-甲基环丙磺酰胺(2.9g)的氯仿(40ml)溶液，加完保温搅拌30min；最后向上述反应液中通入无水氨气(约20min)，析出大量固体，TLC检测反应基本完全。反应液过滤掉固体，MTBE淋洗，滤液拌硅胶，柱层析分离，收集产品浓缩后得白色固体2.3g，y＝79.3％。
步骤3：
Figure BDA0001819846930000323
冰浴氮气保护下将TFA(5ml)滴加到N’-(叔丁基二甲基硅基)-1-甲基环丙基砜脒酰胺(2.3g)的DCM(15ml)中，加完室温搅拌2h，TLC检测反应基本完全。反应液浓缩干，加甲苯再浓缩干，加MTBE打浆，过滤出白色固体，真空干燥得1.87g，y＝81.3％。
步骤4：
Figure BDA0001819846930000324
参照实施例6中的步骤5，得到一对异构体分别为
028A：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(br,3H),7.17–7.06(m,5H),5.11(d,J＝11.1Hz,1H),4.03(dd,J＝13.7,10.5Hz,1H),3.73–3.64(m,1H),3.30(d,J＝7.3Hz,2H),3.12(d,J＝13.8Hz,1H),3.04(d,J＝12.9Hz,1H),2.54(d,J＝12.9Hz,1H),2.27(t,J＝13.4Hz,1H),2.23–2.15(m,2H),1.55(s,4H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H),1.39(s,3H),1.00–0.84(m,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H),0.52(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝684.2
028B：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(br,4H),7.16–7.12(m,2H),7.09(dd,J＝6.0,4.5Hz,2H),5.11(d,J＝11.1Hz,1H),4.03(dd,J＝13.7,10.6Hz,1H),3.67(t,J＝10.7Hz,1H),3.30(d,J＝4.0Hz,2H),3.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.01(d,J＝12.8Hz,1H),2.52(d,J＝12.8Hz,1H),2.30(d,J＝13.5Hz,1H),2.26–2.20(m,1H),2.16(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),1.54(s,3H),1.53–1.48(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,7H),1.38(s,3H),0.97–0.83(m,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H),0.54(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝684.2
实施例8：
合成路线：
Figure BDA0001819846930000331
步骤1：
Figure BDA0001819846930000332
冰浴氮气保护下依次将2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基砜基)-3-甲基丁基-2-)-3-甲基-2-氧代哌啶基-3-)乙酸(600mg)、对甲苯磺酰胺(271mg)、DMAP(284mg)和EDC.HCl(445mg)加入到DCM(12ml)中，加完室温搅拌18h，HPLC检测没有原料剩余。反应液用1N HCl洗涤，分液，水层用DCM提取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离纯化得白色泡沫状固体产品565mg，y＝74.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(br,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.27–7.12(m,3H),7.09(d,J＝4.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.93–6.84(m,1H),5.12(d,J＝11.0Hz,1H),4.09(dd,J＝13.6,10.7Hz,1H),3.35(t,J＝9.2Hz,1H),3.26–3.11(m,2H),2.88(t,J＝13.4Hz,2H),2.62(d,J＝15.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.39(s,1H),2.31–2.21(m,1H),1.87(d,J＝13.1Hz,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H),1.31(s,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,3H),0.49(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤2:
Figure BDA0001819846930000341
PPh3(250mg)和C2Cl6(223mg)加入到反应瓶中，油泵/N2置换，再加入氯仿(10ml)溶清，加热至50℃左右，保温2h，析出大量白色固体。以上溶液冷却至0℃，加入无水TEA(284mg)，保温30min；再加入2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基砜基)-3-甲基丁基-2-)-3甲基-2-氧代哌啶基-3-)-N-对甲苯磺酰胺(565mg)的CHCl3溶液(10ml)，保温30min，通入氨气20min，LCMS显示有目标产物。反应液用DCM稀释，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，HPLC制备纯化得到固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(br,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(br,3H),7.15(d,J＝6.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),5.03(d,J＝11.2Hz,1H),4.04–3.93(m,1H),3.63–3.52(m,1H),3.31–3.25(m,2H),3.09(dd,J＝13.7,1.8Hz,1H),3.00(d,J＝13.0Hz,1H),2.52(d,J＝12.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.18–2.08(m,1H),2.01(t,J＝13.5Hz,1H),1.74(dd,J＝13.7,2.8Hz,1H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.23(s,3H),0.65(d,J＝6.6Hz,3H),0.46(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS:M+1＝720.2
实施例9：
合成路线：
Figure BDA0001819846930000342
步骤1：
Figure BDA0001819846930000351
室温下氮气保护将2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(800mg)溶于丙酮(10ml)，再加入无水碳酸钾(333mg)，最后滴加碘甲烷(342mg)，室温搅拌5～6h。TLC检测反应完全。过滤掉固体，乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩，残留物乙酸乙酯/水提取，水层用乙酸乙酯再提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩柱层析分离纯化得白色固体775mg。
步骤2：
Figure BDA0001819846930000352
氮气保护将2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((2S)-3-甲基-1-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-丙基砜脒基)丁基-2-)-2-氧代哌啶-3-基)乙酸甲酯(775mg)溶于无水甲醇(10ml)，冰浴下滴加30％甲醇钠/甲醇(5ml)，缓慢升至室温搅拌，TLC检测反应完全。冰浴，滴加醋酸至pH＝6，浓缩掉甲醇，残留物用乙酸乙酯/水提取，水层用乙酸乙酯再提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩柱层析分离纯化得白色固体556mg，收率83.4％。
步骤3、4：
Figure BDA0001819846930000353
氮气保护下将化合物19(200mg)溶于DCM(5ml)中，冰盐浴下，加入钠氢(60％，20.6mg)，搅拌10min，再加入乙酰氯(30mg)，缓慢升至室温搅拌2小时。0℃加入一水合氢氧化锂(42.8mg)/水/甲醇(各20ml)，室温搅拌约2h，加入2N盐酸至pH＝4左右，减压浓缩掉甲醇，残留物乙酸乙酯/水提取，水层用乙酸乙酯再提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，制备HPLC分离纯化得白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51–6.97(m,8H),5.13(d,J＝11.0Hz,1H),4.35(dd,J＝14.1,10.4Hz,1H),4.08(p,J＝7.0Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.32–3.29(m,1H),3.00(d,J＝12.9Hz,1H),2.63(d,J＝12.2Hz,1H),2.30(t,J＝13.7Hz,1H),2.19–2.05(m,2H),2.13(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H),1.39(s,3H),0.67(d,J＝6.6Hz,3H),0.51(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS：M+1＝609.2
实施例10：
参照实施例9，用丙烯酰氯代替乙酰氯可以得到041；用二甲氨基甲酰氯代替乙酰氯可以得到045；用4-吗啉羰酰氯代替乙酰氯可以得到046；用1-吡咯烷羰酰氯代替乙酰氯可以得到047；用氯甲酸乙酯代替乙酰氯可以得到048。
实施例11：
Figure BDA0001819846930000361
将化合物006(200mg)加入DCM/TFA(5ml/0.3ml)溶液中，加热回流2h，冷却后向反应液中加入碳酸氢钠水溶液调节pH＝4左右，分液，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，经制备HPLC纯化得目标产品034。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95–6.95(m,10H),5.22(d,J＝11.1Hz,1H),4.25(dd,J＝13.8,10.4Hz,1H),4.05(p,J＝6.9Hz,1H),3.62–3.52(m,1H),3.51–3.40(m,2H),3.00(d,J＝13.5Hz,1H),2.63(d,J＝13.6Hz,1H),2.34(t,J＝13.7Hz,1H),2.15(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.05(dd,J＝13.6,2.9Hz,1H),1.48(t,J＝7.1Hz,6H),1.39(s,3H),0.68(d,J＝6.6Hz,3H),0.50(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS：M+1＝610.2
实施例12：
参照实施例4，用化合物034代替化合物11可以得到054。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),9.61(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.50–7.06(m,6H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),5.13(d,J＝11.1Hz,1H),4.08(dd,J＝14.0,10.3Hz,1H),3.94(q,J＝7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(t,J＝12.8Hz,1H),3.47(d,J＝13.4Hz,1H),3.22(t,J＝9.6Hz,1H),3.11(d,J＝13.5Hz,1H),2.84(d,J＝13.3Hz,1H),2.18–1.98(m,4H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,2H),1.29(s,2H),0.55(d,J＝6.5Hz,3H),0.41(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS：M+1＝759.2。
实施例13：
参照实施例4，还可以合成化合物042、043、049、050、051、052和053。
表B
Figure BDA0001819846930000371
Figure BDA0001819846930000381
Figure BDA0001819846930000391
Figure BDA0001819846930000401
Figure BDA0001819846930000411
Figure BDA0001819846930000421
Figure BDA0001819846930000431
Figure BDA0001819846930000441
Figure BDA0001819846930000451
活性测试例1均相时间分辨荧光测定(HTRF测定)
体外HTRF测定的标准测定条件由以下组成：总反应体积为50ul的在黑色384-孔Costar聚丙烯板中在1XPBS缓冲液pH为7.4中的1mM DTT、0.1％BSA、2.5nMGST-hMDM2(aa1-188)、5nM生物素化-p53(aa1-83)、1.8nM SA-XLent(Cisbio；Bedford,MA)、0.6nM抗-GST穴状化合物(cryptate)单克隆抗体(Cisbio；Bedford,MA)和200mM KF。人MDM2的氨基酸残基1-188在大肠杆菌中被表达为氨基末端的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白(GST-hMDM2)。人p53的残基1-83在大肠杆菌中被表达为氨基末端的AviTag<TM>-TrxA-6xHis融合蛋白(生物素化p53)。每种蛋白质均通过亲和色谱法从细胞匀浆中分离出来。
具体地，将10uLGST-hMDM2与10ul在10％DMSO中的稀释的化合物(各种浓度，连续稀释)一起在室温下温育20分钟。将20uL生物素化-p53加入到GST-hMDM2+化合物混合物中，然后在室温下温育60min。将10uL由SA-XLent、抗-GST穴状化合物抗体和KF组成的检测缓冲液加入到GST-hMDM2、生物素化-p53和化合物反应物中，并放置在室温下以达到平衡并保持平衡>4hr。该反应物中的DMSO的最终浓度为2％。在微板多标记读取器上测量时间分辨荧光读数。相对于nutlin-3计算抑制百分比。
当MDM2抑制剂的效价增大时，执行改进的HTRF测定(HTRF2测定)。除了下面的试剂浓度变化之外，所有测定条件都与上述条件相同：0.2nM GST-hMDM2(1-188)、0.5nM生物素化-p53(1-83)、0.18nM SA-XLent，和100mM KF。
结果列于下表1，其中，+表示为<10nm，++表示为10～100nm，+++表示为>100nm。
表1HTRF分析
Figure BDA0001819846930000452
Figure BDA0001819846930000461
生物测试例2p21测定
hMDM2和p53之间的相互作用的抑制导致经由p53的稳定化和积累的p53通路的激活。p53激活许多基因的转录，其中一个基因是p21<WAF1/CIP1>。为了评估hMDM2抑制剂的效价，利用定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)测量相对于二甲亚砜(DMSO)-处理的对照细胞而言化合物相关的细胞中的p21转录本水平。
在第1天，将SJSA-1细胞以3x10 4个细胞/孔的密度接种在96-孔细胞培养板中的100ul生长培养基(RPMI1640；10mM HEPES；1mM丙酮酸钠；1X青霉素-链霉素-谷氨酰胺(PSQ)；和10％胎牛血清(所有试剂都得自Invitrogen；Carlsbad,CA))中。将该细胞在37℃和5％CO2下培养过夜。
在第2天，将hMDM2抑制剂连续稀释在DMSO(Sigma-Aldrich；St.Louis,MO)中。将5ul的每种化合物稀释液加入到245ul含有10％FBS的经过滤的测定培养基(RPMI1640，10mMHEPES，1mM丙酮酸钠，和1XPSQ)中。或者，还在存在10％人血清或10％小鼠血清的情况下，或者在不存在任何血清的情况下进行该测定。将生长培养基从接种的SJSA-1细胞上除去并用100ul/孔的测定培养基代替。然后将100ul含有稀释的抑制剂的培养基加入到每个孔中至最终体积为200ul。该化合物的剂量滴定产生范围为0.049uM–50uM的最终浓度，外加DMSO对照。将该细胞在抑制剂存在下在37℃和5％CO2下温育7小时。在温育结束时，将培养基从细胞上除去，并将该板储存在-80℃。
在第3天，使用Qiagen BioRobot Universal workstation从抑制剂-和DMSO-处理的SJSA-1细胞中纯化出总RNA，所述纯化按照来自制造商(Qiagen；Valencia,CA)的RNeasy96BioRobot8000试剂盒方案进行。
为了测量存在的p21转录本的水平，使用qRT-PCR。p21和管家基因、甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的水平都从来自每个抑制剂-或DMSO-处理的孔的总RNA以技术重复测定。在Applied BiosystemsPrism7900HT仪器上采用相对定量(ΔΔCt)方法使用下列循环条件测定qRT-PCR反应：48℃，30分钟，接着是95℃，10分钟，然后为40个由95℃，15秒和60℃，1分钟组成的循环。利用Applied BiosystemsSDS2.2软件用GAPDH作为内源对照以及用DMSO-处理的样品作为校准器来分析数据。SDS2.2软件为每个所处理样品计算出相对于DMSO对照的p21水平的相对定量(RQ)或增大倍数。由参考化合物的拟合曲线的最大值定义最大(100％)的p21诱导倍数。将所测试的每种抑制剂剂量下的p21诱导倍数转化为代表最大值百分比的值。利用XLFit软件(IDBusinessSolutions,Alameda,CA)制作剂量反应曲线以计算所测试的每种抑制剂的IC50转变值(transitvalue)。
结果列于下表2，其中，+表示为<1μM，++表示为1～10μM，+++表示为>10μM。
表2细胞分析(SJSA-1细胞)
Figure BDA0001819846930000471
Figure BDA0001819846930000481
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、或其水合物或或其溶剂化物：
Figure FDA0001819846920000011
其中，
Figure FDA0001819846920000012
为5元、6元或7元的杂环基；其中，所述的杂环基包括1-3个N原子，和0-2个选自下组S和O的杂原子；
X为C＝O或S＝(O)2；
n为1、2、3或4；
各个R各自独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Z1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基、取代或未取代的C3-C8的环烷基(包括单环、并环或桥环形式)、取代或未取代的C6-C10芳基；
Q选自下组：
Figure FDA0001819846920000013
m、p各自独立地为1、2、3或4；
各个Z2或Z3各自独立地选自下组：无、取代或未取代的C1-C7亚烷基、NR1、O、S、C＝O、S＝(O)2；
Z4选自
Figure FDA0001819846920000014
其中，所述的R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；或者所述的Rd和Re与相邻的N原子构成4-10元杂环，所述杂环含有1-2个氮原子和0-2个S或O原子；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C8的环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基；
附加条件是，当Z4为
Figure FDA0001819846920000021
时，Q为
Figure FDA0001819846920000022
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II所述的结构：
Figure FDA0001819846920000023
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式III所述的结构：
Figure FDA0001819846920000024
其中，Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Rc选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C1-C6的烷氧基；
各基团的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式IV所述的结构：
Figure FDA0001819846920000025
Figure FDA0001819846920000031
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下表所示的结构：
Figure FDA0001819846920000032
Figure FDA0001819846920000041
Figure FDA0001819846920000051
Figure FDA0001819846920000061
Figure FDA0001819846920000071
Figure FDA0001819846920000081
Figure FDA0001819846920000091
6.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括或通过以下步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)进行：
步骤(1)：
Figure FDA0001819846920000092
步骤(2)：
Figure FDA0001819846920000093
步骤(3)：
Figure FDA0001819846920000101
其中，各个基团的定义如权利要求1所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与MDM2的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
9.一种MDM2抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
10.一种体外抑制MDM2活性或表达量的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与MDM2蛋白接触。
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