UA120750C2 - Комбінована терапія, що включає інгібітор mdm2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, для лікування різних видів раку - Google Patents

Комбінована терапія, що включає інгібітор mdm2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, для лікування різних видів раку Download PDF

Info

Publication number
UA120750C2
UA120750C2 UAA201606309A UAA201606309A UA120750C2 UA 120750 C2 UA120750 C2 UA 120750C2 UA A201606309 A UAA201606309 A UA A201606309A UA A201606309 A UAA201606309 A UA A201606309A UA 120750 C2 UA120750 C2 UA 120750C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
cells
growth
shi
sho
Prior art date
Application number
UAA201606309A
Other languages
English (en)
Inventor
Шон Кенпіл
Шон Кенпил
Джуд Кенон
Пол Х'юз
Пол Хьюз
Джонатан Д. Олінер
Джонатан Д. Олинер
Ричард Дж. Риклз
Анн Й. Сайкі
Анн Й. Сайки
Original Assignee
Емджен Інк.
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Емджен Інк., Эмджен Инк. filed Critical Емджен Інк.
Publication of UA120750C2 publication Critical patent/UA120750C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

У даному винаході пропонуються фармацевтичні композиції для застосування для лікування гострого мієлогенного лейкозу, де одна композиція містить 2-((3R,5R,6S)-5-(3-xлopoфeнiл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((S)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і інша фармацевтична композиція містить децитабін або цитарабін.

Description

(56) ТІАМШИМ 2НОО ЕТ АГ, "Зігисішга! Меснапівт ої Ше (56) деасеїуїазе іппірйогв", ВІОСНЕМІСАЇ. УОШАМАГ,, (20080115),
Рап-ВСВ-АВІ. Іппіріог Ропаїйіпів (АР24534): І еззопе мо!. 409, по. 2, доі:10.1042/8420070779, ІМ 0264-6021,
Тог Омегсотіпо Кіпазе Іппірйог Ревзівіапсе", раде 581, ХРО55074060 (А) 36 " (пе мое доситепі "
СНЕМІСАГ ВІЇ ОС 5 ОВО РЕБІСМ, (20101130), МАВТІМЕМНІ Е ЕТ АГ, "Апійцтог асіїміу ої рітазепір, а мо. 77, по. 1, доі:10.1111/.1747-0285.2010.01054.х, зеіесіїме МЕК 1/2 іппірйог, іп сотбріпайоп мн РІЗК/ЯТОВ
ІМ 1747-0277, радев 1 - 11, ХРО55065379 (М) івпірйогв ог и тийі-їагрдеїеа Кіпазе іппірікюгз іп рітазепір- 24,25,27,42 " раде 8, соїштп г, рагадгарн 37 гезівтапі Нитап Ішпод апа соіогесіа! сапсег сеїїв",
КНОШАХ Н ШЕАМ ЕТ АГ, "Вовшінпіь із асіїме іп ІМТЕАМАТІОМАГЇ. ХОШВАМАЇ. ОЄ САМСЕВ. Ч«ООАМАЇ. сНгопіс рназе спгопіс туеїйоїа Іеикетіа анйег ітайіпір ІМТЕАМАТІОМАГЇ. 00 САМСЕА МОМ 2013, (20130430), мої. апа дазайіпір апа/ог піоїіпір «Негару айшге", ВІ ОО0 133, по. 9, ІЗ5М 1097-0215, радез 2089 - 2101, ХРОО2740445 12 АРА 2012, (20120412), мої. 119, по. 15, ІБ3М ЇМ 10-23,91 "7 те м/поїе доситепі "7 1528-0020, радев 3403 - 3412, ХРОО2740449 |У 25- КАО СНІА-І ЕТ АГ, "Варатусіп іпстеазе5 Ше роЗ/МОМ2 27,30,41,43 "Ше мое доситепі 7 ргоїеїп гайо апа р53-дерепаепі ароріовів ру ігапвіайопаї!
КОЛМА КЕМЗИКЕ ЕТ АГ, "Сопсотйапі іппірйіоп ої івпірйіоп ої тата іп сапсег сеї", САМСЕВ І ЕТТЕН5 28 СЕС
МОМ?2 апа Всі-2 ргоївіп пеййоп зупегдізіїсапу іпаисе 2009, (20091228), мої. 286, по. 2, ІЗ5М 1872-7980, радевз 250 тіоснопагіа! ароріовіз іп АМІ", СЕП СМС Е - 259, ХРОО2740446 ГУ) 10-23,31 " Не мое доситепі " (СЕОВСЕТОМУМ, ТЕХ.) СЕС 2006, (200612), мої. 5, ЕАІСНООК О 5 ЕТ АГ, "Асіїміу ої Не ога! МЕК іппірйог по. 23, ІЗ5М 1551-4005, радез 2778 - 2786, ігатейіпір іп райепів м адмапсейд теїапота: а рназе 1
ХРОО2740450 (У) 34 "У те улоїе доситепі 7 дозе-езсаїайоп іпа!", І АМСЕТ ОМСОГ ОС, І АМСЕТ
ВО5Е Р ЕТ АГ, "Мсі-1 аз а Іпегарешіїс їагдеї іп асціе РОВИОЗНІМО ЯАОЇР, ГОМООМ, СВ, мої. 13, по. 8, туевіодепоце Іеикетіа (АМУ", ГЕОКЕМІА доі:10.1016/51470-2045(12)70269-3, ІЗОМ 1470-2045,
ВЕБЗЕАВСН РЕРОНТЗ 2013 ЕІ БЕМІЕН І ТО ОВ, (20120801), радев 782 - 789, (20120716), ХРОО2727794 |М (20130122), мої. 2, по. 1, ІБ5М 2213-0489, радез 12 - 21,29 7 Ше мое доситепі 7 14, ХРОО2740451 ГУ) 34 " раде 13, соїштп г, Іпез 9- МАМО ЕТ АГ, "Сіїпіса! ехрепепсе ої МЕК іпнібіогз іп сапсег 137 Іпегару", ВІОСНІМІСА ЕТ ВІОРНУ5ІСА АСТА. МОЇ ЕСОЇ АВ
ЦО МЕМСЕ ЕТ АЇ, "Асіїмайоп ої р5З ру говсомйіпе- СЕП. ВЕБЕАВСН, ЕІ ЗЕМІЕВ 5СІЕМСЕ РОВІ ІБНЕН5, теадіаїеай зирргеззіоп ої МОМ2 ехргезвіоп", АМ5ТЕНВОАМ, МІ, (20070801), мої. 1773, по. 8, дої: 10.1016
ОМСОСЕМЕ, МАТОВЕ РОВІГІЗНІМО САООР, СВ, /)У.ВВАМСВА.2006.11.009, ІБОМ 0167-4889, радев 1248 - 1255, (20010531), мої. 20, по. 25, доі:10.1038 ХРО22181677 |У) 20-22,32 7 Те мое доситепі 7" /54.0ОМО.1204412, ІБ5М 0950-9232, радез 3206 - ПО ОІМОХІЕ ЕТ АЇ,, "Роїепі іппібйіоп ої «Нугоїа сапсег сеї Бу 3216, ХРОО2292792 (А) 34." Ше м поїв доситепі " їШе МЕК іппірбйог РООЗ25901 апа й роїепііайоп ру
СНІТНАА 0 РАГАКМІ ЕТ АГ, "Нізіопе деасеїуїазе зирргеввіоп ої (Пе РІЗК апа МЕ-карраВ раїпуаув", ТНУВО!Ю : іпрірйогв епнапсе (Не апіїсапсег асіїміу ої пийіп-З ОРГРІСІАЇ УООАМАГ.ОЄ ТНЕ АМЕНВІСАМ ТНУВОЇЮ апа іпдисе р5З3 Нурегасейуїайоп апа домпгедиіайоп ої АББОСІАТІОМ Аа 2008, (200808), мої. 18, по. 8, ІБ5М 1050-
МОМ2 апа мома депе ехргеввіоп", 7256, радез 853 - 864, ХРОО2740459 |У 32 " те мое
ІММЕБТІСАТІОМАЇ. МЕМ ОВОСБ5 ; ТНЕ Ч«ООВМА. аоситепі 7
ОБГ МЕМ/ АМТІСАМСЕВ АСЕМТ5, КІ ОМ/ЕН РЕМа ЛАМНОА ЕТ АЇ,, "Забіїїганоп ої Мате міа дестеазей
АСАОЕМІС РОВІ ІЗНЕНЗ5, ВО, (20100803), мої. 30, ирідийіпайоп із теадіаїей бу ргоївіп Кіпазе В/АКкКі-дерепаєпі по. 1, доії:10.1007/510637-010-9510-7, ІЗ5М 1573- рпозрпогуїакоп", ТНЕ «"«ОВМАГ. ОЕ ВІОЇ ОСІСАГ. 0646, радез 25 - 36, ХРОЗ5000732 ГУ) 36 " (те упо СНЕМІБТАМ 20 АЦО 2004, (20040820), мої. 279, по. 34, ІБЗМ досцтепі 7 0021-9258, радев5 35510 - 35517, ХРОО2740653 (А) 32 7" те
МАСМА КНАМ ЕТ АГ, "Оевіептіпайоп ої (Не сіах5 апа м поїе доситепі" івотогіт зеїесіїмку ої зтаїІ-тоїесціе пігїопе (54) КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ, ЩО ВКЛЮЧАЄ ІНГІБІТОР МОМ2 І ОДИН АБО БІЛЬШЕ
ДОДАТКОВИХ ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНИХ АГЕНТІВ, ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РІЗНИХ ВИДІВ
РАКУ
(57) Реферат:
У даному винаході пропонуються фармацевтичні композиції для застосування для лікування гострого мієлогенного лейкозу, де одна композиція містить 2-(ЗА,5А,65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3- іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і інша фармацевтична композиція містить децитабін або цитарабін.
Іпгібувацна расту (92) Модель АД ївгібування росту (60). «м... роя ООН 3 сравіяз в|яю ЗК ВК БАНК, тя я ! вімінімо м в те яв.
Го ол ин мок вл яд Ва тет иВИ-0т-О- х-і3в 391 |з | 45 іч. 54 ів кераотяд ав 1 443 | 145145
Мн раді ие пе п ние ве а Кв Пр злу пон зво зим Мо ЗИ щ сові в|ю хо сіввів ю в - ІІ Із мів в хі
Я іні аж вквих ян довж ож вовововревіх вовною
І: - ковря во во вінія ї я ШЕ зіізо зві. 5)
Го . пІвовя о 36 Я я Й ї з ї віх І поїв вія я й яв! ші раз вами зва, яв воша зв я ва я ат з ля яю Ст в яти
ШНЕКА БИ Бувайкоя ман крім ву аа во пе и я
Сподука А (мМ Сволуха А (вхМі)
Фиг. 2 - Приклан 2: АЗ75542
Пріоритет
Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/902717, поданої 11 листопаду 2013 року, яка таким чином включена до цього опису в повному обсязі шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
В цьому винаході пропонується комбінована терапія, що включає інгібітор МОМ2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, конкретно для лікування різних видів раку.
Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять інгібітор МОМ2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів для лікування різних видів раку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ роз являє собою супресор пухлини і фактор транскрипції, що відповідає на клітинний стрес активацією транскрипції численних генів, які беруть участь у зупинці клітинного циклу, апоптозі, старінні і відновленні ДНК. На відміну від нормальних клітин, у яких рідко виникають приводи для активації р53, пухлинні клітини постійно знаходяться в умовах клітинного стресу через різні ушкоджуючі чинники, включаючи гіпоксію і проапоптотичну активацію онкогена. Таким чином, існує виражена селективна перевага інактивації шляху р5З3 в пухлинах, і припускають, що елімінація функції р53 може бути передумовою для виживання пухлини. На підтримку цієї тези, три групи дослідників використовували моделі на мишах для демонстрації того, що відсутність функції р5З3 є постійною вимогою для підтримки пухлин, що вже утворилися. Якщо дослідники відновлювали функцію ро5З в пухлинах з інактивованим р5і3, відбувався регрес пухлин. роЗ інактивується шляхом мутації і/або втрати у 50 95 солідних пухлин і 10 95 лікворних пухлин. Крім того, при раку інші ключові учасники шляху р5З також є генетично або епігенетично модифікованими. МОМ2, онкобілок, інгібує функцію р5З3 та активується ампліфікацією гена із частотою, що, відповідно до повідомлень, досягає 10 95. У свою чергу, МОМ2 інгібується іншим супресором пухлини, рі4АКЕ. Було висунуте припущення про те, що модифікації в біохімічному шляху після ро53 можуть бути відповідальними щонайменше за часткову інактивацію шляху роЗ в пухлинах роза (р53 ма їуре). На підтримку цієї гіпотези, деякі пухлини роза", схоже, виявляють зниження здатності до апоптозу, хоча їх здатність до зупинки клітинного циклу залишається інтактною. Одна із стратегій лікування раку включає застосування молекул
Зо невеликого розміру, що зв'язуються із МОМ2 і нейтралізують його взаємодію із р5о3. МОМ2 інгібує активність р53 за трьома механізмами: 1) сприяє розкладу р53, діючи як ЕзЗ убіхітинлігаза; 2) зв'язується з доменом транскрипційної активації ро53З і блокує його; і 3) експортуючи ро5іЗ від ядра в цитоплазму. Всі три із вказаних механізмів повинні бути блоковані нейтралізацією взаємодії МОМ2-р53. Конкретно, ця терапевтична стратегія може бути застосована до пухлин, які належать до роза, причому дослідження низькомолекулярних інгібіторів МОМ2 давали багатообіцяюче уповільнення росту пухлин як іп міїго, так і іп мімо. Крім того, у пацієнтів з р5З-інактивованими пухлинами стабілізація ро3 дикого типу в нормальних тканинах під дією інгібування МОМ2, може давати вибірковий захист нормальних тканин від мітотичних отрут. У цьому описі МОМ2 позначає білок МОМ2 людини, і р53 позначає білок роз3 людини. Необхідно відзначити, що МОМ2 людини, додатково може позначатися як НОМ2 або пМОМ2. Деякі інгібітори МОМ2 проходять клінічні випробування для лікування різних видів раку.
Цей винахід стосується комбінованої терапії інгібітором МОМ2 і одним або більше додатковими фармацевтично активними агентами, причому конкретні комбінації демонструють підвищену протиракову активність при деяких видах раку, в порівнянні з очікуваною при монотерапії окремими компонентами комбінованої терапії.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
У варіанті реалізації 1 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору ВКАБК.
У варіанті реалізації 2 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 1, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В8, 58, 65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3- іл)уоцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації З цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 1, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(З3В8, 58, 65)-1-((5)-2-(трет- бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною о кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 4 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з 60 варіантів реалізації винаходу 1-3, де інгібітор ВЕАЕ є дабрафенібом.
У варіанті реалізації 5 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-3, де інгібітор ВКАЕ є АМО 2112819 або вемурафенібом.
У варіанті реалізації 6 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАЕа та інгібітору рап-Наї.
У варіанті реалізації 7 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 6, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В8, 58, 65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3- іл)уоцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 8 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу б, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(З3В8, 58, 65)-1-((5)-2-(трет- бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлоро-3-флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною о кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 9 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 6-8, де інгібітор рап-КАЕ є КАЕ265 або МІ М-2480.
У варіанті реалізації 10 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 11 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 10, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 12 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 10, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 13 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з
Зо варіантів реалізації винаходу 10-12, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 14 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 10-12, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330.
У варіанті реалізації 15 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1-14, який відрізняється тим, що меланома містить мутацію ВКА
М6ОО0Е або УбООК.
У варіанті реалізації 16 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ободової кишки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору ВКАБК.
У варіанті реалізації 17 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 16, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 18 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 16, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 19 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 16-18, де інгібітор ВКАЕ є дабрафенібом.
У варіанті реалізації 20 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 16-18, де інгібітор ВКАЕ є АМО 2112819 або вемурафенібом.
У варіанті реалізації 21 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ободової кишки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМЕ та інгібітору рап-Ваї.
У варіанті реалізації 22 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 21, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 23 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 21, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 24 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 21-23, де інгібітор рап-КАЕ є КАЕ265 або МІ М-2480.
У варіанті реалізації 25 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ободової кишки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 26 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 25, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 27 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 25, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 28 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 25-27, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 29 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 25-27, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330.
У варіанті реалізації 30 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 16-29, який відрізняється тим, що рак ободової кишки містить мутацію ВКАЕ МбО0Е або УбООК.
У варіанті реалізації 31 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку печінки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості
Зо інгібітору МОМЕа та інгібітору ВКАБРЕ.
У варіанті реалізації 32 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 31, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 33 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 31, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 34 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 31-33, де інгібітор ВЕАЕ є дабрафенібом або його фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 35 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 31-33, де інгібітор ВКАЕ є АМО 2112819 або вемурафенібом.
У варіанті реалізації 36 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку печінки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАЕа та інгібітору рап-Наї.
У варіанті реалізації 37 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 36, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 38 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 36, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 39 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 36-38, де інгібітор рап-КАЕ є КАЕ265 або МІ М-2480.
У варіанті реалізації 40 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку печінки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 41 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 40, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 42 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 40, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 43 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 40-42, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 44 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 40-42, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330.
У варіанті реалізації 45 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 31-44, який відрізняється тим, що рак печінки містить мутацію
ВЕАРЕ МбО0Е або УбООК.
У варіанті реалізації 46 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку сечового міхура, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 47 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 46, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 48 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 46, який відрізняється тим, що інгібітор МОМЕ2 є 4-(2-((ЗВ, 5, 65)-1-((5)-2-
Зо (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 49 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 46-48, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 50 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 46-48, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330.
У варіанті реалізації 51 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 52 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 51, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 53 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 51, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 54 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 51-53, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 55 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 51-53, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330.
У варіанті реалізації 56 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 51-55, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕС Т3-ІТГО.
У варіанті реалізації 57 цього винаходу пропонується спосіб лікування НМКРЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАЕа та інгібітору рап-Наї.
У варіанті реалізації 58 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 57, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 59 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 57, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 60 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 57-59, де інгібітор рап-КАЕ є КАЕ265 або МІ М-2480.
У варіанті реалізації 61 цього винаходу пропонується спосіб лікування НМКРЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 62 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 61, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 63 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 61, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 64 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 61-63, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 65 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 61-63, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330 або його фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 66 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з
Зо варіантів реалізації винаходу 57-65, який відрізняється тим, що НМКРЛ містить мутацію ККАЗ.
У варіанті реалізації 67 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку нирки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 68 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 67, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 69 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 67, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 70 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 67-69, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 71 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 67-69, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ25901, МЕК162, ТАК- 733, ОС-0973 або А2О8330 або його фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 72 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку шлунку, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМЕа та інгібітору МЕК.
У варіанті реалізації 73 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 72, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3ВА8, 5, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 74 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 72, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗА, 58, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 75 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 72-74, де інгібітор МЕК є траметинібом.
У варіанті реалізації 76 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 72-74, де інгібітор МЕК є пімасертибом, РООЗ325901, МЕК162, ТАК- 733, 0ОС-0973 або А7О8330.
У варіанті реалізації 77 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 72-76, який відрізняється тим, що рак шлунку містить мутацію
КВАБ.
У варіанті реалізації 78 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку передміхурової залози, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 79 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 78, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РіІЗК являє собою селективний інгібітор РІЗКа.
У варіанті реалізації 80 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 79, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 81 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 78, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 82 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 81, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 83 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 78, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 84 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 83, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, 1ОО- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 85 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 78, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
Коо) РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 86 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 85, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ЛТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 87 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 78, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тТок.
У варіанті реалізації 88 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 87, який відрізняється тим, що інгібітор тТОг являє собою А2О02014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 89 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 78-88, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((ЗВ, 5, 65)- 5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 90 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 78-88, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(З3В, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 91 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку молочної залози, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 92 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 91, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РіІЗК являє собою селективний інгібітор РІЗКа.
У варіанті реалізації 93 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 92, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 94 цього винаходу пропонується спосіб за п. 91, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 95 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 94, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 96 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 91, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 97 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 96, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, 1ОО- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 98 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 91, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 99 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 98, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ЛТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 100 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 91, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тт.
У варіанті реалізації 101 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 100, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О2014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 102 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 91-101, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(ЗЕВ, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 103 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 91-101, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-((ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 104 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з
Зо варіантів реалізації винаходу 91-103, який відрізняється тим, що рак молочної залози містить мутацію РІЗК.
У варіанті реалізації 105 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ендометрію, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 106 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 105, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 107 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 106, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО252076 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 108 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 105, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 109 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 108, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або аоро-0941.
У варіанті реалізації 110 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 105, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 111 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 110, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 112 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 105, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 113 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 112, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ТТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 114 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 105, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 115 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 114, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О2014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 116 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 105-115, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 117 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 105-115, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗНВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 118 цього винаходу пропонується спосіб лікування НМКРЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМЕа та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 119 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 118, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 120 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 119, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 121 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 118, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 122 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 121, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 123 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 118, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 124 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту
Зо реалізації винаходу 123, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 125 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 118, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 126 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 125, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ТТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 127 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 118, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 128 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 127, який відрізняється тим, що інгібітор тТтТОК являє собою А2О2014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 129 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 118-128, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 130 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 118-128, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 131 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку голови і шиї, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 132 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 131, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 133 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 132, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою 60 АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 134 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 131, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 135 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 134, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або аро-0941.
У варіанті реалізації 136 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 131, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 137 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 136, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 138 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 131, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 139 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 138, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ТТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 140 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 131, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 141 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 140, який відрізняється тим, що інгібітор тТОЕ являє собою А2О2014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 142 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 131-141, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 143 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 131-141, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її
Зо фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 144 цього винаходу пропонується спосіб лікування ДЛЕКЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 145 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 144, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 146 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 145, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 147 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 144, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 148 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 147, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 149 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 144, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 150 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 149, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 151 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 144, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 152 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 151, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ТТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 153 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 144, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 154 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 153, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О02014 або (510) МІ МО128.
У варіанті реалізації 155 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 144-154, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 156 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 144-154, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 157 цього винаходу пропонується спосіб лікування гліобластоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМа та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 158 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 157, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 159 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 158, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 160 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 157, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 161 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 160, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 162 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 157, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 163 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 162, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 164 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту
Зо реалізації винаходу 157, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 165 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 164, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ТТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 166 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 157, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 167 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 166, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О02014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 168 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 157-167, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 169 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 157-167, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 170 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку сечового міхура, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 171 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 170, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 172 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 171, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 173 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 170, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 174 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 173, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 175 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 170, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 176 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 175, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 177 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 170, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 178 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 177, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ЛТОЕК. являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 179 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 170, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 180 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 179, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О02014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 181 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 170-180, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 182 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 170-180, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 183 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб
Зо включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та інгібітору шляху РІЗК.
У варіанті реалізації 184 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 183, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є селективним інгібітором РІЗКа.
У варіанті реалізації 185 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 184, який відрізняється тим, що селективний інгібітор РІЗКа являє собою
АМО 511, АМО2520765 або ВУЇ 719.
У варіанті реалізації 186 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 183, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором рап-РІЗК.
У варіанті реалізації 187 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 186, який відрізняється тим, що інгібітор рап-РІЗК являє собою ВКМ120 або ,ро-0941.
У варіанті реалізації 188 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 183, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором АКТ.
У варіанті реалізації 189 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 188, який відрізняється тим, що інгібітор АКТ являє собою МК-2206, ОС- 0068 або А2О5363.
У варіанті реалізації 190 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 183, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є подвійним інгібітором
РІЗК/ПТТОВ.
У варіанті реалізації 191 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 190, який відрізняється тим, що подвійний інгібітор РІЗК/ЛТОК являє собою ,оро-0980.
У варіанті реалізації 192 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 183, який відрізняється тим, що інгібітор шляху РІЗК є інгібітором тток.
У варіанті реалізації 193 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 192, який відрізняється тим, що інгібітор тТОК являє собою А2О02014 або
МІ МО128.
У варіанті реалізації 194 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з бо варіантів реалізації винаходу 183-193, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-((З3В, 58,
65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 195 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 183-193, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 196 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 183-195, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 197 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку сечового міхура, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ та інгібітору Всі2/Всіхг..
У варіанті реалізації 198 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 197, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 199 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 197, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 200 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 197-199, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 201 цього винаходу пропонується спосіб лікування гліобластоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору Всі2/Всіхі..
У варіанті реалізації 202 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 201, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 203 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 201, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 204 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 201-203, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхІ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 205 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку голови і шиї, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМЕ та інгібітору Всіг2/Всіхі..
У варіанті реалізації 206 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 205, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 207 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 205, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 208 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 205-207, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 209 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку нирки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору Всіг2/Всіхі..
У варіанті реалізації 210 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту
Ге) реалізації винаходу 209, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3-
хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 211 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 209, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 212 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 209-211, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 213 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку печінки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору Всі2/Всіхі..
У варіанті реалізації 214 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 213, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 215 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 213, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 216 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 213-215, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 217 цього винаходу пропонується спосіб лікування саркоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору Всіг2/Всіхі..
У варіанті реалізації 218 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 217, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 219 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 217, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 220 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 217-219, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 221 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та інгібітору Всі2/Всіхї..
У варіанті реалізації 222 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 221, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 223 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 221, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іляуацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 224 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 221-223, який відрізняється тим, що інгібітор Всіг2/ВсіхЇ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 225 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 221-224, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 226 цього винаходу пропонується спосіб лікування ХМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та інгібітору Всі2/Всіхї..
У варіанті реалізації 227 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 226, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 228 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 226, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 229 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 226-228, який відрізняється тим, що інгібітор Всі2/ВсіхІ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 230 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 226-229, який відрізняється тим, що ХМЛ містить мутацію ВСЕК-
АВІ.
У варіанті реалізації 231 цього винаходу пропонується спосіб лікування ДЛЕКЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору Всіг2/Всіхі..
У варіанті реалізації 32 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 231, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 233 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 231, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично
Зо прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 234 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 231-233, який відрізняється тим, що інгібітор Всі2/ВсіхІ є навітоклаксом.
У варіанті реалізації 235 цього винаходу пропонується спосіб лікування саркоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору ВСІ 2.
У варіанті реалізації 236 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 235, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 237 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 235, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 238 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 235-237, який відрізняється тим, що інгібітор ВСІ 2 являє собою
АВТ-199.
У варіанті реалізації 239 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та інгібітору ВСІ 2.
У варіанті реалізації 240 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 239, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 241 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 239, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично бо прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 242 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 239-241, який відрізняється тим, що інгібітор ВСІ 2 являє собою
АВТ-199.
У варіанті реалізації 243 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 239-242, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕТЗ3
ІТ.
У варіанті реалізації 244 цього винаходу пропонується спосіб лікування ХМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та інгібітору ВСІ 2.
У варіанті реалізації 245 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 244, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 246 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 244, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 247 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 244-246, який відрізняється тим, що інгібітор ВСІ 2 являє собою
АВТ-199.
У варіанті реалізації 248 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 244-247, який відрізняється тим, що ХМЛ містить мутацію ВСЕК-
АВІ.
У варіанті реалізації 249 цього винаходу пропонується спосіб лікування ДЛЬКЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору ВСІ 2.
У варіанті реалізації 250 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 249, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3-
Зо хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 251 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 249, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 252 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 249-251, який відрізняється тим, що інгібітор ВСІ 2 являє собою
АВТ-199.
У варіанті реалізації 253 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ендометрію, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору ВСК-АВІ.
У варіанті реалізації 254 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 253, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 255 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 253, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 256 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 253-255, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 257 цього винаходу пропонується спосіб лікування гліобластоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору ВСЕ-АВІ.
У варіанті реалізації 258 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 257, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3-
хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 259 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 257, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 260 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 257-259, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 261 цього винаходу пропонується спосіб лікування ХМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМАа та інгібітору ВСЕ-АВІ.
У варіанті реалізації 262 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 261, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 263 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 261, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 264 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 261-263, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 265 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 261-264, який відрізняється тим, що ХМЛ містить мутацію ВСЕК-
АВІ.
У варіанті реалізації 266 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку ендометрію,
Зо причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору ВСК-АВІ.
У варіанті реалізації 267 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 266, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 268 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 266, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 269 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 266-268, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 270 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку сечового міхура, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМ? та інгібітору ВСЕК-АВІ..
У варіанті реалізації 271 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 270, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 272 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 270, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 273 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 270-272, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 274 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку голови і шиї, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору ВСК-АВІ.
У варіанті реалізації 275 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 274, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 276 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 274, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 277 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 274-276, який відрізняється тим, що інгібітор ВСК-АВІ є дазатинібом.
У варіанті реалізації 278 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку нирки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору НОАС.
У варіанті реалізації 279 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 278, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 280 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 278, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 281 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 278-280, який відрізняється тим, що інгібітор НОАС є
Зо панобіностатом.
У варіанті реалізації 282 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку печінки, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМА та інгібітору НОАС.
У варіанті реалізації 283 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 282, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 284 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 282, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 285 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 282-284, який відрізняється тим, що інгібітор НОАС є панобіностатом.
У варіанті реалізації 286 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМАа та інгібітору НОАС.
У варіанті реалізації 287 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 286, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 288 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 286, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 289 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 286-288, який відрізняється тим, що інгібітор НОАС є 60 панобіностатом.
У варіанті реалізації 290 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ? і децитабіну.
У варіанті реалізації 291 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 290, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 292 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 290, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 293 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 290-292, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 294 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ? і цитарабіну.
У варіанті реалізації 295 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 294, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 296 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 294, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 297 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 294-296, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
Коо) ІТ.
У варіанті реалізації 298 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ? і доксорубіцину.
У варіанті реалізації 299 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 298, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 300 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 298, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 301 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 298-300, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 302 цього винаходу пропонується спосіб лікування саркоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору МОМЕІ і етопозиду.
У варіанті реалізації 303 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 302, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 304 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 302, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 305 цього винаходу пропонується спосіб лікування раку молочної залози, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично 60 ефективної кількості інгібітору МОМ2 і доксорубіцину.
У варіанті реалізації 306 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 305, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 307 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 305, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 308 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ та іматинібу.
У варіанті реалізації 309 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 308, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 310 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 308, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 311 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 308-310, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕС ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 312 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ? і понатинібу.
У варіанті реалізації 313 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 312, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3-
Зо хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)/оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 314 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 312, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 315 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 312-314, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 316 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ і босутинібу.
У варіанті реалізації 317 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 316, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З38, 5А, 65)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 318 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 316, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 319 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 316-318, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 320 цього винаходу пропонується спосіб лікування ГМЛ, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості інгібітору
МОМ і нілотинібу.
У варіанті реалізації 321 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 320, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(3-
хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2- оксопіперидин-3-іл)'оцтовою кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 322 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до варіанту реалізації винаходу 320, який відрізняється тим, що інгібітор МОМ2 є 4-(2-(ЗВ, 5А, 65)-1-((5)-2- (трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензойною кислотою або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У варіанті реалізації 323 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 320-322, який відрізняється тим, що ГМЛ містить мутацію ЕІ ТЗ
ІТ.
У варіанті реалізації 324 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості 2- (ЗА, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2- іл)-З-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтової кислоти, дабрафенібу і траметинібу.
У варіанті реалізації 325 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, причому спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості 4-(2- (ЗА, БА, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-2-метоксибензойной кислоти, дабрафенібу і траметинібу.
У варіанті реалізації 326 цього винаходу пропонується спосіб відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 324-325, який відрізняється тим, що меланома містить мутацію
ВЕАРЕ МбО0Е або УбООК.
У варіанті реалізації 327 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дабрафеніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 328 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну
Зо кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дабрафеніб і фармацевтично прийнятна допоміжна речовина.
У варіанті реалізації 329 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 2112819; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 330 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 2112819; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 331 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; КАЕ265; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 332 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; КАЕ265; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 333 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МЕ М-2480; ії фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 334 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МІ М-2480; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 335 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що бо містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-
метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; траметиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 336 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; траметиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 337 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; нілотиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 338 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; нілотиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 339 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; пімасертиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 340 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; пімасертиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 341 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; РООЗ325901; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Зо У варіанті реалізації 342 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; РООЗ25901; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 343 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МЕК 162; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 344 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МЕК 162; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 345 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ТАК-733; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 346 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ТАК-733; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 347 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 5600-0973; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 348 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 50С-0973; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 349 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О 8330; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 350 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О 8330; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 351 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; вемурафеніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 352 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; вемурафеніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 353 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 511; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 354 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 511; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Зо У варіанті реалізації 355 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 2520765; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 356 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АМО 2520765; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 357 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ВЖМІ-719; ї фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 358 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ВМІ- 719; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 359 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ВКМ 120; ї фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 360 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ВКМ 120; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 361 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну бо сіль; 5600-0941; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 362 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 50С-0941; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 363 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МК-2206; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 364 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МК-2206; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 365 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О 5363; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 366 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О 5363; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 367 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 5ВА8, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 50С-0068; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 368 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-
Зо флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 50С-0068; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 369 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; 5000-0980; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 370 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; з0С-0980; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 371 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О2014; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 372 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; А2О2014; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 373 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МС МО128; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 374 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; МІ. МО128; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 375 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; навітоклакс; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 376 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; навітоклакс; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 377 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АВТ-199; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 378 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; АВТ-199; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 379 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дазатиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 380 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дазатиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 381 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-
Зо метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; панобіностат; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 382 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; панобіностат; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 383 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; децитабін; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 384 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; децитабін; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 385 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; цитарабін; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 386 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; цитарабін; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 387 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 5ВА8, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; доксорубіцин; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 388 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що 60 містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-
флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; доксорубіцин; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 389 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; етопозид; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 390 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; етопозид; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 391 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; іматиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 392 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; іматиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 393 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; понатиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 394 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; понатинібб і фармацевтично прийнятну
Зо допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 395 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; босутиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 396 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; босутиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 397 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 2-(З3А8, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дабрафеніб; траметиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 398 цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить: 4-(2-(38, 5А8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойну кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; дабрафеніб; траметиніб; і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У варіанті реалізації 399 цього винаходу пропонується спосіб лікування меланоми, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості 2-((ЗВ, 58, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтової кислоти і дабрафенібу.
У варіанті реалізації 400 цього винаходу пропонується комбінація лікарського засобу- інгібітору МОМА і лікарського засобу-інгібітору МЕК для лікування солідної пухлини.
У варіанті реалізації 401 цього винаходу пропонується комбінація лікарського засобу- інгібітору МОМА і лікарського засобу-інгібітору МЕК для лікування ГМЛ.
У варіанті реалізації 402 цього винаходу пропонується комбінація лікарського засобу- інгібітору МОМА і лікарського засобу-інгібітору ВКАЕ для лікування солідної пухлини.
У варіанті реалізації 403 цього винаходу пропонується комбінація лікарського засобу- 60 інгібітору МОМАа і лікарського засобу-інгібітору ВЕАЕ для лікування ГМЛ.
У варіанті реалізації 404 цього винаходу пропонується застосування інгібітору МОМ2 в комбінації з інгібітором ВКАЕ для виробництва лікарського засобу для контролю або лікування меланоми, раку печінки, ГМЛ або раку ободової кишки у суб'єкта.
У варіанті реалізації 405 цього винаходу пропонується застосування інгібітору МОМ2 в комбінації з інгібітором МЕК для виробництва лікарського засобу для контролю або лікування меланоми, раку печінки, ГМЛ або раку ободової кишки у суб'єкта.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає застосування комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАБ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІіЗК, інгібітору тт, інгібітору АКТ або інгібітору А!йгога кінази.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає застосування комбінації для лікування раку, причому комбінація містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАРЕ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттОР, інгібітору АКТ або інгібітору Ає!йгога кінази. Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб застосування комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору
ЕАРЕ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттТОКЕ, інгібітору АКТ або інгібітору
Ацйгога кінази, для лікування раку. Додатковий варіант реалізації винаходу включає застосування комбінації для лікування раку, причому комбінація містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору РАБ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору тт, інгібітору АКТ або інгібітору Айцгога кінази, причому застосування включає самостійне введення комбінації.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку, який включає призначення пацієнту комбінації, що додатково містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАБ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору то, інгібітору АКТ або інгібітору А!йгога кінази. Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку, який включає призначення пацієнту, який цього потребує, комбінації, що додатково містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАРЕ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттОР, інгібітору АКТ або інгібітору А!йгога кінази. Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку, який включає призначення пацієнту комбінації що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАБК, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттОР, інгібітору АКТ або інгібітору Аєйгога кінази.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку із застосуванням комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору
ЕАР, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттоК, інгібітору АКТ або інгібітору
Аийгога кінази, причому такий спосіб додатково включає наведення вказаної комбінації в рецепті і вказівки пацієнту, який потребує такого лікування раку, щодо введення комбінації. Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку із застосуванням комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАК, інгібітору
МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттоОК, інгібітору АКТ або інгібітору Аєйгога кінази, причому такий спосіб додатково включає наведення вказаної комбінації в рецепті і вказівки пацієнту, який потребує такого лікування раку, щодо самостійного введення комбінації.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку із застосуванням комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору
ЕАР, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттОоР, інгібітору АКТ або інгібітору
Айгога кінази, причому такий спосіб додатково включає продаж вказаної комбінації пацієнту, який потребує такого лікування раку, для самостійного введення.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб застосування комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАРЕ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттоОК, інгібітору АКТ або інгібітору Аєйгога кінази, для лікування раку, причому такий спосіб включає придбання вказаної комбінації пацієнтом, який потребує такого лікування раку, для самостійного введення. Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб застосування комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору РАБ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору ттТоОК, інгібітору АКТ або інгібітору Аєцгога кінази, для лікування раку, причому такий спосіб включає придбання вказаної комбінації пацієнтом, який потребує такого лікування раку, для самостійного введення.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку, який включає інструктаж пацієнта, який потребує такого лікування, щодо введення комбінації, яка містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАР, інгібітору МЕК, 60 селективного інгібітору РІЗК, інгібітору тт, інгібітору АКТ або інгібітору Аєйгога кінази.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб лікування раку, який включає:
А| призначення пацієнту,
ВІ продаж або рекламу з метою продажу,
СІ придбання, 0 інструктаж щодо самостійного введення або
Е| введення комбінації, описаної в цьому описі, суб'єкту, який потребує лікування раку, причому комбінація схвалена для лікування раку регуляторним агентством.
Додатковий варіант реалізації винаходу включає спосіб постачання комбінації, що містить інгібітор МОМ2 з іншим терапевтичним агентом, вибраним з інгібітору КАБЕ, інгібітору МЕК, селективного інгібітору РІЗК, інгібітору тт, інгібітору АКТ або інгібітору А!йцгога кінази для лікування раку, причому вказаний спосіб включає відшкодування лікарю, формуляру, пацієнту або страховій компанії за продаж вказаної комбінації.
Для цілей ясності, термін "інструктаж" включає, на додаток до його загальноприйнятого визначення, інформацію на етикетці, схвалену регуляторним агентством.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 1а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 2 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами АЗ7559Д42.
Фіг. 2а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами АЗ3755942.
Фіг. З ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами А-427.
Фіг. За ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами А-427.
Фіг. 4 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 4а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 5 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 5а ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 6 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами 5-361.
Фіг. ба ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами -361.
Фіг. 7 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами І 5 174Т.
Зо Фіг. 7а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами І 5 174Т.
Фіг. 8 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. ва ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. 9 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. За ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 10 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 1ба ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 11 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами ККО.
Фіг. 11а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки А з клітинами ККО.
Фіг. 12 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами ККО.
Фіг. 12а ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами ЕКО.
Фіг. 13 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами КТА4.
Фіг. 13а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами КТА.
Фіг. 14 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами КТ4.
Фіг. 14а ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами КТА.
Фіг. 15 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами ЗН-4.
Фіг. 15а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами 5Н-4.
Фіг. 16 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами ЗН-4.
Фіг. 1б6а ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами 5Н-4.
Фіг. 17 ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 17а ілюструє дані для комбінації сполуки 1 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 18 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 1ва2 ілюструє дані для комбінації сполуки 2 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 19 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 192 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 20 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами АЗ755942.
Фіг. 20а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами АЗ755Д2.
Фіг. 21 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами А-427.
Фіг. 21а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами А-427.
Фіг. 22 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами А-427. бо Фіг. 22а ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами А-427.
Фіг. 23 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 23а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 24 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 24а ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 25 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами -361.
Фіг. 25а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами О-361. фіг. 26 і 2ба опущені.
Фіг. 27 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами І 5 174Т.
Фіг. 27а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами І 5 174Т.
Фіг. 28 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. 28а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. 29 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 29а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 30 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. Зба ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами МСІ-НІ1666.
Фіг. 31 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами ЕКО.
Фіг. 31а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки А з клітинами ККО.
Фіг. 32 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами ККО.
Фіг. 32а ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами ККО.
Фіг. 33 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами КТА.
Фіг. ЗЗа ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами КТА.
Фіг. 34 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами КТА4.
Фіг. 3З4а ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами КТА4.
Фіг. 35 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами ЗН-4.
Фіг. З5а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами ЗН-4.
Фіг. 36 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами 5ІН-4.
Фіг. Зба ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами 5Н-4.
Фіг. 37 ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 37а ілюструє дані для комбінації сполуки З і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Зо Фіг. 38 ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. Зва ілюструє дані для комбінації сполуки 4 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 39 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 39а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами А204.
Фіг. 40 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами АЗ375542.
Фіг. 40а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами АЗ3755942.
Фіг. 41 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами САЇ -51.
Фіг. 4А1а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами САЇ -51.
Фіг. 42 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами -361.
Фіг. 42а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами -361.
Фіг. 43 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами НТ-1197.
Фіг. 4За ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами НТ-1197.
Фіг. 44 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами І 5 1747.
Фіг. 44а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами І 5174Т.
Фіг. 45 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. 45а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами МСЕ7.
Фіг. 46 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами МСІ-Н4б60.
Фіг. 4ба ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки В з клітинами МСІ-Н460.
Фіг. 47 ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами ККО.
Фіг. 47а ілюструє дані для комбінації сполуки 5 і сполуки А з клітинами ККО.
Фіг. 48 ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами А204.
Фіг. 4ва ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами А204.
Фіг. 49 ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами А2780
Фіг. 49а ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами А2780.
Фіг. 50 ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 50а ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами С32.
Фіг. 51 ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами -401.
Фіг. 51а ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами 5-401.
Фіг. 52 ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1.
Фіг. 52а ілюструє дані для комбінації сполуки 6 і сполуки В з клітинами ЗК-НЕР-1. бо Фіг. 53-56 опущені.
Фіг. 57 ілюструє дані для комбінації сполуки 8 і сполуки В з клітинами ВМ-173.
Фіг. 57а ілюструє дані для комбінації сполуки 8 і сполуки В з клітинами ВМ-173.
Фіг. 58 ілюструє дані для комбінації сполуки 8 і сполуки В з клітинами СМІ--Т1.
Фіг. 5ва ілюструє дані для комбінації сполуки 8 і сполуки В з клітинами СМІ--Т1.
Фіг. 59 ілюструє дані для комбінації сполуки 9 і сполуки В з клітинами КМ5-81-Е0О.
Фіг. 59а ілюструє дані для комбінації сполуки 9 і сполуки В з клітинами КМ5-81-Е0.
Фіг. 60 ілюструє дані для комбінації сполуки 9 і сполуки В з клітинами ЗМУ/48.
Фіг. бб0а ілюструє дані для комбінації сполуки 9 і сполуки В з клітинами ЗМУ/48.
Фіг. 61 ілюструє дані для комбінації сполуки 10 і сполуки В з клітинами МОА-МВ-175 МІ.
Фіг. 61а ілюструє дані для комбінації сполуки 10 і сполуки В з клітинами МОА-МВ-175 МІЇ.
Фіг. 62 ілюструє дані для комбінації сполуки 10 і сполуки В з клітинами ОАСС-812.
Фіг. б2а ілюструє дані для комбінації сполуки 10 і сполуки В з клітинами ОАСС-812.
Фіг. 63 ілюструє дані для комбінації сполуки 11 і сполуки А з клітинами НСТ-116.
Фіг. бЗа ілюструє дані для комбінації сполуки 11 і сполуки А з клітинами НСТ-116.
Фіг. 64 ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами ЗОМ-1.
Фіг. 64а ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами СОМ-1.
Фіг. 65 ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами МІ -2.
Фіг. 6б5а ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами МІ -2.
Фіг. 66 ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами МОЇ М-13.
Фіг. бба ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами МОЇ М-13.
Фіг. 67 ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами ОСІ-АМІ 3.
Фіг. 67а ілюструє дані для комбінації сполуки 13 і сполуки В з клітинами ОСІ-АМІ 3.
Фіг. 68 ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами СОМ-1.
Фіг. бва ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами СОМ-1.
Фіг. 69 ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами МІ -2.
Фіг. 69а ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами МІ -2.
Фіг. 70 ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами МОЇ М-13.
Фіг. 7б0а ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами МОЇ М-13.
Фіг. 71 ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами ОСІ-АМІ 3.
Зо Фіг. 71а ілюструє дані для комбінації сполуки 12 і сполуки В з клітинами ОСІ-АМІ 3.
Фіг. 72 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 і різних інгібіторів шляху МАР кінази.
Фіг. 73 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних інгібіторів шляху МАР кінази.
Фіг. 74 ілюструє дані для комбінацій КС7112 і різних інгібіторів шляху МАР кінази.
Фіг. 75 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 і різних інгібіторів шляху РІЗ кінази.
Фіг. 76 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних інгібіторів шляху РІЗ кінази.
Фіг. 77 ілюструє дані для комбінацій КС7112 і різних інгібіторів шляху РІЗ кінази.
Фіг. 78 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 ії різних сполук, активних у внутрішньому шляху апоптозу.
Фіг. 79 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних сполук, активних у внутрішньому шляху апоптозу.
Фіг. 80 ілюструє дані для комбінацій КС7112 і різних сполук, активних у внутрішньому шляху апоптозу.
Фіг. 81 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 82 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 83 ілюструє дані для комбінацій ЕО7112 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 84 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 85 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 86 ілюструє дані для комбінацій КС7112 і різних хіміотерапевтичних сполук.
Фіг. 87 ілюструє дані для комбінацій АМО 232 і різних сполук в лініях кровотворних клітин.
Фіг. 88 ілюструє дані для комбінацій АМ-7209 і різних сполук в лініях кровотворних клітин.
Фіг. 89 ілюструє дані для комбінацій КС7112 і різних сполук в лініях кровотворних клітин.
Фіг. А ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і цисплатину в пухлині Н4Аб0О.
Фіг. В ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і цисплатину в пухлині НСТ116.
Фі. З ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і СРТ- 1щ(іринотекану) в пухлині НСТ116.
Фіг. О ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і доксорубіцину в пухлині 5УЗА-1.
Фіг. Е ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 та інгібітору ВЕАЕ
АМО 2112819 або інгібітору МЕК 1009089 в пухлині ЕКО.
Фіг. Е ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації ЕС7112 та інгібітору РІЗК
АМО 2520765 в пухлині 087.
Фіг. б ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 та інгібітору МЕК
АМО 1009089 в пухлині АЗ75.
Фіг. Н ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 та інгібітору ВКАЕ
АМО 2112819 в пухлині АЗ375592.
Фіг. І ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232, інгібітору ВКА
АМО 2112819 та інгібітору РІЗК 2539965 в пухлині ЕКО.
Фіг. У ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для різних комбінацій АМО 232, інгібітору
ВЕАЕ АМО 2112819 та інгібітору РІЗК АМО2539965 в пухлині ККО.
Фіг. До ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і доксорубіцину в пухлині МОЇ М13.
Фіг. | ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 та інгібітору МЕК
АМСО1009089 в пухлині МОЇ М13.
Фіг. М ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і цитарабіну в пухлині МОЇ М13.
Фіг. М ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і децитабіну в пухлині МОЇ М13.
Фіг. О ілюструє дані ксенотрансплантату пухлини для комбінації АМО 232 і Сорафанібу в пухлині МОЇ М13.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В цьому винаході пропонується комбінована терапія, що включає інгібітор МОМ і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, конкретно для лікування різних видів раку.
Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять інгібітор МОМ2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів для лікування різних видів раку.
Термін "що містить (включає)» є необмежувальним, тобто включає вказаний компонент, але не виключає інших елементів.
Зо Термін "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість сполуки або комбінації сполук, яка полегшує, ослаблює або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання або стану, або попереджає або відсовує в часі початок одного або більше симптомів конкретного захворювання або стану.
Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" можуть використовуватися взаємозамінним чином і позначають тварин, таких як собаки, кішки, корови, коні, вівці, і людину. Конкретні пацієнти є ссавцями.
Термін "пацієнт" включає особин чоловічої і жіночої статі.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що вказана речовина, така як сполука або сіль сполуки, або препарат, що містить сполуку або конкретну допоміжну речовину, є придатними для введення пацієнту.
Терміни "лікування", "лікувати" або "терапія" і т.п. включають превентивне (наприклад, профілактичне) і паліативне лікування. Термін "лікування" і т. п., відповідно до цього винаходу, позначає зменшення або елімінацію ракових клітин у пацієнта.
Термін "допоміжна речовина" позначає будь-яку фармацевтично прийнятну добавку, носій, розріджувач, ад'ювант або інший інгредієнт, окрім активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), який типово включають для складання препарату і/або введення пацієнту.
Вираз "сполука(и) за цим винаходом" включає інгібітори МОМ2 і/або один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, відповідно до обставин застосування. "Інгібітор МОМ2" визначений як сполука з молекулярною масою менше, ніж близько 1000, яка зв'язується з МОМ2, що продемонстроване тестуванням іп мйго або іншими засобами.
Сполуки за цим винаходом вводять пацієнту в терапевтично ефективній кількості. Сполуки можуть бути введені окремо або як частина фармацевтично прийнятної композиції або препарату. Крім того, сполуки або композиції можуть бути введені за один раз, наприклад, ін'єкцією болюсу, за декілька разів, наприклад, серія таблеток, або значною мірою рівномірно впродовж періоду часу, наприклад, із застосуванням трансдермальної доставки. Крім того, необхідно відзначити, що доза сполуки може змінюватися з часом.
Якщо пацієнт повинен одержати або одержує декілька фармацевтично активних сполук, вони можуть бути введені одночасно або послідовно. Наприклад, у разі таблеток, активні сполуки знаходяться в одній таблетці або в окремих таблетках, що можуть бути введені за один раз або послідовно в будь-якому порядку. Крім того, необхідно розуміти, що композиції можуть 60 знаходитися в різних формах. Наприклад, одна або більше сполук можуть бути доставлені за
Зо допомогою таблетки, тоді як іншу вводять за допомогою ін'єкції або перорально у вигляді сиропу. Включені всі комбінації, способи введення і послідовності введення.
Термін "рак" позначає фізіологічний стан у ссавців, який характеризується нерегульованим ростом клітин. Загальні класи раку включають карциноми, лімфоми, саркоми і бластоми.
Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися для лікування раку. Способи лікування раку включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук або фармацевтично прийнятних солей будь-якої із сполук.
Сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися для лікування пухлин. Способи лікування пухлини включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук за цим винаходом або фармацевтично прийнятних солей будь-якої із сполук.
Винахід також стосується застосування сполук у виробництві лікарського засобу для лікування стану, такого як рак.
Види раку, які можна лікувати сполуками за цим винаходом включають, але не обмежуючись цим, карциноми, такі як рак сечового міхура, молочної залози, ободової кишки, прямої кишки, нирки, печінки, легені (дрібноклітинний рак легені і недрібноклітинний рак легені), стравоходу, жовчного міхура, яєчника, підшямкової залози, шлунку, шийки матки, щитоподібної залози, передміхурової залози і шкіри (зокрема, плоскоклітинна карцинома); пухлини кровотворної тканини лімфоїдної вистілки (зокрема, лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинна лімфома, Т-клітинна лімфома, ходжкінська лімфома, неходжкінська лімфома, волосатоклітинна лімфома і лімфома
Беркітта); пухлини кровотворної тканини мієлоїдної вистилки (зокрема, гострий і хронічний мієлогенний лейкоз, мієлодиспластичний синдром і промієлоцитарний лейкоз); пухлини мезенхімального походження (зокрема, фібросаркома і рабдоміосаркома та інші види саркоми, наприклад, м'яких тканин і кістки); пухлини центральної і периферичної нервової системи (зокрема, астроцитома, нейробластома, гліома і шваноми); та інші пухлини (зокрема, меланома, семінома, тератокарцинома, остеосаркома, пігментна ксеродерма, кератоксантома, фолікулярний рак щитоподібної залози і саркома Капоши). Інші види раку, які можна лікувати сполукою за цим винаходом, включають рак ендометрію, рак голови і шиї, гліобластому,
Зо злоякісні асцити та рак кровотворної системи.
Конкретні види раку, які можна лікувати сполуками за цим винаходом включають саркоми м'яких тканин, рак кістки, такий як остеосаркома, пухлини молочної залози, рак сечового міхура, синдром Лі-Фраумені, пухлини мозку, рабдоміосаркому, карциному кори надниркових залоз, рак прямої і ободової кишки, недрібноклітинний рак легені і гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ).
У конкретному варіанті реалізації винаходу, що стосується лікування раку, рак ідентифікований як р53 дикого типу (р5ЗА"). У іншому конкретному варіанті реалізації винаходу, рак ідентифікований як роза і мутант СОКМ2А. У іншому аспекті цього винаходу пропонується діагностичний засіб для визначення пацієнтів, яким слід вводити сполуку за цим винаходом.
Наприклад, зразок ракових клітин пацієнта може бути відібраний і проаналізований для визначення статусу ракових клітин з урахуванням р53 і/або СОКМ2А. В одному аспекті, пацієнт з раком, що являє собою роза! переважно буде відібраний для лікування, в порівнянні із пацієнтами, у яких рак є мутантом роі3. В іншому аспекті переважно буде відібраний пацієнт із раком, що являє собою роза і містить мутантний білок СОМК2А, в порівнянні з пацієнтом, у якого відсутні ці характеристики. Ще в одному аспекті, у пацієнта присутній рак, що являє собою роз і виявляє ампліфікацію МОМ2. Відбір ракових клітин для аналізів добре відомий фахівцям з рівня техніки. Термін "р5Здг позначає білок, кодований геномною послідовністю ДНК Мо
МС 000017 версія 9 (7512445.7531642) (СепВапК); білок, кодований послідовністю КДНК Мо
ММ 000546 (СепВапкК); або білок із послідовністю СепВапк Мо МР 000537.3. Термін "мутант
СОМК2А" позначає білок СОМК2А, що не належить до дикого типу. Термін "СОКМ2А дикого
БО типу" позначає білок, кодований геномною послідовністю ДНК Ме 9:21957751-21984490 (Епзетрі
ІЮ); білок, кодований послідовністю кКДНК Мо ММ 000077 (СепВапк) або ММ 058195 (СепВапк); або білок із послідовністю СбепВапк Мо МР 000068 або МР. 478102.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися для лікування гіперпроліферативних розладів, таких як гіперплазія щитоподібної залози (особливо, хвороба
Грейвса) і кіст (таких як гіперваскуляризація строми яєчника, характерна для синдрому полікістозу яєчників (синдром Штейна-Левенталя)).
Сполуки за цим винаходом в заявці і на фігурах можуть бути позначені наступним чином.
АМО 232
АМО 2653149
АМ-7209
АМа 2112819 дабрафеніб
РООЗ2г59017
АМС 511
Сполука 10
Сполука 11
Сполука 12
Сполука 13 АМа 900 "АМО 1009089 (також в цьому описі носить назву 1009089 або Сполука 3) являє собою
РєРООЗ25901.
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом включають розкриті в опублікованій заявці РСТ
УМО2011/153509. Конкретна сполука, розкрита у заявці, являє собою АМО 232 (Приклад 362), структура і назва якої наведені нижче. 2-(ЗВ, 58, 65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота
Нзо. СНз о-Го
Ніс, / 9 сна
СІ С
СІ ,
Конкретний синтез АМО 232 описаний у попередній заявці на патент США Мо 61/833196, поданої 10 червня 2013 року.
Методики одержання деяких проміжних сполук і вихідних матеріалів
Спосіб одержання ва но 8 о / о | (о) / пишне с, Сі С.
Стадія А. 2-(3-Хлорфеніл)-1-(4-хлорофеніл)етанон (о! ов
СІ
Натрій біс(триметилсилілламід (1 М у тетрагідрофурані, 117 мл) при -78"С повільно додавали до розчину 2-(З-хлорофеніл)оцтової кислоти (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (58 мл) впродовж 1 години. Після перемішування при -78 "С протягом 40 хвилин, додавали розчин метил-4-хлорбензоату (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (35 мл) впродовж 10 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом З годин, і потім дозволяли нагрітися до - 2576. Через дві години при 25 "С реакційну суміш гасили насиченим водним розчином амоній хлориду, і більшу частину тетрагідрофурану видаляли при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували, і фільтрат упарювали.
Продукт перекристалізовували з етеру/пентану з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав6, б пропроміле): 8,05 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 7,21 (ш д, 9-73 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н). МС (ІЕР) - 265,1 |(МаАНІ".
Стадія В: Метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат в) в);
Ф ОМе сі Ф Ме (ФІ
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) додавали до розчину 2-(3-хлорофеніл)-1-(4- хлорофеніл)етанону (30 г, 113 ммоль) в тетрагідрофурані (283 мл). Потім додавали калій трет- бутоксид (1,27 г, 11,3 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Розчинник видаляли під вакуумом і замінювали на 300 мл етилацетату.
Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл), водою (З х 50 мл) і розчином натрій хлориду (50 мл). Органічну фракцію сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5- оксопентаноату у вигляді суміші діастереоізомерів приблизно 1:1. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б пропроміле): 7,87 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27-7,14 (серія м, 4Н), 4,61 (м, 1Н), 3,69 (с, 1,5Н), 3,60 (с, 1,5 Н), 2,45 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,10 (ддд, 9У-13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5Н), 1,96 (ддд, уУ-13,7, 9,0, 4,3
Гц, 0,5Н), 1,22 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,16 (д, 9У-7,0, 1,5 Н). МС (ІЕР) - 387,0 |М--2317.
Стадія С: (35, ЗК, 6К)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он і (ЗА, 5, 6Н)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он о а в -й і й Ст др се чит І де
ЇХ С | | гм й М.
Метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль) розчиняли в 200 мл безводного толуолу і упарювали під вакуумом. Залишок перед використанням вміщували під глибокий вакуум на 2 години. Сполуку ділили на 2 партії х 20 гі обробляли наступним чином: метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5- оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводному 2-пропанолі (104 мл) обробляли калій трет- бутоксидом (2,33 г, 20,8 ммоль) у скляній ємності для гідрогенізації об'ємом 250 мл. Додавали
ВисСіг(5-хуїрбіпар)5-ОАІРЕМ) (0,191 г, 0,156 ммоль, Зігет СПептіса!5, Іпс., Ньюбурипорт,
Масачусетс) в 3,5 мл толуолу. Через 1,5 години ємність герметизували при тиску 50
Зо фунт/кв.дюйм (344,7 кПа), п'ять разів продували гідрогеном і перемішували при кімнатній температурі. В міру необхідності, до реакційної ємності додавали гідроген. Через З дні реакційні суміші об'єднували і розподіляли між 5095 насиченим розчином амоній хлориду та етилацетатом. Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали.
Неочищений продукт (переважно (4К, 5Н)-ізопропіл-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-5- гідрокси-2-метилпентаноат) розчиняли в тетрагідрофурані (450 мл) і метанолі (150 мл).
Додавали літій гідроксид (1,4 М, 149 мл, 208 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш упарювали під вакуумом, і залишок знову розчиняли в етилацетаті. При перемішуванні додавали 1 н водну гідрохлоридну кислоту до рН водної фракції близько 1. Фракції розділяли, органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали. Матеріал розчиняли в 200 мл безводного толуолу і обробляли піридинію п-толуолсульфонатом (ППТС, 0,784 г, 3,12 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником в умовах Діна-Старка до тих пір, поки секо-кислота не вступала в реакцію повністю (близько 2 годин). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали насиченим розчином натрій бікарбонату (50 мл) і розчином натрій хлориду (50 мл). Розчин сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали. Неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією на силікагелі (колонка 120 г; елюація 100 95 дихлорметаном). Вказані в заголовку сполуки одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із співвідношенням енантіомерів близько 94:66 і сумішшю метил- діастереомерів 7:3. "Н ЯМР (400 Мгц, СОСІ», б пропроміле): 7,22-6,98 (серія м, 5Н), 6,91 (дт, 9-74, 1,2 Гц, 0,ЗН), 6,81 (м, 2Н), 6,73 (дт, У-7,6, 1,4 Гц, 0,7Н), 5,76 (д, 9-41 Гц, 0,3 Н), 5,69 (д,
3-4,7 Гц, 0,7Н), 3,67 (дт, 9У-6,6, 4,3 Гц, 0,3Н), 3,55 (тд, 9У-7,8, 4,7 Гц, 0,7 Н), 2,96 (д квінтетів,
У-13,5, 6,7 Гц, 0,7 Н), 2,81 (м, 0,3 Н), 2,56 (дт, У-14,3, 8,0 Гц, 0,7 Н), 2,32 (дт, У-13,69, 7,0 Гц, 0,3
Н), 2,06 (ддд, уУ-13,7, 8,4, 4,1, 0,3 Н), 1,85 (ддд, 9У-141, 12,5, 7,4, 0,7 Н), 1,42 (д, 9У-7,0 Гц, 0,9 Н), 1,41 (д, 9У-6,7 Гц, 2,1Н). МС (ІЕР) - 357,0 (М23) х. Фо (22 "С, с-1,0, СНоСі») - -31,97; Т.пл. 98- 9976.
Стадія 0. (35, 5К, 6К)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-он о о" им й
СІ
Розчин (35, 5К, 6К)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-З-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону і (ЗА, 55, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-З3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону (4,5 г, 13,4 ммоль) та алілброміду (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагідрофурані (22 мл) при -35 "С (баня з ацетонітрилом/сухим льодом) обробляли розчином літій біс(триметилсиліл)аміду в тетрагідрофурані (1,0 М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до -570 впродовж 1 години, і потім гасили 5095 насиченим амоній хлоридом. Реакційну суміш розбавляли 100 мл етилацетату, і фракції розділяли. Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору при стоянні під вакуумом. Хіральну СРХ (9295 СО», 895 метанолу (20 мМ аміаку), 5 мл/хв, колонка
Рпепотепех І их-2 (Рпепотепех, Торранс, Каліфорнія), 100 бар (10000 кПа), 40 "С, 5-хвилинний спосіб) застосовували для визначення співвідношення енантіомерів сполуки, яке склало 96:4. (Основний енантіомер: вказана в заголовку сполука, час утримання - 2,45 хвилини, 96 9о; мінорний енантіомер (структура не показана, час утримання - 2,12 хвилини, 4 95). Названу в заголовку сполуку перекристалізували, додаючи її до гептану (4,7 г суспендували в 40 мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником, при цьому додавали по краплях 1,5 мл толуолу для солюбілізації. Розчин охолоджували до 0 "С. Тверду речовину білого кольору відфільтровували і промивали 20 мл холодного гептану з одержанням білого порошку. Хіральна СРХ (92 95 СО», 895 метанолу, колонка Рпепотепех І их-2, такий же спосіб, як описано вище) показала співвідношення енантіомерів 99,2:0,8. (основний енантіомер, 2,45 хвилини, 99,2 95; мінорний енантіомер: 2,12 хвилини, 0,8 95). "Н ЯМР (400 Мгц, СОСІз, б пропроміле): 7,24 (ддд, 9У-8,0, 2,0,
Зо 1,2 Гц, 1), 7,20-7,15 (серія м, ЗН), 6,91 (т, 922,0 Гц, 1Н), 6,78 (ш д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,84 (ддт, 9У-17,6,10,2, 7,4 Гц, 1Н), 5,70 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (серія м, 2Н), 3,82 (дт, 9У-11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,62 (АВХ Одв-13,7 Гц, дах-:7,6 Гу, 1Н), 2,53 (АВХ, дУдв-13,9 Гц, Увх-:7,2 Гу, 1Н). 1,99 (дд, 9У-14,1, 11,9 Гц, 1Н), 1,92 (ддд, 9У-13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1). ЗС ЯМР (СОСІ», 100 МГц, б пропроміле): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,68, 26,1. МС (ІЕР) - 375,2 |МАНІ". ІЧ - 1730 см". (Фо (24 "С, с-1,0,
СНесіг) - -1917. Т.пл. 111-114 76.
Стадія Е. (5)-2-(28, 3В8)-2-(3З-хлорофеніл)-3-(4-хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1- гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-метилпент-4-ен амід но. о /
У - он пе! сі (35, 58, 6Н8)-3-Аліл-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (113 г, 300,0 ммоль) об'єднували з (5)-2-аміно-3-метилбутан-1-олом (93 г, 900,0 ммоль), і суспензію нагрівали до 100 "С, витримуючи при цій температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (1000 мл) і промивали 1 н гідрохлоридною кислотою (2Х), водою і розчином натрій хлориду. Органічну фракцію сушили над магній сульфатом і упарювали під вакуумом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія Р. (35, 55, 6К, 85)-8-Аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|3,2-а|піридин-4-ію трифлуорметансульфонат
ТО ге) / тс сі
Трифлуорметансульфоновий ангідрид (57 мл, 339 ммоль) впродовж 60 хвилин додавали по краплях за допомогою лійки для додавання до розчину (5)-2-(2Н, ЗНА)-2-(З-хлорофеніл)-3-(4- хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-метилпент-4-енаміду (73,7 г, 154 ммоль) і 2,6-диметилпіридину (78 мл, 678 ммоль) у дихлорметані (700 мл) при -50 760.
Реакційну суміш перемішували при -50 "С ще протягом години і упарювали під вакуумом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді червонуватої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія с. (35, 5, 65)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он 5 о / тс
СІ
Наважку (35, 55, 6К, 85)-8-аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло|3,2-а|піридин-4-ію трифлуорметансульфонату (736 мг, 1,242 ммоль) переносили у висушену в печі колбу з грушоподібним дном місткістю 50 мл і розчиняли в 20 мл сухого толуолу. Толуол видаляли під вакуумом для видалення із твердої речовини слідів води. Процес повторювали двічі, і одержаний залишок сушили під глибоким вакуумом.
Розчин натрій ізопропілсульфіду готували додаванням калій 2-метилпропан-2-оляту (3,0 мл, 3,00 ммоль, 1 М розчин в тетрагідрофурані) до розчину пропан-2-тіолу (331 мг, 4,35 ммоль) у 8 мл діметилформаміду, підготовленого в атмосфері нітрогену, і охолоджували до 0 "С. Розчин сульфіду перемішували при кімнатній температурі протягом п'яти хвилин і охолоджували до
ОС. Сухий (35, 55, 6К, 85)-8-аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло|3,2-а|піридину-4-ію трифлуорметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) розчиняли у диметилформаміді (всього 8 мл) і переносили за допомогою шприца (у З прийоми) до розчину сульфіду впродовж 5 хвилин. Через 5 хвилин льодяну баню видаляли, і розчину блідо-оранжевого кольору дозволяли нагрітися до кімнатної температури.
Після перемішування протягом ночі, суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином амоній хлориду. Водну фракцію насичували натрій хлоридом і тричі здійснювали
Зо зворотну екстракцію. Об'єднані органічні фракції двічі промивали насиченим розчином натрій бікарбонату, двічі - розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням залишку, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі (колонка 80 г, елюація з градієнтом 0-50 95 етилацетату в гексані).
Спосіб одержання о-в ге,
М у сі С Ї го; ШИ
Стадія А. (35, 5К, 65)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он но о / сх сі
Літію гідроксиду гідрат (64,6 г, 1540 ммоль) впродовж 5 хвилин додавали порціями до розчину (35, 55, 6К, 85)-8-аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|3,2-а|піридин-4-ію трифлуорметансульфонату (Стадія Е вище), розчиненому у тетрагідрофурані (500 мл) і воді (300 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і упарювали під вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті (близько 1,3 л), і фракції розділяли. Органічну фракцію промивали 1 н гідрохлоридною кислотою (охолоджена на льоду, містить достатньо гідрохлоридної кислоти для протонування і видалення залишкового 2,6-диметилпіридину (300 мл х 2)), водою і розчином натрій хлориду. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням залишку, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі (колонка 1500 г, елюація з градієнтом 0-50 9о етилацетату в гексані. Продукт також кристалізували із циклогексану.
Стадія В. (35, 55, 6К, 85)-8-Аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!Ї3,2-а|піридин-4-ію 4-метилбензенсульфонат о с
Зо о / о учи я пе с (35, 58, 65)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-3- метилпіперидин-2-он (49,77 г, 98 ммоль) переносили в колбу ємністю 1000 мл, що містила 4- метилбензенсульфонової кислоти гідрат (19,27 г, 101 ммоль), обладнану мішалкою. Реагенти суспендували в толуолі (230 мл). На колбу встановлювали пастку Діна-Старка і зворотний холодильник, і суміш кип'ятили із зворотним холодильником при перемішуванні на попередньо нагрітій бані. Через 1 годину розчинник обережно видаляли під вакуумом, і одержаний залишок додатково сушили під глибоким вакуумом. Названу в заголовку сполуку переносили на наступну стадію без очищення.
Стадія с. (35, БЕ, 65)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он о-8 913 7,
М ну сх сі (35, 55, 68, 85)-8-Аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8- гексагідрооксазоло!їЇ3,2-а|піридин-4-ію 4-метилбензенсульфонат, сухий калій карбонат в порошку (26,9 г, 195 ммоль) і пропан-2-тіол (14 мл, 150 ммоль) об'єднували з 200 мл свіжоперегнаного
Зо діметилформаміду. Суміш нагрівали в атмосфері аргону при 50 "С. Приблизно через 21 годину розчин мета-хлорпербензойної кислоти (68,2 г, чистота 77 мас. 95, в 100 мл діметилформаміду) переносили до краплинної лійки і швидко додавали при перемішуванні до реакційної суміші, тримаючи колбу зануреною до льодяної бані. Через 5 хвилин одержаному розчину жовтого кольору дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Через 10 хвилин додавали додаткову кількість мета-хлорпербензойної кислоти (12 г, 77 мас. 95) у вигляді твердої речовини, і суміш перемішували при кімнатній температурі. Після закінчення суміш виливали в етилацетагт і промивали 1 М натрій гідроксидом (500 мл), який виливали на лід. Тричі здійснювали зворотну екстракцію водної фракції і промивали додатковою кількістю 1 М Маон (500 мл, також виливали на лід). Водну фракцію промивали один раз етилацетатом, і органічні фракції об'єднували. Натрій тіосульфат (1 М у воді, 250 мл) додавали до органічних фракцій у великій колбі Ерлінмейера, і суміш перемішували протягом 20 хвилин. Органічну фракцію знову промивали натрій тіосульфатом (1 М у воді, 250 мл) і суміші дозволяли постояти впродовж уїк- енду. Органічні фракції упарювали до близько 500 мл, потім послідовно промивали 10 95 водною лимонною кислотою, 1 М натрій гідроксидом і розчином натрій хлориду. Органічні фракції сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищували флеш-колонковою хроматографією (колонка із силікагелем 1,5 кг, елюація з градієнтом 0-50 9о етилацетату в гексані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
Синтез Сполуки АМО 232 (Альтернативний спосіб 1) 2-(ЗВ, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота (9) - 9,7 2 о
З ФІ І-ї Спи н!
М 0 М 2 - я сі сі
Рутеній (І) хлориду тригідрат (22 мг, 0,084 ммоль) і натрій перйодат (1,12 г, 5,24 ммоль) додавали до суміші (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (390 мг, 0,752 ммоль) в ацетонітрилі (4,0 мл), карбону тетрахлориді (4,0 мл) і воді (6,0 мл). Одержану суміш темно-коричневого кольору енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар діатомової землі, промиваючи етилацетатом. Фільтрат розподіляли між 2 М НОСІЇ і етилацетатом.
Двічі здійснювали зворотну екстракцію водної фракції етилацетатом, і об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням залишку, який очищували флеш-хроматографією (колонка із силікагелем 40 г, елюація з градієнтом 0-15 95 ізопропанолу в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднували, розчинник відганяли, залишок повторно розчиняли у мінімальній кількості АСМ/води, заморожували і ліофілізували з одержанням білого порошку.
Далі, суміш (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (388 мг, 0,748 ммоль), рутеній (ІІІ) хлориду тригідрату
Зо (19,56 мг, 0,075 ммоль) і натрій перйодату (1,15 г, 5,38 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл), карбону тетрахлориді (4,00 мл) і воді (4,00 мл) енергійно перемішували при кімнатній температурі. Через 4 години суміш фільтрували крізь шар діатомової землі, і фільтрат розподіляли між етилацетатом і 2 М НС. Двічі здійснювали екстракцію водної фракції етилацетатом, об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням залишку. Залишок очищували флеш- хроматографією (колонка із силікагелем 40 г, елюація з градієнтом 0-15 95 ізопропанолу в гексані). Фракції, що містять продукт, упарювали і об'єднували з твердою речовиною, одержаною в ході попереднього експерименту. Об'єднаний матеріал розчиняли у мінімальній кількості ацетонітрилу/води, заморожували і ліофілізували протягом ночі з одержанням твердої речовини білого кольору.
Синтез АМО 232 (Альтернативний спосіб 2) 2-(ЗВ, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота (в) о / 9 о
І-ї ФІ І-ї чі ОН у Ту
О- О-
СІ сі
Натрій перйодат (2,85 г, 13,32 ммоль) і рутеній (ІІІ) хлориду тригідрат (0,049 г, 0,189 ммоль) додавали до суміші (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-
(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (1,73 г, 3,14 ммоль) в ацетонітрилі (18 мл), карбону тетрахлориду (18 мл) і води (27 мл). Суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 25 годин. Суміш розбавляли 2 М НС, фільтрували крізь шар діатомової землі і промивали етилацетатом. Органічну фракцію відділяли, промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом. Матеріал двічі очищували флеш-хроматографією (120 г силікагелю, елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані; колонка 120 г, елюація з градієнтом 0-15 95 ізопропанолу в гексані). Далі ще раз очищували флеш-хроматографією (220 г силікагелю; елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані, 45 хвилин) із застосуванням способу, який відрізняється тим, що найчистіші фракції упарювали і відставляли, а змішані фракції об'єднували і знову обробляли хроматографією.
Далі, суміш (35, БЕ, 65)-3-аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (4,1 г, 7,45 ммоль), рутеній (ІІ) хлориду тригідрату (0,120 г, 0,459 ммоль) і натрій перйодату (6,73 г, 31,5 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) і тетрахлориді карбону (40 мл) і воді (60 мл) енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин. Потім реакційну суміш розбавляли 2 М водною НСІ і фільтрували крізь шар діатомової землі, промиваючи великою кількістю етилацетату. Більшу частину органічних розчинників видаляли під вакуумом. Неочищений продукт екстрагували етилацетатом, промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали з одержанням залишку, який двічі очищували флеш-хроматографією (колонка із силікагелем 330 г, елюація з градієнтом 0-20 9о ізопропанолу в гексані; колонка із силікагелем 330 г, елюація з градієнтом 0-20 905 ізопропанолу в гексані) з одержанням практично білої піни. Матеріал ще тричі очищували флеш-хроматографією додатково (колонка із силікагелем 220 г; елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані, 45 хвилин) із застосуванням способу, який відрізнявся тим, що найчистіші фракції упарювали і відставляли, а змішані фракції об'єднували і знову обробляли хроматографією.
Змішані фракції із обох експериментів об'єднували, ще двічі очищували Ффлеш- хроматографією (колонка із силікагелем 220 г; елюація з градієнтом 0-20 9о ізопропанолу в гексані, 45 хвилин) і чисті фракції знову відставляли.
Зо Всі чисті фракції об'єднували, упарювали під вакуумом, розчиняли у мінімальній кількості ацетонітрилу/води та ліофілізували.
Синтез АМО 232 (Альтернативний спосіб 3) 2-(ЗВ, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота е) 79 / 9 29 -5 ФІ І-ї ти 0 ОН гу гу
СІ сі
Наважку (35, БЕ, 65)-3-аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)у-3-метилпіперидин-2-ону (5,05 г, 9,17 ммоль) переносили до круглодонної колби місткістю 500 мл, обладнаної великою мішалкою, що містила 2,04 г натрій перйодату (2,04 г). Суміш розбавляли тетрахлоридом карбону (52 мл), ацетонітрилом, (52 мл) і водою (78 мл). Колбу занурювали до водяної бані кімнатної температури, і внутрішню температуру контролювали за допомогою цифрової термопари.
Рутеній хлориду гідрат (близько 50 мг) додавали у вигляді однієї порції. Внутрішня температура підвищувалася до 22 "С, після чого в баню додавали лід для охолодження суміші.
Через З хвилини додавали додаткову кількість рутеній хлориду гідрату (25 мг). Після перемішування загальною тривалістю 30 хвилин повільно додавали три порції натрій перйодату (2,08 г, 2,07 г і 2,08 г) з проміжками 15 хвилин. Температуру підтримували нижче 19 "С, і якщо внутрішня температура починала підвищуватися, в баню швидко додавали лід. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували крізь шар діатомової землі, і залишок на фільтрі промивали великою кількістю етилацетату. Фільтрат упарювали під вакуумом і розподіляли між 2 М НС (100 мл) і етилацетатом (200 мл).
Два цикли флеш-колонкової хроматографії (330 г силікагелю, потім 220 г силікагелю, елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані) давали вказану у заголовку сполуку.
Порцію одержаного матеріалу ліофілізували з ацетонітрилу і води. Менш чисті фракції очищували двома додатковими циклами флеш-колонкової хроматографії (колонки (із силікагелем 220 г, потім 330 г, елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані). Найчистіші фракції з обох циклів об'єднували, упарювали під вакуумом і ліофілізували з ацетонітрилу і води з одержанням вказаної у заголовку сполуки.
Іншим конкретним інгібітором МОМ2 є АМ-7209 (Сполука С у цьому описі), розкритий у попередній заявці на патент США Мо 61/770901, поданій 28 лютого 2013 року. (Див. Приклад Мо 5 в цьому описі і нижче). АМ-7209 має наступну хімічну назву і структуру: 4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1- ((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3- метил-2-оксопіперидин-3-іл)яуацетамідо)-2-метоксибензойна кислота о 9. н
М Б М од (о) Ї Я Кен! ше й сі
ПРИКЛАД 1 2-(38, 5А, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3З-іл)уоцтова кислота (Приклад 351 у М/О2011/153509 (Атдеп Іпс.), опублікованій 8 грудня 2011 року. 9 о, а он (в 7 сі
Стадія А. 2-(3-Хлорфеніл)-1-(4-хлорофеніл)етанон (в) ов сі
Натрій біс(триметилсилілламід (1 М в тетрагідрофурані, 117 мл) при -78 "С повільно додавали до розчину 2-(З-хлорофеніл)оцтової кислоти (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (58 мл) впродовж 1 години. Після перемішування при -78 "С протягом 40 хвилин, додавали розчин метил-4-хлорбензоату (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (35 мл) впродовж 10 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом З годин, і потім дозволяли нагрітися до - 2576. Через дві години при 25 "С, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином амоній хлориду, і більшу частину тетрагідрофурану видаляли при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, фільтрували, і фільтрат упарювали.
Продукт перекристалізовували з етеру/пентану з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав, б пропроміле): 8,05 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 7,21 (ш д, У-7,3 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н). МС (ІЕР) - 265,1 (МАНІ.
Стадія В: Метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (в) (в) ф ОМе сі Ф Ме сі
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) додавали до розчину 2-(3-хлорофеніл)-1-(4- хлорофеніл)етанону (30 г, 113 ммоль, Приклад 1, Стадія А) в тетрагідрофурані (283 мл). Потім додавали калій трет-бутоксид (1,27 г, 11,3 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Розчинник видаляли під вакуумом і замінювали 300 мл етилацетату. Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл), водою (З х 50 мл) і розчином натрій хлориду (50 мл). Органічну фракцію сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-
2-метил-5-оксопентаноату у вигляді суміші діастереоізомерів приблизно 1:1. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбСі», б пропроміле): 7,87 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27-7,14 (серія м, 4Н), 4,61 (м, 1Н), 3,69 (с, 1,5Н), 3,60 (с, 1,5 Н), 2,45 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,10 (ддд, 9У-13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5Н), 1,96 (ддд, уУ-13,7, 9,0, 4,3 Гц, 0,5Н), 1,22 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,16 (д, 9-7,0, 1,5 Н). МС (ІЕР)-387,0 |Ма231 т.
Стадія С: (35, ЗК, 6К)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он і (ЗА, 5, 6Н)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он що за сен и ри че
Є шу не в
М: ТО
Метил-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль,
Приклад 1, Стадія В) розчиняли в 200 мл безводного толуолу і упарювали під вакуумом.
Залишок перед використанням вміщували під глибокий вакуум на 2 години. Сполуку ділили на 2 партії х 20 гі обробляли наступним чином: метил-4-(3З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-2-метил-5- оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводному 2-пропанолі (104 мл) обробляли калій трет- бутоксидом (2,33 г, 20,8 ммоль) в ємності для гідрогенізації об'ємом 250 мл. Додавали Кисі2(5- хуіріпар)х/5-БАЇІРЕМ) (0,191 г, 0,156 ммоль, б5ігет Спептісаї5, Іпс., Ньюбурипорт, Масачусетс) в 3,8 мл толуолу. Через 1,5 години ємність герметизували при тиску 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа), п'ять разів продували гідрогеном і перемішували при кімнатній температурі. В міру необхідності, до реакційної ємності додавали гідроген. Через З дні реакційні суміші об'єднували і розподіляли між 50 96 насиченим розчином амоній хлориду і етилацетатом. Водну фракцію екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали.
Неочищений продукт (переважно (4К, 5К)-ізопропіл-4-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-5- гідрокси-2-метилпентаноат) розчиняли в тетрагідрофурані (450 мл) і метанолі (150 мл).
Додавали літій гідроксид (1,4 М, 149 мл, 208 ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш упарювали під вакуумом, і залишок знову розчиняли в етилацетаті. При перемішуванні додавали 1 н водну гідрохлоридну кислоту до рН водної фракції близько 1. Фракції розділяли, органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали. Матеріал розчиняли в 200 мл безводного толуолу і обробляли піридинію п-толуолсульфонатом (ППТС, 0,784 г, 3,12 ммоль).
Реакційну суміш кип'ятили до кипіння із зворотним холодильником в умовах Діна-Старка до тих
Зо пір, поки секо-кислота не вступить в реакцію повністю (близько 2 годин). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали насиченим розчином натрій бікарбонату (50 мл) і розчином натрій хлориду (50 мл). Розчин сушили над натрій сульфатом, фільтрували і упарювали. Неочищений матеріал очищували флеш-хроматографією на силікагелі (колонка 120 г; елюація 100 95 дихлорметаном). Вказані в заголовку сполуки одержували у вигляді твердої речовини білого кольору із співвідношенням енантіомерів близько 94:16 і сумішшю метил- діастереомерів 7:3. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, б пропроміле) 7,22-6,98 (серія м, 5Н), 6,91 (дт, 9-74, 1,2 Гц, 0,3Н), 6,81 (м, 2Н), 6,73 (дт, У-7,6, 1,4 Гц, 0,7Н), 5,76 (д, У-4,1 Гц, 0,3 Н), 5,69 (д, 3-4,7 Гц, 0,7Н), 3,67 (дт, 9У-6,6, 4,3 Гц, 0,3Н), 3,55 (тд, У-7,8, 4,7 Гц, 0,7 Н), 2,96 (д квінтетів,
У-13,5, 6,7 Гц, 0,7 Н), 2,81 (м, 0,3 Н), 2,56 (дт, У-14,3, 8,0 Гц, 0,7 Н), 2,32 (дт, У-13,69, 7,0 Гц, 0,3
Н), 2,06 (ддд, уУ-13,7, 8,4, 4,1, 0,3 Н), 1,85 (ддд, 9У-141, 12,5, 7,4, 0,7 Н), 1,42 (д,9У-7,0 Гц, 0,9 Н), 1,41 (д, 9У-6,7 Гц, 2,1Н). МС (ЕР) - 357,0 (М--23) ». Фо (22 "С, с-1,0, СНеСіг) - -31,97; Т.пл. 98- 9976.
Стадія 0. (35, 5К, 6К)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-он о оч нд, сі
Розчин (35, 58, 6Н)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-З-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону і (ЗА, 55, 65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-З3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону (4,5 г, 13,4 ммоль, Приклад 1, Стадія С) і алілброміду (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагідрофурані (22 мл) при -35 "С (баня з ацетонітрилом/сухим льодом) обробляли розчином літій біс(триметилсиліл)аміду в тетрагідрофурані (1,0 М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до -57С впродовж 1 години, і потім гасили 5095 насиченим амоній хлоридом. Реакційну суміш розбавляли 100 мл етилацетату, і фракції розділяли. Органічну фракцію промивали розчином натрію хлориду, сушили над магнію сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору при стоянні під вакуумом. Хіральну СРХ (9295 СО», 895 метанолу (20 мМ аміаку), 5 мл/хв, колонка
Рпепотепех І их-2 (Рпепотепех, Торранс. Каліфорнія), 100 бар (10000 кПа), 40 "С, 5-хвилинний спосіб) застосовували для визначення співвідношення енантіомерів сполуки, яке становило 96:4. (Основний енантіомер: вказана у заголовку сполука, час утримання - 2,45 хвилини, 96 905; мінорний енантіомер (структура не показана, час утримання - 2,12 хвилини, 4 95). Названу в заголовку сполуку перекристалізували, додаючи її до гептану (4,7 г суспендували в 40 мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником, при цьому додавали по краплях 1,5 мл толуолу для солюбілізації. Розчин охолоджували до 0 "С. Тверду речовину білого кольору фільтрували і промивали 20 мл холодного гептану з одержанням білого порошку. Хіральна СРХ (92 95 СО», 895 метанолу, колонка Ріпепотепех І их-2, такий же спосіб, як описано вище) показувала співвідношення енантіомерів 99,2:0,8. (основний енантіомер, 2,45 хвилини, 99,2 95; мінорний енантіомер: 2,12 хвилини, 0,8 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС», б пропроміле): 7,24 (ддд, уУ-8,0, 2,0, 1,2 Гу, 1Н), 7,20-7,15 (серія м, ЗН), 6,91 (т, У-2,0 Гц, 1Н), 6,78 (ш д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,84 (ддт, 9У-17,6,10,2, 7,4 Гц, 1Н), 5,70 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (серія м, 2Н), 3,82 (дт, 9У-11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,62 (АВХ Одв-13,7 Гц, дах-:7,6 Гу, 1Н), 2,53 (АВХ, дУдв-13,9 Гц, Увх-:7,2 Гу, 1Н). 1,99 (дд, У-14,1, 11,9 Гу, 1Н), 1,92 (ддд, 9У-13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1). зб ЯМР (СОСІіз, 100 МГц, б пропроміле): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 1264, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,68, 26,1. МС (ІЕР) - 375,2 МАНІ". ІЧ - 1730 см". Фо (24 "С, с-1,0,
СНесіг2)--1917. Т.пл. 111-114 76.
Стадія Е. (25)-2-(28)-2-(З-хлорофеніл)-3-(4-хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1- циклопропіл-2-гідроксіетил)-2-метилпент-4-енамід но о т- ба ли а
СІ
(35, 5А, 68)-3-Аліл-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (125,0 г, 333 ммоль, Приклад 1, Стадія ОЮ) додавали до (5)-2-аміно-2-циклопропілетанолу (101 г,
Зо 999 ммоль), і реакційну суміш нагрівали до 110 "С в атмосфері аргону протягом 25 годин.
Реакційну суміш розбавляли ізопропілацетатом, охолоджували до кімнатної температури, і повільно додавали З М гідрохлоридну кислоту (400 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, і фракції розділяли. Органічну фракцію промивали 1 М гідрохлоридною кислотою (200 мл) і розчином натрій хлориду, потім сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням цільового продукту у вигляді коричневого масла (159 г).
Стадія Р. (35, 55, 6К, 85)-8-Аліл-6-(З-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-циклопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!Ї3,2-а|Іпіридин-4-ію 4-метилбензенсульфонат - 52 арт розм "7
СІ
До 4-горлої круглодонної колби місткістю 2 л, обладнаної магнітною мішалкою, лійкою для додавання, пробкою і сенсорним датчиком внутрішньої температури, вміщували п- толуолсульфоновий ангідрид (240 г, 734 ммоль) і безводний дихлорметан (600 мл). Внутрішню температуру доводили до 14 "С, і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Розчин (5)-2-(28,
З8)-2-(З-хлорофеніл)-3-(4-хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1-циклопропіл-2-гідроксіетил)-2- метилпент-4-енаміду (159,0 г, 334 ммоль, Приклад 1, Стадія Е) в безводному дихлорметані (400 мл) додавали до реакційної суміші. Температуру підвищували до 17 "С, і потім повертали до 14 "С. Реакційну суміш охолоджували до 7 "С, і 2,6-лутидин (160 мл, 1372 ммоль) (висушений над активованими молекулярними ситами 4 А) додавали по краплях до реакційної суміші крізь лійку для додавання. Додавання завершували через 1 годину. Реакційну суміш знімали з водяної бані і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 годин. РХМС показувала наявність певної кількості проміжної сполуки. Додавали додаткову кількість п--олуолсульфонового ангідриду (0,25 екв.) і лутидину (0,5 екв.), і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 8 годин. РХМС показувала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і виливали за допомогою лійки в 1 М водну сульфурну кислоту (764 мл, 764 ммоль) при перемішуванні. Додавання займало 30 хвилин, після чого розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Фракції розділяли, органічну фракцію сушили над магнію сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням коричневого сиропу. Для видалення із сиропу залишкового дихлорметану, сироп переносили в етилацетат і двічі упарювали під вакуумом з одержанням густого коричневого сиропу. Додавали етилацетат (2 л), і суміш нагрівали при 60 "С до повного розчинення сиропу (близько 45 хвилин). В процесі охолодження до кімнатної температури розчин перемішували. Через 2 години утворювалися кристали, і суміш охолоджували до 10 "С, витримуючи при цій температурі протягом 1 години, після чого тверду речовину відділялли вакуумною фільтрацією і промивали холодним (10 С) етилацетатом. Це давало 70 г цільового продукту у вигляді практично білої кристалічної твердої речовини. Фільтрат упарювали під вакуумом до 1,5 л, і суміш перемішували при 10 "С протягом 1,5 годин. Суміш фільтрували під вакуумом з одержанням світло-коричневої кристалічної твердої речовини, яка, за даними ЯМР, була лутидинію тозилатом. Фільтрат упарювали під вакуумом з одержанням коричневого сиропу (161 г). До сиропу додавали гептан, і суміш нагрівали. Додавали мінімальну кількість етилацетату до розчинення матеріалу. Розчин охолоджували до кімнатної температури, і далі вміщували до морозильної камери. Одержану тверду речовину відділяли вакуумною фільтрацією і промивали холодним (0 "С) етилацетатом з одержанням цільового продукту у вигляді практично білої кристалічної твердої речовини (34 г).
Фільтрат упарювали з одержанням темно-коричневого масла і оочищували флеш- хроматографією на силікагелі (колонка 1,5 кг 5іО», елюація з градієнтом 20-100 906 ацетону в гексані) з одержанням цільового продукту у вигляді світло-коричневого сиропу (73 г). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІіз, б пропроміле): від -0,3 до -0,2 (м, 2Н), 0,06-0,11 (м, 1Н), 0,31-0,36 (м, 1Н), 0,38-
Зо 0,43 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,91 (дд, У-3,7 і 13,9 Гц, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,64 (дд, 9У-7,3 і 13,7 Гц, 1Н), 2,12 (дд, 9-7,6 і 13,7 Гу, 1Н), 2,95 (т, 9У-13,9 Гу, 1Н), 3,32 (дт, 9У-3,7 і 10,8 Гу, 1Н), 4,47 (т, 9У-8,6
Гц, 1Н), 4,57-4,62 (м, 1Н), 5,32 (д, У-16,9 Гц, 1Н), 5,35 (д, У-10,3 Гц, 1ТН), 5,46 (т, У-9,5 Гц, 1Н), 5,82 (д, 9-10,5 Гу, 1Н), 5,84-5,93 (м, 1Н), 6,94 (ш с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,14-7,20 (м, 5Н), 7,28-7,40 (м, ЗН), 7,88 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н)). МС (ІЕР) 440,1 (МАНІ.
Стадія с. (35, 5, 65)-3-Аліл-1-((5)-2-(трет-бутилтіо)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6- (4-хлорофеніл)-3-метилпіперидин-2-он
І о. "о
СІ
2-Метил-2-пропантіол (0,195 мл, 1,796 ммоль, висушений над активованими молекулярними ситами 4 А) додавали до розчину літій біс(триетилсиліл)аміду в тетрагідрофурані (1,0 М, 1,8 мл, 1,8 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (4 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С. Через 15 хвилин при 60 С додавали (35, 55, б6В8, 85)-8-аліл-6-(3- хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-3-циклопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|3,2- а|Іпіридин-4-ію 4-метилбензенсульфонат (1,00 г, 1,632 ммоль, Приклад 1, Стадія РЕ) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С, витримуючи при цій температурі протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Розчин тричі екстрагували етилацетатом, органічні фракції об'єднували, промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, декантували і упарювали під вакуумом з одержанням коричневого масла. Очищення флеш-хроматографією (колонка 80 г 5іО», елюація з градієнтом 10-60 95 етилацетату в гексані давало цільовий продукт у вигляді безбарвного сиропу. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», б пропроміле): від -0,88 до -0,85 (м, 1Н), від -0,16 до -0,13 (м, 1Н), 0,22-0,27 (м, 1Н), 0,39-0,44 (м, 1Н), 1,28 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,66-1,71 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-3,2 і 13,5 Гц, 1Н), 2,16 (т, 913,7, 1Н), 2,21-2,27 (м, 1Н), 2,60 (дд, 9-44 112,0 Гц, 1Н), 2,65 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 3,12
(дт, У-3,2 і 10,3 Гу, 1Н), 3,60 (т, 9У-11,3 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 5,16-5,19 (м, 2Н), 5,83- 5,92 (м, 1Н), 6,79 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,93-7,04 (м, ЗН), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,19-7,24 (м, 2Н). МС (ЕР) 530,2 (М-ААНІ".
Стадія НН. 02-(З38, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота що о.
М ІЗ он (о) "7 сі
Рутеній (Ії) хлориду гідрат (30,0 мг, 0,135 ммоль) додавали до розчину (35, 5К, 65)-3-аліл-1- ((5)-2-(трет-бутилтіо)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метилпіперидин- 2-ону (3,25 г, 6,13 ммоль, Приклад 1, Стадія Н) і натрій перйодату (1,33 г) в етилацетаті (12 мл), ацетонітрилі (12 мл) і воді (18 мл) при 18 "С. В процесі додавання температура підвищувалася до 2570. Додаткову кількість натрій перйодату додавали впродовж 30 хвилин у вигляді п'яти порцій по 1,33 г, підтримуючи температуру нижче 22 "С. Через 1,5 години РХМС показувала незавершеність реакції, тому додавали натрій перйодат (1 екв.). Через 1,5 години реакційну суміш фільтрували під вакуумом, промивали етилацетатом, і фракції розділяли. Водну фракцію екстрагували етилацетатом, органічні фракції об'єднували, промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням зеленого масла. Очищення флеш-хроматографією (колонка 330 г 5іО»2, елюація з градієнтом 0- 95 ізопропанолу в гексані), давала вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, б пропроміле): від -1,15 до -1,05 (м, 1Н), від -0,35 до - 20 0,25 (м, 1Н), 0,18-0,28 (м, 1Н), 0,33-0,40 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,51 (с, ЗН), 1,86 (дд, У-2,7 і 13,7 Гц, 1Н), 1,87-1,93 (м, 1Н), 2,47 (т, 9У-13,9, 1Н), 2,72-2,76 (м, 1Н), 2,76 (д, 9У-15,5 Гц, 1Н), 2,93 (д, 9-13,7 Гц, 1Н), 3,12 (д, 9У-15,1 Гц, 1Н), 3,12 (дт, 9У-2,7 і 12,5 Гц, 1Н), 4,29 (т, 9-11,5 Гц, 1Н), 4,95 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 6,86-6,89 (м, 1Н), 6,96 (ш с, 1Н), 7,08-7,14 (м, ЗН), 7,15-7,35 (м, ЗН). МС (ІЕР) 580,2 (М--НІХ.
ПРИКЛАД 2 2-(38, 5А, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл) ацетамід бе, ши 5 МН» (о) "7
СІ
Оксалілхлорид (0,033 мл, 0,379 ммоль) додавали до розчину 2-((ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-
Зо бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метил-2- оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти (0,200 г, 0,344 ммоль, Приклад 1, Стадія Н) в безводному дихлорметані (1,5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, і потім упарювали під вакуумом з одержанням хлорангідриду кислоти у вигляді білої піни (206 мг). Літій біс(триметилсиліл)амід (1,0 М в тетрагідрофурані, 0,516 мл, 0,516 ммоль) і безводний тетрагідрофуран (0,5 мл) додавали при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5,5 годин, потім розбавляли 1 н гідрохлоридною кислотою і тричі екстрагували етилацетатом. Органічні фракції об'єднували, промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, декантували та упарювали під вакуумом з одержанням жовтої піни. Очищення флеш- хроматографією (колонка 12 г 5іО2; елюація з градієнтом 35-100 90 етилацетату) давало вказану у заголовку сполуку у вигляді практично білої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», б пропроміле): від - 1,10 до -1,00 (м, 1Н), від -0,38 до -0,325 (м, 1Н), 0,17-0,26 (м, 1Н), 0,30-0,38 (м, 1Н), 1,43 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,85-1,92 (м, 1Н), 2,00 (дд, 9У-2,7 і 13,5 Гц, 1Н), 2,39 (т, У-13,7, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 2,90-2,96 (м, 1Н), 3,31 (дт, 9У-2,9110,8 Гц, 1Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 4,96 (д, 9У-10,8
Гц, 1Н), 5,63 (ш с, 1Н), 6,64 (ш с, 1Н), 6,90-6,91 (м, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 7,06-7,11 (м, ЗН), 7,12-7,29 (м, 2Н). МС (ІЕР) 579,2 |МАНІ..
ПРИКЛАД З
2-(38, 5А, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4- хлорофеніл)-3З-метил-2-оксопіперидин-3-іл)-М-фенілацетамід о 2. нН
М м (в) 57 сі
М-(3-Диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (ЕДК, 0,117 г, 0,612 ммоль) додавали до розчину 2-(З3В8, 5А, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-5-(3- хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти (0,118 г, 0,204 ммоль, Приклад 1, Стадія Н) і аніліну (0,020 мл, 0,225 ммоль) при 0 "С. Після закінчення додавання, реакційну суміш знімали з льодяної бані і перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. Реакційну суміш розбавляли льодяною 1 М гідрохлоридною кислотою до рн 1, ї розчин двічі екстрагували етером. Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом, декантували і упарювали під вакуумом з одержанням оранжевого масла. Очищення флеш-хроматографією (колонка 12 г 5іО», елюація з градієнтом 15-100 95 етилацетату в гексані давала вказану у заголовку сполуку у вигляді білої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», б пропроміле): від -1,32 до -1,20 (м, 1Н), від -0,40 до -0,28 (м, 1Н), від -0,28 до - 0,10 (м, 1Н), 0,30-0,40 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,47 (с, ЗН), 1,94 (ш с, 1Н), 2,07 (дд, 9-2,7 і 13,7 Гц, 1Н), 2,39 (т, У-13,7, 1Н), 2,67-2,73 (м, 2Н), 2,95 (т, 9У-13,5 Гц, 2Н), 3,30 (дт, 9У-2,7 і 11,0 Гц, 1Н), 4,31 (ш т, У-11,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 6,86-6,89 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 6 Н), 7,17 (т, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,38 (т, У-8,3 Гц, 2Н), 7,66 (д, У-7,8 Гц, 2Н). МС (ЕР) 655,3 |Ма-НІ".
ПРИКЛАД 4 2-(З3В8, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)- 5-(З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота о бе,
М І ОН
(о) сі С
Й с
Стадія А. Метил-4-хлор-3-флуорбензоат
Е сі о (в)
Розчин 4-хлор-3-флуор-бензойної кислоти (450,0 г, 2,586 міль, Ріногоспет, Дербішир,
Великобританія) в метанолі (4,5 л)у охолоджували до 0 "С, і додавали тіонілхлорид (450,0 мл)
Зо впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Перебіг реакції контролювали з допомогою ТШХ. Після завершення розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок гасили 1,0 М розчином натрій бікарбонату (500 мл).
Водну фракцію екстрагували дихлорметаном (2х5,0 л). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (2,5 л), сушили над безводним натрій сульфатом і упарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Неочищену сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», 6 пропроміле): 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,46 (дд, 9У-8,2, 7,5 Гц, 1Н), 3,92 (с,
ЗН).
Стадія В. 1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-(3-хлорофеніл)етанон і) ве ше
СІ
Натрій біс(триметилсилілламід (1 М в тетрагідрофурані, 4 л, 4000 ммоль) додавали впродовж 1 години до розчину З-хлорофенілоцтової кислоти (250,0 г, 1465 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (1,75 л) при -7/8"С в атмосфері нітрогену. Одержану реакційну суміш перемішували ще протягом години при -78 "С. Далі, при -78 "С впродовж 1 години додавали розчин метил-4-хлор-3-флуорбензоату (221,0 г, 1175 ммоль, Приклад 4, Стадія А) в тетрагідрофурані (500 мл), і одержану реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 2 годин. Перебіг реакції контролювали з допомогою ТШХ. Після завершення, реакційну суміш гасили 2 н гідрохлоридною кислотою (2,5 л), і водну фракцію екстрагували етилацетатом (2 х 2,5 л). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (2,5 л), сушили над безводним натрій сульфатом і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували флеш-колонковою хроматографією (силікагель: 100- 200 меш, продукт елюювали 2 95 етилацетатом в гексані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв, б пропроміле): 1,14 (ддд, 9У-10,1, 8,9, 1,8 Гц, 2Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,26 (т, У-6,4 Гц, ЗН), 7,12 (д, 95,7 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н). МС (ІЕР) 282,9 |МАНІ".
Стадія С. Метил-5-(4-хлор-3-флуорфеніл)-4-(З-хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат о (в) (е) о ше
СІ
Метилметакрилат (125,0 г, 1097 ммоль) і калій трет-бутоксид (1 М в тетрагідрофурані, 115 мл, 115 ммоль) послідовно додавали до розчину /1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-(3- хлорофеніл)етанону (327,0 г, 1160 ммоль, Приклад 4, Стадія В) в безводному тетрагідрофурані (2,61 л), при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш гасили водою (1,0 л) та екстрагували етилацетатом (2 х 2,5 л). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду, сушили над безводним натрій сульфатом і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували флеш-колонковою хроматографією (силікагель: 60-120 меш, продукт елюювали 4 95 етилацетату в гексані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (суміш діастереоізомерів) у вигляді світло-жовтої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», б пропроміле): 7,74-7,61 (м, 4Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,28-7,18 (м,
Зо 6Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 2,50-2,39 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 2Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,94 (ддд, У-13,6, 9,1, 4,2 Гц, 1Н), 1,21 (д, 9-7,0 Гу, ЗН), 1,15 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
МС (ЕР) 383,0 (МАНІ.
Стадія 0. (35, БК, 6К)-6-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-он і (ЗК, 5К, 6К)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(3-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран- 2-он
З а о ій су
Кз ее і У и ще ей ян г. щщ ї ща
До реакційної ємності місткістю 2000 мл вміщували метил-5-(4-хлор-3-флуорфеніл)-4-(3- хлорофеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (138,0 г, 360 ммоль, Приклад 4, Стадія С) (який охолоджували на льоду протягом 10 хвилин перед тим, як перенести до камери із вбудованими рукавичками), в герметичній камері із вбудованими рукавичками в атмосфері аргону послідовно додавали безводний 2-пропанол (500 мл) і калій трет-бутоксид (16,16 г, 144 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали КисСі»(5-хуІріпар)Х5-БАІРЕМ) (1,759 г, 1,440 ммоль, Зігет СПетісаіє, Іпс., Ньюбурипорт, Масачусетсе, наважку брали в камері із вбудованими рукавичками) в 30,0 мл толуолу. Реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Ємність встановлювали на апарат для гідрогенізації,
тричі продували гідрогеном і герметизували при тиску 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього реакцію гасили водою (1,5 л) і здійснювали екстракцію етилацетатом (2 х 2,5 л). Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (1,5 л), сушили над безводним натрій сульфатом і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищували флеш-колонковою хроматографією (силікагель; 60-120 меш; продукт елюювали 12 906 етилацетатом в гексані) з одержанням суміші діастереоізомерів у вигляді рідини темного кольору.
Продукт (240,0 г, 581 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (1,9 л) і метанолі (480 мл), та додавали літій гідроксиду моногідрат (2,5 М водний розчин, 480,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Після закінчення розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок підкислювали 2 н гідрохлоридною кислотою до рн 5- б. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (2х1,0 л). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (750 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням рідини темного кольору, яку використовували без додаткового очищення.
Порцію неочищеної проміжної сполуки (25,4 г, переважно секо-кислота) вміщували до круглодонної колби місткістю 500 мл, обладнаної апаратом Діна-Старка. Додавали піридинію п- толуолсульфонат (0,516 г, 2,053 ммоль) і толуол (274 мл), і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години (температура масляної бані близько 150 "С). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і упарювали при зниженому тиску. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином натрій бікарбонату (150 мл), екстрагували діетиловим етером (2 х 150 мл) і промивали розчином натрій хлориду (150 мл). Об'єднану органічну фракцію сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали при зниженому тиску.
Очищення флеш-колонковою хроматографією (у вигляді З порцій, по 330 г 5іОг/порцію, елюація з градієнтом 0-30 95 ацетону в гексані, 35 хвилин) давало вказану у заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини і суміші діастереоізомерів при С2 1:1,6. МС (ІЕР) 353,05 МАНІ".
Стадія Е. (35, ЗК, 6К)-3-Аліл-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-он (6) бу т й СІ
Зо (35, 5В8, 6Н8)-6-(4-Хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он і (ЗА, 58, 6Н)-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-З-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (18 г, 51,0 ммоль, Приклад 4, Стадія Ю) вміщували до висушеної в печі круглодонної колби місткістю 500 мл. Тверду речовину розчиняли у безводному толуолі і упарювали для видалення побічної води. Додавали 3-бромпроп-1-ен (11,02 мл, 127 ммоль, перед додаванням пропущений у нерозведеному вигляді крізь основний алюмінію оксид) в тетрагідрофурані (200 мл), повітря з реакційної ємності видаляли і тричі заповнювали її аргоном. Літію біс(триметилсиліл)амід (1,0
М, 56,1 мл, 56,1 ммоль) додавали по краплях при -40С (баня із сухим льодом) та перемішували в атмосфері аргону. Реакційній суміші дозволяли поступово нагрітися до -10 "С і перемішували при -10 "С протягом З годин. Реакцію гасили насиченим амоній хлоридом (10 мл), упарювали, і неочищений продукт розбавляли водою (150 мл) та діетиловим етером (200 мл).
Фракції розділяли, і водну фракцію ще двічі промивали діетиловим етером (200 мл/порцію).
Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок очищували флеш-хроматографією (2 х колонка із силікагелем 330 г, елюація з градієнтом 0-
ЗО 95 ацетону в гексані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. Як альтернатива, продукт може бути кристалізований з мінімальної кількості гексану у дихлорметані. Енантіомерний надлишок визначали як 87 95 за даними хіральної СРХ (90 96 СО», 10 95 метанолу (20 мМ аміаку), 5,0 мл/хв, 100 бар (10000 кПа), 40 "С, 5-хвилинний спосіб, Рпепотепех І их-2 (Рпепотепех, Торранс, Каліфорнія) (колонка 100 мм х 4,6 мм, 5 мкм), час утримання: 1,62 хвилини (мінорний) і 2,17 хвилини (основний)). Чистота може бути доведена до » 98 95 перекристалізацією з гексану і дихлорметану. "Н ЯМР (400 МГц, СОС», б пропроміле): 7,24-7,17 (м, ЗН), 6,94 (с, 1Н), 6,80 (д, 9У-7,5 Гу, 1Н), 6,48 (дд, 9У-10,0, 1,9 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,90-5,76 (м, 1Н), 5,69 (д, У-5,2 Гу, 1Н), 5,20-5,13 (м, 2Н), 3,81 (дд, 9У-19,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,62 (дд, У-13,8, 7,6 Гц, 1Н), 2,50 (дд, у-13,8, 7,3 Гц, 1Н), 1,96 (д, 9-84 Гц, 2Н), 1,40 (с, ЗН). МС (ЕР) 393,1 (МАНІ.
Стадія Р. (25)-2-(28)-3--4-Хлор-3-флуорфеніл)-2-(3З-хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1- циклопропіл-2-гідроксіетил)-2-метилпент-4-енамід но. о хх
Бах их нт й й СІ
Натрій метоксид (25 95 у метанолі, 60,7 мл, 265 ммоль) додавали до розчину (5)-2-аміно-2- циклопропілетанолу гідрохлориду (36,5 г, 265 ммоль, Ме(Спет Іпс., Онтаріо, Канада) в метанолі (177 мл) при 0"С. В процесі додавання утворювався осад. Після закінчення додавання, реакційну суміш знімали з льодяної бані і нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували під вакуумом, і тверду речовину промивали дихлорметаном. Фільтрат упарювали під вакуумом з одержанням каламутного коричневого масла. Масло переносили в дихлорметан (150 мл), фільтрували під вакуумом, і тверду фазу промивали дихлорметаном з одержанням фільтрату у вигляді прозорого оранжевого розчину. Розчин упарювали під вакуумом з одержанням (5)-2-аміно-2-циклопропілетанолу у вигляді світло-коричневої рідини. (35, 5А8, 6Н8)-3-Аліл-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран- 2-он (32 г, 81 ммоль, Приклад 4, Стадія Е) об'єднували із (5)-2-аміно-2-циклопропілетанолом (26,7 г, 265 ммоль), і суспензію нагрівали при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і промивали 1 н гідрохлоридною кислотою (2Х), водою і розчином натрій хлориду. Органічну фракцію сушили над магній сульфатом і упарювали під вакуумом з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», б пропроміле): 0,23-0,30 (м, 2Н), 0,45-0,56 (м, 2Н), 0,81 (м, 1Н), 1,12 (с, ЗН), 1,92-2,09 (м, ЗН), 2,39 (дд, 9У-13,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,86 (ш с, 1Н), 2,95 (дтд, 9-9,5, 6,3, 6,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 9У-11,0, 5,6 Гу, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,61 (дд, 9-11,0, 2,9 Гу, 1Н), 4,78 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 4,95-5,13 (м, 2Н), 5,63 (м, 1Н), 5,99 (д, 9У-6,4
Гц, 1Н), 6,94-7,16 (м, ЗН), 7,16-7,32 (м, 4Н). МС (ІЕР) 494 МАНІ".
Стадія о. (35, БК, 65)-3-Аліл-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-1-((5)-1- циклопропіл-2-гідроксіетил)-З-метилпіперидин-2-он но - Ї з пня
СІ
Р СІ
До розчину (25)-2-(28)-3-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-(З-хлорофеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)- 1-циклопропіл-2-гідроксіетил)-2-метилпент-4-енаміду (40,2 г, 81 ммоль, Приклад 4, Стадія РЕ) у дихлорметані (80 мл) додавали п-толуолсульфоновий ангідрид (66,3 г, 203 ммоль) в
Зо дихлорметані (220 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при тій же температурі. 2,6-Лутидин (43,6 мл, 374 ммоль, Аїагіси, Сент-Луїс, Місурі) додавали по краплях за допомогою лійки для додавання при 0 "С. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, і потім кип'ятили із зворотним холодильником при перемішуванні. Через 24 години послідовно додавали натрій бікарбонат (68,3 г, 814 ммоль) у воді (600 мл) і 1,2-дихлоретані (300 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом години, і далі охолоджували до кімнатної температури. Фракції розділяли, водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Об'єднану органічну фракцію промивали 1 н гідрохлоридною кислотою, водою і розчином натрій хлориду, після чого упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували флеш-хроматографією (колонка 1,5 кг 5іО», елюація з градієнтом 10-50 95 етилацетату в гексані) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, б пропроміле): 0,06 (м, 1Н), 0,26 (м, 1Н), 0,57-0,67 (м, 2Н), 0,85 (м, 1Н), 1,25 (с,
ЗН), 1,85-2,20 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 3,09 (ддд, 9У-11,8, 9,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,19 (т, 910,0 Гц, 1Н), 3,36 (тд, У-10,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 9У-11,0, 4,6 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,16-5,19 (м, 2Н), 5,87 (м, 1Н), 6,77 (дд, 9У-7,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 7,02 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-10,0, 7,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 9У-10,0 Гу, 1Н). МС (ПЕР) 476 (МАНІ.
Стадія Н. (35, 55, 6К, 85)-8-Аліл-5-(4-хлор-3-флуорфеніл)-6-(З-хлорофеніл)-3-циклопропіл- 8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазолоїЇ3,2-а|піридин-4-ію 4-метилбензенсульфонат ів; - ря 0,,0 "то. й СІ п-Толуолсульфонової кислоти моногідрат (30,3 г, 159 ммоль, Аїагісп, Сент-Луїс, Місурі) додавали до розчину (35, 5К, 65)-3-аліл-6-(4-хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-1-((5)-1- циклопропіл-2-гідроксіетил)-З3-метилпіперидин-2-ону (73,6 г, 154 ммоль) в толуолі (386 мл).
Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником з використанням апарату Діна-Старка.
Через 4 години реакційну суміш охолоджували і упарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого сиропу. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», б пропроміле): від -0,25 до -0,10 (м, 2Н), 0,08-0,18 (м, 1Н), 0,33-0,50 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,92 (дд, 10. 9у3,7113,9 Гц, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,63 (дд, 957,3 і 13,7 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 957,61 13,7 Гц, 1Н), 2,93 (т, У-13,7 Гу, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 4,51 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,57-4,63 (м, 1Н), 5,33 (д, 9У-17,1 Гц, 1Н), 5,37 (д, 910,5 Гц, 1Н), 5,47 (дд, У-9,11110,0 Гу, 1Н), 5,75-5,93 (м, 2Н), 6,80 (ш с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,16-7,20 (м, 5Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,87 (д, У-8,3 Гц, 2Н). МС (ЕР) 458 МАНІ".
Стадія 1. (35, 5К, 65)-3-Аліл-1-((5)-2-(трет-бутилтіо)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метилпіперидин-2-он 5 о й
Х Б д--
СІ
Р СІ
2-Метил-2-пропантіол (15,25 мл, 135 ммоль, висушений над активованими молекулярними ситами 4 А) при кімнатній температурі в атмосфері аргону додавали до розчину літій біс(триметилсиліл)аміду в тетрагідрофурані (1,0 М, 135 мл, 135 ммоль) у круглодонній колбі місткістю 500 мл. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С. Через 30 хвилин за допомогою канюлі додавали розчин (35, 55, 6К, 85)-8-аліл-5-(4-хлор-3-флуорфеніл)-6-(З-хлорофеніл)-3- циклопропіл-в8-метил-2,3,5,6,7 ,8-гексагідрооксазоло!|З,2-а|піридин-4-ію А- метилбензенсульфонату (78 г, 123 ммоль, Приклад 4, Стадія Н) в безводному тетрагідрофурані (100 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С, витримуючи при цій температурі протягом З годин, і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили водою і тричі екстрагували етилацетатом. Органічні фракції об'єднували, промивали розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням жовтої піни. Очищення флеш-колонковою хроматографією (колонка 1,5 кг 5іО», елюація з градієнтом 5-30 о етилацетату в гексані) давало вказану у заголовку сполуку у вигляді практично білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, б пропроміле): від -0,89 до -0,80 (м, 1Н), від -0,15 до -0,09 (м, 1Н), 0,27-0,34 (м, 1Н), 0,41-0,48 (м, 1Н), 1,28 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,70-1,77 (м, 1Н), 1,86 (дд, 9У-3,1 ї 13,5 Гц, 1Н), 2,16 (т, 9У-13,7, 1Н), 2,17-2,23 (м, 1Н), 2,60-2,63 (м, ЗН), 3,09 (дт,
У-3,1 ї 10,4 Гц, 1Н), 3,62 (т, 9У-11,1 Гц, 1Н), 4,70 (д, 9У-10,1 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 5,19-5,21 (м, 1Н), 5,82-5,93 (м, 1Н), 6,65-6,80 (м, 1Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 6,84-6,98 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,12- 7,18 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 1Н). МС (ІЕР) 548,2 (МАНІ.
Стадія 3). 2-(З38, 5, 65)-1-(5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота бо о й
М В он (в) сі С
Й сі
Рутеній (Ії) хлориду гідрат (0,562 мг, 2,493 ммоль) додавали до суміші (35, 5К, 65)-3-аліл-1- ((5)-2-(трет-бутилтіо)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3-флуорфенил)-5-(3З-хлорофеніл)-3- метилпіперидин-2-ону (62,17 г, 113 ммоль, Приклад 4, Стадія |) і натрію перйодату (24,67 г) в етилацетаті (216 мл), ацетонітрилі (216 мл) і воді (324 мл) при 20 "С. Температура швидко підвищувалася до 29 "С. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С, і решту еквівалентів натрію перйодату додавала у вигляді п'яти порцій по 24,67 г впродовж 2 годин, обережно підтримуючи внутрішню температуру реакції нижче 25"С. Реакція не завершувалася, тому додавали додаткову кількість натрію перйодату (13 г). Температура підвищувалася із 22 7С до 2576.
Після перемішування ще протягом 1,5 годин, реакційну суміш фільтрували під вакуумом і промивали етилацетатом. Фракції розділяли, і водну фракцію екстрагували етилацетатом.
Органічні фракції об'єднували, промивали розчином натрію хлориду, сушили над магнію сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням темно-зеленої піни.
Очищення флеш-колонковою хроматографією (колонка 1,5 кг 5іО», елюація з градієнтом 0-20 95 ізопропанолу в гексані) давало практично білу піну. 15 96 етилацетату в гептані (970 мл) додавали до піни, і суміш нагрівали при 80 "С до тих пір, поки піна не розчиниться. Далі розчин повільно охолоджували, і при 60 "С в розчин опускали заздалегідь одержаний кристалічний матеріал. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого дозволяли постояти при кімнатній температурі протягом 2 годин, і тверду речовину відділяли вакуумною фільтрацією з одержанням твердої речовини білого кольору із дуже слабким рожевим відтінком (57,1 г).
Маточний розчин упарювали під вакуумом з одержанням рожевої піни (8,7 г). 15 96 етилацетату в гептані (130 мл) додавали до піни і нагрівали при 80 "С до повного розчинення матеріалу.
Розчин охолоджували і при 50 "С опускали в нього кристалічний матеріал. Після охолодження до кімнатної температури тверду речовину відділялли вакуумною фільтрацією з одержанням кристалічної твердої речовини білого кольору із дуже слабким рожевим відтінком. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ»з, б пропроміле): від -1,10 до -1,00 (м, 1Н), від -0,30 до -0,22 (м, 1Н), 0,27-0,37 (м, 1Н), 0,38-0,43 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,50 (с, ЗН), 1,87 (дд, 952,7 і 13,7 Гц, 1Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 2,46 (т, 9-13,7, 1Н), 2,69-2,73 (м, 1Н), 2,78 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 2,93 (дд, У-2,0113,7 Гц, 1Н), 3,07 (д, 9-14,9
Гц, 1Н), 3,11 (дт, 9У-2,7 і 11,0 Гу, 1Н), 4,30 (т, 9У-13,5 Гц, 1Н), 4,98 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 6,75-6,87 (м, 1Н), 6,88-6,90 (м, 1Н), 6,98 (ш с, 1Н), 7,02-7,09 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 1Н). МС
Коо) (ЕР) 598,1 МАНІ.
ПРИКЛАД 5 4-(2-((ЗВ, 5, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойна кислота
Гей 9 н сі Фе о й сі
Стадія А. Метил-4-(2-(З3А, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4- хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)ацетамідо)-2- метоксибензоат о 9 н ше Б М о. (в) ( Я Ко сі Фе о й сі
М-(3-Диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕДК, 76 г, 398 ммоль) додавали до суміші 2-(З3А8, 5В8, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4- хлор-3-флуорфеніл)-5-(З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтової кислоти (79,4 г, 133 ммоль, Приклад 4, Стадія .)) і метил-4-аміно-2-метоксибензоату (26,4 г, 146 ммоль) в піридині (332 мл) при З "С. Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і виливали в льодяний розчин 1 М гідрохлоридної кислоти (1 л). Додавали етер (1 л), фракції перемішували, і потім розділяли. Органічну фракцію промивали 1 М гідрохлоридною кислотою (б х 500 мл), насиченим водним натрій бікарбонатом (500 мл), розчином натрій хлориду (500 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували і упарювали під вакуумом з одержанням практично білої піни.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», б пропроміле): від -1,20 до -1,12 (м, 1Н), від -0,35 до -0,20 (м, 1Н), 0,05- 0,20 (м, 1Н), 0,32-0,45 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,48 (с, ЗН), 1,86-1,98 (м, 1Н), 2,03 (дд, 9У-2,7 і 13,7 Гц, 1Н), 2,43 (т, 9У-13,7, 1Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 2,80 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,24 (дт, 92,5 і 10,68 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 4,28-4,36 (м, 1Н), 4,98 (д, 9У-10,8 Гу, 1Н), 6,85-6,93 (м, ЗН), 6,99 (ш с, 1Н), 7,06-7,18 (м, 4 Н), 7,82 (ш с, 1Н), 7,85 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,81 (ш с, 1Н). МС (ІЕР) 761,2 МАНІ".
Стадія В. 4-(2-(З38, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-Бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- флуорфеніл)-5-(3З-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іллуацетамідо)-2-метоксибензойна кислота о 9 н оо (о! он дод
Р сі
Розчин літій гідроксиду моногідрату (18,2 г, 433 ммоль) у воді (295 мл) додавали до розчину метил-4-(2-(ЗВ, 58, 65)-1-((5)-2-(трет-бутилсульфоніл)-1-циклопропілетил)-6-(4-хлор-3- фторфенил)-5-(3-хлорофеніл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уацетамідо)-2-метоксибензоату (164,9 г, 217 ммоль, Приклад 5, Стадія А) в тетрагідрофурані (591 мл) і метанолі (197 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі залишалися слідові кількості етеру, тому реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 1 години. Після завершення реакції суміш упарювали під вакуумом для видалення тетрагідрофурану і метанолу. Густу суміш розбавляли водою (1 л), і додавали 1 М гідрохлоридну кислоту (1 л). Одержану тверду речовину білого кольору відділяли вакуумною фільтрацією у лійці Бюхнера. Вакуум видаляли, і до залишку на фільтрі додавали воду (1 л).
Матеріал перемішували шпателем для рівномірного суспендування у воді. Далі рідину видаляли вакуумною фільтрацією. Такий цикл промивання повторювали ще тричі, одержуючи тверду речовину білого кольору. Тверду речовину сушили під вакуумом при 45 "С протягом З днів з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 пропроміле від -1,30 до -1,12 (м.1Н), від -0,30 до -0,13 (м, 1Н) 0,14- 0,25 (м, 1Н), 0,25-0,38 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,50- 2,60 (м, 1Н), 2,66 (д, 9У-13,7, 1Н), 3,02-3,16 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 4,05-4,20 (м, 1Н), 4,89 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 6,90-6,93 (м, ЗН), 7,19 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, ЗН), 7,40-7,50 (м, 1Н), 7,54 (ш с, 1Н), 7,68 (д, У-8,6 Гц, 1Н) 10,44 (с, 1Н), 12,29 (ш с, 1Н). МС (ЕР) 747,2 |ІМАНЕ.
Іншим конкретним інгібітором МОМ2 є Сполука В (також відома як АМО 2653149 або 2653149), що є Прикладом 256 опублікованої заявки РСТ УМО2011/153509. Інші інгібітори МОМ2, які можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, включають розкриті в опублікованій заявці РСТ УМО2013/049250; попередній заявці на патент США Мо 61/766635; і попередній заявці на патент США Мо 61/784230. Інші інгібітори МОМ, які можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, включають КО7112 (також відомий як КО504337), КО7388 (також відомий як ідасанутлін і КО5503781), ЗАК405838 (також відомий як МІ-773), БАН299155, МК-8242 (також відомий як ЗСН 900242), СОМО97 і 05 3032. Будову КОС7112 і БАК299155, а також інших інгібіторів МОМ2, які можна застосовувати у цьому винаході, проілюстровану у Віоогдапіс 8
Меадісіпа! Спетівігу І еНег5 23 (2013) 2480-2485, де резюмовані шляхи клінічного застосування інгібіторів МОМ2. Інші інгібітори МОМ2, які можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, включають КО7775 і Момагіх СОМО97.
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами Аєйгога кінази, такими як знайдені в опублікованій заявці РСТ М/О2011/031842. Конкретною сполукою є
АМО 900 (Приклад 1).
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами шляху
МАР кінази. Прикладами білків у шляху МАР кінази, які можна інгібувати, та інгібіторів таких білків, застосовуваних у комбінації з інгібіторами МОМА, є інгібітори ВЕАБР, інгібітори Рап-КАЕ та інгібітори МЕК. Існують три основні ізоформи КАРЕ: АКАРЕ, ВЕАБЕ і СКАРБ. Інгібітор рап-ВАЕ виявляє інгібувальну активність по відношенню більш ніж до однієї ізоформи КАК. | навпаки, 5О0 інгібітор ВКАРЕ виявляє більш виражену інгібувальну активність (або селективність) по відношенню до ВЕАБЕ, ніж по відношенню до інших білків КАК.
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами МЕК, такими як знайдені в опублікованій заявці РСТ М/02002/006213. Конкретною сполукою є М- ((28)-2,3-дигідроксипропіл)окси)-3,4-дифлуор-2-(2-флуор-4-йодфеніл)аміно)бензамід, також відомий як АМО 1009089 або 1009089 (Приклад 39).
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами ВКАБЕ, такими як знайдені в опублікованій заявці РСТ УУО2008/153947. Конкретною сполукою є АМС 2112819 (також відома як 2112819) (Приклад 56). Іншим конкретним інгібітором ВКАБЕ, який можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, є дабрафеніб. Іншим інгібітором ВКАБЕ, який можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, є вемурафеніб.
Додатково, у комбінаціях за цим винаходом інгібітори Рап-КАЕБ можна застосовувати з інгібіторами МОМ. Конкретні Рап-Каї інгібітори включають КАЕ265 і МІ М-2480.
Інгібітори МОМ2 за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з інгібіторами МЕК.
Конкретні інгібітори МЕК, які можна застосовувати у комбінаціях за цим винаходом, включають
РООЗ325901, траметиніб, пімасертиб, МЕК162 |також відомий як бініметиніб|, ТАК-733, .ОС-0973 і А2О8330. Конкретним інгібітором МЕК, який можна застосовувати разом з інгібітором МОМ2 у комбінаціях за цим винаходом, є траметиніб (також носить назву АМО 2712849 або 2712849).
Іншим конкретним інгібітором МЕК є М-((28)-2,3-дигідроксипропіл)окси)-3,4-дифлуор-2-((2- флуор-4-йодфеніл)аміно)бензамід, також відомий як АМО 1009089, 1009089 або РООЗ325901.
Інший конкретний інгібітор МЕК, який можна застосовувати в комбінаціях за цим винаходом, включає кобіметиніб.
В іншому аспекті цей винахід стосується застосування сполуки за цим винаходом в комбінації з одним або більше фармацевтичними агентами, що є інгібіторами білка у шляху фосфатидилінозитол-З3-кінази (РІЗК). Приклади білків у шляху РІЗК включають РІЗК, ттоЕ і
РКВ (також відомий як АКІ або АКТ). Білок РІЗК існує у декількох ізоформах, включаючи а, ВД, б або у. Передбачається, що інгібітор РІЗК, який можна застосовувати у цьому винаході, може бути селективним по відношенню до однієї або більше ізоформ. Під селективністю мається на увазі, що сполуки більшою мірою інгібують одну або декілька ізоформ, аніж інші ізоформи.
Зо Селективність є поняттям, що добре відоме фахівцям із рівня техніки, і може бути виміряна за допомогою добре відомих аналізів активності іп мійго або клітинних аналізів. Переважно, селективність включає більш ніж у 2 рази, переважно у 10 разів або, більш переважно, у 100 разів більшу селективність по відношенню до однієї або більше ізоформ, у порівнянні з іншими ізоформами. В одному аспекті, інгібітори РІЗК, які можна застосовувати в комбінаціях із сполуками за цим винаходом, є селективними інгібіторами РІЗКа. В іншому аспекті сполука представляє селективний інгібітор РІЗК б. Ще в одному аспекті сполука є селективним інгібітором РІЗК В.
Приклади інгібіторів РІЗК, які можна застосовувати в комбінації з однією або більше сполук за цим винаходом, включають розкриті у наступних джерелах: опублікована заявка РСТ
ММО2010/151791; опублікована заявка РСТ УМО2010/151737; опублікована заявка РСТ
ММО2010/151735; опублікована заявка РСТ М/02010151740; опублікована заявка РСТ
ММО2008/118455; опублікована заявка РСТ УМО2008/118454; опублікована заявка РСТ
УО2008/118468; опублікована заявка США Мо ОШ520100331293; опублікована заявка США Мо
О520100331306; опублікована заявка США Ме ОШ5З20090023761; опублікована заявка США Мо 0520090030002; опублікована заявка США Мо ОШ520090137581; опублікована заявка США Мо
О52009/0054405; опублікована заявка О5 Мо 05 2009/0163489; опублікована заявка США Мо 05 2010/0273764; опублікована заявка США Мо 05 2011/0092504; або опублікована заявка РСТ
МО2010/108074.
Переважні інгібітори РІЗК для застосування в комбінації із сполукою за цим винаходом включають:
М У М ф: бу бо р
М М
С з - що ту
М М А М М Е ї М я Ф С й: :
ОС су ще Ст
З М Е С Е | й, " й М Е ж й | | ж й : Е : м ; або - ; або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Додатково, переважною є сполука Формули Па нижче або її фармацевтично прийнятна сіль, х побово нс | Ї М о
Мо, М Х-дй М ої сь і і
М см
АЖ нс М Мне
Па де Х' є флуором або гідрогеном; М є гідрогеном або метилом; і 7! є гідрогеном або метилом. Конкретним інгібітором РІЗК, який можна застосовувати у комбінаціях за цим винаходом, є АМО 511 (також відомий як АМО 2539965 або 2539965), що є Прикладом 148 опублікованої заявки РСТ МЛО2010/126895.
Інші інгібітори РІЗК, які можна застосовувати в сполученні з інгібіторами МОМАІ в комбінаціях за цим винаходом, включають Рап-інгібітори РІЗК, такі як ВКМ120 і 50С-0941; селективні інгібітори РІЗКа, такі як АМО 511 і ВУ 719; і селективні інгібітори РІЗКВ, такі як 35К-2636771.
Відомі сполуки, що інгібують РІЗК ії ттоК (подвійні інгібітори). В іншому аспекті цього винаходу пропонується застосування подвійних інгібіторів РІЗК і ттТОКк у комбінації з інгібіторами МОМ2. Прикладом конкретного подвійного інгібітору є бОС-0980. ттТОК є білками у шляху РІЗК. Одним із аспектів цього винаходу є застосування інгібітору тТтТОК в комбінації з інгібіторами МОМ. Інгібітори ттОоР, які можна застосовувати в комбінації із сполукою за цим винаходом, включають розкриті у наступних документах: опублікована заявка РСТ УМО2010/132598 і опублікована заявка РСТ УМО2010/096314. Інгібітори тТоОК, які можна застосовувати в сполученні з інгібіторами МОМ2 у комбінаціях за цим винаходом, включають А2О2014 і МІ МО128.
РКВ (АКТ) також є білком у шляху РІЗК. Інший аспект цього винаходу являє собою застосування інгібітору АКТ у комбінації з інгібітором МОМ2. Інгібітори АКТ, які можна застосовувати в комбінації із сполукою за цим винаходом, включають розкриті у наступних документах: патент США Мо 7354944; патент США Мо 7700636; патент США Мо 7919514; патент
США Мо 7514566; публікація патентної заявки США Ме 05 2009/0270445 А1; патент США Мо 7919504; патент США Мо 7897619; або опублікована заявка РСТ УМО 2010/083246 А1. Конкретні інгібітори АКТ, які можна застосовувати в сполученні з інгібіторами МОМ2 у комбінаціях за цим винаходом, включають МК-2206, 1400-0068 і А2О5363.
Крім того, у цьому винаході інгібітори МОМ2 можна застосовувати у комбінації з інгібіторами
СОКА і/або 6. Інгібітори СОК 4 і/або 6, які можна застосовувати у представлених комбінаціях, включають розкриті в наступних документах: опублікована заявка РСТ УМО 2009/085185 або
Зо публікація патентної заявки США Мо 0БЗ2011/0097305.
Інші сполуки, які можна застосовувати в сполученні з інгібіторами МОМаО2 у комбінаціях за цим винаходом, включають сполуки, що інгібують білки, які є частиною внутрішнього шляху апоптозу. Приклади таких сполук включають інгібітори Всі2/ВсіхІ, такі як навітоклакс, та інгібітори Всіг, такі як АВТ-199.
Інші сполуки, які можна застосовувати в поєднанні з інгібіторами МОМ у комбінаціях за цим винаходом, включають інгібітори ВСК-АВІ, такі як дазатиніб, та інгібітори НОАС, такі як панобіностат.
Інші сполуки, які можна застосовувати в сполученні з інгібіторами МОМаО2 у комбінаціях за цим винаходом, включають сполуки платини, такі як Цисплатин, Карбоплатин і Оксаліплатин; інгібітори Топоізомерази ІІ, звичайно із класу антрациклінів, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, пегильований ліпосомальний доксорубіцину гідрохлорид, міоцет і етопозид; інгібітори топоізомерази І, такі як іринотекан (СРТ-11); алкілувальні ДНК агенти, такі як темозоломід; і нуклеозидні аналоги, такі як цитарабін і децитабін.
Інші сполуки, які можна застосовувати в поєднанні з інгібіторами МОМа у комбінаціях за цим винаходом, включають рецепторні і нерецепторні інгібітори кіназ, зокрема, інгібітори тирозинкінази. Приклади таких сполук включають іматиніб, дазатиніб, понатиніб, босутиніб, нілотиніб, квізартиніб, мідостаурин, ерлотиніб і лапатиніб.
Крім того, сполука за цим винаходом може застосовуватися в поєднанні з фармацевтично активними агентами, якими лікують нудоту. Приклади агентів, які можна застосовувати для лікування нудоти, включають: дронабінол; гранісетрон; метоклопрамід; ондансетрон; і прохлорперазин; або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Додатково, сполука за цим винаходом може застосовуватися у комбінації з радіотерапією, гормональною терапією, хірургічним втручанням та імунотерапією, що добре відомі фахівцям із рівня техніки.
Оскільки один із аспектів цього винаходу охоплює лікування захворювання/станів комбінацією фармацевтично активних сполук, що можуть вводитися окремо, винахід додатково стосується поєднання окремих фармацевтичних композицій у формі набору. Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку за цим винаходом і другу фармацевтичну сполуку.
Набір включає ємність, що містить дві окремі композиції, таку як бутель з перегородкою або упаковка із фольги з перегородкою. Додаткові приклади ємностей включають шприци, коробки і пакети. Звичайно, набір містить вказівки із застосування окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною у випадках, коли переважним є введення окремих компонентів у різних лікарських формах (наприклад, перорально і парентерально), введення з різними проміжками, або у випадках, коли лікуючий лікар або ветеринар вважає бажаним титрування дози окремих компонентів комбінації.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі у пакувальній промисловості і широко застосовуються для пакування дозованих фармацевтичних лікарських форм (таблетки, капсули і т. п.). Блістерні упаковки в основному складаються з аркуша відносно жорсткого матеріалу, вкритого фольгою, переважно із прозорого пластичного матеріалу. В ході процесу пакування у пластиковій фользі формуються заглиблення.
Заглиблення відповідають розміру і формі таблеток або капсул, що підлягають пакуванню. Далі, таблетки або капсули вміщують до заглиблень, і аркушем відносно жорсткого матеріалу герметизують пластикову фольгу з боку, протилежного напрямку формування заглиблень. В результаті, таблетки або капсули виявляються герметично запечатаними у заглибленнях між пластиковою фольгою і аркушем. Переважно, міцність аркуша є такою, що таблетки або капсули можуть бути витягнуті із блістерної упаковки вручну, при прикладанні тиску на заглиблення з утворенням отвору в аркуші проти заглиблення. Далі таблетку або капсулу витягають крізь вказаний отвір.
Може бути бажаним забезпечити засіб нагадування на наборі, наприклад, у формі номерів після таблеток або капсул, де номери відповідатимуть дням схеми лікування, у які слід
Зо приймати вказані таблетки або капсули, позначені в такий спосіб. Іншим прикладом такого засобу нагадування є календар, надрукований на картці, наприклад, наступним чином: "Перший
Тиждень, Понеділок, Вівторок, ... і т.д... Другий Тиждень, Понеділок, Вівторок, ...» і т.д. Інші варіації засобів нагадування будуть очевидними. "Добова доза" може бути однією таблеткою або капсулою, або декількома таблетками або капсулами для прийому у конкретний день. Крім того, добова доза сполуки за цим винаходом може складатися із однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатися із декількох таблеток або капсул, і навпаки.
Це повинно відображатися у засобі нагадування і сприяти правильному введенню активних агентів.
У іншому конкретному варіанті реалізації винаходу пропонується диспенсер, сконструйований для відпуску добових доз у час і в порядку їх передбаченого застосування.
Переважно, диспенсер обладнаний засобом нагадування, щоб додатково полегшити дотримання схеми пацієнтом. Прикладом такого засобу нагадування є механічний лічильник, який показує кількість відпущених добових доз. Іншим прикладом такого засобу нагадування є засіб нагадування із живленням від батареї у формі мікрочипа, сполученого з рідкокристалічним екраном або звуковим сигналом нагадування, який, наприклад, зчитує дату відпуску попередньої добової дози і/або нагадує про час прийому наступної дози.
Сполуку за цим винаходом та інші фармацевтично активні сполуки, при бажанні, можна вводити пацієнту перорально, ректально, парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), у сечовий міхур, інтравагінально, інтраперитонеально, інтравезикулярно, місцево (наприклад, порошки, мазі або краплі) або у вигляді букального або назального спрею. Включені всі способи, що застосовуються фахівцями в даній галузі для введення фармацевтично активного агента.
Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції, можуть включати фізіологічно прийнятні, стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для розведення з одержанням стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, полієтиленгліколь, гліцерин і т. п.), придатні їх суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) та ін'єкційні органічні естери, такі як етилолеат. Належну плинність можна підтримувати, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, зберігаючи необхідний бо розмір частинок у разі дисперсій, і за допомогою сурфактантів.
Вказані композиції додатково можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, зволожувальні, емульгувальні і диспергувальні агенти. Мікробне забруднення може бути попереджене додаванням різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і т.п. Крім того, може бути бажаним введення агентів для підтримки ізотонічності, наприклад, цукрів, натрій хлориду і т.п. Пролонговану абсорбцію ін'єкційних фармацевтичних композицій можна забезпечити застосуванням агентів, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, алюмінію моностеарату і желатину.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука попередньо змішана щонайменше з однією традиційною інертною допоміжною речовиною (або носієм), такими як натрій цитрат або дикальцій фосфат, або (а) наповнювачами або розріджувачами, такими як різні види крохмалю, лактоза, сахароза, маніт і кремнієва кислота; (р) зв'язувальними агентами, такими як, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і акація; (с) зволожуючими агентами, такими як гліцерин; (а) дезінтегрантами, такими як агар-агар, кальцій карбонат, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі складні силікати і натрій карбонат; (е) добавками-сповільнювачами для розчинів, такими як парафін; (ї прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію; (д) зволожувачами, такими як цетиловий спирт і гліцерин моностеарат; (п) адсорбентами, такими як каолін і бентоніт; і () змащувальними агентами, такими як тальк, кальцій стеарат, магній стеарат, тверді поліетиленгліколі, натрій лаурилсульфат або їх суміші. У разі капсул і таблеток, лікарська форма може додатково містити буферизувальні агенти.
Додатково, тверді композиції подібного типу можуть застосовуватися як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах, із застосуванням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і т.п.
Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки і гранули, можуть бути приготовані з покриттям та оболонками, такими як кишково-розчинне покриття та інші, добре відомі з рівня техніка. Крім того, вони можуть містити замутнювачі, а також являти собою такі композиції, що вивільняють активну сполуку або сполуку у певній частині кишкового тракту сповільненим способом. Прикладами вміщених до матриці композицій, які можна
Зо застосовувати, є полімерні субстанції і віск. Додатково, активна сполука може знаходитися у мікроіїінкапсульованій формі, якщо це доречно, з однією або більше із вищезазначених допоміжних речовин.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних сполук, рідка лікарська форма може містити інертні розріджувачі, звичайно застосовувані у рівні техніка, такі як вода або інші розчинники, солюбілізувальні агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії, зокрема, бавовняну олію, арахісову олію, кукурудзяну олію, оливкову олію, рицинову олію і кунжутну олію, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та жирнокислотні естери сорбітану або суміші вказаних речовин і т.п.
Крім таких інертних розріджувачів, композиція може додатково містити допоміжні речовини, такі зволожувальні агенти, емульгувальні і суспендувальні агенти, підсолоджувачі, смакові добавки та ароматизатори. Суспензії на додаток до активної сполуки, можуть містити суспендувальні агенти, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і естери сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, алюмінію метагідроксид, бентоніт, агар-агар і трагакант або суміші вказаних речовин і т.п.
Композиції для ректального введення переважно являють собою супозиторії, які можуть бути одержані змішуванням сполуки за цим винаходом з придатними не подразнювальними допоміжними речовинами або носіями, такими як масло какао, полієтиленгліколь або супозиторний віск, що є твердими при звичайній кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла і, таким чином, плавляться у прямій кишці або порожнині піхви і вивільняють активний компонент.
Лікарські форми для місцевого застосування сполуки за цим винаходом включають мазі, порошки, спреї та інгаляційні форми. Активну сполуку або сполуки попередньою змішують у стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферними речовинами або пропелентами, які можуть знадобитися. Очні препарати, очні мазі, порошки і розчини також включені до цього винаходу.
Сполуку за цим винаходом можна вводити пацієнту з рівнем доз, що знаходиться в діапазоні 60 від близько 0,1 до близько 3000 мг на добу. Для нормальної дорослої людини із масою тіла близько 70 кг звичайно будуть достатніми дози в діапазоні від близько 0,01 до близько 100 мг на кілограм маси тіла. Конкретні дози і діапазон доз, які можна застосовувати, залежать від численних факторів, зокрема, потреб пацієнта, тяжкості стану або захворювання, що підлягає лікуванню, і фармакологічної активності сполуки, яку вводять. Конкретними дозами сполуки за цим винаходом є дози, схваленими Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (ЕСА), якщо сполука зареєстрована.
Сполуку за цим винаходом можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей, естерів, амідів або проліків. Термін "солі" позначає неорганічні і органічні солі сполук за цим винаходом. Солі можуть бути одержані іп 5йи в ході остаточного виділення і очищення сполуки або окремим введенням очищеної сполуки, у формі вільної основи або кислоти, в реакцію з придатною органічною або неорганічною основою або кислотою і виділення одержаної в такий спосіб солі. Характерні солі включають солі гідробромид, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і т.п. Солі можуть містити катіони лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і т. п., а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і амінні, зокрема, але не обмежуючись цим, амоній, тетраметиламоній, тетраєтиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і т.п. Див., наприклад, 5. М.
Вегоде, єї а!., "Рнаптасеціїса! Зав", У Рнагт зсі, 66: 1-19 (1977).
Приклади фармацевтично прийнятних естерів сполуки за цим винаходом включають С1-Св алкілові естери. Додатково, прийнятні естери включають С5-С7 циклоалкілові естери, а також арилалкілові естери, такі як бензиловий. Звичайно застосовують С1-Са алкілові естери. Естери сполук за цим винаходом можуть бути одержані відповідно до способів, добре відомих з рівня техніки.
Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполуки за цим винаходом включають аміди, одержані з аміаком, первинними Сі-Св алкіламінами і вторинними С1-Св діалкіламінами. У разі вторинних амінів, амін додатково може мати форму 5- або 6б-членної гетероциклоалкільної групи, яка містить щонайменше один атом нітрогену. Звичайно застосовують аміди, одержані з аміаком, Сі-Сз первинними алкіламінами і вторинними С1-С2 діалкіламінами. Аміди сполуки за цим винаходом можуть бути одержані відповідно до способів, добре відомим фахівцям із рівня техніки.
Термін "проліки" позначає сполуки, що перетворюються іп мімо з утворенням сполуки за цим винаходом. Перетворення може здійснюватися за різними механізмами, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Обговорення застосування проліків наведено у Т. Нідисні апа МУ. егейПа, "Ргодгидв5 аз Момеї! Оєїїмегу Зувієтв", Мої. 14 А.С.5. Зутровішт 5егієв5, і в Віогемегзіріе Сагтгівг5 іп
Огчд Оезідп, ва. Еджага В. Носпе, Атегісап Рпаптасешіса!| Авзосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987.
Для ілюстрації, оскільки сполука за винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати естер, утворений шляхом заміни атома гідрогену кислотної групи такою групою, як (Сі-Св алкіл, (С2-Сіг) алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил, що містить від 4 до 9 атомів карбону, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що містить від 5 до 10 атомів карбону, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від З до б атомів карбону, 1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 4 до 7 атомів карбону, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 5 до 8 атомів карбону, М- (алкоксикарбонілламінометил, що містить від З до 9 атомів карбону, 1-(М- (алкоксикарбоніляуамінометил, що містить від 4 до 10 атомів карбону, З-фталідил, 4- кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ді-М, М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-Сз)алкіл (такий як р- диметиламіноетил), карбамоїл-(Сі-Сг)алкіл, М, М-ді(С1-Сг)алкілкарбамоїл-(Сі-Сг)алкіл.:/ і піперидин-, піролідино- або морфоліно(Сг-з)алкіл.
Сполуки за цим винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, таким чином, існувати у різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми сполуки, а також їх суміші, зокрема рацемічні суміші, складають частину цього винаходу. Крім того, цей винахід охоплює всі геометричні ізомери та ізомери положення. Наприклад, якщо сполука містить подвійний зв'язок, включені цис- і транс-форми (позначені як 2 і Е, відповідно), а також суміші.
Суміш стереоізомерів, наприклад, діастереомерні суміші, може бути розділена на базі фізико-хімічних відмінностей компонентів на індивідуальні стереохімічні компоненти відомими способами, такими як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Крім того, енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші на діастереомерну суміш бо введенням у реакцію із застосуванням придатної оптично активної сполуки (наприклад, спирту),
розділення діастереомерів і перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів на відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі сполуки можуть являти собою атропізомери (наприклад, заміщені біарили).
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у несольватованій, а також сольватованій формах із фФармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода (гідрат), етанол і т.п. Цей винахід включає і охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати у різних таутомерних формах.
Включені всі таутомери сполуки за цим винаходом. Наприклад, всі таутомерні форми тетразольного фрагмента включені до цього винаходу. Крім того, наприклад, всі кето-енольні або іміно-енамінні форми сполук включені до цього винаходу.
Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що назви і структури сполук, які містяться в цьому описі, можуть грунтуватися на конкретному таутомері сполуки. Хоча може використовуватися назва або структура тільки конкретного таутомеру, передбачається, що цей винахід охоплює всі таутомери, якщо не заявлено інше.
Крім того, передбачається, що цей винахід включає сполуки, синтезовані іп мійго із застосуванням лабораторних методик, наприклад, добре відомих хімікам, які здійснюють синтез; або синтезовані із застосуванням іп мімо методик, наприклад, за допомогою метаболізму, ферментації, перетравлювання і т.п. Додатково передбачається, що сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані із застосуванням комбінації методик іп міїго та іп мімо.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки, ідентичні наведеним у цьому описі, за винятком того факту, що один або більше атомів замінені атомом із атомною масою або масовим числом, що відрізняються від атомної маси або масового числа, які звичайно знаходять в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути введені до сполук за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору і хлору, такі як 2Н,
ЗН, 790, 1940, 15М, 160, 170, 180, зр, з2р, 855, 8 ї 360. В одному аспекті цей винахід стосується сполук, у яких один або більше атомів гідрогену замінені атомами дейтерію (2Н).
Сполуки за цим винаходом, що містять вищезазначені ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, знаходяться в межах цього винаходу. Включені деякі мічені ізотопами сполуки за цим винаходом, наприклад, сполуки із радіоактивними ізотопами, такими як ЗН і "С, придатні для
Зо аналізів розподілу лікарського засобу і/або субстрату у тканинах. Ізотопи, що містять тритій, тобто, ЗН, і карбон-14, тобто, "С, є особливо переважними унаслідок простоти їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може забезпечувати деякі терапевтичні переваги внаслідок вищої метаболічної стійкості, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження необхідних доз, і, таким чином, може бути переважним у деяких ситуаціях. Мічені ізотопами сполуки за цим винаходом, в основному, можуть бути одержані шляхом заміни неміченого ізотопами реагенту легко доступним реагентом, міченим ізотопами.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у різноманітних твердих станах, включаючи кристалічні стани і аморфний стан. Різноманітні кристалічні стан, що також мають назву поліморфів, та аморфні стани представлених сполук є частиною цього винаходу.
При синтезі сполук за цим винаходом, може бути бажаним застосування деяких груп, що уходять. Термін "групи, що уходять" ("|") загалом позначає групи, які можуть бути витіснені нуклеофілом. Такі групи, що уходять, відомі з рівня техніки. Приклади груп, що уходять, включають, але не обмежуючись цим, галогеніди (наприклад, !, Вг, РЕ, СІ), сульфонати (наприклад, мезилат, тозилат), сульфіди (наприклад, 5СНз), М-гідроксисукцинімід, /М- гідроксибензотриазол і т.п. Приклади нуклеофілів включають, але не обмежуючись цим, аміни, тіоли, спирти, реактиви Гріньяра, аніонні форми (наприклад, алкоксиди, аміди, карбаніони) і т.п.
Всі патенти, патентні заявки та інші документи, процитовані у цьому описі, таким чином включені в повному обсязі шляхом посилання.
Наведені нижче приклади ілюструють конкретні варіанти реалізації цього винаходу. Вказані приклади призначені для цілей ілюстрації і жодним чином не обмежують обсягу формули винаходу.
Наступні скорочення можуть використовуватися в цьому описі:
ЯМР 0 ядерниймагнітнийрезонанс.//7/7/:////://оССЗ(О
Реактиви для клітинних культур лення Дос
Тмжеепе 80 й вищ
Атегісав, Іпс., Уїлмінгтон, Делавер) (ВАБЕ Согр., Маунт-Олів, Північна Кароліна)
ПРИКЛАДИ
Клітинні дослідження комбінацій іп міко
Клітинні лінії були придбані в Американській Колекції Типових Культур (АТСС), Німецькій
Колекції Мікроорганізмів і Клітинних культур (05М2) і Японській Колекції Дослідницьких біоресурсів (СКВ). Кожну лінію вирощували у рекомендованому поживному середовищі.
Клітинна лінія АЗ3755д2 була одержана відповідно до методики, описаної у .). Мед. Спет. 2009, 52, 6189-6192, виноска 13.
Для Прикладів 1-71, клітини висівали на 384-ямкові планшети для культури клітин із початковою щільністю, варіюючою від 300 до 7500 клітин на лунку, в об'ємі 30 мкл, в залежності від швидкості росту клітинної лінії, таким чином, щоб щільність прикріплених клітин залишалася на субконфлюентному рівні до кінця 72-годинного періоду обробки. З метою визначення придатного діапазону концентрації для подальшого тестування у експериментах з комбінацією, через 16 годин після висівання до клітин додавали як контроль 10 мкл 19-точкового, дворазового серійного титрування сполуки, розпочинаючи з високої кінцевої концентрації 20
МКМ, а також 0,25 96 диметилсульфоксиду (ДМСО). Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СеПТйег-Сіо? (Рготеда; Медисон, Вісконсин) застосовували для визначення кількості життєздатних клітин, на базі кількісного визначення присутнього АТФ, індикатора метаболічно активних клітин. Люмінесценцію вимірювали за допомогою багатозначного пристрою для зчитування Епмізіопе (Регкіп ЕІтег; Уолтхем, Масачусетс) для кожної клітинної лінії в нульовій точці часу (Мо) перед додаванням сполук, а також через 72 години обробки сполуками (172).
Пригнічення росту (ПР) обчислювали відповідно до наступних рівнянь, де М7г2 позначає люмінесценцію контролю ДМСО в точці 72 години, і Т72 позначає люмінесценцію зразка, обробленого сполукою: якщо Т722Мо, то ПР-А100х(1-((Т72-Моу(М72-Мо))); якщо Тоа«Мо, то
ПРА100х(1-((Т72-Мо/Мо)). Ця формула отримана із рівняння пригнічення росту, застосовуваного у високопродуктивному скринінгу Національного Інституту Раку МСІ-60. На шкалі відсоткового пригнічення росту 0-200, значення 0 представляє відсутність пригнічення росту (тобто контроль
ДМСО), 100 звичайно представляє стазис (сигнал, еквівалентний показанню в нульовій точці), і
Зо 200 представляє повну загибель клітин. Сигмоїдальні криві "доза-реакція" будували із застосуванням 4-параметричної логістичної моделі. Для всіх протестованих комбінацій на будь- якій заданій клітинній лінії, початкову високу концентрацію і фактор розведення для кожної сполуки вибирали таким чином, щоб добре визначався максимум кривої, мінімум кривої і нахил у діапазоні 9 доз.
Двосторонні експерименти з комбінацією здійснювали істотною мірою таким же способом, як описано вище, за винятком наступного. В кожній лунці до клітин додавали 5 мкл 9-точкового серійного титрування першої сполуки (розпочинаючи із кінцевої концентрації і фактору розведення, визначених, як було описано раніше), разом із контролем ДМСО, у 10 ідентичних рядках (вісь х) 384-ямкового планшета. Далі, до клітин додавали 5 мкл 9-точкового серійного розведення другої сполуки (розпочинаючи із кінцевої концентрації і фактору розведення,
визначених, як було описано раніше), разом із контролем ДМСО, у 10 ідентичних стовпчиках (вісь у). Кінцева концентрація ДМСО у кожній лунці становила 0,25 95. На кожному 384-ямковому планшеті аналізували 100-ямкові (10 х 10) матриці у двох екземплярах. Пригнічення росту у кожній лунці матриці обчислювали, як було описано раніше, і дані аналізували для синергетичних взаємодій із застосуванням програмного забезпечення для аналізатора Спаїїсетм (7аїсиє; Кембридж, Масачусетс), що генерує бали синергії на базі Моделі адитивності Лоу (Гепаг, 9., еї аї. (2009). "Зупегдівійс дгид сотбіпайоп5 їепа о ітргоме ІегарешісаПу геІемапі 5еїІесіїміу." Маї Віотесп 27(7): 659-666) і КісКіе5, єї а! (2012) "Адепозіпе А2А апа Веїа-2 Аайгепегадіс
Весеріог Адопівів: Моме! ЗеІесіїме апа Зупегдівіс Мийіріє Мувеіота Тагодеї5 Оівсомегед Ігоцайп
Бузіветаїййс Сотрбіпайоп 5стеепіпд" Мої Сапсег Тпегарешіісв 11 (7): 1492.
У моделі АД (адитивності) Лоу кількісно визначають ефекти комбінації. Спочатку комбінації ранжують за Надлишковим обсягом адитивності, який визначають як АД Об'єм - У Сх, См (Іданих -
Ілоу), де Ілоу(Сх, Су) є пригніченням, яке задовольняє (Сх/ЕСх)(Схм/ЕСхм)-1, і ЕСх, м є ефективною концентрацією при Ілоу для кривих одного агента. Крім того, використовували "бали синергії", де
Бал синергії 5-09 їх 10Д їм У Іданих (ІданисІлоу), ПІДсСумований для всіх пар концентрації, що не відносяться до одного агента, і де І0д їх, м є натуральним логарифмом факторів розведення, застосовуваних для кожного окремого агента. Це дозволяє ефективно обчислити об'єм між виміряною поверхнею і поверхнею адитивної відповіді Лоу, зважені відносного високого ступеня пригнічення для різних факторів розведення. Невизначеність о5 обчислюють для кожного балу синергії на базі виміряних помилок для значення Іданих і розповсюдження стандартної похибки.
У прикладах показано, що матриці Пригнічення росту (95) містять консенсусні значення пригнічення росту, обчислені на базі даних люмінесценції із застосуванням описаних вище формул; Матриці АД моделі пригнічення росту (95) містять передбачені значення пригнічення росту, що базуються на моделі адитивності Лоу, які одержані із змодельованих кривих пригнічення росту для одного агента; і матриці АД надлишкового пригнічення росту (90) містять значення надлишкового пригнічення росту відносно моделі адитивності. Модель адитивності служить "нульовою гіпотезою" і допускає відсутність синергетичної взаємодії між двома агентами. Будь-яка активність, спостережувана після віднімання АД моделі від матриці пригнічення росту "доза-реакція" (-АД надлишкове пригнічення росту) є показовою для синергії.
Для Прикладів 72-89, двосторонні експерименти з комбінацією здійснювали подібно до описаного вище, але із застосуванням формату високопродуктивного скринінгу. Клітини розморожували після консервації у рідкому азоті. Скринінг розпочинали після того, як клітини розширювалися і починали ділитися з очікуваним періодом подвоєння. Клітини висівали у поживне середовище на чорних 1536б6-ямкових або 384-ямкових оброблених планшетах для культури тканин із щільністю клітин, наведеною у таблиці нижче.
Клітини врівноважували на планшетах для аналізу шляхом центрифугування та вміщували до інкубаторів, приєднаних до дозуючих модулів, при 37 "С, витримуючи при цій температурі протягом 24 годин перед обробкою. На момент обробки, відбирали необроблені планшети для аналізу, і рівні АТФ вимірювали шляхом додавання реагенту для 1-стадійного аналізу люмінесценції АТРІ йе (РегКіп ЕІтег; Уолтхем, Масачусетс). Вказані планшети Тнуль (То) зчитували із застосуванням ультрачутливої люмінесценції на багатозначному пристрої для зчитування планшетів Епмізіопе (Регкіп ЕІтег; Уолтхем, Масачусетс). Оброблені планшети для аналізу інкубували із сполукою протягом 72 годин і аналізували в кінцевій точці щодо кількості життєздатних клітин. Дані в усіх точках одержували за допомогою автоматизованих процесів; якість контролювали; і аналізували із застосуванням програмного забезпечення для аналізатора Спаїїсе"м (7аїїси5; Кембридж, Масачусетс), що генерує бали синергії на базі моделі адитивності Лоу (І ейаг єї аї., вище). Проаналізовані планшети аналізу пропускали, якщо вони відповідали стандартам подальшого контролю якості: узгоджені відносні значення люциферази впродовж всього експерименту, бали фактору 7 вищі за 0,6, і систематична поведінка необробленого контролю/розчинника на планшеті. Синергетичну взаємодію для кожної експериментальної комбінації оцінювали щодо статистичної значущості. Бали синергії, обчислені для окремих екземплярів гетерологічних комбінацій (АхВ), порівнювали із балами синергії для окремих екземплярів самоперехресних значень компоненту (АхА і ВхХВ) із застосуванням іІ-тесту Стьюдента з нерівною варіацією для двох зразків. Тільки ті комбінації, для яких бал синергії АХВ був статистично значущим (значення р«0,05), в порівнянні з обома
АХА і ВхВ, вважалися синергічними.
Тристоронні експерименти з комбінацією проводили істотною мірою таким же чином, як описано вище, за винятком наступного. Одержували десять ідентичних 384-ямкових планшетів, кожен з яких містив двосторонні 100-ямкові комбінації у двох екземплярах, як описано вище, за винятком того, що додавали 3,3 мкл Зх кінцевої концентрації кожної сполуки. Далі, 3,3 мкл одинарної фіксованої концентрації третьої сполуки додавали у всі ямки матриці на конкретному планшеті. Таким чином, десять планшетів містили 9-точкове серійне титрування третьої сполуки (вісь 7; починаючи з високої кінцевої концентрації і фактору розведення, визначених, як було
Зо описано раніше), разом із контролем ДМСО (тобто без додавання сполуки 3) на планшеті.
Пригнічення росту для кожної ямки матриці обчислювали, як було описано раніше. Приклади клітинних ліній, застосовуваних у ідентифікованих вище експериментах, наведені у таблиці нижче. Стовпчик тканини в таблиці указує на тип тканини, із якої одержані клітини, і стовпчик мутації вказує на певні мутації, ідентифіковані у конкретній клітинній лінії.
Результати клітинних досліджень комбінацій іп міго проілюстровані на Фіг. 1-89.
У Матрицях пригнічення росту (95) на Фіг. 1-71 представлені консенсусні значення пригнічення росту для декількох екземплярів експерименту для заданої комбінації, обчислені відповідно до описаних вище формул. Наприклад, на Фіг. 1 пригнічення росту, одержане при об'єднанні 2,5 мкМ Сполуки А і З мкМ Сполуки 1, становило 114 95. Матриці АД моделі пригнічення росту (95) представляють передбачені значення пригнічення росту для адитивної взаємодії між двома сполуками на базі моделі адитивності Лоу і одержані на базі експериментального ефекту пригнічення росту для кожного агента окремо. Матриці АД надлишкового пригнічення росту (95) представляють значення надлишкового пригнічення росту відносно моделі адитивності. Наприклад, на Фіг. та, якщо 2,5 мкМ Сполуки А об'єднували із З
МКМ Сполуки 1, надлишкове пригнічення росту відносно моделі адитивності становило 26 95 (експериментальне пригнічення росту 11495 - модель 8895 - 2695). Затемнені осередки матриць відповідають надлишковому пригніченню росту лікарськими засобами, де більш темний колір/позитивні значення пригнічення росту представляють більш виражені ефекти; від'ємні значення пригнічення росту виключені із обчислень балу синергії. Бали синергії обчислені на базі суми значень надлишкового пригнічення росту для заданої комбінації, із факторами нормалізації для протестованих діапазонів концентрації складових агентів і додатково зважені щодо синергетичних взаємодій, які виникають при високих рівнях ефекту (І епаг еї а!., вище). Наприклад, на Фіг. Та, бал синергії для комбінації Сполуки А х Сполуки 1 становив 0,532; бал синергії для самоперехресної комбінації Сполуки А х Сполуки А становив 0,621; і бал синергії для самоперехресної комбінації Сполуки 1 х Сполуки 1 становив 0,432.
На Фіг. 72-89, перша мітка на осі У вказує на цільові сполуки, протестовані у комбінації з конкретним інгібітором МОМ2. Наприклад, на Фіг. 72, перша мішень являє собою ВЕАЕ (протестованою сполукою є вемурафеніб), і остання являє собою МЕК (протестованою сполукою є А2О8330). Наступна секція на осі У вказує на точну комбінацію. Наприклад, на Фіг. 72, АМО 232 х Вемурафеніб означає, що протестована комбінація АМО 232 і Вемурафенібу. На осі Х, у верхній частині сітки, показана протестована лінія ракових клітин. Вище за лінію ракових клітин вказаний статус мутації. Наприклад, на Фіг. 72, ККА5 і ВКАЕ вказує на те, що конкретні
Зо клітинні лінії нижче за дані позначення містять мутацію ККА5 або ВКАБЕ, як указано (дані щодо мутації одержані з літератури або геномних баз даних раку Запдег (Соз5тіс) або Вгоаа Іпзійше (Енциклопедія ліній ракових клітин)). Необхідно відзначити, що клітинні лінії, використані у даних експериментах, відомі фахівцям з рівня техніки, і різні мутації, пов'язані із цими лініями, можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі. Крім того, на Фіг. 72 ТР5З вказує на те, що позначені клітинні лінії містять мутацію у ТР53. Як згадано вище, інгібітори МОМ2 демонструють активність при раку із ТР5З дикого типу. Затемнення кожного прямокутника сітки вказує на ідентифікований рівень синергії, причому більш темний колір вказує на вищий рівень синергії.
Число в прямокутнику представляє бал синергії, і якщо число є підкресленим, це вказує на те, що експеримент продемонстрував статистичну значущість.
Іп мімо дослідження комбінацій на ксенотрансплантаті пухлини
Дослідження на ксенотрансплантаті пухлини іп мімо проводили відповідно до наступних загальних методик:
Пухлинні клітини (Таблиці 1) вирощували, збирали і підшкірно імплантували у правий бік самок безтимусних мишей. Після досягнення пухлинами близько 200 мм3, мишей рандомізували у групи лікування (п-10/групу), і розпочинали лікування (у дні, вказані на графіках). Назви сполук, частота введення і способи введення наведені у Таблиці 2. Розмір пухлин і масу тіла вимірювали 2-3 рази на тиждень. Об'єм пухлини вимірювали за допомогою електронних штангенциркулів, обчислювали як ЇхХМУХН і виражали у мм3. Статистичну значущість спостережуваних відмінностей між кривими росту оцінювали за допомогою дисперсійного аналізу результатів повторних вимірювань (КМАМОМА) даних логарифмічно трансформованого об'єму пухлини із скоректованими за Дуннеттом множинними порівняннями показників бо контрольної групи із групами лікування. У разі досліджень комбінації ЕМАМОМА виконували, порівнюючи групу комбінації 1:1 з кожною групою лікування одним агентом.
Мембранна матриця на основі ВО Маїгіде!М являє собою солюбілізований мембранний препарат на основі, екстрагований із саркоми мишей Епдеїрге(п-Но!т-булапт (ЕНБ5) (ВО
Віозсіепсе5з, Сан-Хосе, Каліфорнія).
Всі дослідження проводили всліпу.
Таблиця 1 вище тонко ження | в фест | я легеня 087 |Глобластома. | 55106 ((АТСС)НТВЛЯ | -( ні лейкоз
Таблиця 2 вводиться
Визначення скорочень: п/о: пероральний зонд в/ч: внутрішньочеревинно в/в: внутрішньовенно 1Д: 1 раз на добу Тижд: тиждень
Дослідження комбінацій іп мімо проведені: 1. АМа 232-МЕК (ВКО), 2. АМа 232-88АЕ (ВКО) 3. АМО 232 цисплатин (Н4і60) 4. АМО 232 кцисплатин (НСТ-116) 5. АМО 232 -«доксорубіцин (5У5А-1) 6. АМО 232-іринотекан (НСТ116) 7. АМа 232--МЕК (АЗ75592) 8. АМа 232-В8ВАЕ (АЗ75592) 9. АМО 23274ВЕКАРРІЗК (ЕКО, потрійна комбінація) 10. АМО 232 «доксорубіцин (Мо!т-13) 11. АМа 232--МЕК (Моїт-13) 12. АМО 232 «цитарабін (Моїт-13) 13. АМО 232 «децитабін (Моїт-13) 14. АМО 232 сорафеніб (Моїт-13)
Результати дослідження комбінацій на ксенотрансплантаті пухлини іп мімо проілюстровані на Фіг. А-О.
У Табл. А нижче проілюстровані конкретні комбінації інгібітору МОМ2 з одним або більше
Зо додатковими фармацевтично активними агентами при конкретних виду раку. Одержані і резюмовані на Фігурах дані показують, що комбінації, наведені у Табл. А, демонструють підвищену протиракову активність, в порівнянні з очікуваною для застосування компонентів комбінованої терапії окремо. Необхідно відзначити, що масштаб терапевтичної синергії може варіювати, в залежності від виду раку, що підлягає лікуванню, і застосовуваного агента.
Таблиця А активний агент
АМс232 0 |вемурафенб//////7777 (нирки
АМс232 00000111 |траметиніб/////7777777777777777 |нири////////////СС
АМа232 77777111 дпімасертиб//////7777777777777// нири///////////СС
АМаг232 77777711 ТАКІ нири СС
АМаг232 77777771 18000973.77777777777777777171717171717171нири///СС
АМаг232 77777771 1АЙОВІ3О 77777777 нири///////СС
АМаг232 77777711 І1ВКМІ2О 77777771 нири СС
АМаг232 77777771 дров 77777771 нири//СС
АМаг232 77777771 1ВМШИТЯ 77777771 днири 111
АМаг232 77777770 08060980, нири//СС
АМаг232 77777771 1АЙОгОТЯ 77777777 нири СС
АМаг232 77777711 здазатинб////////777777777777777717 нирки
АМОа232 77111111 дпанобіностат//////777777777777 нирки
АМО232 71111111 знавітоклакс////////777777777777777 нири//////////СС
АМаг232 77777771 ДАВТЯЯЯ 77777777 нири СС 6б
АМаг232 77777711 зсорафеніб//////77777777777777//нири/////////////СС
АМ-7209.777777777111111111191ВАР265///////77777777777777777/7//нири///////СС
АМ-7209,77777711111111111дтраметинб//////7777777777777771 нири/////////СС
АМ-7209,7777777111111111110дпімасертиб//////7777777777777// нири////////////СС
АМ-7209.7777777777711111100О0МЕКТВ2Г//////7777777777771717171717171/нири///СС
АМ-7209.7777777771111111111 ТАКІ нири СС
АМ-7209.77777777777777111 1800-0973. нири////СС
АМ-7209.7777777777711111111 1АЙОВІ3О 77777777 нири////////СС
АМ-7209.77777777777711111101І1ВКМІ2О77777777717171717171717171717171717171нири СС
АМ-7209.7777777777777711111 дров 77777717 нири/СС
АМ-7209.77777777777711111111І1ВМШИТЯ 77777771 днири 111
АМ-7209.7777777777777771110060С098077717171717171717171717171717171717171717171717171лнири///СС
АМ-7209.77777777771111111111АЙОгОТЯ 77777777 нири СС
АМ-7209,77777111111111111знавітоклакс////////77777777777777 нири////////////СС
АМ-7209,777777771111111111здазатинб////////7777777777777777нири/////////////СС
АМ-7209,77771111111111110дпанобіностат//////77777777777 нирки
АМ-7209 сорафеніб нирки 7771111
АМ-7209 сорафеніб печінки
АМ-7209 сорафеніб

Claims (3)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування 2-((З3А,5НА,65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)- З-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з децитабіном для лікування гострого мієлогенного лейкозу.
2. Застосування 2-((З3А,5НА,65)-5-(3З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)- З-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з цитарабіном для лікування гострого мієлогенного лейкозу.
3. Застосування за п. 1 або 2, де гострий мієлогенний лейкоз містить мутацію РІ Т3-ІТО.
4. Набір фармацевтичних композицій для застосування для лікування гострого мієлогенного лейкозу, де вказаний набір містить окремі фармацевтичні композиції, одна композиція містить 2- (З38,5А,65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)- З-метил-2-оксопіперидин-З-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і інша фармацевтична композиція містить децитабін.
5. Набір фармацевтичних композицій для застосування для лікування гострого мієлогенного лейкозу, де вказаний набір містить окремі фармацевтичні композиції, одна композиція містить 2- (З38,5А,65)-5-(З-хлорофеніл)-6-(4-хлорофеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)- З-метил-2-оксопіперидин-З-іл)уоцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і інша фармацевтична композиція містить цитарабін. інгібування росту (95) Модель АД інгібування росту (30) вапилавне пива. «випа оєнее кузсвсвчв ш ЗОЗ НЕ ЛНЮ Б сіззхізчан Ж ві зів ж ях юю пп в В в ЕІ пана хх ня 8 затії НА ОВ М ТОМАТ І ше пл ЕІ ихи МУ воУ її з кала я опо Є в М НН о: аз у шин зв я з цу и Не Спопука А (МКМ) Сполука А (МКМ)
ФІГ. 1 - Приклад 1; клітини А2О4
АД надпишкове інгібування росту (І Я в яяЯ 3512 Е ВВ 114489 111 ЗИ ваш нин мн но он пр м по о а ма ша В НЕ НМ ТЗ НЕННЯ ї вм я са а 45860 8239 па вові явя зе 01211 4576132 ве ов ол Сполука А (МКМ с ВаНИ СНО, дозмоперехресний 000 БЮ ісвмоперехресний ГО
ФІГ. Та - Приклад 1; клітини А204 Інгібування росту (05) Модель АД інгібування росту (96) ши ши ие ве з з язані, --46 47551453 5058. ві бі. п «аа а а аа 44145 45 | 45 Шок нави -р щи -- сер ен ви ше дити пд ши А кі 8813941 37 46. зі5а б в3 ВЗ. кавова іа 314545, тр со Кия Гн: наш прах ря мая пд дя м ЯН і -130131138139 35142 565 59 62 БВ. Ф - 34 з4|35136|37 9415 45 ше не : мала! З ; 524136 382735 34147 54155 56 М Я 24 26)26128 31136 4014344 45) жо 20 21020022 303395 52 Бі я 0500-85 ів /20|26|32) 39. 43 4445. З їх пит ! Уж | и 5 і З 5 І Е й 19191627 29140147 5 т. Я З- 79 и 2139 зві4з м 45. ш и р М ; | ! 9 -1)7 3 18 но28036)43 43/47 АЗ517 поїв оз9| зв 4218445. га рркя | Н Я Е |: ух й Й ї ї ві 49 Вімімозвія341147. вч 1151 51101727 38 42 | 45, й в нини нн нн, ! -й СІ ваше миши и лин Мо МОН МИХ ВН ЗАОНХ ЗИ Й при ше рт о р Га г | про рах пи ВК НИ за виз взяв з 0141518 15127137 4 44145; прання руку тре Бедеотвотря ен р -к- шини ши - Од -в Ки 25 Ід 0 03 б -53 5 їб Сполука А (МКМ) Сполука А (МКМ)
Фіг. 2 - Приклял 2; АЗ75592
АД надлишкове інгібування росту (95) завіт ема ово шо 450457 М 22 1918. ш --40 3313572 1515 18 3. щЕ ни нн ин НИ ин и НО НА КА зн Тнниьвнчьннчниш нн шо 179 в'я я 7 вою, ко 75323140 5197 ДН ни зле пошк и зн им чин ж по ШО ш я 01311625 7 о Дисне МО Чи ко а ох НК ЗОЕ ОН Ми аа в 6 в тя да я 4713 21033, з-д 435 11 3541. нн ни вн в б де ль оз І Сполука А (мкМіІ с- - ВаВИ СИН хі ше Асамоперекресний 00000 9333: іхсамоперехресний! 0000600: ФІГ, 2а - Приклад 2; клітини АЗ755Д2 Інсібування росту (95) г. Модель АД інгібування росту (95) ха БО ОВК КАВУ вх ро -о оо 65 бобів Б 66 6666 свв ю в НК ші п-ва вв ві з я. п ве Бі ЕЕНЕЯ г пнтфннн інею Вин и пут. и фл и Ол Я НО ми ШЕ - чані а и В 5 0-45 4545145 45454545. 8, ля я о сови боби зіяівію я Ж 5 ої» щі В ав, Ів най 9 її Е 23125126 27130 37 45 м ік ші ТИ п пон ших прояв ВК он а во НУ ни нн в а п в шн Воя4ири ввів 5 яв 71 я прРІРІи о нон вощини о ми я нос в пн ни но я ви нн но о 7 59183757. 57152 «0 и ііі яю яра пе ни нин ви фони стін ! «2 ВІ віз зр о5| с 67 8,9 міг міні ши виши ние пи : е-13| 07122043 46 46 4 з-01 21313 в» за яв а мне ни зи яти ін мн нини вишня мин нин пн нн нн пив 05 В 3 25 н3; б ої 46 3 ' 28 ій Сполука 2 (МКМ) Сполука 2 (мк М)
Фіг. 3 - Приклад 3; А-427
АД надпишкове інгібування восту (95) ч- 81412 5 315 Я 9320. -4о60 84802536 57 5023 я вія я, Е 3140-7134 78 45 5351, шо 3 во о5 Ю 33 138 яв ояа В ї 34183712 9 336 Е Щ- 2583 я із ло жо Ні Ява я вв? 37: й лов 45435009 «з я а 4440333 « хв і де | ву Ї 5 | зе слолука З мкм всашолерехреєний 00000002 Іісвмопереюреєний 00000050
ФІГ. За - Приклад 3; клітини А.427 - , : Моде І«гібування росту (96) о, Модель АД Є : інгібування росту (96) ШО 1401142 144149 352 160 178:185 285 179 120 129:199 129,129-129.129 129 129 128 ЩО 15 119 ів 127 131 1365 157 170 166 159 129122 125 122122 103 20 2 3 1 шо 0126 1332, м 107107 107107 107107 107 107 107 107 - ШО у вк ія тро ве 5 о ооо 0 Грей кт ву п в НН от ї З а о ен до ат п с; ВШ ОВ СВ СТ ва|6о во ой т а та ія - роки р: ши їй -ЇВ19 9 иа: б її їх - | : З ОВ У чих -- ік ї г - ІЙ Я В ші 5 І шо Обарів в 0 5317 піною вв бл) -3 ВО 22 ЗВ зіва доби 000-338 01732 50|62 6 її « пф ли ши ин ме и я их шофер в Яр Ю 8 014532) 29 6065 66 я 53 и 1632 Бо во в. п 7 ще Дек ннтютн няття ни в ЕН г : Вене аВе і ! 1 ва ! ДО НО У Іл Моз ші е0)2| 6163149 во в Я і орто ше ши стр ен р бо 0ОДИЯ 2 їй 10 в 85 о 0оя аз їі 10 Сполука В (мкм) Сполука В (мкм)
Фіг. 4 - Приклад 4; клітини С32.
АД надлишкове інгібування росту (і е МОЗ 5 20 2313149 565550. 1-3 41519 :16135: 48143:36 пола я51 591-631 6 1139 (2 151 Ж -ар0 2 7 17027 261397 28) Жабо ї712125432 1527 292 17. 8 я я темі ІВ Е нене нн ни нин нн нн они нн В 5-45 1131-7363 ява :-5 844195 05 Я нія 266 я ві вою яма Сполука В4іМкМ) с БАЛИ СИНОВІ сс кг е: ВИННИМИ СЕ ИН 2553149'єаМ : паб : 2112813 само Не ИН
ФІГ. 4а - Приклад 4; клітини С32 Ічгібування росту (96) 000 Модель АД інгібування росту (95) МО ар чес зу чи пс зо в М ВАЛ й ПО А15 157 18192 96195. я-ів я п пі 105 135151 158. 160 0 ния г В р ополинвавох 0 об ввів о Шан рт с ак вай с шов вт т В СТО по 135 151 в зво МИНЕ 05 10266195 пз Вес ЕНН ТВМ С уо5 135151 158 160. - пен ВЩЕЕ Генні ль ВИНИ ВН ВН КИ оп ав Г5е МУ 6 ІВ ОБ У Я вола 44 4550 в. їй5 1355151: 1595 160 ї У оп 5 тт Тдк Б я ио сн т з ВАМ ТЕЗЕ 155 151 в зво що - ШИНИ ! т ВИиаННаи пане 2 Бім? юю МЕШНННВИ С 3-17 в зз БЕ 55 ві івв ово що с : п м й ми крннях Е 7 " щ щ Н Ки Й ї . ша , З ! Й ок ко об іс В Ши НДІ ува зако лит б з 51 ПОВИ ШЕ ВАЯ 0105135 151158 160. да до о ВИННИМ їй п ви юм ле а І 555 хх вп зай ж віз мк | п аа и па з-0|3 | вм 33 БЮ н 55 13/33 се 135 15І 158 160 Ї с Ї Я Ї І ї 1 веди свои ВЕН й - В зх ТЕ 5 3 З й їх Н на ів х до кі фр 13 3 Спопука 2 (МКМ) Сполука 2(мкМ)
Фіг. 5 - Приклад 5; клітини С32
АД надлишкове інгібування росту (951 ве рія 5 яз роялті; ЗОЗ б 3 123 886653 436. 1-3 5923 4666 51 4513936: т --НіЯ Зі 25 83 45138 363 ФО ВО 4 7013 МО? 0271341 3937. та ан в нн нн ня нн і ша ОО 306 9026117 5 150299: З йде 9 Бі віз я в а, ета 56 юю 3117 в авіа 89 813 03. вояк олкяовжодю Сполука 2 (МКМ пен ЯВИ ЕНН Всашопьрекресний 02000000000002003 000 2 самаперехресняий 0002000
ФІГ. ба - Приклад 5; кпітини С32 Інгібування росту (96) Модель АД соди вна два ння інгібування росту (о) 2139139 14013855 345 161 159:166:164 зді орні ни з сн біде но Вій сіні засво чинни и и ан ин ше і35 135135 135435 135 13513535 135; зав зо ов тю по ов зно 15 об БІ Ву зо іо 32 127 зу 1 ол У 1, ШО об б юв тів тя ав в Би 42 412 1і2 ПО Мо 19 142 412 З, є ИЙ, СУНЕ О ех вер НІ ХХ М Ото 5 56: ВОЗИ ска по секта пед М вх зво Ка НК в тю 1-51 57 57157157 ВХ 875 БОБ - : пише ние о пив ОВ с т ЗО Борнео, - КЗде КЕТеУвня БЕН НЬНВВВИ ВУЗИ е 28123122 23129 з6|47 ве, ще з 32 з за) 35137137 371 37 З 31511012) 617 18 4047 51 55) ДО 5-17117 авф18020)26 34|37 37 37
- з. НІ А А, й 3. ц я дхлоллх З нн не ик я ЯН й ше с не - о 41451791 18 36546 зв з 891910 т115 29373737 дофеннннья птн Ки ши ши ни ши пор вини вир Аз 7151314 91435 38145, 1-5) 5555 54610127 36|37 37 9 і й | 1 Н й я підкаже десять ване шов ІЙ че р 5-0 414-41-43 125135|37 37 е301 81-33 01212536 збе віллі з 6 7 в в и ВО сте міни пиши ше птртротттт й до ср лі й їз іх п бю «378 1 3 5 Сполука А (МКМ) Спюлука А (мкМ)
Фіг. 6- Приклад 6; клітини С-361
АД надлишкова інгібування росту (953 е- 41453410 10969431: 29: Я 6-33 6 РІВ 23 2014. Щ--юіле 5171-5568 ріволя ів. Ж 5 39019 201713, обоз а 13 28127 2929. Е ша нн нн нн збо о-ви и ж Мі» 2713 4 В ї і : ї НЕ Н : : Н бояр озв 5 ню 38 6 ю зяЯ 8. ява свя 114171 юю 1, « вони ен п ни на и нин пн нин везла ють ва 6 43311000 411. по не ле ді ма 5 Сполука А (мкм) си «ВапИ сне А самоперехросний ШВА і самоперехресний Но я НЕ
ФІГ. ба - Приклад 6; клітини С-361 Інгібування росту (96) 000 Модель АД ШИ що | інгібування росту (95) - 1 хі ЗБ ак сив І п, и ши М 3313032 29 37? В ! -35 363636 39 ЕЕ нище су З ї в т (26 пі мини пон 3 ВИ у, -х зі в, 91012526 и в- в 5 е|719 13136 ШІ пЕтртуит р итртрртир Н КО У 17: 77 Дану пеекнкфееттою фена нт т о о о НЕННЯ - АХ ІІ ИУо2г25 122 п ВН Е Ї В М 0, ДН зникає нир прути ння тен: БОС ВВ ! по0шня |в 5-31 1 13 Б ШИН я З ! з. жк х НЕ зір ШЕ 5 44122321 зів ї ЩОБ |в 63 в ШО Є 51513 З'я 5 ШЕ І Я чення пня 00 ШИШКИ НИ й ши 1 СОС --а|-3 01-31 ів З ШЕ 0 0.125223 рі 5 а и сон Ко ВК, ВИН ре ту шин ОВК ОК ЕІ ефенсвфнняя с ВН Ь х не дере ри г В й В пон Ше Ши З Є о, зА01 54121511 17 кА Ша з-Я01212321213112 в мае 7 | ККУ ї - Я : и яр рент Як шани пен ня Ши сонне ніна тт тр по апа да зА 10 по ош Ку му 14 10 Сполука А (МКМ) Сполука А (меМ)
Фіг. 7 - Приклад 7; клітини 1.5 174
АД надлишкова інгібування росту (51 т- 1103 35: 15113 БО 7 ее ни не НЕ пе НИ НЕ С База її 219 Ввілого 513 ск а и я краях кфня пдррлнлнткнання Я в о язіж аз ія яізяія в я Болі в 15 аа віо вся з : нн нн нн пн п нн о нн нн воза лаз ж я В ОЖояю 55 ел я З КН я із ее яр заз 10813: 310105 я вояж ЕН Спопука ДМкМІ по БВадисинеВ Ахі То дсамопейекресний 00000000: зсамоперехресний 10000000:
ФІГ. Та - Прикпад 7; кпітини 1.5 174т Інкіб в Модель АД Інгібування росту (92) інгібування росту (90) р орні тон пенидн нй гне рннкк нт нка рнннн ізн внянноя - 50 яв, вві. 127-368 158-183. з - 837 37 | з» з зу а 1і2:т53 169 151 1311912 1112845 КОНЯ 413|22 28) 35 я я 125153: 160. 161 рн секр нг пою вити й не ванни птпллння -р--- кине Е- а 21314121, чі ВІ ННХ Кз 99 14|30 4 ВЕС ВИВ - за НЕ 16 158: 166. ре -р 3 а | І. віїв й і112:1537160 теї алла, зв за МНН 0-99 9 і5141 ШЕШЕЕ КО ЧЬСЯ Е 31 : 51 СЯ оо 360 159 253 ВВ чн и я вив Е вія п о 11337 ШЕНЬ Е е-3|99|9 13 41 ВЕЕЖВЕЕВЕСЗ ш й фен плятятфрняння ср нні НИВИ теи сх к їі Ії ши ни За нини Її а шт НИ ще М б дз зт НЯ 035515: п ВОУДОЮОНЯ й Несе моли пак нон вити и Га. т ій й 7 ії ря свт я в-з с о з в » ШВОКОКО ввів я віч ВЕВШВО Й Денвер ВДВ на о їй | гі течі чив я зо в 2113 23 зв ОВО 7 ВВ. вия їз 153460 11 прати Ї зо з ; по ДВ де а 35 ш пе 6 53 й Ів Сполука А (мк М) Сполука А (мкМ)
Фіг. 8- Приклад 8; клітини МСЕ?
АД надлишкове інгібування росту (95) фл щння утри рт т З Ж 9 19 23 3415 1573 нолон вишеи: о: НИ Ши НЯ шк Я 0-3 4649 81619 44. нн нн нн нн нн вата вів в ян ре нм зно оц з: пи нон миши пон НИ о - 8942 Я 6 Я Я 550 нн ем нин ин по нон ни нн нн сни х ї ї ІН з з х Е ш аа Я 53 ВВ 1-1 Ех - в б дво 61337411 рок» ШИ Че ї і 1 Я іга Н ї. ш ж З НЯ ОН я Я 34, - 8 -ї67-9 41-54 5 Я 05 ООН НААН АН КАНВИ МОНЕ МОН МАН ж: де са аю вів 69 еаза б 14110137 03 З прйнни фе сібнннннітнк вірні рннн ренні кенріснкенінннікнннні о ко ява ів Сполука А (МКМ) с--- Вали синергії... Асамоперехресний 1: о753 ШЕ ісамоперехреєний 1 000000009,955. М г
ФІГ. ва - Приклад 8; клітини МСЕТ , - Модель АД Гагібувавня росту (95) інгібувавня росту (96) ше «Тв ве ет е5и 65 а 690 78 шо сви|5и и вивч вірні пт чів в ків р інш петерекні о Ве ВМО КК КО ш ве Тек в, 5 Ж: - 3550) 46 ве к-рав яв яв|чаі5о 55 вів вл ш нон -. Іва во ев ло 5 7 | зів в 5 за за зв зе зіва вв Б Я дк Біо отКи НН -124 ; БО БОБ БОЖЕ дою 23 за 385 п ш 2425129|32 0 Во) Б Б ше ее 00 шЕшшеЕеЕ с шини шен й Вб 17198) 27 і 5 58 о. ж во феляннт- ге г МН а о ві бів же нов Ш-лю лов --42Щ|533|5513а з | вт ше моно зни Канн Ва и В В НА ЕК КА а Н ї иа ни п Й опе пев обо б 5 Спезука ВімкМ) Сполука В(мкМ)
Фіг. 9 - Приклад 9, юйтини МСІ-НІОбо
АД надлишкове інпбувавня росту (35) т 4 619 161613 3223 31117; и каш нн нні и ан нн пи о яв й ВУ 2: ота З 1717, тео я 0 3 18 18114 115116 0. бо 58 1313 24 16 348 16 17 05 шо й Я 67 12 1710 35141 12; Ей селен ни шиншил ютит е й В ВУ 1 97161 11:14 10, б ярів я 90071212 4 Чад в 2830, вонеяощжюоао5в00 5 Спопнука ВМКМІ ---БаВисиНериї Вхі ши, НН Всамоперехреєний ооо одоним 1 самопорехреснимй г ВЩляХ 0
ФІГ. За - Приклад 9; клітини МСІ-Н1Т666 Інгібування росту (55 ; 7 росту (6) Модель АД покахнид: ши дин На ж и ОК інгібування росту (965) 2-85 51147195 5656166 2 69 64. птн трнтреттреттттртятттетнтя рих 5 шир ш-| аа жа | 4414444 44 84 44| 44 | 45 аа | я4|50152 54 БОБ б Б БВ. ори шли пи под по под: дл под пи ИН ще т ; ши ви а не ех «444 нім заз аа лай 5, Жійз я5148 42147 5315965) 3 57. М пен пику шини пр ол м Для Пр ПД - ення до Я разі я і82 42. 42143. 42343 яз вв. їх -36 35136140 37145 53150 53 60 РИН пи чи пу пам рн пе ВА: ЗА ВИНІ В, од пит -- пе Е 4 За звів 38і|38|39 4042 45 що 28129 33121|27133 38 4544 | 45 в р пе нки пи Мч и Мо В -ьевй я Дана зи вай вий сек ей нів й в Б-і28 |29|29 29 І 29131) 321361 40 45 ! ш - З : І ; І На пли нина пишно оно или ОН З М І Е ме в й ВІ» Блшени Р. 17 те 18202226 32| 38 45 в пи 807 рр ан НИ шо и м'я в Мію ю и 1213 172129 37 55 ЗТ З я Шин ни и и иа я Не 7159 перен ше 57 Ів)ві|ніамі|ю 515 че нин и пан пашишешн ШЕ ШИ те ш Др певне поши нини миши миши: знов МН я я | вія віз (пі з ЕН в- 5 |? 8 10113319 1 СВИНЯ 007 пити Те ее В 3113 21015 3212523 50) з401|56р7|8 1013119 28 37 45 . кр л я ї Е ї І і ї я 1 Й 3 м. 1 й шк ше ше ни Не о о лю з 25 їй Сполука 2 (МЕМ) Сиюлука 2 (МКМ)
Фіг. 10 - Приклад 10; клітини МСІ-НІ6бе6
АД надлишкове інгібування росту 2) мб 5 З 1 12 й 2725 20. 116016 8 11 152523 25 24. шШе0 3:50 4: 10 2013, см днтжиювннння Шентюттненнння пен нн ння мини ня сн б 0-03 3340513 0 1015, - йолоіо 5 возі 5 5, З чав: в в в а вв ія. пн нн нн о ни на нн нн ння Е Діор яв а оо о зві вва Торо во -ві-2 в ня офя о, еВ б ж т із са Я 6 вже лає яз в Спопука 2 (МКМ) всамоперехресний 00000 г 7 самоперехресний : 0,733 :
ФІГ. 10а - Приклад 10; клітини МСІ-НІВБ6 інгібування росту (983 с, МолельАД шо інгібування росту (06) -52 85516354 58 и ДЕЕН ЕНН - 5353 53 Бе ВІ БАБИ шин В 7 п шви: З- 5 42 5|56 60 во ДЕН щ-а9|49 50|50)51|51 5365 5 В). х їз озаі46|42149 53 ВН З я аз яз|аз яє|я6 Ба|63 в в, ЕОвозІ»|»|»5 в ою о 2 84262726 зв зо зв я б б
С. пр в КК : Кяа ка ск я
Е 4. появ о ш - 33 133344 151201 29 я8 Б БИ 6 шині ще | ен Я Ба в ній 2? в юні 5915557 ні КЗ в ві, 07-х рн ОО пи пиши при лов з о - 4 73 |61 5 і аа 87 Вб е6, 121 ! зорю ввів дор рення рення пет я. ниви німі і 21210143 1750 вб век, З ННЯ тям БІ вв, оре шими в о зов | ев пн нн ж зими ни зона пи зи и " ов п не и а 032 І6 63 за 10 89 де ЕВ 5 16 ! Сполука А (МЕМ) Сполука А (мкм) Фіг, 11 - Приклад 11; клітини ККО
АД надпишкове інгібування росту (9) «ВІЗ 1101 18 2960 й 55, Где ннкон пінні ін кн тнкнно Мене нкнннин ЕКО КК нин я а с я а бю і81451535 5647; ден ен нн нин ни ши пн нн нн нн жона я 151 За 34135050 йно твій ши и 5 1815713: 23. що вх мо ношннни маш вини тиці м м о х. Зло яЯя 21251191 91 и ни НА Ж НН УК НН Бод їх : і ї : Й ї кож З вв аз з яті 8 йон і пром ии моя зем с квне я мае мо ее птн) в ж еВ ЗЕ спе и и В ВВ СЯ М 4 воно оон о нн он нин нини мн на я в В 3-53 1-й ін ОН А МИ Я о ВИМ В ї т В Е Н З Н х ї зийдів а заз 311013. песни: нин нн: ном шин нини по йю -6 а 32 ло Сполука А (МКМ рн ВАТИ СИНООА Ахкії Я В її Асамоперехресний Код АВ. ш202024 3 самоперехреасний З ДН ФІГ, 11а - Приклад 11; клітини ЕКО Івгібування росту (02) 0, Модель АД інгібування росту (95) щ пу Ме ПЕК МТУ ва рецеп пи випив шо с ше зів екв сеї ві в в бе в вн ще вин в в нн в
Що. М а шани пе її І в, п-вів юн пово ві в уеуві ве ев вів - -1 38 їз іш. 53165 я. 5 «гав зе і за за за аб 41 г : сно нини Ма ВАН Вк он ш - ї 7 Тех вне 083-555 5515 5 щ шк на шинки --і» БВ СКК до сн ва - ; - г ЯЗ в іззіяй 4565 в прав 1515 ви ви 39 СНИ нн оо зи о п вн он а ОН я и І ЧІ ИН пе В р ча хів в з він воюю, вБопчЗ|15|18 5 555 кій Е при при по нон ПЕ ВИ з яке в й 51 5 ; 9 З ао гів зраз 1823138, ОНИ чин Мн АН вади виь нок нен 5 воза КІ ши пиши ши пн по по мон вона ШОН ер 1515 1515 ГІВ З37
В. Я 1.22 5211 1622143, ПДК о и пок са по по виш вин І пат пенртення сен сечові зіз:зиз | з |з15 17 Із) заг я зі1|ю я в в, зв. тор р ов сор нон: поши вин тони пи пики пн зання пан, ЧИ поря хоі? дів да 12 родове яки? 45 4 ія й Сполука 2 (МКМ) Сполука 2 (мкМ)
Фіг. 12 - Приклал 12; клітини ЕКО
АД надлишкове інгібування росту (92) в- 013 6 зі зві ові зв а 214 1146 24|26|30 32) 33 2-49 | 214 22|29|311 31 я 5511 іч ех сі -0 011 14126 аз|44 50148153. х Е Я ! ї БзОЯ: Е --21-а43|2|2120|27 331926. Ра ь пе-й яв ви -І- я В4А01 11030557 22 2216114, В ніч і / СУ чи ву чи о ЧИЯ ВА В- з іа 0 2 ві ги ми ї пут ! ее 0о 51 я ої». ; б-р тити т рт пола вої? ф15 4 12 Сполука 2 (мкм) Бали синергії вх2 7.6 шк В самоперехресний 0,154 2 самопнерехресний 1.73 фіг. 123 - Приклад 12; клітини ЕКО Інгібування росту (96) Модель АД інгібувани ту (96 но не т юю во во|60160 61; 6263. в. -5з в«|5е|5е/в 7 ДОД Звфнія онрвів вів їм і : ШО де. кокккіофрнккт я шен : с З ВНВ пр-т 8-8 вот, ваіаи 0 0 Б гфза яв в в б 8-7 1117 |1018|28146 но мо вч 5 45 я х пики нання ши нон ШО хх 5 І. | о Що --2 0 1|а1|5113119132 - 9 95 572 2 зе Я о доли за я 5 ННЯ й пу с мини ЕН Е пізні гЗ пи чи ШИ виш п о Ше в в 5 в ім ря тва кв в Дт ваш ши ї п ва о 11191234 и. 8-9 5|5|6 р м не 5. о пофренняя сн я ри ши ни ни и пон нн ; Б «А» | а|жібвію гія сви ув т дл Яка пів» М Б ти Аля ЖЕ В Фо озна 000045 з їй ми вай За щи 15 Сполука В (МХ М) Сполука В (мк М)
Фіг. ІЗ - Приклад 13; клітини. КТ
АД надлишкове інгібування росту (90) ОМВО о оКК ОХ 1 Що і і пора Н у 13316 8116128 3346 553 ва і 37135 14127128 Н : Н ! Кі Н | сх Ж о ч1 81716 123 Ю 16117 13, поля 5 61141231 11077 КОКО аміни: МИ мини ШЕ Кене ІДНА, Мене тк і поту : Я Н : Ї т -г-у і х зва зар я 51
ЗУ. год жі І ї : і їі Н БО Ж- 60085036 4236 0. ву 5 по нон шо пн нини пеня ї Ж, ЗІ Я вію з) 4141-31 онннтнентунння нн нн нн нн нн нан ше 6 6-78 2931110 І пиши нн нн нн пеня он нин ее 21055551 407 -8 шини нин нн нн нн и НВО а обі» чи Ах зт ю Сполука В (мМ) сен БАЛИ СИНЕДИ вхі ПОВООН МИ Зсамоперехресний 000 Ісамоперекрасний шин МВ лит
ФІГ. 13а - Приклад 13; клітини КТА Івгібування росту (96) не Модель А; З х інгібування росту (96) в а СК й - Ва М В шо о св ренні сівщеє во пеоввовя вові во м Я 2-66 55 56. Біб вв. Гб вк в. реч, БВ В ВЕУ НИ В3кеХ они нина хе свое ра НО ке ВН КО НО и ОА Я ШЕ ще -132 2333 31 24 39 53 КН х -438 38 ЗВ 38 зво Зв з8| ЗВ В вали нон оч он я и пн и по Е нн поши хо З-320161217 6112|211 35136148) --о 44151545 1820 25128303. с рення - шк за ни ни миши виш наши нити ше піннквндннн кві 4231319 118 9849124 37, ш ЯЗз'яїаї вити 1825 29 Зі п ни зх и м Мои Мк ЗБ ЯН, оо тя я пре пащу: ШК ПАЧЕ 2 ВЗ 4 Яр -вБІ 1) 13911337, я во 112 55 З зв 30 с я ло ло в 10) 810 із со о о о я 1а|23|2в зв, о що Ід ит срснння що фр ретро ет рр Зв ію чя а |з | 329 в, Пре в вето з возів юю, ни и: нин ни в нини па ник аа НИ Орли ЗТ пн пи пло ВА вн ВІ ю 5 ле) 225 117115 38, з-18 Є з17 з |аз оз зо, оку нка тя р орд , шин пиннне зи Ї ; зи панни мини нн ВИ Ще Ї 177 і сло у я ще Кя о з з с зі ІЗ 5 «З 2 ще за 13 Сполука (МКМ) Сполука ? (МКМ)
Фіг. 14 - Приклад 14; клітини ЕТ4
АД надпишкове інібування росту (95) для 5:41 416 6717 м, З віявтяа з я 71311523 5. : нен Я и ни Я п и а Н Н Н Я і : Н ї : Н : ШЩОопйа8в405 са 20 836, ОЙ бо? М 1 15 МІ 27, доб 6с7 1-5 3-2 В ЗИ ВІ, 41-71 5 Зв Е й з 1-4 5 ав я Я Я сишениче несе юс веєв с Що с8 0042370 01200393 хв рова ІЯ3 019053 В: ї пжесьт т шк й на х по чт шк чи ВЗ бо 2 в за 13 Спопука 2 імМкМ) сло БВЯЙ СИНЕВНЕ Зсамоперехресний 00000033 Ясамоперехрасний 0000000 Ох 00002
ФІГ. 1428 - Приклад 14; клітини КТ інгібуван т Модель АД Інгібувания росту (С) інгібування росту (95)
т 0. ше 150 1501150. 1501150 750 150 350: 50250 М а а М ОО яння дея Донині, пи ами ди Шо 1501150 156158. 166 157 166 163 162 Шо і91 141 і4р 191 141 1Я4х РК Іі 191 14 з- и 22125123 123 123 123 123 123 123 123. я ши я: Б ЦпєвЕв' н Не я пове зоах ман ов не доки т мокх рве є їх й тир в: Во МАВ шк жк ш- Бб-вз вв б 5 00085750 |55 5515555 5555 55 5555 "а І вер приник БОБ гооосва: сх ЗХ в- Ї ЇЇ ва ді да ! -251321401 50 в. 541 її З -і28)2930 32136 38|39 40 4040 ПОД пори; вини пи а МЕ М о в я що. ; ; Із7139 4 2 Віз | ЗБЕ и ши з твот|з|з» ю з юю ни не нн вд а с во п І ДВ в Шин - | ; О- 15 чен пе з |про з пай шо й Я орто виь 000 Ще в юТиа|н|я з з1юїю Об | ВЕ 142126 |за ві а Є: М Мо Шіоікій Дейк Мей Міні ній в р Шан поч дих по пе поч шу ЛИ ШІ ФРІ е-6|я4 713.21 30136 39140 40 5-1 95112 25127 354 Я3138 вий ший ПА НА й зн и МЕН а пут рт м м пон по ро, зи з пола Ко «31 14 5 бою 0008 ві 13 5 Сполука В (мМ) Сполука В (мк М)
Фіг. 15- Приклад 15; клітини 5Н-Я
АД надлишкове інпбування росту 151 А ї т Ї М В Тр : - 11819 15117: 28 36125: 92515 н іона ння нн п нн нн ни о нн нн Ф- 26 8 1934 23133 36 31 о. ши ниви нини он нн пн но нн нон не шо. 2 а 19813028 За Зі 33: 2 ОБ 0 13 1103 028 ово зво 3540 т 038 19 01821 1629 Зі ЗНО 35
Ж. зов 1719 їв ще З 107 -2хМмі ВІВ 117119: 2116; І ника не п над ная нн не мине о Я віта ї3 1 ві 5 Ів в 8 У ни ша чи ПН но м о і і На дз 1234 3 в п с Не пий... : 1 і Н се вія ягня ВЗ виш на о я с и нє МИ о опе для дю за 5 Стпопука В (МКМ) кочнкннк ВН ВИМ Всамопарехресний ст ит Ісамоперехресний! 00000000 1 ФІГ, 152 - Приклад 15; клітини 5-4 Інгібуванвя росту (963 й Модель АД БАКИ Я о 03136150 168 152 192 інгібування росту (95) - 5 Яо Іво в. зу 358-155 385-193 в Бі|5| Бі 1ва "в УЧ гро Пре КК КВ нд А авідалка тс ВИШ ЧАК тка пі г е заг ча во г51 ота Босява жит Колор ооо ВМ Ва ЗИ з-за я5 яв г 187: 150:164:17 сотіва я вв 37 153467 183392 й сплнннння ща ко ий, вон ня т вн в о нн -136| 3740 46 Ге «ба БО 16 их пише ВН 422139. 159177 151 га обл тт сво рот о хитястх В Ту ша я м вн Бі х-125| 27 132 |з ОБ ту 150: а ії
. ут пд ї6: : 5 75739 прое ни миши по ся веонбвенеютих шли 8 й з | 131 Ж шли 75 й Е -їа3|138 26 зв 54 ї27 15 о збаиї б 5 а 103 328 152 172 185 ОВАЛУ 343; лаву 50 Іва 1 ШЕ о 7 кт ВН ВВ ВВ «фазі Юа що 135150 1716 -4- 4 13120 35 ГО 19: аБОліва тя я а: ї Ек 3-0 СІЗ3Е 150, 170 Вр и щі з |зо 19 35 : баз ї»7 ї5ОЕЯ 171 з-16 0110 4 ві БЕК М ШИ МБ Ж з Ева Сян скор ! Ї й Ії ми меш тя Я вини т. ? Е 7 Ффоляеяо Жду 5 з От шй 5 лк 7 Єполука 2 Сполука 2 фіг. 16 - Приклад 16; клітини 5Н-й
АД надлишкове інгібування росту (5) пі ! 41912314 41231919 1293 «4913029 35: 38130 361 95:93: що й 45 40 9 40 41 24 20 30 23. фот 4 137 82134 41125117 30129; ш Мо я4 41117 33 36 8 ізо, и не М НЕ 23125 2013 3 1219 в. КЕ. -еі-юг 5 6 жів оз 815. о що вів, вові 7 1118; зі вза 19 2 се ол М вові во я іч 3 в Фозлея ть дз? я а Сполука 2 (мкМ) со---ВаАВИсИНергй Всамоверехреєний ооо ди Зсамоперехреєний 000000,
ФІГ. 16а - Приклад 16; клітини ЗН-4 ги Я Модель АЛ Інгібувавня росту (96) ож й д в інгібування росту (96) е-іав|50| 0 50 | заіво ва ЩЙ «415 5158 свіїв| га Ї «в аз | 52 4 Б 15113 111231 36 Газ БУ ч815ЇА в 5313 їх 31133 шани ши ан М нн нин п п м ми ми во нн в ! 816 ї 2а 4716355 68. 41112 8316122) 15125 2226 ра рент рення Кенннвення нт Ку ! ! Го авіа тав за 55 (59 во. 5 - 51-69 316 6 15 15 за З Б-а3|чю 9 хо 42 за 5255 а! 5 БА с5|0 9050 2113 9 13143 - св: вес: СВ ще з: Й пли Ї Ї я ---45 о Б «В І - ре ії2аіав іа ца ж -щоя 1301-23 8 а 5 І 6111113 й ня дини дн ЩО Я, осяде Ди х СВО ве Ще неси нн нин пошили жи а Фе пече ее 23|8а ях ав в вла ярі я | я 517 З НИШ дечя мч чу и шк ЯР МР Ре и У Но ер ШЕ Бай Кн мин ОА НК Мн зр і-213 538 16|39145 85 чере ти чі із лоз з | вія 0 я|зр» з |в) зів виівоівітт 12 ах 38 зві | о і|л 31 -2 своей Яни: нини що : претритртрття пе Я в05 ла їз їй їа об За 45 та їв Сполука В (мк М) Сполука В (МКМ)
Фіг. Г/- Приклад 175 клітини 5КАНЕР-1
АД надлишкове інпбування росту (55) ей 15515 8 35954140 43159: ча ва в 13 з за 31132 - 1115 816 2911521 29136. Е вія Б 15 ів ав, - в 4-5 з-405 8-10 20119513 113 Ї 12: ШО и о аа яв я я 0-36 13 з ша фе феннннтфеуонннння пен и не ша бо ве 8 719 1 13 Я фев ті аз іся в яв 3 сені вів 3103 га за - що яння да -42 З та Сполука В (мем) рктснснн ВАЛА СИНЕВЙ, сн В самоперехресний С оввв. тн х самоперехресний опи 2 ВВ
ФІГ. 17а « Приклад 17; ЗК-НЕР-Я щи Й Модель А/ Іннбування росту (95) 2. Ж Д. Фо 7 ' інгібування росту (92) и пиши в ЕХ . и М ие ши й ун й БЕ, в-ва в) 5з БІБ в5 а В ШІ 53|5353 53 ів 5з 53|53|60 62. Крик нн у Мене вар мон Мих ВИЧКЕЯ Мн соя ВИ Я зва в рові вові 51 ва ва 53 вв; Шуман с ч-явіа5 ав ав 36146 я 5260 І. появ | 86 і за|5і 54 ви мі, яті яз ча 618 ЗІБ ви вжи ев ув внв ння Фо, в-нК- стр ше и ВВ, - о, Ї 1 Ї І Во: ПУ б й» із 8322824 38 вій я, : нен ий кві й ни х пня снення Ко о т ГУ З18131а 5 51480 в. до 1)0 9217 Гл (24149 яти борг. -щш- фін фр нт рент рення Ох Я саше і Н мовах ЗВ тож Н Ї оо оо ВНОЧІ ЕЕ дв БО 82. дО Мен В | тво в Еш ЩІ 01032 і 5 вв о Іе ото о/1 з 16 яв в о ШИ пе но а нн и о р ! а 3847 ов ців я (З ІВ я й по ів умію Шве поши жи нин их них Мол и о о ве в ба вів о іїв6ра гав се б | 2103 Із рол яе|в в Керевервв Б ту,
і і. диск птіти ллеучнкй, ОНИ Й ' (Я : ми и І Ї Ї долею в Кеті -33 З дока 0 би ДІ: 53 3 Сполука 2 (мкМ) х люлукв ІМК Сподука 2 (МКМ) У
Фіг. 18- Приклад 18; клітини БК-НЕР-Ї
АД надлишкове інгібування росту (95) появі 0 3 В 11216196 26123. - 12410110 1219 28 25123. шо 00178558 10 1626 25 33. а енинни шин пит пн ни пн ня пов НН хз пре ши не Мах М МИ М ЩЕ, 1529 1819. - , пен нн нн и и ння нення во ша 21-81 16 8 1013 15512. ше ше чи ес осн а Я М ВИ СТЕ с НЕ М МЕ В а М ня я В Ма МОМ: пня МА зе шен я кн В І НС 4 : ї Н : т ! : ше 54 по о еще пе ДН я В а ЗИ ВИ ВЕС и Ве Ше ше віта вії шин ши ши нн ПО ПК ж 012 іо базова воя. йо лез ях Я? -3 З Сполука 2 (МКМ). поді ЗАВИВКИ вх2 ПН НН В самоперехресний диня ВВ отиті 2 самоперехресний нти Я ФІГ, 182 - Приклад 18; клітини ЗК-НЕРАЯ Інгібування росту (95) о Модель АД тн інчбування росту (6) щ-БАІбО 5 63 55 НеННКЦНІЯ пити рос мя ах ноу вка кеке нн бони нини во 57 ! 57 в У 57 5 м ; їх с ваю сетер соті Й и - 2 5 НН -155 БЕ) 55 Б БЕ 56 57 В мів яв: 56 54 65 ШЕ ЕНЕЕСЕ що ще приро ОВ і --4 ДОК пово во 5о 5і|52|54 57 -зв1 39141 41455615 5 ОБКІ гл тити тв тент ВВЕ зза|яо яі|41|45 4955 М Щ-426 2527: 2632144 53 м ШЕ с Г-7- рн Фо їх в МИ з я л ше - Що 251361|2729|34 4 | Б2 ва ВН ЩЕ знані 5 т сет 2 ва 14 130 3 аю в Он но Й Ол Шви вий во в 0 в 5 5|715 я зх 8 п т. і п 7 ОО а нн ни М ення ЕК о ВВ 42171161 30 43 п й | і в. ох а тт НН 2 з з|візмів о сп звів із тю 0 Щ ї вин ин п п в в В щоні ЗІЯ Іа. ЗЕ - і я НАЙ ВЕ М До ЯМ бен Мія ш ї -е-| о ї о|с 115 пт з Й у, ї перетрттрттиття шк Бо м В 5 Фо бно З ї3 5 Сполука А (МКМ) Сполука А (МКМ)
Фіг. 19.-- Приклад 19; клітини А 204
АД надлишкове інгібування росту (95) та а 656 авоавізі в У, бонра ой 3 858 6113129 955 и М а ТЯ М делідляння В В клятий З о -в-ві я В аз ав од аб ях о я ! ДНА НИ : а Не вові 0 1115313 13117: ва ро 012 31:13 5611. ЕЕ 2373 63 реве яв, ве а ей та рати я ів 3: Пренндннт ння повар а вія ія 2 нм не а м аа ту преленя щі З од а ДК пен м нак ее а. 3 а ЕІ В Ж С ВИ ВЕ ше є -- пиття т Жено наш их кер ме преку спекою т ше Кі з 3 з Сполука А (МКМ! д---- ВаЛИ МНЕ дхЗ пе НН Асамоперекресний один одини Зсямоперехресний 30000000 ОВ
ФІГ. 15а - Приклад 19; клітини А204 Інббування росту (95) о Модель АД інгібування росту (95) що мол шок чо ву: васинкизичих вн С а ЗМ вия о Пи МИ ввів лю я вики зош В ВОЮ 2 спвгрівнавино її спнЕнжВИвех б йМлпвпвискаонио б бен ою о «шов иа О совонкчкувюех Вівчникийжо Бен их ся вв жЖже жа зетіВНИВВЕ ау у фл жих в М Ле алея ві Ох я вті ск Я то ЦО чу а ОБО НЕО Й ве війаивя се ще НЕ ШЕ ва м ж в Сполука А (МКМ) Сполука А (МКМ)
ФІГ. 20 - Приклад 20; клітини АЗ75592
АД надпишкове інгібування росту Си) Шолзо в я вв зрізі ат ох Н Я ї : А ї Я ї яса а 41 ю 92319397 нн нин ння пий кан по нн знов нин я а 015013 5118|119115112. тон ви в й с42 за115114 16 -и 2:19 51916 7:30115 8: в 1 я в)2 10) 692 ю 4 Н ше а вав о двккя пекучих и в и М Ве: ЗА МНрас Но Я ШЕ БУ МИР Я МЕ ЛЬ жі ага 441553 сел ние Ше ШИ М В Ва В ЗВ В З Во В ЧЕ пк нини нн нн нини и фур рн СХ о ще 6 жа зх зо Сполука А мкм) сли ВАЛИ СИМЕВЙ див ОНИ з: ЗВ Асамоперехресний 00000830 Зсамоперехресний 0000 ФІГ, 20а - Приклад 20; клітини АЗ755492 інпбування росту (й) Модель АД інббування росту о) «в ВШ со в В суду я пул Є ОО 0000 ло ши а п о ання а ен я узтаелнин ЩЕ ссссоввевна ВЕ ння АН п пи аа и б щоки во с що ей Ок А І ВИХ ЛЕ дк: о ав мощі вози песик внив Е теки ши 5 Еслів ом пон понос во 5 яеявни е повинна» щи дО хо кт ат вн фо иВОБиаННИ вБообхвоююію зивЕлОВ ан спвтевОовжа ве Би ШЕ г зап БІЙКИ ел 5:робІ ви зв ж м м в «в ж й в з Спопука В (мк МІ Сполука В (мкм)
ФІГ. 21 - Прикпад 21; клітини А-427
АД надпищшкове інгібування росту 25) ЯЗ 8 11511934 50 47 я 5). я т 1к 1832 29438 4 зв 0 Це роз 1702027 29 2953033. чи СЕ 26 ГІВ ву зі ! 35 Те ! за зі МО бо 13022 38037 34053 30 В 88 14 18020024 30 302932 25, ОО пою 5 Б І5І5 22 8 20 1417, «віє В 13 9135 ІВ 17, Ше своя вв із но 895 ява 8 яв пк: ши ши ни НЕ Сполука В (ММ) -Вапи синергії вх г ї0,7 ск Всамоперехресний Й Зсамоперехресний 1000004
ФІГ. 21а - Приклад 21; клітини А-427 Інгібування росту (98) Модель АД т я н ї єввтктх ля я оА поко онов нав ві пи нен інгібування росту (95) Ми 0002415 43839 їй 83 укол пет у диде м киипол кум он од ко коко п я зіж віжки ОНИ о БВ ВИНИ НИ зле в и чен тої: АЩБОМЮ 155 156. НН 5я пове Я ШЕ що ді пи поко нан що ЗБ Б|Баг вію Ши Ба и п 0 Кене 5 3 3) зо ве а, 5 ки в В по хо 3737139 44155 685 В НО ще 25 звів в МЕ 2 : я шо я 2 а ев 3 ВН ? т ! да св ОН он ЕНН я 322 м|2е звів» в бою ві Й Є шо ож т НИ я вв З Б я з піс з и ВЕ В. - 97 снення В що 8 ззо н 5 хіщію вини сит фон ЕВ 2 119133 50 ОО кі Н і 1 оо кв в ОН ше ИН ИН ЩО М и ох вію ши. І хе, і ОК воно я й Кит пев я 1 1 юі133 5 |. го е-017 і 55 є и о І скфсннннвн 6 ОВ дов крил ще шо дух : ву ОН не нн торрент Ш тою в . Б бога 00 охо Я ш ми и о п Ше ! вОвкЯ 0048 0озв «2 й Сполука 4 (мкм) Спонука 4 (МКМ)
Фіг. 22 - Приклад 22; клітини А-427
АД надлишкове інгібування росту (95) а 3241 ж 35 33 49 В 5 51 ВО У 125 ові 37 ЗБоБа 5565, - В 13 20128140 146 55 ш 11122313 31193 4130185 а поз 9 23 й 114 7 юю 47; е чаї юю 5 6 617 З пив ми ван: иа пови пох ож нн вл Еш ТО Ярі 914 в 51031 ї ї : т : ї Н | : З вія а вів « ши не под пня нен он ЗОН ше ен НД НЕ В Ж В ДІ У ЗЕ МЕНЕ вера вові 3 5 в свв Ен рулету уинйнуих и нн МАО бомееоввя де до 000 Спопука 5(екМ)
с. Белисинерей о. в'я : 25 Всамоперехресний 00000016 абамоперехреєний 255: нти
ФІГ. 22а - Приклад 22; клітини А-427 Модель АД Інгібування росту (бе) інгібування росту (95) Шо» хвоя 7 ві во 194 197 197 155 ШИЙШН199 169169 159160 169 169 169 169 169 бо 1621169 171. 178 186 194 196 1951195 165166 166 166 166 166-166 166 165 156 СИ і62 156165 169 174 184 192 195 195 153 ШИНУ 156 355 158-158 159 159 159 58 158 Ж ав 343 59 151 151 169 182 190 155 іВБ 143 443143 143 143 143.145:143 143143. Міо 103 00109108 127 138 161156 149 ШИЇ 117 147 147 1? 319 117 11? І? М - Ш В 7 Й ї В Й Й М ї м Що МК Й ї Й й док Хек УК епі ком Км пок кв поко жхк як ОБО ни ту ль ШЕУ Син о Е- її ово в шо НЕ І двояко БУ о ввів. пннннтфннннння Кр В ВИ НЕ я | НН 1-2 159 315 5 и ше о в 5! М нн шах най вва ЧК ВЕ я ни зх ноші ши як Тв вирок Ох че в і БУВ КУ Б і і 2139 54 КБ ви ВВ ВВ сш ше не нини и о ши ше й пише і і и Ст т 1 І Її бо дя 000005 4 10 ов ес а 4 10 Сполука В (мкм Слолука В (мкм)
Фіг. 23- Приклад 23; клітини С32
АД надпишкове інгібування росту (95) е 3051212 20252727 26. оно мн зве пишно ши ши нон син, 2503351 831 3529 Ш- 3 90614015 26 34383535. сани нн шини ми пон НБК щ ПИ МН що 36 8 8 б 38 ія 4983, 8 Боося аб вові 32, 6-3 8 0340 814.35 3 Ж- З. 6 1320 17.14 2 252016. Я 4303 1140193. в 1 9514 42713 54 Я однин Ас пен мне нн нн нн нн ері Я 5 3 Я ВОЮ 5, Н Ї ! З Е : Н ї ! ї їз ЖЕ 14 17 14 15 Сполука В мкм) с Вали синергії Всамаолерехресний 00000 088600 Зсвамоперехреєний 10000006
ФІГ. 23а - Приклад 23; клітини С32 Модель АД Інгібування росту (90) інгібування росту (96) Борова вико мов вв ціях мин: міш ен 134157 1565169. 1691 д- Б ви. 0 ІЯ1 189195 196.196:197 її в її ОК сля щі: о в. ТУ Й баб ІБ 197 197. 157 пл Коко тсовох ННІ подане ее я што - МОНО ЗДАВ ИН я» до ел за ІБР 166 158 150 т ше 0 ша поро: В НН НН сс Бі16б1 Бо о У БЕ Ба че. 125 160193 195 197 156 Не вібІ во ве. пу 157 366 169 169 Б б-5й 5 ЕЕ. 108 157 189 155142 195 ША НН НД 15? 0668 169 о пи в о а і | ЩЕ у зе дя тка зх ш -5 (зв 45 Її "47 180 186 186 157 ВЕК НН НИ 0669 Я Е ї 28131127 ГО зав авотво) ШК НИ 00157 66 1680169 ФО усенфнтіннеа в нн нн ретро З і 1513 14 б. 133: 167-173 175175. і ше 18. 23145 со 134 157.1965159- 159 я 4|15 о п по 154 159172 172 ЕМ ННКСЯ 31575466 169 189. - 3 0 | шия 01291162 170167 168 5- шву 1315796 169169. как ми в зи МЕ ка пил ди пр пк пра гля ВЗ в 1 ої зе о «2 1 Сполука 4 (мкм Сполука З (МКМ)
Фіг. 24 - Приклад 24; клітини С35
АД надлишкове інгібування росту (Ус) а 1132551 555 37130127 38: Я 5 З в 35616039 31 28 37. шк 1101420 38158157 38 31:39 98: ов 1523130 46352318 6 М ие кавовим а мая в: З о ФО 11411618 2332127 231 23. шШ 5 11812512 13123 0:17 18. НУ ї Її Я Н : Та Я ; БА авіа ті яю в» о, сн и я в: ЯН В БТ В МЕД Ця ав 6ві 55733 в ев ово 5 іі в мех | злея І роза йо ! 4 Спопука 4 (мкм)
сон. Бади синерей вх фронт ВЕ конт Всамоперехресний и я Зсамоперекресний 0000000 ФІГ, 24а - Приклад 24; клітини С32 Інгібування росту (95) 0000 Модель АД інгібування росту (95) енер ель ово ІМС ВІЖ 1515 МеВ 00000 Об Я еАсов о ТЕ НОЮ З ЗВ їв ат в піунинлий і с увновасеюко ге х мн и о в и з їди фрукт лейбл д спина ноОюнЕ хухинуюхих зпзаовоювии «авіа пжиихе зав я я 5 вв ов а но Сполука А (мкм Спопука А МКМ
ЕЕ . я й в м Е
ФІГ. 25 - Прикпад 25; клітини с-361
АД надпишкове інгібування росту (95) т ЦО п У шо вів я а 13116 5831. 30:32, й 911116: 121 Я ТІВ 2196 25125 -т5 1-3 бі З із 17 13: ха 8:89 15 361241:96 2555: бо 2 вітав 2313131 о ве зів гвинт и 4 т : Й Н І 1 вояж що Н - В 34 і я 016 1 : ше НН Я З НА. ї ве мя ШЕ ШЕ: ЖЕ М В вра З н5і ен а 1-2 51131350 М прнініетвх : спорі: «уетттйеннн онтрерінх срикнінютрх суне о зма де 8 13 в Сполука АімкМіІ соло - Бали синергії не дхз НН НН Ахамоперехресний і. -25- 0.0.8 0-0 зсамоперехресний ПИ ЗМИНАННЯ
ФІГ. 25а - Приклад 25; клітини С.-361 й Модель АД Ггібування роєсу (903 інгібування росту (95) М М пі. ПО ОК ооо КВ ооеннввя й Еш МР оВІВ Шо о ПЕК о -- пон УМ в в ОВ Кз - та о а гай П.А ОН КВ и В в 00000 НО Шу. ЕХО В ОБОХ КО пу г ОКОМ У КС З М: ЖІ й яви 00 ШЕНЗ вин й
- . не я т я ща і не а В, виб ння -ооеу я да о - еВ: Ко Й Ї а -гво ев БЕ 60. в. "вії я 53838353. Ба вт 0 ше о ШЕ с - у і і ог, ДОКИ . Я ЕЕ ху пит рт ту що ВОЛА нам ті й Ї ї СаМКОСХХ : Я м я а Я У Вл29 28 21|239 26 зв яз З що те зве во/8 з ЩІ 41511315 1516 35 5 ШИ -1611515117|1812113615 ВННННН -- ! І 151 1 КОД : й Н і КК й-311 91112714 25 19 в 81885910 12 30 БК СС ДМ з біз 325552 в ШЩ 82121212 я и Щ ню вени шк пика ши ви пн ших титр тт полям; «я їх 14 15 Яр ня -12 їй їй Сполука Ах (мк МІ) Спонука АЯМКМ)
Фіг. 27 - Приклад 27; клітини 5 ГУК
АД надлишкове інгібування росту (0) 14 010-313 817.25 23. пе а 320113 818 2322, а 7514 2 ро 019 61155:2230. в мезо о очка 1 14010 Бо в 314-456 Я зані я о моя вія 513842 и не лен не ее не ее нн ол о с п а 2-01. 1|14 3110017. б зно ля 32 їз 18 Сполука А (МКМ) с--- Вали синергії Асамоперекреєннй | 0578 Зсамонерекраеємий 10000000
ФІГ. 27а - Приклад 27; клітини І.5 1747 ще . Модель А Інгібування росту (96) ож й ад ще інгібувавня росту (96) Я 2943 3а | 32 Бу БРАК НВК Щ-427 27279727 «з ВНЕСКУ в пз МЕ застав 52 153 27 27292727 яз БЕЗЕ АНИ СВЙ щ- зо 31 32131135 5 Б НЯ 5-26) 26|26 26) 27 | яз ВИН ЯН «19 2419294 зі | Бо ВЕН -23 242424) 25) аз КИНЕ е Вл тю віх ИНА З 9-19 126120 215 я: ВОК я т ПеДЧящНь жов Ка ие ДИН в Е Й Кк пишне пи нині завнин тане Щ ши в й Е -ю и я сх М ху 163 155 ЕЙ - 3 131416 | 20 аз ВВС Он ОНИ 0 ти тт У ВВ с 5 713 9 Гіві СК 11 56163163 2 Дн и ШЕ Ян б 154 162163 НИ ОО и сп и В НЕ О.О ння пити тт й я нин Ще : м в 6116117 ла ШИ 1355 71 ав фа 4209 1195 ВЕНЕСАВССЯ щі 5 БІ в ІВЕВОЧВО зо 15 з я НИ зч1931|3| че зі 153169 163 дню стнінтн р ВВІВ пани виш нин пи нн дов люоовз 2500009 по 055 ле 53 3,5 їо Сполука А (мкм) Сполука А (мк М)
Фіг. 28 - Приклад 28; клітини МСЕ?
АД надлишкове інібування росту (965) За они? ти взяв я 5 м: Не НИ о: ! 5 їв | яд віз іа: Ж зів БІ В 4Ї1-2 3-56, Я ат 5 жів лу 5 ві, о Моя возів 8333 я г т вишня ие рению виш че З чт хв моя 15333, З вл я фровіяз 5 1 чів аю: 4 155 3 рф Бі ве в а 5 я в 5 Ва. се дет ях а я 3 їх е- ва 25 зо Сполука А (МКМ с ВАЛИ СННЕВ, дхг Оп ИН Асамоперехресний 000003 Зсзмоперехреєний 50000000805000
ФІГ. 282 - Приклад 28; клітини МСЕ? Модель АД Інгібування росту (95) інгібування росту (Об) ВеКОАК Те ПО и ОН КО ПОМ осв вок обоз нів анй орні і о відно нвн с-ще ВО я хни и ОН аБ ла Я "Ком а а п в ОВНА і ОККО В ВО ОК ОО ї Кок в З ННИ Н Й - панни п 5-46 ві зві м х-р5а ва ва|55І55 БАС 650 лення шин ами Й Ї І Ти Ге ЗО піз я|вьуае ви зв с зв 38 ЗІ 45 Біб 8 и нм в п РН ї -- о що Я-рабозі)зо «ово 5682005 32616 2718 зя|во|еі в. с ши ни и ОМ і ! оо, Гі г. 1 пре к И як 4 І ; КВ 8 0722 2129 35 40 9 БОЮ М Б 2020 20 20|20|33 зві в т Б-2119(|19)28,0|52154 Юм 9 5-17|19 19 1919/3247 Бі 09 л Я тиви пів вище і й дія Я г. й й ї ОО ВО ця | вів з ік в чів в ввів вв ват очи ТЕ кв ОВУ в пише ши шерии но сів пів в зни. Д-а6|19 19 01919)31 47 61 БВ Й де | зі ї зі я? ва Б | пі в ще пт й І5 з і9|15116 31 Я БХ Б її з 0110 113119 | зіж во що у І і Ї і ; ом ки пе ЕН НУ Зо 0 їжа дош обо 55 5 ши ше миши нм т і й йо лю «2 ЕВ 5 Сполука в (МКМ) Сполука в (мкм)
Фіг. 29 - Приклад 29; клітини МСІ-НІбОб
АД надлишкове інгібування росту (965) ре 511151 а А ЯКІ 11513 131 20129123. Е | ї Ї ї 7 І Е - ві 31911459 21117124 ср ря дя вія ов вію нів, -й41311310 127 312 |12 13, рн В - - і 8 Я-015 12117 20)19 19ф11 15 13) Е 4819 4519115 пі 815 одер дае і ю|2 2 6 ві вв «тре зіе|я вв я вв, Т-4 з-за 4 ря 42, х І " І" Гр папи лННи се Її і 35 Її я патіо зт) 7 Н ї Я Н 1 В т Н В 0 обжея кова 052 а 5 Сполука В'їмкМ) Бали синергії МЗОїОб8ИУТВЖМВБВОУТ732077658ЗШ8ЗШШШЗБЗШ202071757 вх | і ба й Н самоперехресний І. 0117 ! Зсамоперехресний | 2.22
Фіг. 294 - Приклал 29; клітини МСІ-НІ16б6 с . Модель АД , 4 "ку ОБ , с Е А Інгібування росту (95) інгібування росту (05) фест ручтек роутер сто свв: окон ан нн ній Гео во ко вв кто е-ува|5, віів3 й ШИН 2-5оо5о во ворво во бі пенні ве ВВ ВВ ВНВСОО и ми: пр о каві в -Таві46 60 58 59 5 ЕНН ту «в 48 їз 4559 я. а шин щі не При вні ОО ж-я4 вові я вв ША я зіяв я вів п що -13У| 3648 | ві 5518 в ШЕ шо 323737 39145 48 в Е м за Зріз я БофсБУІвВ В 8725 26 му й а? реє ЦО шо - віл зі агіаб ва в Я За зві воза в В ет іш» 7 я о вон овію тю вів й 0 0 ро в з зі у : ї ШВА Ах що и о бо 5 вішів аю хо Я Яз|пов м зі в ки в в 4 пр шо : т Із 5 а мою я Я Я 0000-52 0)35 2133 |явіві яв 0 поря ди т ша з міх з ні» ВІ «Т51ю|и гіізг|в ві еще те ер рт ще Ї ій Кр» се пр-т ша ни ех поле доза біз я 85 пода ва в КК да Сполука 7 (МКМ) Сволука 4 (мкм)
Фіг. 30 - Приклад 30; клітини МСІ-НІбОб
АД надпишкове інгібування росту (96) ши нн и о НО ПИ пах ри шт я іх 131 25135130 3913531. й 12120120 32 30:29 33 37. - Ще -ї 6 еїв89 190381 2223 24 М. шо ро 111 12 і3 авіа 17118 15. ї кі Н 1 Н ї ї ї : Н ІЗ Й 55 913130 613 78, 8 з 15 юв/715 2 ів?
8 В. ооо а вія, в шими ен и и явівіа а в ія фев з 6 ня 5 ЯЩИщ Н Ї : ї ї : : ее ві ЯЗ Ії ік НЕ ЕД пе МИ о НЕ с МЕ А НЕ божа зи віх -ї ле Сполука 4 (мкм) нень ВИ СИНЯ вха Ми ли В самоперекресний о222--- дпа З самоперехресний і 0602. Н
ФІГ. Зба - Приклад 30; клітини МСІ-Н1б6б інгібування росту (95) Модель АД інгібування росту (5) ШЕ ков вс Я ПАХ І ЩОДО) осв осевевев «влеланн ВЕ оєоотеевоте а ща етстй ЕНН нення пики ме ни яв пр ЕБеЕ ШІ в сзругквисю нн Не Е вон щі я я С нн нн ин Ше ве ; пом ни и сепія Кк екон о з. ЕВ жи з щі Хот нні мой в фор їх ПН са де пОМоє Оу лу Ж М: Й ЩО Й я В КК інд Коднвля тні меду АЕН зщомозродфсв в з іуїеі1, тож ох віку ОЗ ва "з В опбІц шою В БЕЗЕ Я богів їла в м з в ії к в жк в сСпопука А (МКМ) Спопука А (МКМ)
ФІГ. 31 - Приклад 31; клітини ЕКО
АД надлишкове інгібування росту (95) 2-3 95914 14 1928 НН -8 31525 15:26 ШЩЕННЕ нин не: ни нен З 2002 1 ів оіза 35537 Г2а релеттиню пери вагах ни нер ше: шин Ми 8 ня 8108 0 1Р116198 37 32132. Оз в в 3:13 в 3239 23127. а ва 514а 6232216 20. Шов я 10301 Я ВО ее свиню з З іа 113 б ще о збоях00 35000 ю Сполука А (мкМіІ дха ше ВИШ Асамоперехреєний 00000008 Зсамолерекресний 520358 ос
ФІГ. 31а - Приклад 31; клітини ЕКО ; Модель АД Інгібування росту (6 с | ; 7 ія росту С) інгібування росту (95) Ки ох ворів зимМелов пиво о в де я й ві Я пса оязк чив зад лез ява А и кон шини о ШЕ 005 9 158 163 168 8І ши т ння п ння пев нн Б 0000056 165 169 Че є вів щ- м ай? ЯЗа 138 151163 БК 176 во ев вв: с вв вв М ява я мч урни А а ЗБИВ : да ; Зі ик Аа ОО - ча 103 зів 133 155 НН с в Шо оди во: вересня 13 Кон а ЗУБІ Ви ик о ши ща 00 "щ ДЯ ; ли - І в ки во о НИЙ : і й І но возом ВН рев ю і « - пк Дннннкк в в Аж У Й і пет ев в г, Ф -- кА иа и о ВИ ЕКО і ДО ОКА ВА ВІЗІ. Б ж ото май ай с х - ДК о ИН т : ! А КО о 8 сто Й Я ортези 5 яті 120 с Я ВИМ ЯН МИ Я - ренні ИН ш ! и а шо ши ш- о 6 4125 4215957 5 ен бує в І х Гор рр у ВО Бери треерт ин и ря шо й м йо 55 ща ка й Та 15 пок ак що що що Сполука 4 (мкМ) Сполука 4 (МКМ)
Фіг. 32 - Прикнад 32; клітиви ЕКО
АД надлишкове інгібування росту (0) Не биеею шия пан Од: М В пи бля зд ен в 5 В я Її Я 28 З Я 45 Й її ООН ш ший най РО ше ж 0-0 42 яз яз яв зу 3) Зб ФО ЩА 0 59 5453 42.33 25 28 30 53 г я ІЗ За Зі 13 9 о ПН п п НН Є в Я : да тн : ї жк хол не Ше ВЕН: ДН Є С п НЕ С ва я вом 3406 п-ва 1:31 98 3 аб я я твоя я В, о ж Я в 141 18 Сполука 4 (мкм) пи Вайи синергї о оо дха пн: ПОМ Всамоперехресний 00000054 4самоперехреєний 00000004. З
ФІГ. З32а.- Приклад 32; кпітини ККО Інгібування росту (95) Модель АД ет ГО Ро тот ввнванви інгібування росту (2) 8-39 475 І вів я нен ен я фр сер ПО тткнн В ай з ї Гаваї р МЕНА тих ї вит ЗО І 39135139 За і 46 "во Я ОКХ -28137|32 за ч2і 4 ве ШИ ї і т у рр В КВ ОВО -30 Б Зі зірза|36 а5 6 ни в сх щ-і2і 212322 24125 85 в - 15 звів 35. зе в -Ф ї : вх дор пн тв вна п - -і13 | 14155158 25| 43 вв сі в'110117|16 19 20135 95 5 рей НАВ К уз яз ев 507 фан ІНВ шал мою. -- ШЕ шЕ б бів в в мі вів 09 18995 е|нію|ія й в. 857 ре | 264 ек. вів а ї з о мів о 44 зю ізн яю в или я вки в. вчи В и па Мая Ту З оз 31419 2 аз б е-2 90 7 юю в т ізія оізію є в тр --к т і АН тло Мор ШИ й В у п поли жо ол)» з їй ЯН щи з Сполука В (мкМ) Сполука В (МКМ) Фіг, 33 - Приклад 33; клітини КТа.
АД надлишкове інгібування росту Сх) Філії 9 542014 31:35 2426133; ск 8в3 8 10 6 21521 1513. Пов вс я 1001359 р ів із. ен тв ват о 519 ше вв 5 81638 В еп вів В я в ве во 5 ЯРІВ я ява ві ВВ я вза ве ж МИ И ЖИ НЕ МЕ а ВИ В В НЕ з он ве ВИШ ЖЕ М ЗЕ ЕЕ є З В В Не фол ан У а зо Сполука В (МКМ рн Вали сиМе ри Вк ки, Всамоперекресний 00000020 Зсамолережрасним 10003050
ФІГ. ЗЗа - Приклад 33; клітини КТА що , Модель АД Інгібування росту (98) інгібування росту (95) БО 15 бу 32 М? 77 97 199199 ща не солн 0 ЕО5 Ві 133 БО ВИ 198. 198. св ЕЕ Б ОБОВ - Во о Я - в ов БОНН ше вк | лов 135156 166. - ще БІ и І шия Коко ВИ ИН м енер о. Й Й " Яи т я ня плтМмих до пеоовіа2|а, во вті КВН г й зо/32 з|ю єю М Я -- -- ін ШИНИ вх питнрстренінснтк НН Е -авр13 2540) ч5 ою га Ї мову з 0 ! Шен Ех 31535155 3 ЩО 8 Вч в і25 в » 5-7 13 8)» є ю и ЩЕ Бон пер шо й ТИ ія» 55 в НН 8 з ів (223338 в г Шо ові є 58 Я) боб їв. в з» яв і Щ, дз |ю вів яю ви бод сен -8- тт ен ер 8 мов і й; «аю рі е і писк вик а Ал пр рт У ЦНВВ пока щи хв в: 55 доея здя хе 4 Я Сполука 4 (МЕМ) Сполука 4 (мкМ)
Фіг. 34 - Приклад 34; клітини КТЯ.
АД надлишкове інгібування росту (95) а--916|20|14/39 54 | НЕЦИЕ жі1316 28 ЕЕ шк 4-6 101510 32 ав св щи - Й ї зи г ев ев х ЗА 2110 13 2186 10918 20 - і Н й ї ї
5. -5Б 51219501 61512 4 18 одне ення В й 267 4244304, м т-я Т ї Бе ні в 400-80-55 5 -5 в т зятя з з 2 тр я Ї Т ТО 7 Н -щ пооблея пз 12 лі ка Сполука 4 (МКМ) Бали синергії Вха 36.8 В самоперехресний З 4 самоперехресний 1.23
Фіг. 34а - Приклад 34; клітини КТЯ Я у інгібування росту (903 и Модель ад й інгібування росту (92) МН 83 182 184 186190 190195 293 194 395 МН і 179179 179 179 179179 179179. 1793 ЩО1У0 1715173, 175:179 183 196 187188 136 Ж 2179172 172 172 122172 172 172 472) СЯ і5я 155 зве 166 65 172 177 158 08 17 БЖ со іо бо 169 160 160 60 160 160 160 ІБ їА0 137 15 149 455261 251 160:160 155 455 135139 139 139 139 198 139 439. Мен 07114 211 122 315 132140 156 1401549 Е КУ 109 109::09. 709-109 109. 109. 109. 109. 309 о о В НН В А НН Ше ач сеслеккни МИС юки бссасової й шо. 0609 0: оо. п жі б 5 - х ПЕВ НЕ ел в в В. и НН Е б вм ши но В яв являв яв 46) 46) 56 | 46 46 їй ! і Ї й мире ся й рес пиття сотінтаясті антен т ожялжетінфоні нн ро, вела дві вв 56 зв с8|31134 57 за я зч то 1 лин й чне и ! - й, й, й ї е В па я Жанни шани петенифннтня зання нини Е тре пек ши най на ва арія іі6 ів 2112733 38 40 о. з я в й 18/81 ! | ДЕ ее ав порох пе Пе о МНН св В Ти ши пиши М ра армія 1192 г-0ізівіціміз зи із я я в з в ви ! цій « ення т ; ї і і во ЩО 7 но й водив її 3 0005 Сполука В (мМ) Ї Сполука В (мкм) «Фіг. 35 - Приклад 35; клітнни 5Н-4
АД надлишкове інгібування росту (951 ча яв | 7? мм аж їз ово ля їз я: а і5 зві вв: 011 7:6 Аз і? 19119 9) бно вів мозво22 з 21 я г Ще 5 : й ї ї і і » Ва: в | 2113 6 73 31 27 Ві З
8 9.951123: 1812050 23 Ба ОО дл» 5 Са» їв 29128 35 37 30. «1 сля вія» ав оз ля. - ен во но ваш нка вих мон ня по нн вн: ее вже вен НО 5 в. нн п м По а ВВ що с я й ря В з1і5 1 1:11 - ДЕН пе Кореєю срср, прибут ери? г: ї Ки ла млі «й да 2 Сполука В (МКМ) сон ВВ СМ вх іні пплюютин Всамоперекресний 0000000 зсамоперекресний ооо ння
ФІГ. Зба - Приклад 35; клітини ЗН-4 Інсібування росту (95) Модель АД інгібування росту (95) ня Бо: щасї39 456 74 їВх ВО пукиин 1 р й ви ол а | 44 | за | 44 ві ВИТ ша 43 4343 | ча | 63 ВШККРЕЄСУЄ
2-4. вв НН що По рот Є зо пив ж щі ей навтей ям а о42|42 аз ві ДШНЕЕК У ЕН . З З КЕ . га ІБ Вб 1 -К З г. їй ше пня ше пиши в 076 196 с НЕ Є аз ві ЕЕ ВЕС М ей я З. ни 5-го 26130140 61 ВИШ К КЕН - - і сш ї29 148 155 48 8 - пори Ве Н о ВЛ я ев а сексу д 000137 161 173 178 з ра 535 ККЗ З «ТУ Ве рот : х вче . З ОА шина 5-3 в 1634 81. ззУ ІБ 73178. В 447 Яра аз 159 175 185 ШЕ ї -- ан Я в сення з М нн 26 3432 ві КЕНЕ щ- 75612217 щнАКеве се зві Вера їх літ й й мини 8-7 ЕЕ В 00137 1651 173 178. -- іа зу бр НН: стр - ки нн. сила і нний е-2 з 1129 | во Де Я Її І Я Мо. сш щи вирити Н Й Що т. роде ад Яке 16 у Тл Й М і й -- я ще що й всех тех -пасв да 89 Сполука 4 (мМ Сполука 8 (мем)
Фіг. 36-- Приклад 36; клітини 5Н-4
АД надлишкове інгібування росту СХ) чо 516 з яз зві мів ши шо; пн пр п М МО ща Я6 оо Я 55 4729 16 1515) Й 2536 іа 20115333 131 ш ї 25. їз 5 З6іЯв ЗБ. зв рія 115, я и и и о ни а х Ще я 0-5: 24 28 26 І 97 -к ї і Н ї ї Я | З ї : ; о БІ ОІВ 23131 11588 б ал лів ав з зв, - 1121313: 131 71957 й сво вою во ї Н ї ї і Ї ї 1 ї ї Н «ія 16 а вх ядея ! лих ! хв З жа Сполука 4 (МКМ) «БАДи сИНер вх Тон В Всамоперехресний 00000009 4самоперехряесний 1000083 ФІГ, Зба - Приклад 36; клітини 5-4 ще Модель А/ Інгібування росту (96) ние АД с інгібування росту (95) В-58 тя. 59 ів пу -- 55 вв БВ 55 |55 55 вв й о. нір КЕ денти хран ОВ НН вай МИ ВИКО Ме Оу ЕК ВО и они я : ше Й ВИ В В віз зв 1 ЖЕО 52525252 53 5 ВВ ом БВ Я р у в Не: М ОН ДОГ пер овен дом дл шиє Ди Щи шо Шм0 ше ЕЕ «ї зіва ва зв 39 39354 ш яння - ШШШШнннНими х а й 21: 391 55 Бл Ми ще с ре ; УМ шень ше Ба -ї Кн ки и КО пря ДЖЕ З МОВ, Зо ит їі нини ни и нон нн ни о о З довів вівію мо 0009 Бопфпопоюів в вій омоу нини рення лаяв опію ві 4615617 13139 я КУ сви поши занн но Шо нні Я: СОУ кої ії7і47 53 5 У в «1 Прв КУ ка К пт ша 3 з з|5 піз вл з-10 603555 ві ЖОВ «401313 8 в А Ки ше НИ я претртриттть перли, по щих дра 4 я І по ом віз 3 їх 10 Сполука В(мК МІ) Сполука В (мМ)
Фіг. 37 Приклад 37; клітини ЗК-НЕР-Я
АД надлишкове інгібування росту (96) а-з 1515 ТУ вія втжТятя з Я тіло і151329 3314, па те а і5 ія ім ов мі аю Ж з ен ичиничеч рн Умнишшина ни инши нашй В зіва оф іавімі т? ин о г ет фетр п'я 855 84115112 9:53. ен нини нини нон пон вн нн ин пн нн назві іа авіа т ав з чи ши Р Ши ПРЕ ПРЕ НЕ лиш в ЕВ М Я Я : зі ІЙ я їх ше нн нн м МО В ОН В ее фо в В я я а яко хи Щ: і за І в Сполука В (МКМ) си АЛЖИР вх піні стен Всамоперехреєний 00100002 000 Зсзмоперехраєний 50000000 ВВ
ФІГ. 37а - Приклад 37; клітини БК-НЕР-Ї ще | й Модель АД інгібування росту С) інгібування росту (90) пада ВОК р в с 0 шо, з В а ПО ПТ ВО КО Я Во мое Ко ЗИ ша я ОН Й я пови й ння піні я нач чн чн звів ня нення швів ло с -52|52152153 53 54 55 55) 55. 55 дон , | хи в пров ПИ НЯ што чо а ви кети вв ик бас в шоб 37 че о Ба|5Ж ЗК Б Б. 55 я мливанивй и 5 зерен 2ооавіяівоюівія мі м ко 00206129 звфяа я во ва вя155 в. т ях ши ЕВ ання я і т с зе Ї мед рмя | ря пі. те В! 55 Е дію з ниє 48 55155 в ї З Інн Канн АЙ ба м ЯК с ай І по нош ва вра плані пн вія се е . 1 | кі з ля ві є век в і ше не ря ме поши п п пр пк у с п жк заз ія 545. 55. НІ 3 31|32138141. 4545 в'я в я у ву й З : бай 5 вій. поеми м о рев ня о М І з і 0 24134 я» 48 553 5455 55 ен КЕ ія я яв Б БІ пет т Б і нон зи що ци ЯК КІ х Н І, 1 киш рр терня п еВ ща 42 їі 13 ово Ко їй їй І і Сполука (мкм) Сполука 4 (МКМ)
Фіг. 38 - Приклад 38; клітини БКАНЕР-1
АД надпишкове інгібування росту (90) й 1:13 12131517 1711611932. ижкнтятінкчякктття дю ялин Я и нини ня шк пише: мн яна преееюнння «1 45117118 30 023 2013533. М 8 013 13116016 2051839 35127 0 з 18 Я 19030221 2659733, У нин нн вин нн нин вн пн нн нн нн що Зі я їмо | 13112114 181951 ши, во ок а п, и МАН ж 0 353: Ю 66 В ВІ Є на? 113: 0361-5541 Ява ліків ще 0161-84 я в -5І ІВ. в й 651 ря свя вом і а о-ко ще да вою Сполука 4 (МКМ син» Бали ЖИВОРК вха вн НН ЯВсамоперехресний 0 ОДІВ шк Фсамоперехреєний 0000009 тн ФІГ, Зва - Приклад 38; клітини 5К-НЕР-А Модель АД Івгібування росту 605) інгібування росту (92) шва шо піша оо 0000 5 Ва БЖ шк с т 105 19512 Он сон ДЕ селення КВ у иа 1 В В я ори Я ще зт сх Ки :
- 5. в. о. В 15 Вон Щ пня пи Е ші ча | 3514295 І 51 53 Б Я: : З вла яву (50: 0 - пли З ї фетр рт рн еВ НН п З У -ОО ШИ - - М фізії17 23 зіізо з ННІ, че зо5 вир ЗЕ до піз а віп оюів МЕ 25 піні ГА С М ВАД МАН ПН НВ НЕ я ЕК В Нннй Ки Ї не В : г Ї жи они НЯ Е --зізів є іє в я и 012 5698137 в м й Од рун нене в тіннк нні А ЩО що фен т -5-ж БЕ 712 ! 2 16 1029147 5 БК 835 бів и я ши ни зале ни ОА | те 5 зорові зо 2 5 в з1гІ? з енер ВН порі нора т поли 07 лі Ід з 0 дда 78 3 1.5 я Сполука А (МКМ) Сполука А (МЕМ Фіг, 39.-- Приклад 39; клітини А204
АД надлишкове інгібування росту (5) жів 5 2140135 жов 13 6132137 ля а В в я 59 жо 35:44 735 ВІ, - А А а а о ІН ні нн ав НЕ МУ а а о п я а не В и в п а В В ПЕ В ИН т тозА їх «Толедо ШепетипдюдннН . ж ; вні Н |: й І я Є ве ж: ИН НЕ Я нене Ж: 578 о і і : : й н Н н : : сини и о в б аз ів ав во ясна з зно я 47 в ВІ ши в Я вія Яви в яю ол я Сполука А (мкм) солі: Бали СИНерОТ о, Ах5 : 462 шк Асамеперехресний 00000891 5самоперекресний : ши ши
ФІГ. 39а - Приклад 39; клітини А2О4 Інгібування росту (95) о Модель АД інпібування росту (Зо) ПК, тн ий чн її 7 сни 5 «нива юллвнк «наши навки ИН ефе нс отже хвою в в А я - Є сакцпсплцнвинио Веваниняданк павевиювют я Жан ера ин в не НИ ВИНИ Вк ту - сонне З щ гм що і тк а слов т бо х 5 «ій ДОД м НІВ Е ей я БВ ЖЕ ЕЕ ГЕ т. зви жина ЕС в ї шк Е ІК О КЕ зв ож ж в ма с НИ Сполука А (МКМ) Сполука АдУкМІ)
ФІГ. 40 - Приклад 40; клітини АЗ755ц2
АД надлишкове інгібування росту (5) ве В БВ В 12:11 81 9826. явив 41110 б з: Шов яз чар 1ІВ 89 ово дя Ех 2378 12212716 3 шо Б я с? 5 7 420123 28. щ- нн нин ння мин пн пн ення вини мн нн Божок 318 12115118 195 Е нин км шин змиви нин подання ча зер М зеккряння б ж 6 6 з юс аа: в «3 нн пон: пон пн нн пиши нини плине нн ми - чаїв |з 6 01815518. ще її Я в я 11119 14:32 8 ско В тя ві вів іі. з ше аб яз о Сполука А (МКМ) ---- али син дх5 НО я З; Абамоперехресний 15000305000033 до 5самсоперекреєний 00000000 0241
ФІГ. 403 - Приклад 40; клітини АЗ75592 Модель АД : ; інгібування росту (90) Інгібування росту (90) тування рогу зннрквева не ові вовни кн зи ниві 130 130 330 130 130. 130 130 130 130130 ШИ 39 138 335 342147 5167185. 192: 193 593. ! пон ин им й о п он шо 13 1131313 3 33 13131 -Я со Т2 303115 ЗИ тв 913831 А ВЕ а ШИНИ п ее ВИШЕНН: ОМАН ИН п и 5 ОБ ВН в- йде 00 Пе Р ІБ ІВ Гкнввн: срнна кре нов Коко З ІННИ - пе о о НН Ос ре вет : 4 вв. Ї ев В о ІВ Іс їв 5 щ п ДО ЕПИфио ОО ОЗ жОВ Й 5 бля яю я в ю ЗШ 2 пунш я пе поз 5 о НН 2000322 02212223 25 35157 ВИ т -26 26129 313645 Св В : ш і. пофднжно ів ИН в що тн кн ВВЕ с. 3 13. та 18 27 55. ЩЕ Б 3 3 1514722) 251 37 зе ЩЕ й клип щ й пінчер песня нина па сх В я гі т т щи у щи Е; п о Ж. Й Ще Що о в 1 я їх із фівізі ія о 89 5 юю мі55 яЩЕ пн их а и 5 БОНН до рити ВН я а 110 711930 55 НН 5-77 8 11123155 8 ЖЕ з я 9 із 254 В ВВ «1055 в|а|2|)5 ЩЕ ше п ми а НО ри ше тт Ши ок: Ко Не ті хи що Вих зн 43 14 13 Сполука В (мКкМ) Сполука В (мк М)
Фіг. 43 - Приклад 41; клітини САТ.-51 Р (1;
АД надлишкова інгібування росту (5) ев зу 12 7 37185 ба 3 3 ня скві-і5 311-131 о 365 У В В НН А АН НН НН НН УНН ОН й т нн ія ев рн : ЗИ СУ КМ В ва ями зей май мий АЛ га яз Е41 3159 13150154 85 Жов тт тлу тт ше їх я В 1? іі: 12 14523 36 юю. коня в? вій ов болю 74 Со нов наша ни ши на п ан нн В Жов я 87602083 маля аїв яв в ва ш- зві 318 211800 авіа іо 36 ще ше Ше Ше Спопука В (МКМ) ш- «ли синергії вх : 25.4 Всамоперекресний 55000022 ооо 5самоперехраєний 00000383
ФІГ. 41а - Приклад 41; клітини САЇ-51 Інгібування росту (95) | Модель АД інгібування росту (00)
й и. 5 в 00002859 59 59 59 ва 58 59 55 ва че ве С -185 55.55 555555 55 55 55 55 «рів в в в юю вк С ни мч вим ші ДР Ар А Дон пн ЗИ я Я 5о шк 155155 її ---145 464696 4686 46464646, рення ера АК дек се фія потен нний -у ше ! - а 34|34 3741 50156 6063 5. 1982999 31 31139) 32132139 33 - м н-- й ше шк пе Пи ше я - д пр 5 стінні пф 8895 5 аз в ю|є юю м|ю 5 8-3 4015018 242932 323232. х і ня сфер рив ШЕ не ши ши сив вин ноя я я|4151525133)37 35 3540) 51661048) 313239 32, оси Кот ок до пами МА МА Е пу5|9рі1рар|в з зв зв, 8 442123 5 1628131 32132 зі То» м НН ВИЩ НО ї Н ши й ами ян для ми Н Н Я дл і Е пуитут В р ее ви Не б) я 829 1526 яю я 9111 13 15283132 3232. Ки щи пи вон пло ша ар шин р а НН ши но нн мин рик пен пару воке Ви зі Із 317 ввів юю у |ф111 214528 31132 3833, оперення че ре ри ши ше че и ев я в и )30)37|31 3528 з-а|:312 1 15128 31323232 ер трете роті спинних шен мк ни ками нон Мине а то Не: ВИ 3 13 5 ЩО в Бе 14 5 Сполука А (мкМ) Сполука А (мкм)
Фіг. 42 - Приклад 42; клітини 002-361
АД надпишкове інгібування росту 495) трав з таз ду зво з5 0 я: а32 31034 дб 30 оті. Ва 5106 в 10312027 30135. ЕЗ ве І15 ве 5і8 29 383139. ш Дб 56 вв лів бах, ше не жи пис ЕД пен ЛИ ШЕ НЕСЕ і я повинно пе ним нн нн моно прийня пд бодай яма о тео іс ві я вів таз во, и виш шим ше ет шк: Шк; Вк: 5 Сполука АТУКМІ сон Вали СНО ОО аха ГТ штннВющ Асамоперехреєний ВМ Бсамоперехресний 000 оон
ФІГ. 42а - Приклад 42; клітини 5-361 т . Модель АД Інгібування росту (95) под л й д ; інгібування росту (Ов) « В ово ія із 144 143; «В и и и «Ши ие вес киев НВ ки шен ще пав НИ «вів ле и ШИ йНе ля в з хі 0 ш о. її її ши я пе 5 ри в В не блю вою ю ЩЕ 5 545 хо 5 пЯютютт ШНННИ С -- --33300 а Ура юю жов мн -135: 37138 45 53155 З Я Ер она пен Не чНя в Ще р-т ін--- и ие шии тя ІЄ зв тк 5 як ше 20 21)2532|45 55 ЗК ШЕ В - 41616 32149 я не 5 ре 311 1341171261 43 в й с подо Во осо. ВО ; п ово ВИ ще в їз ва ЩЕНЯ в; хи І гос я сті да о ня пе ши Би ОКО Он й І бут в. звів «12 5|в|в|и се щі жк ПОН ВИНА Не АН АННА ВИН ій Її. Й ШИ МК Е межи и и мон ни и м ми ! що Да 49 її 10 ОНА лій Я ла їй Сполука ВКМ) Сполука В (МЕМУ
Фіг. 43-- Приклад 43; клітичи НТ-1197
АД надлишкове інгібування росту (95) вк 011 91 9:12:9и:49:44 47: 46 ї И Я з ї : Н ї - 11-54 0:11. 29:31:47 465 45 ння знан пон мн інн ния пон нен щЩ- 1-29 713 2529 45:39 50 -т- ни нин нн пен нон ння нн м нні шин 4010259 1613 242219.
2 М 30-44 015 15116112 1522. 8. с на нн НЕ АВ М ВО я з з ї : ії ї Е ї : я ї мл ке пе и В В НН В ВК Я бо. нн в в в В 5 5214558 03390. 3 416435 3318 в яв 6366 нн п в В В В себя вові о в НИ І; Н у Н : ї Н Н Н поп ві4 4 її 16 Спопука В(імкМ) вх ас МНН, Всамоперехреєний | Щ пад Й Я самоперехресний і 0,795 1
ФІГ. 43а - Приклад 43; клітини НТІ1197 Мадель АД Інгібування росту 6963 інгібування росту (92) ПО и в и нн а и В М Я с ПОВ КВ ї "й ВИН и ни си о я шк не в Ви гб5 Свв: Б й и . | ще ще и т. ей Же ви 137137 371381 43-55 і ОС 3 8437 39 ще Бі ВИН я і-й ОЕОв ВИНИ ї т Б НН. чниіцпіній 1636 23 ЩЕ - чло|га ля ще віз ОН С Тї- ня - ворення ВН шаф 12315 о З дез ї ся |5 ШЩН ЕЕ їй І в нн ни не ши я В ! хх рр втра те 441 910185418 з 5 МИНЕ ра. в 1111-21-33 і 513112 п ОМ, ч : - як мій 7 о Щ й НІ ве се ШЕ є 0-3 4101010 0 1 5 53219 лоія и о в Ів ве во тО- ше г -4 оо о0о1о/1/|2 ЩЕ 500 18Із я з зв ЩО ств -----. ке щ фе ані зма ше нт мети КК 7 що БЕ. 5-й і ще і , і ща й й я 2|з)1)з я г п З ВИВ ; сти ши ро: шила м пи ТОЙ -- 21-31 :31-; із ух НЕ ль премеутрерх др Щі сю 7 з З ї Щ х ! т м НЕ ОХ т вом діє 12 їм 40 Сполука В (мк М) Спвелука В (мк М)
фіг. 44 -- Приклад 44; клітини 1.5 174
АД надлишкове інгібування восту бю те віх в жов зв 3530, ява тя ЯЗ во БО. явір оз я зт. ше йо іі 093812 595 31:1. щ ни мно нн нн нн нин пн вв ни ан не ше с з :Н Н ДИ НЕ МИ б де 417: 4 яо я 51 5 я ява я ев зі я я сне и и НН УНР о а: в ВН В о з ВЕ МЕ ЗИ СВ ДЕН боже овес їх їв Сполука АЯиКкМ) Пе кс ВИННА дя фронтон В долоня дсамоперехресний 300 орто Бсамоперехресний!. 00000050 000000
ФІГ. 44а - Приклад 44; клітини І.5 1747 шо, ; Модель А, Інтібування росту (953 ПИ Д у інгібування росту (92) "Кум шн ШЕ О32 132 132 133 133 133 135 452 159 160) Що 141 429 134 1а3 165 168 68166 Е 2317534 Ко б5 155 439 452 ї59 360 5-й лЮЕ МІР 301 132 188 179 120 чтх ШЕ рю з 07 3 122 162 везе ше ВИН ння оф т хр ВО М Ж вл й чен є ЩЕ - д- 831 3 35 Що 156. 161 153 - І 2913034 «ве 152. 150:150. - А 14110115 25 46 МеВ - 8 млі я реЖЕУВ 16 152159. 369. м ше пфеннннюннтні дення с, нею дет их не х я ; я ше «Мо пох шо й | З б 23) РУДИ ОВ 15935558 Е 3156 в Б'є 16152 155360. Шк 00070 днів рн: ЗВВИВВВ НВНЯ БО рр - - НИ 8 я І | 555 ра 154 дя 5 в 1751517 Із ЕК 316152 1551501 І: | і 1 И Н й : Е ї - - 3 ин и диво й ІЧ що фнтретея тд тт т пс ВВ б а ! В не їй 2122 81ж з ПОД свв в є юю ВОК ВОЯ ях пон нен нн ни ние Я зай 5 ет Й ри щи т В х В що пий ши е- 0123, 5137 ВЕОДЕДЕ пуер» вини ря ! Го в що 5 й 25 ю 8 дю 006 в 25 їв о У і - Сполука А (мкм) Сполука А (мкМ)
Фіг. 45 - Приклад 45; клітини МСЕ
АД надлишкова інгібування росту 1951 - в 112 31916330 546, 11543 В 1539516 95 3 В 8 135 4 ою во МО 8 2107 9:и п 5:15 юЮ 715. ши 127 ня В тк мне шк ни и І пос п п НЕ же: еВ В, ВИ ВН ВДВ МУ ДБН ШЕ яв тяа то 441413 ен ше ди ПН с ВО В В В ВИ ин ши нелжи не ше во дво зя 001 Сполука А (МЕМ) п Вани сне дк Щи 5.32 В Асамоперехресний 0000000 0000 ее оо о ВИННА НН
ФГ. 45а - Приклад 45; клітини МСЕ? Модель АД ТІнгбування росту (95) інгібування росту (95) т і о сащомвй чи КО В НН Й : Я в Зв ЯК У . ч- ТЛО КЗ 155 333 у ня Он оо ОН моди сою М В Я о, ни її ВШ: в й Пе ее Поп п" х ших Гея - щі що дя ВУ 5 я 5 В І еле» 10 118 Пише я я и . ше ш ше НЕ С ов Я іа ка од ве бу в ж В-Б56 Ба 5855 вв 5 ВЕН Я бін я нів неп пл ге ій рев ече я Кен В, зе 32 37 Зв я Бі. 5 ОН - ї 3713429 35 47 в лі я що 1637 з, ія 5 і | шк
7 . Її ї. Е і ЗК Я : Ге п Ї | ос во НИ в що френч НЕК т ТЕ ВК ВН ях (2021 2212945 А. АК ; по ббівілв 5 моз ю ЩЕ в ВІН ва 5 жи Я Орні ВН вв зов й НЕ Я ши ше | із о27ія5 в ЕЕ З ня ден пот. | нн я рве тт рев КЕ ВВЕ ШЕ 5-4 Е вза 147 ви 23 ей Нервові а ферит ення - ВХ ВДОВИ ох з 5 в зів ее о піз зе б ща Палія й й я ів в Б й керенеурнро прокеровкря е :. рин ї Н ве ! ї й з водія Ко. їв й в що їз то Сполуха В (мкм) : Спозука В (МКМ)
Фіг. 46- Приклад 46; клітини МСЕ НАбО
АВ надпиїшкове внгібування росту (95) ета тяг Тв тьму зв я я 63691547 239158. нн в пит нфен ян етан нт яння с -й 0 33318115 15 1312138 Е уз за 5 1815 й об ФВ 2 ба а 8 1339 лою 3. Б з звів ові вй а з Во яовічя т вія в о о Яа сю з лові я 1 ї.: фо з з з 5 юлія во ев в іі в я яв офетннр Кн т Н ря .--2ї. : ї п 5 : А Е Ще 0-5 КІ -їЗ 1.1 135 Сполука В (МКМ ---« юалисинергї вх НОВЕ СХ Всамоверехреєний 30000006 5самоперехресний 000000 ДОБА ФІГ, 4ба - Приклад 46; клітини МСІ-НАБО . . Модель А.
Інгібування росту (95) хоч де д пух тнгібування росту (б) я та в кі НН ка фев си ка кдо ве ку кА Ані неви нія я вія|в|н юю в, чав її її авіа яв яю хо|во вв ВО ІІІ.
Шо ння я Ето 35135. 32 я 32 49 с м 3613737 39 ! «5 Ко. ківі В я ро вини ода МАО п тн -я шикарно «тар 9626134 36 в що 35 113125 У ЗВІТІВ НЕ НИК МНН МІЙ і вн в нт я Вами вони Мк М похо Я бів ів зів в ій 005 Бонфп опо ів візує вів - пиши 5 Ше зв шо ії 41214 ї Е 48 є ча 5 5 7 вію в. 5 Пани кн с ке и Кн М ВО о ве - іч ЖИ ЗИ пи ЯМИ ШИ пли В щ Я ! ік ов вен ра -ї В повани о овен нан нт Яна | не І 1-5 а ВЕБ т 5-2 | уже: жі МЕ не 5.4 Я і Н ОД ВО З Вт ро 2 З 8 6 35 кн : сере 5 ШЕ Ш ін : я Ів пт 1-В Гн зви М Ма КИ Є Я я 41113111: 1548 вав, й ібн во. фисонесюнининиж ря мія 11 0660 6 5666 0109 113318 вів ві, Ши ник ин пи пи и в в з ни ни ин нин в в: (З В 7 7 1148 ря Б. зді -4 | 1 Цен г ві. прот нинижнннинишинниин и 2 39 -15 «Бк 2: юю 0 дв ле ІЗ їх Іб Сполука А (МКМ) Сполука А (МЕМ Фіг, 47- Приклад 47; клітини ЕКО
АД надлишкове інгібування росту (35) ев яз 6 ОЗ 08282 віра аа в ово: дея З вія осно сів 113: 23 и ше ши и по В змен ШЕ ВІВ М М СТІНИ НС ж В З ЗЕ 2193 В Я Я Я; що: : гою ня Тоні. їні діа а я а ва ! шо но Де ие НО З БТІ Фони аа А за ваз я я я а всю я яв яв Ва ем 3113 9 ВІ я а 11 382135 вітрів а же ле козяче Сполука А (МКМ о. Бари синери о, ак пічних Атсамоеперехреємий 10000000 сзмоперехресний оо. шк
ФІГ. 47а - Приклад 47; клітини ЕКО Інгібування росту (96) , . Модель АД й інгібування росту (90) й 139 459 169:1967198. ВА оз ще тв, Мен о нн НЕ ОНИ ВИ ВЕ ев а НН 158 - в 159.17. 3975195 ОКО містки. -8 000 шННН щи шо НУ 5132 145 168 1965:197 Шов ЕК БОБИ оз 000 ЩНВ 4 Гах або хз ОВ НЯ ВАК ЕД ев ЕК о В
-. валів в ле лен -і51 ві 52154159 лі ВИ НЯ 5 з зі» ШИЯ 5 а: ОД я прав іо СИ 00-27 27 2а зо я во ЕСЕЕЕЕВЄ З зд о о НН ОС, Берт т ВН ст - т Ес: ВН и пе зв роти рентния син нших "а їх М дея жнитя ко а ж 16 віз» й С? 149 158; з 54 578 14129 5 ВК сЯ В й 2 8 | 518 25 бі ШЕННЯ 500410 6112 27 55 ЩА НЕОБННО я ТЕТ шин 7 ВОВНИ ни нн но по вв в 5 їв | 8 122189; 1145155 а 3 лий 126 1 55 Вау с рення Ще Тео - Вих й і : с й Б ши з 0 ІЗ 289 в Беж о 00СО8: 8 152 зайво Зк ї53 с 03346158 не нт пернннтя с піти З : со зерен Її Тит я бо Ж одчу 33 3 Щоянея а У (83 З Сполука 6 (МЕМ!) Сполука б (МКМ
Фів. 48 - Приклад 48; клітини А?2ОД
АД надлишкове інгібування росту (96) 8-41 2141 5 | 5 й в ! 46 БОЇ |. 3141-41 -6|-х Ба ов яю 540. 45131585 ні 5, «3 -а 2-5 17|19|16 | 28 28 8 я- з 412 ТУТ що Н Ж 1 Я дк 61611116 63971894 616. 85 рт, - В 3133 рю 65617291, с стр Ер З - арфа -2 66431: я т тт ви ши и во я Се І ПИ Пи ПЕ М пн а не вим менш нити реак шани зи ШИ е-ро | 5 аа вв 5129 дове дюз сої 3 З Сполука 6 (МКМ) Бали сипергії в'юєв 394 В самоперехресний. 0,792 6 самоперехресний
Фіг. 4823- Приклад 48; клітини А204 Інгібування росту (96) Модель АД о ИН інгібування росту (95) в 000 428186 195 200209 2003 - кава: вве вв ні ні ва й шення В Но и 2 -ЖЩЕ : "МІВ 173 195 201 ши он нн й -нІИИНе ОЗІВ'т7З 194201 щ по: Й ван нн Е й НН: ЕВ О173 394 20 ав 455 ча 18у 079519 нн нн па в и доня вн НИ сосні» ні КОНЕЙ я віко з о ЕНН осо з их я ВОБДЕШЕЯ х | Н (Ще й Я св: й : : п Бонн пер н вес прю пу кн он ве ех ВИДИ п ин реф Вон В Щі 13 І" | не 0117187 197 158. 5 8-2 29 8 20) 55 ВІСТБЕЕНС ВАНЯ т А Со нив ке ди поеми Я р "Ден 8 -0 4114 і6ге5 ШШЕОВСВОМ о 4112 їЕ ТЕ 18 752 НЕСЕ НеВ ой Н СБС» Й це Я Н ! у Н І : що 3155 ЕИДНОЛОТСЯ Б їі 213 6 ів | ВУЖ 1185373 194201 пан и кн інертних сектдніє ій рен ення нн рента ефектнтя - житія Кнннтунінни 8-9 911 113 ЩІ 018711971993 з1012 316 515 о пишне ние нини нини - ї В І сур тртьрия ср ся сан на доз то в Зя з аз лю 237 .33 х Сволука б. (МКМ) Сполука 6 (мкм)
Фіг. 49 -. Приклад 49; клітини А2780
АД надлишкове інгібування росту (95) я і і Б ш 23: 76 лі і Н ! ХВО кн 210 лою 0 | 5 - о |! Н СС ВОМ Е М Яся за 15139 49 2а 52 в-зіз3з13 5 із | зо) з3 | 2о 4 2 ва НЕ ую і8|1 173
Б і. і 5 КА о і В і о і т ГО - - ві 0 5|-2| и м 33 шо ї Її ас Що з кі лі В г. ше: Си досе пав дз -аз З Сполука б (мкм) Бали синергії. вх ши и В самоперехресний 0561 б самоперехресний Сад НИ
Фіг. 49а- Приклад 49; клутани А2780 Модель АД інбоування рост У ( Фо) інгібування росту ( об) з-155.54 48 50150 | 54 ННЯ я я. БВ шо Що т на Коб рт: ВН ВО ща ун не кока ка: ВАКНИЕИЙ -в5|85 59 56) 52 | 60 ДОВЕСТИ 5157 57157157 БВ ЕЕ винен 2-45 555545 Що: тб хз ВО зві 55. 55 55 М 129 144 НЕ 483 ; з за5 1660174 - ЗВО і 50 мл я т їж СИ ЗИ убкАктуєт єн «т , м ї й Н Й ПАНИ жо 83635137 їв 27152 опо л6 57 що 0, я іі з в вир ш нянні - 5 ХО НН ОС нн рн р ОВ ч-- ї ОХ ї. Я Н ля тай: що 7383320 нір» за Поні 13655 їх ві ОА о е Де Ж Р 4014 и БЖ 107 195148 е 2 1я А 618 ія в НАШЕ ВСИ - Тренер фе денфння Шон ї- - - : Кох с о нн 8 | зв у Ви і - 71 ві із в Бен я | Ім 830 віх 46 М БИ о 5|7 ! 8 ів пу Є дини 8-68 4 ії 465 Бе ШЕеИеЯ ва 5 0 913816 НЕ во ее 01:16 | 514738 В 129-145 ше ві | 3 | 8 1538 Б ще ет прут м а м На ВИ где шишки й проза шви 7 3 3 ока в 3 3 З Сполука (МКМ) Сполука б (МКМ)
Фіг. 50 -Іриклад 50; клітини С32
АД надлишкове: інгібування росту (9853 фо ї Не ня пише м: в-ва св 5 Ба во. 4337. -7 713 | -15 255 во. 43 | 36 2-9 ло о ло| 4 во во 43 36. ГИ вив Ї у Ї 9271119) 131) 4231 30 ш 8-4 -5|-6 0-81 6) 3 13281722 З, р-ф- шо шо а Я й і їй -- 8-7 я з 71 5 а пи ВОД КВ ВА ДАХ ДИКА М ЗИ М м Сл. 7 ї і щі ов 1146-42 в 3543 87 пір | і--ф З -2 1 || 7111090, га Наменни В 7 - д пут К х сш. нн 57 яра -9 1-6 КЕ 1-43 2-0 93/30 а|4ро 1 пн ши ше и ни пи ер доня вва -037 33 3 Сполука 5 (мкМ) Бали сенергії Вхб 15.7 В самоперехресний 1.09 б самоперехресний 1.75
Фіг. 50а-- Приклад 50; клітини С32 Модель АД Івгібування росту (06) інгібування росту (92) песо сс кох ові зніс іс і поні Мила КОШІ - п променевих я ШЕ ДН 0 Шішам птн кро 0 шин ЩО МВ 197 199199 156 000 ши шк 0000000 ШУ тп ша шо вію зва вк КН Ах 8141 434549 8 ШОВ я пен нин он пера евіх со осо» ВОЙ петритротрер и кв ви вро х -121 | 1415. 23 36 65 ШЕНЬ р І 2012021 24 (зо ВУЖ 153285 196 ; Не ії В - шия рен щої шо дет м є - спла ще нн ї Б. Е що рих Бод К ре 54415 19 522 252 ВЕДЕ ВЕХННЯВ В. 27 | 81912215 45 ШШеВОСВСЯ мех й теор танк офежннечтрчтенннт нн ВВ НЕННЯ йо о Е Порфріяяір 3 й пет нетто ей дн. Б «1 2113 ііі МЕНЕ 800-235 ІС ШК 55 185196 Та щофнння ну; ши мами ЩА й ит ГБ по фр серстттн вним пиняих І6) ші 1151316 135 542 1 185194 8-6 | 314 | 65/16 АЖ 1531185. 196 ше ши. вах зна 7 фронт ннюонінн- і В в ШЕ ЕСЙ 160 189198, е-10 | 33 Ге ЩЕСЖЖ 0155 485 196 шт пн шк нн шин шин ї зр в рі М вона ово ЗУ а З божеяо0ОВВІ 037 За З Сполука 6'ЄМКМ) Сполука б(МКМ)
Фіг. 51- Приклад 51; клітини С-401
АД надлишкове інгібування росту (953 а-оі|ч1|о0о1в6 1 В 5 її гі -2 | хх р1ї81135 В авіїа 2 Шон шинки д- 1041024 М Ша та 2 -в ная 3 їв 39 45 4) з ез плн миши Ши т пи тини пиши пи 5 чі Ек 536 піз хни І: Н у - д 15) 8||6 130230) п м І н Н - боиля г Й Н Й ПИх 7 вОЕя ри виш ши ще! 1 8 -х о -1 О 365: -1 Ї З р-2 и ння ех вововно КН БО рення фетр зе а|5| 837151 появи дів лу дз Сполука б (МКМ) Бали синергії вх ВВ В самоперехресний 0.545
Фіг. 51а-- Приклад 51; клітини С-401 Модель АД Інгібування росту (95) інгібування росту (96) ЕД 58999920 йо в о зов тов: 185 186 п о 5 ОН в аа 5 ВИННИМ ЕЕ п ач 98 159199 З о ві. ІК. 108.158.1857196 о в ЗНА НН. ПОМ кНе КЕ зе в нн нн ши М зад сво лов іо п зовні 108-158 185196. 7 ще 5 ех ве що! п и видане В спів? ові 5 пен шо 0008158 85 тоб я-к ви вик и В В ТЕ ох пуделя «Менкати цк нн й Ко В НК М КК й петниняя Бех 5 на за135| ЗВ Ява Кі 81 94 19В. х. Би 33134351 38 48. ва 108 158: 185Х96: У птн фенів ро ВВ ВИНИ п-я отже кнтінитфникля тони ва сн д НЕ ії | 13132036 пі лоз 196 ва а ТР о3а 203281 ВСЕ АС фран лфечтекняфсняле ї - як птх Топик іони ки щ пиитрттртттрнння ер тт як Й ТЕ й ї. Же? Із 41725 о Щі 366 189-195 Е 5-3 КЕ ЯК 08156 105.196 гі й і є 21419 й 64 8585. бо ч1121419 (23| 55 108 158 195196 і, шок стен фнннн те В В и що фннфрнятрняя не НН НЕ в-ч|01319 в Бо вУ о 5 1 І 1131823 ШУ ов 58 195 196 Шини нин фрееерянсреня стр ВВ Ин зн -е-19 і312 Я 00 161189195 -- 0 туз е гу аю шт | ' тт т І 7 1 доска соч; ЗУ де 3 воява Яра 05У 33 3 Сполукаб (мк М) Спелука бІМКМ)
Фіг. 52 - Приклад 52; клітани ЗКАНЕР-Ї
АД вадлишкове інгібування росту (96) а--410-4 45 10|50|41)14| 4. рання ри и ви дян дню Дінннчня - -і ро 0і14 з і2|145140 а Я п-2і13 ї 7 ЕЕ за | 14 4 11 09 07872912) 3. МЕНЕ Енея ЕЛЕ ЕСЕ ря щ : й ппокннной ек т в -41Щ|012|1 а 10|л4) 13181. щи и нн ни в на а і ни ше 5 В 3-2) 4 оз 59 а о г змив я нед Ї и -еї-31-1-5 а|зіла вія Н 1 Ба Я Н Н м ШВ-І Ло ши я пери Я- 20 | -8Ц|ло) з з з г ї ' ше ши з- 012 | -413|4214 5-1, шк вина шини мини ДИН ШИН ретринр Оз -д081 037 з 3 Сполука 6 СМ М) Бали синергії вВхб виш ИН В самоперехресний | 0827 8 самоперехресний І 0.98
Фіг. 52а - Приклад 52; клітини 5КАНЕР-1 но сш о Модель АД Інубування росту (6) інгібування росту (95) СЯ 93 109 190 199-195. 399 199 19 19918. Міо 199 199 489-399 199 199 159 890-195 Коб 290 1091199 1991199 399. 199. 2005199 Ж 190190 199 199.199 199 199 199 199-199 СИ 195 99198199 199199 199-299. 200. 200 03 193193.193 193 193193 193193 1931 144135 11 152 155 178 195 195 198. 197 ВІ 146157 147 147 147 1Я8 198 148 з48 148 с Ше зі 8 ів 135.33 ой БА 1585157 е 0 | 1,215 1? шеЖО0013555514У г то ее етери тт іже роя пенїя бе г: Я й ри щі І да. ще во 5 Всв Іо 22 Що зо НЕ ве 2007 42 ШШЕЕЕВЕНВКЯ Ай я ! свое в коня пня отеднн щ нні нні рніннян яна т. 8 - 6 5, КИЕВЕ 5152 153 ШИ А 4 г 0104 132 ма 157 9 то ові т Й обов я оо 2 зву за ай їяу ко я і Б ШОН НЄ Ши и НВ ння с НЕ іон е-і0 040 7/2 з свамію рт ше : шк т- нн н ами оз, 11 їй бо «це 4 ЕЕ 10 Сполука 5 (мЕМ) Сполука В'ЄМКМ) Фіг, 57 - Приклад 57; клітини ВУ-Т73
АД надлишкове інгібування росту (995) ер о ооо а в в ваза в ої1 о, -- й 53: 315:8 5:56: 6.6156 Ж 2 204555 8 Зо яв 50 50 59. ФО М З 04 1236002 0-8 033 50 38 37. хо 000014 23916 210-728 13 30. б ОМ. осіво-13 0015 0450036 10 11 3 «5 Й нн и пен нен о зх някфнкя пух зб «в о5 о -8 113 24 18 св 13. 8 61 й ож о-ї5 аз 0-3 10 1338 6 23, є юну я | віта я яв ї Боян ня ла їв Спопука 8 (МКМ сн БАНИ сИНеВЕ вхв нн ШН- Я шШШШ Всамоперехреєний 0000000 Зсамоперехресний (00000040
ФІГ. 57а - Приклад 57; клітини ВУ-173 Модель АД Інгібування росту (95) інгібування росту (95) С оБ 129 135 142 15о 183 196 199 199 199; дяк я аеят заж 6 а ШО оє 109-509 145 171 165 199 1997199 Що ло» 07 107 19 409 Що 159 029 з її БД в снтяня Н дор Ко ВИЙ - БВ. ви ков а а 7 чав зві во|ві м В губ 5 я Еш вве Еш ше а зай Ся О- ВН 000335 36336 Гаа о ВЕН - ваги ав я) зе ВЕН ЯВИ ши х вчи -- ши 0 Ша ! ік ННЯ 5озврзв| оно ПЕВ со 2момоз5оовіз5 55 ож терте ПН С 00 2-3 вії9 19119 1930 5 00 й я БМ В в 315 о 15 ПІ яв Винний Бк, пили пиши пиши дини Во в о ШЕУ с воза в ік) ВИК, Е 858 17 5 28 ві ШИЯ в шили" ша Од ртутні БО ИН ві НН я ї 6 17 | 23 в НЕ 5 Ат 95 ши 011013 81813 5 БО ШИ о І 7 Нм к ІБ ші Кові В пролртротретротротри ще ше ше ше ів Бо Не їв Сполука 8 (МКМ) | Сполука 5 (МКМ) Фіг, 58- Приклад 58; клітини СМІ-АТІ
АД надпишковеа інгібування росту (2) 204 авоавізвіяю я лю ев із ізві во 5 і ше 1 ВІТ ся 1 в о не пев о В и ЗЕ М ИН ВН С МЕ КЕ У Я КЯ нн в п шо Я в о обі в ія ідо 53 127 З Зі о аврві з ям о вів ні б Жар чів 5 оз вію: наши ме з пе І ПН В ЕВ СН а же ! 14 | я» ! уз 1 Сполука 8 (мМ вх Гептттнттттнтттннни Вентттттнттттннннно в самаперехдесняй п 13 0004 асамеперекресняй 000
ФІГ. 5Ба - Приклад 56; клітини СМІ.-11 Тагібування росту (95) 0000 Модель ад І інгібування росту (95) ше Б ода оно ода м о 5 шо -КЕВ УКВ виго и а ОМ а и ОВ В У о в ле я п ші вх ВИК спе З ка пежя т Те бе с І ЕД ВІ стін оо їн; ОО С м У ІІ ів вв 2.53 53153153 5353 53.) ві 53 53 дх ТЕ. вина й в я Ф -35 33 3333133 34 | заз за ж Бе 3. ав ші : ; рин сш хай І Я ОВОВ бат вів я вівію мови -щ- -й Е іаБі І трете рт яфетя в вів вію вв в 5551515 515 БІ 5, я 5, ІВ здо І ДИНА пеня и пи нн нин ен нин нн Еоаів ню |в вія 515 51551551 1 5, З аблю|в з 8|7|5 196136 5 ет врач СНИ ши вик ві шк ; с чав 8191025. 33 Ж з3 і 31: І «т : Пдвовівія вв» 55515 551» кх-й уза І 33 витер ен рено рівня вів тв Іза 5 ва вв 88 ю мі» ! ШЕ Б і Ж ЇЇ іще ЗЕ зняв НИ НІЧ; | : 0 4 ав 53 пе їФ пи м по я я Я йо ла ле 53 25 Кто Сполука 9 мкм) | Спопука 9 (мМ)
Фіг. 59 - Приклад 559; клітини ЕМ5-81-Е2
АД надлишкове інгібування росту (да) пе біз я 23: 3 4195 5 юю, кра а їяї1я 41149817 - 30183136 9 13185 во ні ее В В М а п НЄ 88:94 915185 3119111 15295: ве ота тато 831-217. у ММ ем нн зн нн нене нн НК х : т ї 1 ї : ї 1 1 ї то 35 0311 91115812. ш ВА 5 3 153 1-5 ев сна 5 ли Ннке ВОК НН З ак ВН и ВВЕДЕ в ние и о м М НВ КТ С ШИ дея 133 9 во тав в'яз, ев з ля 3312 ввів ї Її : ї і Ще і. : ДК УНН пою 36 я 2.5 зв Сполука З СакМ) сс- Вали синертйї о. вх о0ШШШ2Ш2 2000 Всамолерехресний 000 ух Зсамоперехраюний 10000000 ФІГ, 59а - Приклад 59; клітини КМ5-81-ЕО) нгіс: дету (4 Модель АД Енгібувавня росту (05) інгібування росту (95) ЕН БІ 182 190 301 18: 182 185 197 180 С 53 183 183 183 163 183 183 153 183 183. ст 177 17278 175 ІВ 1835185. 187 187 «Кене ен не ери Ж 134 1391129 132 435 134 143. 349 1535455 Жн 135. 136. 336 136 136:136:136 135. 136 136 соооне ввів вкавния я КТК Ше ме ОМ ОО БИ дово кро ОВ Я М ХК В вв 5 ія и ШЕ сові вів ов і ло а зі 2825 г 26 1335-40 в. щ У 20131 81135129 43 ГБ БІО. х ретиттт чик нс -В, шини ни о Дата зв вві ме Яні 1113118 за Бо ММ, Один ША нШшй о 5-04 11132935 вів п М 2. щ- ів 9 91413054 8509 шани: й ен с дО ою 2|1ю) 7 із 531 6, Сх «9 аа зате режівв ва я бор МИ шк ши пн и --- ня Ш- м 129 19128 58 ВО 91919915 29 59 в. пиши орннр - 133. ве Кя 55, ше Фф181819 13128153 06690: вени нин нн и і пр що щеЕЗ Зі вн 5 А 055 дея КовЕтя 4353 -4 , "полука 9 (мкм! Сполука З (МКМ) Сполука 9 (мкм)
Фіг. 60 - Приклад 60; клітини 548
АД надлишкове інгібування росту (95) аз 4/3 22 з'а вів. ших пи наш и пив по а па п жа Ав5в з з1а 41619 |11112113, Інні і ваше сн д-ра я 7 а3|17 17, - а З о | /19)24 2630) «х знання нн нм зн нини шо серия и щ і : я 8-34 33141 ві9|11 13 да пиши ше шишки шини тр З тля 514115 515 яв. п ИМЯ т | ! пт З тів 15|2|15 22 2214, т Чі 20214524 413. запор рорг з-0о з|із і|о|лі1|4 ач погони ни ПИ Не Ин нин ЗА ни поонех тва полу «3 Ще Сполука 9 (мкМ) Бали синергії Вх9 5.06 9 самоперехресини 0:59
Фіг. бба- Приклад 60: клітини 546 Інтібування росту (903 й у, Модель АД І інібування росту (90) БІО 12 194223 129 дав 169 16 їЄХ 12 22122 12212323 124 155 168 170170. ЩІ 5 5 23 ТМ 140 155 165 167 170 МІ5 МБ ІБ ІБ 147 121 155 168 170 170 ШО 10205 104 190-135 161 166 166 172 ШО 05555168 17010 5 т б НВ свімів в "ОНИ нен ВИШ СНЕКИ 112 153 155-169-176 ВИНА рен КУ ВВ 0155 168 170-170: га 1511226 23 МЕжЕНЕ мя в миши шаснесиши З 355:158:170 170 се НН КННЕ З ЕК 105 15163 169 479 я 5 жи ДВ 155 3658:4170 170 г Тоня фр ! І ня сен В У ВИН ВО Б -і | 56121126 ВИШВКОВОСеКи ВН о ши ши шк 5155 468:170 570 ві Є Ше Я Сб 347 150 165180 ж ше 5 155359:170 ТУ Додон рнсо--к-х. ВВ НИХ реф інвну- в В ве з- 015 я о ЦД БВ НИВИ 155 16517017 Сполука Ю (мк М) Спонука 10 (мкм)
Фіг. 61 - Приклад бі; клітини МІОЗА-МВ-175-У
АД надлишкове інгібування росту (993 я я а зів Я о ов аю кт -5 5 й ії г Н Н су не тощо шкі З В Й 15:18:23: 56531 31 : п нини чик и Мк м нн о Ото лв 5 лі ря ма нн нн нн п нн ни нин ння нн -4 вада 77 359 я яв г 3 5 с ше ат р не ее І и ШС - 4812 8 вію, з фах а у нен нан нн нн нн Ще йозі авіа вові з е-0110157 о в тю тра в. ен ни нин нн ни пн вин вн нн я -ек КУ -17 1 їй Сполука 10 (МКМ) слон о ВАЛИ СИНеДЙ Вхю НН ІНН В самоперехресний Оп Є ДИ Іівсамоперакреєний 010030 сопогхо
ФІГ. 61а - Приклад 61; клітини Інгібування росту (96) 00 Модель АД інгоування росту (95) ЕН 45 151 Я? 147 152 148-154 163 157 159 ЕЕ а5 159 145 148 148. 149 148-149 149 148 Шіс7 16 146 їя6 Вб 3535159. 460 155 363 М с42 143 143 143 143 143145 143 143 193
ШК. 124 138 135-135 139 145 151 163 154160 - и Я Шо з ЕВ ДВ БО меню; ш З 3. 37 Мп 0 ЕЕ НСнй 0-45 46115120 33 екв Вс са Конан нет кннннт спи, ша я вир пет я, ще рення фен фот ше с-м пн Пот - -і16:7 Го я при 25145140. 145 «іа 4161 пбБ ВЕНУ 3У: 137 ооо тн Ко -- р Мови па ня 816515 зо оф вана оявеєнаєя а сини Ен Ше 330136 139:137 в ---2 г 5 1521 БИ КИЕВЕ. 2321218 |а ся вве 9 ї-о ро 2 31 49 ВЕБЕЕДЬЕВНИ і ж Мен ман й Ж 6 137 137 з-за во НЕННЯ ее 1717713 8 В ше вив шин НН Ж ЗОВ шик за умінні мк рр і и пи пк ли пола 00 дОБу, іо хв 5 проослкня 23 що 5 5 Сполука 10 (мкМ) Сполука 10 (мкМ)
Фіг. 62 - Приклад 62; клітини ПАСС-8І2
АД надлишкове інгібування росту (92) пл жи ши пи и ми мим пн а-4і-2 зІліч в о 71559 Н 1 Н - Б З аа 4 10116118112 18 п- 8121118 15 1611215 26|17 24 іа Ї ТЯ -я3| 7 їю 5 6 6 | 10 рне нки ни ин пн - Ячіб|21) 891293) 1112910 г п ши: і о -414 по з я 35 20) 8 в'асві ою - 8 в'я 5 413125 1518) 8 810 ІЗ з о т ї Ге | Я Я | ЩІ Ї ча) 3 13)19 96 вів ві «Во о29 937 і зими нини меми нив зом пали вн, зв вія не во 5, т Ї Ї ТЯ 1 ще ! - Ї ! дров поса -052 а 5 Сполука ІЮ(мкМ) Бали синергії вх10 9.93 В самоперехресвий 2.74 самоперехресний 2.06
Фіг. 623 - Приклад. 682; клітини ОСАСС-812 Інгібування росту (76) с. Модель АД Шо інгібування росту (02) кеОок во Кв ов з звів ЖИВИ всих ус зд ен о о кор овен ВК Кок пе ккіздек БВ я. я Ес ке я тд и ЕЕ Ед МИ Ин зав пон МОм М М М НН о - 0 НВ 0 ор 155 БУ еВ б бо го 00РВИВ ер ев 5 яя нов В А 5 те 55. як 5 6083 тв - -а3 24120 192128 49 вв. що 1221931 24 26129: 34 85 І Як шк на: пон пе донні іден т й ро з рію ві в 306 405 6 7 10 83315216 В В Гея шле мил шин пн БО дення ван во ноЯ ВНА -010 14 12126 48 в Я донні док: 0 НИ ши ен ша вин шк Бе мл ча оо 0119446 56, е-0 0915151 516129. 96159 85 зві і З|10: 8123146 во Роде ев ен ОМ сет оон - Ж В Я і | нИш Ш НВ С ши ши ном а и зно о зер 92 «ТВ ЗА 12 БО й ЗЕ 4 ї3 5 Сполука 1 (МКМ) Сполука 11 (мкМ) Фіг, 63 - Приклад 63; клітини НСТ 116
АД надлишкове інгібування росту (95) Б на пев яр я ввів з ни на ни нн В п по по п ни ни НМ и ж в аа св зо зоря в -- ! ї ! : і Ї ї : ! ї ре оз пев вів о Е алла лют з яра сі Тена ск -3 ие - 1 ї о ярсвічюр лося ло 8 а 37 Же в іс2 чої свя яв череві віча я ст в | а га! З ї : ї г ! ! ія В т : б їв за 12 5 Сполука 11 (МКМ) си ВАЛИ СИВОЇ Ах ПО с НН Жсамоперехресний 130000000045И 0000 іібзмопарехнрвсний | 00000000
ФІГ. бЗа - Приклад 63; клітини НСТ 116 щи щ Модель / Твубування росту (98) ча пд інгібування росту (96) ЖЕ 142 4165 555 151 156155 177 197 199.199 ее 1я5 345 145 145 445 345 145 1901200. 205. 152 154 154 149-154 :164:459 197199 199) Ж 145 345195 245 145 145 145:490 200-202 ШИ 144 160155 158161. 163 173197. 199 3993 Мін 545 245 145 145 аб 145 195 2001202 НЕ 144 154 162149 1621158:169:197 169 198) ї45 145 15 145145 45 їч5 190 200202 0 4000000 137 197199. 199) Ше 0000005 06: 212ВО143 195 200: 200202 Ко --51371371 453 бе 1965:199: 199. Я ---2 а 15 Еш 145:190:200:202 «З До: ЗА Яни попою доп М: до і й - у РОДМОДЕНН Е й Я кн : Я КЗ ке 531828 В 138 1951389 189. й В 21512113 21) 55 ВЕНА ЕО-5 1021 1543 БКСНЕСЬЕСТК Я зів з ПЕН 190 200205 я х соня АК т датюрлет рн З проренья ИН ясен НВ вч з іа К ЕН 5 2575 тво - Ве ію 12. 131852 ЕЕСИНОМрИНЯЙ и зрех чех неї пила 7 рен БОБ со вн денну пами т ворятнтх е-|я|зв|г| |з я 433:197:195. 199. ер | | 2 ен 136 183 2005202 ши пише ВИН ши сн 3----х «ЗВ 7 С пи о ни нс Я Я ї т Н Н 7 Н ї Н ї її ! ї 1 т з пок» ціх 12 Ві ЩЕ йо ли 4 14 10 Сполука В (мкм Сполука В (МКМ)
Фів. 64 - Приклад 64; клітини СЛУМ-1
АД надлишкове інгібування росту (95) че 00436 10103373, Зв вів зів у Яся ш- її м 19 010 43 46 ЛІВоВ 8 ж Яра? 1 3084874 о я 61912 | вів ее ше ши о ЖК з ХУ | па нан прань Ви ши ше зі з6 КІ 6 1-2 с и а ні й а кн 5 ши ши и на и ша яра я з м авояз 8 баяна 2474, чес й рів за Бай 15 й В Тени МЕ ж он нн нн песни ще м - З ши Я ча як -Я я у Стюопука В (МКМ) ш---: БАЛИ СИМЕрНЙЇ . ях13 ПОН АМИННН, всамоперекревний ооо сс ІЗ самоперехраєнмй босий дллиномо
ФІГ. б4а - Приклад 64; клітини СОМ-Ї Модель АД гій «рр ОБ 2, . Інгібуваннвя росту (96) інгібування росту (95) ЕЙ мезо з- Ши ие шо 0 АЮЛІВ 5270 18К ВО 183 і пи ше ШЕ ИЗ Мб 03 188 265 з- ще апп Шо смвата ля. 505 18585 т айву - НУ вав й 5 ця оалав З 1-4 3857 7 овіБі НКеНЯ 2 ракі2і 2121 33 ШВЕЯ С по иша сне сс ЗАЙ ром с рих ни ох: ще ет итни Д-Р 9 1614109 24) в5 ВВЕ вВ: п - Мрз 23 мат х 4 24130 свв) МН 1811183 183 5-13 п й ІК ДИКО що Пертен нсеттнн НН ВИВВОДВОКОВ ор 75 ВОВНУ ВО0-4-7113 2532-0134 б КЕСАЕКН 5 48121 2123 ВЕН о ярі тир КОХ ВВДЕНИОЙ й і ін-т ШОВ ех ЕЕ с» пе вини ск п М ! и ни У : ве НИ не НКУ їз їй им НИ ах Ку ю Сполука В (мкм) Спопука В (мк М)
Фіг. 65 - Приклад 65; клітини МІ-2
АД надпишкове інгібування росту (95) ні ОВ 17 8176, 315181 - о -1314 191315 013, дО Я 11Р 47 2000461 58, Ж -07 02232523 3406, ай 004 2111844 НО. 141451 її Ед і де Ії ВИ ШИ: о оо оз? ЗВ -5 В па І Н НІ. ПОП, ї ї Е НеЕИСИи і їх ІЗ божу 1-12 0-50 6 зі3м З. ОЗ: В : ! МОХ | Н ц Н - Б МИ 5 93198 Ви 3043 Ме нн нини ие шин ше шин ви мо 3 в 4 це моя 3 2 шини зи шек нан що ее 0 21119 4172 301 здкчин ення ПОДА НЕ А А НА ЗА НН 0 вже па -1х 13 30 Сполука В (мМ«иМ) о бБалисимергї яЯхІії ПН НН всамоперехресний 00000009, ізсамоперехресний 00000006
ФІГ. б5а - Приклад 65; клітини МІ-2 Модель АД інгібування росту (5) інтібування росту (95) Ш 03 423 114 135 193 154 187 200 200 200. ШУ 113 133133 143 ІЗ ІЗ 155 197-200 200. Ж об 105 404 136 16 166 185 306. 200: 20) ЩО 2 12132 2 313 143 КОБЮ? 200 200 ГК ї13 138 130-133 136 169 186 200 200. 500 Мт: 11! ХХ 242 РЕЗІ166 197 200 200 Й ов аох яз ато 200200 зоб) 000 ап івбіву юю янр жів ЮК я и лах с і КОНЯ - шо упо мит ЗШ Н ох: ВН шо ох Й й ї БЕЗ й ТА т МЕ хів! а 1001 200 20 5 а3)з|57 міоів ДОВ вот юю вію 7 вода р» що птетфнкр В ШНН е -8 111117 ве їа7:206 2001 З Я 32 |і 15 Шо 99 апоооБ ВО -я 55 я - пи о ОВО жо до нн и ШЛЕ И вм о 166 197 200 200 о ее Не ЕМ о 3б2 1995200 200 КОД лот ВВВВМВВВНМНННЄ Ше вон ни нн в 40 Юр оза ва ДОЗУ, кн я | 33 ! -4116 | ша 6 199 200 200. ЕН В панни портрет що! доме 0 дйх не Ід із бою 4 і 10 о, Сполука В (ак М) Сполука В (мкм) Фіг; 66 - Приклад 66; клітини МОГМ-13
АД надлишкове інгібування росту (95) жзаза сю ії зі юю ія о мові в вв вла. Е Ще я 3 в я 56 2010 ЕЕ 4050 4130038. 355 9, | о р Фінтеєві о кдд одні ння я я щі зи а Ї що 2 оо 6 аз м з з оо шо РИ Пд я ЕЕ лаг зл 5 ав бро я в я я 1 2:10 | о с ее шеш ШИ ШЕ ШИ МНК ЩЕ КУН - м нн и в ПМ п в в Іі Я 343 ов. ї- нн нн и В В В В ОВ В ес 22 й 5149 319 2:00. них пен мн пивна нини нн нин пон нин о- КтЕея У кт щі Сполука В (мкМі ----- -Вависинерій вхіз НН ОН Всамоперехреємий ол лиття ЗЗсамоперехресмий 00000000 Я: «ФІГ. бба - Приклад 66; клітини МОСМ-13 Модель АД Інгібування росту (90) інгібування росту (95) тур тет тет кит Кз ів -е.і23123123123123 23 Я об б 2-26 55 зв бо в БІВ МЕМ яв зв ій ваш із пЕО6 ше за чів» ва ві іо! ДНЯ -25|23 25 23|23 23|23 п пт ет НИ 5151 з о з-інув вн міні ВИ Св вів в в з п З оз я а: б віч НН 00000619 19 ІІ 13119119 не 106! д ший з кенх 000 ШСННИ чнин о. пав 15843251 24130 мя цю ОБ 191 19) 19 119 11919 З ОБ. 1964 Е во ВИДИ ВЕ ке Не сно СН не но іяевее рр няня ще В й дов в вою в ЯКЩО 20 свів вон вів її ВОНО - ШОВ з Беоза|з ія 51 МН З 005-519 19)19)19 1919 б 196 вк 0 Кф ння ни. Е тя перерв г - й 8 5 5 ся іх | 6 тов ла В - 38 191191911911919 У 106. 1961 З Вілія ізо вію Я-і5 19119 1911919 19 онов ові нам нан пежфреюют кхтнююнятнтя а ен Й е -а кттжедннідтттнвтня ; хх ПИ ! ев г. ів 535 2 ШК 2-10 19119 19/19 1919) 25 ДН ох ние пинк пон знаних В Коен: пере еру рт ря і бошх 014 42 14 її осях ак я 11 ю Сполука В 'ЄМЕМИ Сполука В (МКМ)
Фіг. 67 - Приклад 67; кінтини ОСІ-АМІ З
АД надпишкове інгібування росту 499) о тнтятретх ретро ут третутнсрет їж З 391 32:15:37 3512819 5115, ен ни и нн в чи ши ши м нн, -ї9 17 За Зо 384927 13 92 16. с пе в ії 356 зві З5 За 14 їв 21 жо 03359 23 звіяе зу в аб в, Уран ен вно Я лови ет Шен: пететю те пек нтттнттреся ве се 8-30 20339123: 5511: 8 4) ви з 584 91 і жо ласті за 1513 9915-3609 ше ЕЕ Ше НИ їн Ен «Босннебентявня нію я- ння ние і В й я 2519 25:21 с 31171 сі 0 9611336 3 54 і бі 3 Ос в и А ЗНА о АВ ДА т ї Її ; : ї ! ї ї ї ж жах віх я -17 з їй Спопуха В (МКМ сну ВАЛИ СНО, ВхЗа пи: НА Всамеперехреєний 00 дини іЗсвмоперехреєний 00000000:
ФІГ. 67а - Приклад 67; клітини ОСІ-АМІ З й | що Модель АД Інгібування росту (963 інгібування росту (92) 00395 159155 150 159 199 199 209 199 шо оо во яю ро рю во а 0 Ж 105 199199:199 199. 199199. 159. 200199. оо во вве лю по та пос вва яю тов. Зк п- в м нні Мая гео Поле ит ен ку о дл з яд зо лоз за тав 195197 197.196.196 197 198:199.199 199 - "зи викон Анні ян Щ 140135 157-153 176 179. 191.195 197 195 ЩЕ, миня й ще й ЕК Тай шк й НЕ Еш нн з щ що ! 47 ! «В ЕЙ 103152 178183 їв : ів УНН 00166 ІВАТ188: 393 196197. 2 ; ОО анна ин - карто ВІВ и НН НИ - . Ї 1. ях сздотво педлтня д КЕ 13 с ЕК іо 159579: 1885:192. 195 о лив Б ди
«3. ше 7 Кох їй : й ів з ої Кз 4 175 383 453: 18 ї 5-25. 15 з еВ 8 1" ВН - ши сот сюжет вино - що їх 2 но ко як Ге 4 « і (45 з ув: х 43 са -тда Б ря г М 115160 175 із ох Нове я 10253357 7 ЕМКОН ЛОВИ г Ба «|з я зв з 138 158 168 186 196 з-о 99 з|ін ВДВОХ тр туту ви ККУ з й бохо щя що т пн о " Сполука 12 (мкМ) Спойука 12 (мкМ)
Фіг. 68 -- Приклад 68; клітини СЮМ-1
АД надлишкове інгібування росту (95) «ов: а во вва ов ооїпвва. АВ вія а вів я ШЕ остуда ль їв от б ах аз я шо ЯЗ Р оав 4 мо6; 33 мо 106 1215 жо ла ть ва 5 51, її де он ненні Кия ва нн вки нн НН е йозі 38 35525533 ОО оз лу о за в яв йо з ощмоза ма 26 Юа 303 ее во ЯЗ 6 7 а В Я5 3 сш ше ше и є Сполука 12 (мкМ) рен Вали СИНЯ В самовперехкрасний пи ЛИН ізсамоперехреєнийї 00000000
ФІГ. б8а - Прикпад 68; клітини СЮМ-1 Модель АЛ я , інгібування росту (96 Інгібування росту (965) У росту (СБ) ння С 178 179 178 178 178 178 178 178 180 181. СВІВО 164 Ба 169 199 194 196 155-192 195: ря пд дина прис ки пори в и ин в и ви, - у уЗ ТУЯ ТИ УВО УВУ БИ ЗК 181. Шо сну ШУ 18 178 190 18 БУВ 17818 1008 Ши 75 18215618 193 19419 БО 194 195 ре верх кас я й Шо оо кеш ВН НН ЕС НС ЕЕ 136 16378 180 18 Я з|ілімію м НЯ 141 145 ВШ одн -- ОНКО Ш ше ше и Шв і їз ВВНЗ 156 177 180 ІВ т и В БІ ів 145 ШЕ в-- М ше 2: В 29119)17 є НН Ши 5-3 ----- ВИННИХ Є он НС 41 ві | сів вв ве ов 5 хів ША У 0717 77 лей ї- вл зів БО 1119 9 м ю ВЕБ е-151 39123183. ВЛА "017 8)н ю» Дмдм б в ! дей аю во ля ве: за ю Сполука 12 (мкМ) Сполука 12 (МКМ)
Фіг. 69 - Приклад 69; клітини МІ. -2
Модель АЛ Інгібування росту (96) інгібування росту (96) ЕЯо00 200 20ю 290 300 300 200 200-209 200 ЕЯ 197 197 197 197 197.19 197 197 197 197 йо 206 по 200 200 ро 200 200-200. 200. 197197 19719 197 197 197197 97 197 Мік о0о 200195 200 200 20 20200200: 200 Ж 195.195 195 196 195 196395: 196. 195 196 я Ж Іо 175 125 180 365 159 155 196 198 159 ВНС хо 165 165 366 170 УЗ 180 187 195 193 о й я вх ресфеня радян - пн ві їй я М ша Е но й- ШИ ав тт 192 155 187. 198 ШВИ Явно оя; о пі4т 179. 190.393 ї «Ж І аа т я Тр тро ванна я Брі я ля ня 5 53302 2413 я5 НОВО ВЕЯ " ОХ, і З ех і ; т З пи ни и ра рифи й Ми ЕЕ Пи Е -8 і НАС Н КИ о 1я2 182 193 155 ша З 212 її ЖЖ Я 16 170 158-195 тА 5119 22 ю НН 34 з. 2123 |п ою ВЕНУ сере оо 15 192195 5-02: 2 3 10 ВЕВФВНВеЯ ви вн ан нан ша сш вививин; р ши жк й 8 вії 4 їй її йо ла «ля в: по ни Сполука 12 (мк М) Сполука ІЗ їмМкМ)
Фіг. 70 - Приклад 70; клітини МОММ-1І3 АД надлишкове інгібування росту (95) 5 1 роси Щ в-3 з|31313 зіз!із зіз ПЕМЕНЕТЕЛЕЛЕНЕНЕНЕНЕЯ ща і я 7 : і і Й п а|а|а я|а а я 4 ї - Н І Печеня 16 1615197 61 - вч види нак Е КО ОВ нини ни на ям 23 334616 45116 75 5 ШЕ го зв, 5 3 шко т я т Мк Пай п, -- ге і до ! Ї ще У НЕ. 5 да 118 -|-6 21|24 4216 3 З є Ще : нн ши нн о -11) 712 42 23|26 1213 2 Би і Я Й В й |з Н ас 5-18) 7|2 16 11 і8|21| 5 5 2 4 - я Пе : не ; І е-12 | а 0-17 1111-2330 боюї500000і1я 43 т.1 10 Сполука 12 (мк М) Бали синергії Вх12 В самоперехресний 0428 12 самоперехресний | 17
Фіг. 70а - Приклад 70; клини МОСМ-1З
Інгібувавня росту (55) вок Модель АД І інгібування росту (95) БЕН 1о5 НІВ 134 135 135 134 ї55 156 ІБ 17 з. ПОВИ НН и ня ШО 128124 126 121 323135 119162 169174. Ж рога ріал лові шо пн аа ня - по Во НН НИ Й й ра. ру й "меш 0 ее ТЕЗЕ ТЕЧЕ: ЩО в КО 327 38)36 зв)зе звізв Й ЩЕ йО00опеитрнрні В МЕТО Я 38 55 50 УТ сві 55 ЩІ се 00126|36 зво з6ізе заз БО до рент ее НК ОС З за ви БОНН в бро рою м с НЯ Бе зв звізвіз зв з мі ШИ і ТИХ ря о я а Я ІВ) -4 25 : 13 В - аа Е Я аовівв Є м Н Е звів ве г ще Фо | 7.3 й-і 253838 38 ЗВ ЗВ ЗВі5вБ Бе во 12212 20149 ЩЕ щі. вай --- в о прертртенвентреттреттртт рт В ОБ езя015151518 10) 24:55 БИ ен 01318 1. 310) 26 Б ин ми мин и ан ие З их пи нн б хх ом Не 0850 дя 42 її їв «ловкя 1 Сполука 12 (мк М) Сподука 12(мКкМ)
Фіг. 71 - Приклад 71; клітини ОСІ.АМІ З АД надлишкове інгібування росту (95) ве 1 7 а в ї25129 3848. з 35518115 2841 3853. жк ) ТО ши Бе ШИ; : ! -Ш Ще В 30502335 3129 Е чо 01110 12114 181195 6 ОО : пн п Кая га З що в 41:53 а 4 12 4 1119 ІВ Во чо Бод фено нн ні ее пн ж ви р ран р р о рр с «13118512 :10 8241985 Я. в я ша о в Яй Я шо о | ще і пе й 7 шо дм З 123125: 18. 42315514 8 «Заг 26:95:94 95: 93. 36 21 ; Троя: "ов в 5 я 73 п по 5 я, що | 72 : ш: : УК УААН не нн нн нин и г Ме еетунтенвнняя с й ї -1 і 4058 8 а: Е -в 8: Гл вкрадені сад прав нлдитян ія лажиякі М індрвня памлдріжно отлдинн нн ни М ИН о люнк -ца 7, за 10 Слолука 12 (МКМ) спон ВН СИНЕВИЙ Всамепереяресний осоки люють ізсамоперехресний | 581.
3 ФІГ, 71а - Приклад 71; клітини ОСІ-АМІ.З вкл кяде Е - те5з х жк - т 3 У я У г ш й ш х Зоо ж шо Ж З Коосжу во ях Ж ЕХ що йо В С с НЕ НИ шошщо о БВ їх х р ПЕ шо т. - Гу ж, як ЕІ шо якООЦе І ШО в ш шо г щш мово 5 ЖЕ В 2 КОМ З 8. ЕЕ шо Ж м щої сш нин зе ен НН НН НН НИ НН М НЕ З НУ же ние ин и НН НЕ и ШЕ: ОН НК и Нв НН ки сни ни З НН НН НН и ЕЕ НН М се ни СП НЕ ра 5 ОО ш я й їх ї ОК жо а иоки В : ла я к- р - гЯ р ГК т М сх вк т ЕК таї З т сх --і т-ООщ Я В кт т, во п НКУ ШК р ЩоохА Еш к- ОО шо Є - ж - -о їх (хек п коуюодкою Курія ге | всі хз | ях оз о гіф ах вої алі зов і зо ях я | хіх БВАЖМХ Її коукіх лютих ВЕНИ УК ет пптІш ту туту и ни УУ ТУ КВУ ром х люють ООН о: да рові ові мує мі хг і ою по Мжаду пи Ви я) оз міх ихії ою» луг гу х вла ЗНЯ зза о КОВІ ЖЕ дід. вух вх Ж ЗАСЛ хг жав 2 хх 525) я Кр ех | то лу: с НО КО що; ВОК Ваня ва ке зом а ние озна РУТ Еш 5 ТУТ люк азмжнін-очно ВОВК и мих | кі грим ОВУ зви | хі см дао 22 КВОКІ хон КУН с) ох | т Ск Гра З вою ої Векео М с ИН ВО ОО ИН ВН ГАМК Хід є трмксої ВК КИЙ и ок хо | ж ВВ о ВОВНИ гло СЕ В УК ЯКІ оо Амтахі хіхнжусю КОКОС ото ПЖОЖ Би иов ХЖС Я І я БЖ 12 5 ле КК й і лого 22 х дев. СО ува ква: заз ВН Гомін жі яні КУ ЗК вві: "ЛЕК Ї дик 23х ж оулК-г3 ув 15. 02 мох ВВ Я ЕК у а МИ зо ВИК у мате ми Кк | люклзжхулкогзя ів ірв долюсвкох ВТЕКТИ ИЙ ВОК и КВ ння КА ох ово НИ яькіззаєсюєстют МИШКИ з т ав хо Поза В за ИН кі В ВІН мо з є лконУЙ То КВК шалі. гони ЗАВ ЗИ ВВ го ВООЯ за: ВАВ НКУ
«ск. Ул. АМИУ Ух -МІАККІ комбі внАЕ ках Е - тРаЗ пн а на жа а о п пови КЗ ------ - - х й во ЕЕ до о 5 ш оо Мох Бон ш ж 8 В і т З г - я Б і Ге Із ЕЕ с щ І З 2 г сх - В ШУ 5 Ж й ОБ шо Ж о. Е Е ох Ж шо о шо і. НЕ Но не а ни ЗНЗ мк и В НИ НН І: зн Пе с ЗИ з нн ан ж НИ НН, З и З о с і ше ШИ У З Я е-- й од в й Ж що с то Ж -8 ОО тп ож п --о ду щ й ФО оо де зе ши І и ЕЕ І З НН Не Не НЕ НЕОН ни ие І о и с я и НН НН НН с НН НН НЕО евАЕ о ретмкнетюютьтх ОО ВВ оо зок хе теі ог ові со пед звіті зе мні АКМСЮК Мем КЕКВ ВИ 05 их | я» вязі некі жур кт мг ЕН пох Су оз арк аз ва во? . г ві ту КМ я я Ж. ММ ШИК ОУ Ом нерно ХОхШрО ШК роп-ійдк | М юн хклєаки ЕХ КК за ЛЛЮ ВЕС Зо НОЙ НЕОЕА с ДВИВЯ ВК и КУ зак се пон-тоно м ки-хако ВІВНИ ЯН с КЗ ге і оо У 2-5? ЖК У зх жля Ах що зл збої іх Мизйюхілямечох НЕК СК хо пе ДО ХНИ У КО КН ох 7 пяжкерей Я Кв Щ У ло я ру Ж І обо юо МТВ юхбноховє 0 КК МЕНЯ о ВВ с ВОСЯ я НВ со СОВА паа-жавю х всих ПИДДУ ная Ву НЕК с о А хе ОО Не з ВКМ Ухої зе МЕМ | ме точ х хакооха ІВАН жя КІ ЯК моху щу НЯ о НН НЯ У СЕ ах я в зх КОМ нова туї ко, ВОЧООЧУ ВИ УКХ. на У ЛИ - ВАД око єжологоно жд моя А КОХ лю дядя Я Мк ВКА (вик ік ВАВ ками по ВВ види от: ка ОВ зби Б зу ЖК ах - М кози ВКФ ВОВНИ "му ші ОХ пт рою юю пкойонкатюци ДОК на и І КН ВИН о, ВОК еВ кроси «аа т. МІ 7305. АВК комбінтяй ВЕ кнАх В щ тя5а ях З Е - ЕЕ шо ОО ш й - ВО Ж в ге шо Б я ово ОО 5 РН ке ї Еоо-щш ОВ Ін ше нн НИ НУ шо йо ОО ВО ОВО ОО ООЖОоО ж х В Б Б Б БО ш В Б В - 5 8 5 5 5 5 Б В З От ОЕМ ЩО ОО ле ОщО Я ше що Ж ЩО и: не ни ЗІ НН ШЕ НЕ НО а НН о п НН НЯ ре о щ ОО то 5 ОЗ п ен мо дю їх ЖЕоо- вади | сте зиму | тло зді оо зі лосі азів ані воло іт сі ее ее иа злі жі га і я т, ввів з Шосьй ТД и Божа нега хдокрофинно 01 роз тзефжініпкя іно кі І сі мав | ниє ло Ді ові жо яю комі за | які їі сон вход | тка хювлеоно Ге КУ жу ха ее, за» няно ЖЕК 0-2» їз пику слиз рова а ЖИ ня: ВУ хі ої де НАТАН ана НК НО С ВО Я сля На МОВО ВООВВ ЮО КК бсасня с Звнвнви МОН т яхти хм ух І КОХ ох ик мої Е таб томі хе ові йно кі ГУ аг змі коні МІВ | Ух ФІН? Кррккликій ГЕ З с З Зк АВК мера ВО у хм КЕ аа МИКІЙ з. КОНЯ зом аж кла и нн в ИН с А ОА ап?зміх ламкі ее ЕК з но ДЕМОНИ МК | нелохах мк ох іа ж НК 5 аз КА і: НЕ ч: У ЕЕ ЦЕ КУ. х лю ВЕБ вах БВ ох ЕН закін ото поки х юсюви з НЕД кое ВОЗ КУ НЕКСЗНЕЯ КЕ А ях ОВ 2.0» ЖАКА 5 КК «кг: ДИ БЕЗ оз ок
К . М куту. о. ВВ ВИМИ ведемо зви ИН т ех Вид як зо ЛО с лрде ух що ше ро ро тк пкгухаіє вхо х НН я Я З и зо КОЛИВАННЯ,
сиг. 74. Все т12 - МАДЕХ камоївнаиіу рРізж (СШТЕМ тиза
М. ж
ЕХ. ле в «ще - В 5 000 М що Ж т З я З х СЯ о В що ш 2-8. яжощЕ СЕ 2 ж шої ОО, - - ш ях З то Е шо -- г о - ОБ ВО ОО Ото ща Бі (Б г не ВИН ЕН ди жи же З РОН НН НЕ а и п В а В ОВ Б до шо шщО ШО шо що шо що шо жо що у що по - В дО ОО б 5 що що шо шо б шо б ОЖООВОО Мо -Ох З ЩО ш ро ше А ОО ота о же Я хо Ти Бо щу З щ У І те я ї - Я ж сх с ие ох до ой --е о ря ме; хх: х хемОчо Глухі піт ЕК зе ва злі ве КЕ да вия Кк ЩЕ 5 зн що з оз г РІЗКЕ що осмос оо восоае. КК солод отя пнезлутск нюх ПЕВ С ВЕК яма КАК лає та: ВАЖКО 5 оо ВВ о Бо іо, різке | паюахнектх ПН пак СКК) зок ВЕК я те ВВ те лов БАОК АН зо ме, КУКІ ЄК и за жертві ех АКВА | лює таз з охи-имунту рез) іх і южаі до) 201 1681 вові мук зх зима Я Кк 1 явгфоі г КІ мк іх Ка оз виа кин аа ви а В Е ВНВН КДКДД оНА В а и нна м и ВЕДИ Со в Во ВЕ Я Во ваій до зо хво ж КЕ уз КАК Я. пі і і23) 261 3 Ї РІО х З се, зох і ож рик жо сеї здо зи хх ах АКТ лік озухкосююювю ах МОУ КУ ЕК але: зо іже хо: ВИМ комі ємо гг) зе В хо зміг емехтувкюохим ГЕ В 512 В Я жи а |У КВ, змо зх: ВИВЙ с-25 | 6 ах ЖК чт хо мок ни: сю еаклчтюві мої ахех копоюно БЕ то тех КОХ які во ВВ хо кох СК ВВ Зо 1 НН З он м оті мо тт мк: жа» г лхомо еВ СК яко да А жо» г Здано ві сх лк Ва КК 1 ет: кН ов Мн С ее НН Вих дес 22 х момохов: ВОЗА зов КОМКННЯ ХК я КО 5 го» ВО ох тех ЯКЕ вн жа ех жі Мо пз
Фі. 7. АМІКІ 233 РІДКІ кометації вк ШОН тР5З ропи не -я-Н- я в по а що В ще еВ Ж ОО що ЖЕО с х ЕЕ г -оокт ЕВ - с І Ме ПИ НЕ СН У о З Є п ЗП НН ПН ЗЗ ПИ ННЯ Гя в. з ре - У ЖЕ х оо Я в щ і ЩО я БУ КЕ т зе ш не Ов о шо Ж.О шо Що 5 2 МОБ ВО ООшО шо дод Ж ОшО ВО ФО 5 ОсЖеО ОО ОО ст о що 5 ОБ о шо що Ж дО Оос:З 5 юю та2 ОО Жов 5 5 жо ОО ЖОВ ооо ВОЛО сте ви НВ НН Вс о І з ІН НН МИ СПО МУ ож ОО «| люхихкаміхо КВК ВИ ллє ско ОФИС он: о змо МИ ОУ і 2-со ШИНЯЙ х ух хо ВНУ хз си р ява-віЗК і КО ох --е ВК ем КТ Кссовлнй І ро ВІН ж рве вноужювомом ВВ ог. ЕХ КО Я З з-зи ВНИЗ я ОВ ВЕ там і ляк-гоюю м вна гвя ММК да ВХ ск 292 3 КО о ЗВ зе 1: З о БУВ НУ Ух КЕ ге вм РВК ям'ятюваннюаюзнтьх інііхав ВлК ЗЗКоА У втік кі ен кт хо а БЕЖ ЕОХІ ве со онко молюск охом 0 КОЖЕН ло КК мог зах хо 52е ЖК зо ТЕ ж Я я хх ТВ сне) АКУ | лю хихни:знюю КО шлх У зх ВЕ ЕЕ 2 ще Кк а | дея фея ек аз ГК то В ЕН МОВ зиізх зиозюютлохих ВО Я 2 я Оу сі лоз Ду вові Ох ке ам ВО ооо тзіакустові| люсигом сх носооюко ВТ ЗА КОСІ яв МЕЖІ Ка ха МАЗК ТК КУ 2-3 ле ВУ ян еуан і сгюю з дою ХУ цею КЕ хх ВОМ о, Ме тят СІК о оо лм'умнхноо 0 ИНА А с ВН С ВО я ВАК о ВО храго сг. КОЮ - ЕКО комуна тіяк ШЕ Щ тява в ОБОВ - В я Ж і Ж щ-щ-е- ШО й в М й Б щу Ж Ж о Ж Ж БВ ЖЕ В с Б ЕВ й 8 в БОБ 5 о Ж о що ЕМО ОВО ВоО Ж хо до о 805 ЩО ОБО то ло що 5 МО Я Ж о-що по ж щу їх Я я Бе КІ - шо т- ІК то пд Щш ЧЕ Й Оу п ва З ж Б ж в ж ЩОБ шожФф жо й ох в ВО ША Щ ОК КЕ що шо 580 Є жо що - й шок ЖОВ що ОТО - ре пе У о ше Ж мо оо здо що шщО Ж ЩО Ов З рай-візк | бах ж ака Ізавізаві ах хі вах мі вч ха я та | дя і ажо| хі зі КД хи вл жа г: ї зві ку і Кл трлн рт Шо пеня ен он они с виро рве носок Вч МН воиікахноюонє ГЕ За ЯН ЯЖй лях зок КЕ ВВ ме ваза 52і ко ВИШ ев, ВІЗКИ | вигул» х ами ЕЕ КД ги мі в І Я З АН КК ІхУТ Ол КА нах око 1 СА ЕН ак іа т хх два ДВК ТЛЦ оо. ве |аНя, Кр кі зх В со Ву ин око різка | хогіхіх ськ. мог Геле зі ніх ї Гл ї х то фавиф пз ши ро мно р г осо 56 Ух ух хх зле | ух кох х мам іх ВУ лоді хові й! кв орех) ямці дер зі 35 з хм жа пе МІ го г У ях хх: акт |внгхансюоюв міт Ве птхіьта ве в яма оз а: зак НО ВЕ ал В ве кати х алу ЦЕ З АВ зле дод іаті мох у і вові я аа Кд КАЖЕ Це КУН ХУ візком | елгуиз и кової рухомі ні я з ЕК а І ах ЖК Ів по реж со КН ттов | клзах аю Тахо КБ сх іло і ті м ЯКІ хіх ян хо і БОКУ КОКО кн ух «022113 х кю ХО КАВУ важкі каві ме сжВра но Гео ях 1401 Мох Щі яке ПО КК ол УДК мим схе
«п. 7. хів іи БІК комбінації ТРО3 гз ат, Ж ІЗ й їх В 2 - 5 т ШОВ Де ї т ї пово ВО : Ко 8. в во в ша во ге З і; - 8 - кВ Ек ОВО г х ях Шо во со ОБ -5 що шо я 5 з їх 5 « Ж де б в СБ 5 Ж ШО от ю о от х - Кк В ЕЕ ш ж 5 їх 5 5 йо З ОО о ш-щш що ООВОЕ - жо ши х ж х 5 шО ОО ще - БО Б 5 й я в в ВЕ М В я 5 Б БА ЗЕ й рРНК І о ни НИ НЯ М во ою ОПО во ФО шов У чо ВО ОО що Ім т ж в шк я Б З'я т В Б В в ж ВЕ й ою ви В мне м пе з Є ОХ с о ЗВ; В З В и ос НН З я ПИЛ Зв и НА НИ До о НН НИК ВО А НН НН ИН А НИ й й пере й немов ИН везти. рам» ТАІХ зяніхойликс ВШВЖ 252 23 КУ ЕМВ КНЯЖА хі БЕ ВЕВЙ 135 КЕКВ ОН ЕВ зжіпзв а Бо мох Ма ее В ОК ВСЕ рама за жАМ зрізаа| завіт УТ КАИ| З ваті во вів ові З сло цю ВВ НКИ ож зі. 78. АМ 232- Внутойнвнй щкитоз, комбінанії брів. 78 ут р ТРУЗ їх пороків 85 х Е с З 5 -- ЩО ВО ся Ї В Ну й Х ЕЕ В ж Не т І: Е 5 - я Б В ря В я йКояошщото В - ХХ ВЕ - Я 7 дово шо» ду ВМ о є КЕ З щ- й Ж ж Ж 75.9 А 8 ж В хх щ- В 5 вт 5 Е ЕЕ 5 85 5 5 5 і 5 В и В Е Б В х шок що 5 8 Ей КО кош й м ях Мово шо що що ОО йо хх ОСЖВО ЕО -ощуЖоОх м Во о сок НК нин ке У и З п о о НН НН не с ОО шо - ож п: Не о он І ОН щч б ЕЕ шк не се: я В ІН ек; НН о иа аа с п НО о То сн а ос нан НН НН НЯ ше рома ви І НН І о В п п в НК НИ її т х раку т реж "Аооожу тА ох - ща т - 53 щ В- пк - ше ж хх в 5 мМ З В ВО ж У В хх слово п: З В ЗИ М М; Кс евв нн: в с ЗК В ПК ЛЯ В. ї Не г со НК они. ВВОДИВ ШОВ ХО. ж ВЕ ШИ вс 2лДсС. | АМОМх Нохйтскацкс ВЕК 322 ВДВ КМ Ку КН за ЩІ за Я Заг А ВОМ БЕ - З 5 Не сіб звріуля МУКУ зло КО ропи ррие: ВИНИС. 35 В ї ел НН Б Я Кн ме БОЇ
Фиг. 79. АМ-7209- Вкутрпинія апоптоз, комбінації
Тр5З пагеспасютчнно р ! п : х з - т ток ї 5 ши НИ ШН - - та дж ин ИН 5 х Я ж й А Ж ех х 5 5 5 їх 8 Е й я 5 5 8 5 2 ї й а 3 3 ї х З я 5 Її х ШЕ: і ЕВ й: х В В Б з я 55 «й в я 2 8 вх 8 8 з ак і по я м і: 5 Її в ї І Ин НН З ХХ а 3 РЕ хх т ; вв т 9 У В. хх ж З й у в х Я 5 У хх Її 01 я 5 х КЕ хх я У СЯ СМ й 4 « р , Я З я сш пет пр тт То фону ВСЕ2АИХЦ | кота клнтокінех ЩІ Фев МО о ми я звів рин ГК а оо свя я В ННЯ па за І К ц й г й 7 Н М Це й що х Ваз | дозі х Авгівв ЕЕ А У ОЗ ОКО ее, «а «ФВіг. 50. КО7112- Внутрипній зпоптоз, комонації Те53 - знааоссланнико - гу - З в я в З т в З г Е Ж ЩЕ д-- щ і ше шк НИ МИС: й 88 ш БА ож дош З Е де же не Я щу т що х Бо ово но Ух гя З оо- З я ж хх 5 5 Зв в щ- 5 В й я 5 КЕ 8 5 85 5 5 Б в Б 8 5 8 в я У. ж ЕЕ М Б КЕ 5 Б ше Вих в В сс и З НН І и и З І сов о з МІН шт З хх в й В ща шоу й В БО щ ВО Б о що ш 5 ВМ з жа ш МУ В ВУ дя мо и яв ш В он тощо т В ОО 5 І зни ПИ Ноя я Бо в У й Ж хх Бо опо ж й в б ото водо що Вош о шо в я Б. Еш М 05 5 в ко З ПОДА ДН - 0. Деми о и ВК пишну и: пере аюви ВСВ-АВІ. фхмктоя х дізоккий ЗЕ вав: З ЯЗИК 25 ОК ВІ с й ія м З ННЯ В 31 02 , зх пні ОМ В ВИМ Кв ре Я, нн од рено хто ее В и я ВВ ів ря ся св. 81 АМО 232-- Різні жомбінанії НО пнннждилчтетннх но Е х х з Бу Е з в В Во З г. - Хот В ож 8 З а Ж 5 Е я я ш в В В Ех д во в В ях Х С. й в й В БО хх ж ш що З шк Ж Щ й ш т ж дв й 5 8 5 вад ЕЕ БК шо У - я - що - 2 З ш пу кт є ри що І А з о НЕ ХА му іс шо ж що ше и и НЕ ХА Не ї сс кан ВН: Я пив НН с и ЕН ш Б З й Я щ ЗО є т в В ВК ово не и У о вн А з НО Но и п КЗ НЯ ОС шоу А ОО 5 ее ни; М НЕ НЕ ан НН В ЗНА ш Ж Б Й 5 м до Я б ов о 5 Ж в 5 п, З спон се шй Сил НИК ИН А А НИ НИ ПОВ. Ощ хх ШО ШУ КК ТТ ПИ Вя Я ІВЯВЯ сс: Пот ОХ ВСВ-АВІ. | лм-тгов» лханній ВА з Я ва ой ї з 5 Я ШЕ за БК ми АМллю пеки НО КН 35 Я Б ОО 035 52 ме їхня Б ЩІ СНО
Фк. 83. АМ-7205 -- Різні комбінації ТРОЇ се пееетннсстссяя г - 5 - в 5 - в х Ея -. чо б о шо Ж З Ку ї- Ж х Б Я ЕЕ г В т ово т шо Е сх що ж зх ж » Ж її 8 ло й ХХ й БЕ чн ше 2 ше ще х й п ИН КИ НН Я шо ж і пт жо В ш в Б Е.Б ш в 'М Б ж 5 В 5 Хв Б В х Б 8 З 5 В шО я. й в А щ по жо В й В 5 а ж БЕ них ни ни он В: НН и с Ко ь ННЯ рми и І І НН хи ПР НН В оо У ОН НН В НЕ ко а рей 8 4 Б ш В Я Ж в щ 5 а т до в 51 ша ш М шо Ж оо 0 що ож о - У В я йод ж ож В до Шо ої5 5 шо дО Фо ю 5 ж й Ж о що я тов ВО Т и 7 2-й що о х Я - ж 7 ори ше ее що. ЗИМИ: ру Доп и НК о ВС НАС пр ері ЩО 00 - но і т Пор і Т 7. п Ве ї пси ее В ВСА-АБІ |з хданнно 509 са а» ШВУ 352 43 а 42о завіз сен М ооо сві зе Й Вл ее із хтвнобцикутї КОВІ 0 КУ п о М знаті ВХ са вам жинай пи НАС кс х юне: не аа ВВ яв віза ін гя зар ке
Фіг. 83. КОУ112 - Різні комбінації й 2 їх зхідні ХЕ гоп г 1 р т ян х Б снізі Р Е зом се Е х -р мере 23 - х Но ах м ях З Ж пої щі б ї ре й із Н з М 5 ї ли З ін х. З Аг Уме дис ї У їх У пкі спа хе КЕ 7 с їж т є з щ Ж й іл зала з Сук іс Но - - - н ких і ди заж хсаді н 5 ве 2 - Нукне ня ДІ | с 23 Док Не Ме на т г й ЕН Же Ж Я ще М МЕ -А : Я - щі ях | 232 зга усна З ве р го Ех Е та тож іх хі зи що с. і Не х Ей в Ж ги ; 23 іря ід п 2 . 2 хо й 5 Е ря зх пвле о о х - Я КЕ лева ; те і БЕ 5 | Я ще ра З г за смон ля о зе. са щ їх - Аме хі чук шо 5 М й т - я р и ломі в ї. ж не. КЕ - г д З та М х т сш сх МЕ Ж ї Щ щ З ї й м с їй Тай й Хе о жи Б І хі пабі и ко, щи п - їй хх - ш Де Зв п 1 о, но - ній 5 СИ ях о. З де гій ХХ ; Ж й 186 ки г шк - «і В З Ту 5-5 г ше ж т до Я х НЯ ще и о. о о о -е - а КЗ й бд с о з х ж о. с с 5 х Я с. о зв с і ле г а 2 З ій 55 о. о ш - Фо 5 в Ве сш - е і о п з шо шо до іс. 8 о її -8 - ше й -8А де п -в6 и о 2 о ОО що о да У Зх Б й З як о і о У с ЕВЕ. є о 15 Є дм их Кох о ще о /й у що У зі ї я ЗУ : о д ас с 5 шу о й й 32; Бо с ЩО о 8 -а8 й 233 нн ї; «2 І і о с 5. Дай о охі - сх в нк. 1 8.ї ідві га ЧІ ЯКО о о с. 4 8 по ш імі з о ла ш зісу . 1 2 тк ря я те ДН о сх о КЗ Е .13 У ї В -- с г. т КВ ї Її й х й ре с З хо и ик ДК КЕ Мн «а зх х зв ЕХ ЗО г о це ря р г Еге х о й й сво мох : 5 свт - о 5 й К тннс Ам 205 Е х тв що І! в го раза «з х а Я ві кс ж че 7 : тоБку ш ді їм Ме 5 в омії пеня : Алкі мер М. х пли ко пе 18: ще иІЯ -яБ Кл ткіщ: рчаг т єни ати - Ко -т о зий 5 пу зв ди 95 Ме; Ш - х х Я ще р і Нук ванн І -7 х д хіт ри о т е - 7 ші Уклегв ях ДНК Їм 5 ик ТЛАТН: х Е Е ї ше пе яд сід -тя х Ех хавубі й г Шк г 5 5 т й з ве ди 05 поті це в З тк но г га те 15; дз ре о й о її Ге д її де -7 іх зна й с. 2 Зх У ня х га ЕЗ зи о Лрин й 1 що 2-5 2 О зи и отРяз 7 кт стек 5. о уз Ід в З в 53 ді 209 Тем зи шо Ноя Ж Бе - : я сах шо ко се що я - я Ся хії кал св Ще ш ку г Ех х - ва ірла міх о по ов й ш кі Бе З - Коде хи о с о ще ; - г у. З бі до о в то 7 г З М с дже Скух У їх і с 5 сх В ре Я . с о с гер ж В 5 С с З. о по х Ко Ка ке о 2 о о . я в - Х о 8 с оц соех - гу 5 о с , но 5 Фі я Я в ве ш і С СО п З що - -
т. о За - д т
5. ДІ п З о я --ї Ах а о 2-50 во 97 о. , хідні Ах ня з 8.2 я - хі ло БУ х с с ДК -21 пл й Кім о. п. ла ря ме о о й я о й х із о Со а с . ї в Ся (33 с 7 свої ві з - св В в-ва з 7 х х ії п КОВО З о с і БО 312 Я ш ич дк т сля и . ме 2 КУ НЯ тні до в й Ві Бу й й. їв ера яб х х Е зів В Я ше жк пд 547 сої за Й 7112 Пс 3 Е комб лк. я пе я 1 ; оо » Бе - й Сн шкУ Ше їй - дак змераз кбІх х Оке вк ЕМЙ ре - тахої ай «29 їв Й ій за 12 салі щі що х - щі а й. іх їх їй - й Нук уван нг х Ді іпле в в Е 2 о Яні лей ня ДЕ Їяе зх зкеор пи о г Е р х ТЕ п 7 піямі: днк 7 (рт су х В х. х 8 зн Ів К. сх зн о З з Я го. 5 ве - лк що) х ту ж о я г - з го ж ги ії рн яд й я З ш я х 5 я 2 інн я З її хі А - є г лек ст хе ї-ека п о я ря кт ге Е ря 11 емо Ми Б що х БА по к щ а и Н ж слой п сок І КЕ ях й дн Н ні ре - о в7112 Деза мід пий я Е е с в ї цу . у І р Її; У З - х й аю Сх ЗУ З дже КОХ М ик лшко с ТУ г й рі ш дев бів о 25 с 5 Е ї ; вини о. 96 Те вх т що - СІ М с ше шо - ес РІ х М вия ке же КУ доня дк - с ря з т- є Е 7 ни ча З о с ох - 2 КЗ 2 уки о Я ; о й й КО Ме о. Ух дей р й р дя де о о Хо ше с а ї
Ф З. і ке ОХ Б Удо о. КК М Ед яр о. - й і в -щ 5Оа З б Б о. о о й «КЕ Я В ся о З. ще сі о Б с За ТЕ с 5 з з З с р с о хе я 1 у - до же с а о г. ї 7 хі я 4.95 5 те ня 2 ер ж а у -8 ах о с зе 8 і " і о М "Вт . в о ї й 3.3 ич тя , о 3 Бай іні х їх у М . ЗІ ї У З С У КО й й не ; ще ще 9.53 вна ії. Б 14 інації щ ве Яія щ-О 2 й «5 ЦЯ - р в. - г ідей 5 щ Ге ї ш за м Тіротеївкіняяие й еЕ из МАРК РІЗК Ж т Б проносів ові новітні вов тів. фейеіодебнівівівінввіюнеекліннютеюннонюнют,. кнеіанеовнноннноютнчеютнеттнненетон ти" нктнттн чнжнккльтникАнн чо ч- ВЕ щ со Щ в Ех в гу в х е Б Я ве ШИ 8 хе пе г. 5 з 5 ЕЕ з З я хх 5 во В ЕСЕ 5 стрів 58:58 53535515: ::1:1535 6555 о 8. 8 хх з. Ех 5 5 3 5 охо ож ов Б мов жОш Її Я о т ж Ж а Ж ра х ж х КУ ях х в х Ж ма х Бої ці х х ж Кк. Я « х а м. х х Б Є х х й: 5 85555538: сош шж е з- и з е и м м и В З п о и ше: Но Є п З и М хи 3 5 9 м БЕ 8 25 я я т й я я 5 Зі ч 15221955 і 12228155 пу ко ро реве т ж б рт Я. пт КИ ев ВСВ-АВЦенстехмлу Ж М В пи рані збізтвуолісв ВИ с ВН ОО Мини; шо В ВН и ом МИ Є ста то|нонохимто ск з ме ДИВО сонна ВО не ОН зіучниєсїі їх 4 В В В МК о і ня кВ С НИ ВИ шенрмлі із ях В НВ ВВ о ов а 000 Б шЕ. що и ма З ВМ СХ ВИ ОБ: ЗЕ В я Де НЕ В В ВИ КВ пода ша в В Пд Ї за ки т рнюї у ЩІ г при в їж НН с Н «Тк пен ке о ее ЧИ ЕД ЕТ НИ ВТ ЕЕ Ме р А ВН В ЕЕ У труді кю реене фр во рин нн кри ви ев м КАН вик миня мен ви БИ Ко ра ня вс жнюни 2 | ОЩЕ звієхмівч шнізнісю а нтемівиі ов перлів ії вісі ува от бакрутів я шкімеБтзаоіозвіажігніїі св роси на ання іс а ді іпля «я Во ЗД ді вищі нудне Аді зва, Вин Я В Аа вай ФАН МА ЗАМ ЖАН ЛАМИ Ля ПММ ВНЙ ї «Фі 87. АМО 232 - Ліжн кровотворних каїпнн щ Я -7 Ж ж дов о Ве пов хх Хіратеївкиіз; й а ов МАЯК РІЗК ХХ Б ла о. й МИ Аа иа й с. - вх по нн т В Ти Же я - вв х Ех Се їх шо Б ю в З БЕ Ж ж ох ВЗ х е ру З - В ш ОС ОС ОСЕ ХХ що ХВ що ха 553558 »:,5 38358558 55 х Б й б х я я ох т я 5 8 х З ЕЕ Б 5 к х Я 5 5 5 Я 5 Кк х сві р; 01150 я що х оо З З и А оо що що оОщ ОО х вх « ть х «4 кож ж з е г ж ж є х Фе х е к ох кох х З х » з ро хх : : ро - ве її ЕЕ 11 ЕВ ТЕРЕЗІВ А 1131111: 11:1:111:1535311:3135 1 сут: С ВИ КО ЛИЖ х докяЗ ї НИМ о, ори тля тя о у ВУ ВСВ-АВЦ свлісхко 1551355 ТА М зхізніюром знісвоно св НН и НН с: я ди и ИЙ я сосоря и пен восок ох КИ ОК ЮвН с Я щур ІЗ Пр) ех ТМ ТУ КЕКВ ява КВ енер о ВІЗ зр з йаи А М му КА де оте Ве ех з В М Ко; шо ем ОН КК тус бешаюдя МВ Ше ах ЖЕ Шен Ні дкюаках фо ше мюіва: З 61 о За ріівдівюівжгьм зжізівпі мий стрідевтов бе ї35і5аа зевіпвршміИ Ві паші ил ою ТРБУЯЇ кчкжму. реефетртерес фен п понти зви м Фря и ЗЛ уооє ЗВИ У НЄ точ пи он о золи зи: виді лиц ЗО Я гозюмє кю: іі свій міс дово НВО пігіта |до ов ця бі пре оріюгіявііК віз міІаі ом гобв ' і м- і З о я по пи р Зам и рад ді Ки ЗВ За пий ода зва Зв оди ЗИ
Фк. 85. АМ-Т209 - Лінії хровітворних. клітин де І до з. з 'Яв У по «ВЕ щоб Протеїнкіцази ре Я що МАРК РІЗК Ж м ЕЕ - М дощ р в По і ов в оє я й ш ВЕ З В ВЕ з Б А Е - В ОЖ жо БО Ж Ж 5 8 ш я ж - 5, 5. Е 5 Х х Б 23 ве 5 БЕ 5 5 Б 5 ш 5 53513552: 5555 ко в 5 5 5 її их З 4 р во х ж Я Ж вок хх ОЗ е 2. Ох Ії Кі її 5555 а шо хз 11915555: 15555555 ше ши ни з Нр в не І и: не С В З В: ВН А В ЕП З УМ ВУ а 88 58558533 853955 Ж Б Ж 5 КК Ж В Ко К Б 5 КК Б х Б КОЖ В ЖК В в КЕ Ж Ж я Ж КОКО КО ЕЕ Б ОВ Ж БЖ ЕЕ ЕЕ Я Є ЖЕ ЕЕ Я Ж ЕЕ З 8 ЕЕ ЖК Я й Н ї т ї 7 Я І : ї Н Н У ОКОМ ММК З - Ва ВСЯ-АВИ кт со м Гмв'знів ав дв ад Мет БК115Ю тк аг аж іні іа італ мкізи ВАВ НО УХА трос ет т дна нн потя ЕЕ С зм кое моя мно на кор пкквнвснох Із ще Ма Ж вх ще х БЕЗ Б златтаілі ам -- 0 ва в МУ. тм веде, ее й ще ей ен хе «елми ПЛОВ и КЕ Я зо МІВ ЕВИ СОЯ в ххх 00 ЩА: й Кт тет Ту і КУКИ я сх УМО ПО. ВОВИХ вна ви а нн м- тт ТЯ т РОЮ, с ; пееск вузі осикчна 1521 ранві діт єи вміовізеа тові сю ізіоменозівм| моз ивіню вера він ізо ва мя є ТРУ же КИТИ т тояділюьняу 1215 Ваз |ак віки свзвіщ 25) ді ідотокв аувівем оз аввізнт те ІКІБм зміни вати м У І5а3 за свт ЗВВ а де ком в и в п о п и п о п в п а п а а вн п пи В А и Фі, 59, КО-7112 - ЛИ кровотворних кдітниу
0 1 --- Розчинник 2000 ! оо 2705932 100 віко 1 Д Я 4 ж У УМисплатню З мр/ке біти Бе і шт З їх черв р «фу 2705933 100 мук х Е р НЦясплаани 5 мік х А шт ще; ш То. а дик в ма и ; ре ШІ Я АМО не ; | во в « вел «вах рен: р ПОВЕ, в юр че рив й ; пи й ще в торіяця і з М пеня кинь і зерня і; пон и нини з опо пен ен ня Ко їз 16 їв 22 кування Час пані) пианвкається Й Фіг, А. інгібітор МОМ і Писали яри пухлині НЯ 1500 зе «ре Розчинник КАС Кк Роуз г спдоЗ М ; 4250 М Розчинник ж Циспи 5 мі/ке й - 2705932 25 мк/кс я ФОБ В 0010004 2705932 25 мік; Ве Е я НЦисплаїиня З мг/кг де ЕЗ Ки г 750 им 5 де Й ШКО Ед р до ай прин шо - 5 вою ла ни "ро. 0124 250 ШИ ссанний ей Кк, 5 29 25 пвсплатим цисплатин Часдві)
фіг. В. Інгібітор МОМ2О ї Цисплатин при пухлині НСТІЇб 1500; ее Гезчнниик ов р-н натрій хлориду яке Роззинний к 12,5 мій СР 18505 - Я 25 мкг зни нахрвій хлориду СА ей 33 5 мед я 1 міукк СР їх то В 750 ш не Й нення НИЙ о вевани Ше ; Ух щі пк Ге донвння жи тепла мини пане коня зни мин нн спла мон: помно миня пиво мин хонанє вн її 15 ! га 55 Сет Сет Час (ну Разчининк (27 У 1 НК, Я гот БЕК. рН р, Тагібиор МОМ ЄРТАН при пухлині НСЛ1Ь іні хування МОМ з . інбдбуванця мамо з . Доксопубіице 5 мох Датсоруєтнях (ТО маеукт) то мета аю Розчниких т позаннних й І а ухутівнихк Кк розчинине А 1 е Бодтиник ою 5 міукг Доке А їх к ко розчинник 1 міїку Доже у, до ся ЗХ3 15 ікрою Резчвиник В. з ак 9532 15 мийкк к Ббоззниник й Ех нео) я 32 15 мий вояк Док; я Е : п ЗХ мітку ЗО кауке Док ї ЕЕ - і Е М сх Е 1 Е Й ШО! Е те4 ; є 1 й З ї 4 А зві 5 ГУ й де ро й оожесох М і в рий ш і ев УА с косо НИВА й не ру нд ен Ж подо Е с ника Пн. ве ЇЇ сне ї тк 57 вхо Я ення ртттун уеу ун рн кдт флттннрууттт ж 13 ї 25 2 БУ 35 | за 5 Н Часідйні) ' Н У пок щі заз Доке Доке Ложе Доже Геохнипик 2705932 БУВ, Б Кібуоліс РОК. рН Я фіг, Ю. інгібітор МОМ ї Доксорубінан при пухлитах 5І5А-1 Тагібукання МЕМ СЮ ївхібукання МОМ т інтібуванця ВКАК твсібуцацив УЖ. а Боззййик з Розчин оо тав КНУ НК мелкт ск 519 Розчинник) п ЗІ НЮ мік СК ОдО Базчинвику Зоо - - я ; пл до ще. ; й с 1 МТ ОКО Зо моху (4932 Кщннинк) МЕР ох НХЮОВЯ НО мікх (КЗЗ Розаманих ях 1 А ТЕЗЕ ТО хгакк Кк УТО59 НЮ маки - ї --- ХХ 10 как 2705932 НКР пУКЕ БО осям Е Е 2 ЕоО- 5 т ї Кк ї -- ся х х щі - х ок Ж ві Бион и Ж к і у 2 ї я ш х 1 я -ч З я ри гЯ і Мт Ж 1 В Не ЩЕ ря май за. ей Ге і я - - | одн і Мне Мн 5 - З он нн нини З ї и | жири ГУК а и минав їв їй я що Не 20 Час лий) "рак Часіднії тукАККи, і НВК я пруці 1 КЕНКО яй и демь Імені боїне десділження ішодецее перорольне Ї ЯНК віруні коміннанії ВІЗИ ця 57 демь сечі явелення) Раззипник ЗЕ ЗК НК УК КН 195 Тесс ОО БНОО Бозчиненк ТОНІК ТК ГИ, 195 Рено БО. рі 5
«ік. Б. Івгібітор МОМ та ми'чоування ВКАК збо МЕЖ про пухзинах ЕКО ме зе мацик ше ря розаникик Й хмаро ою Ботннних г рол нега ковка Ж я Ї жо ват босхуку : - і ЖЕЛОТЕВ деки ших ї І . ЗБЖІТО5 йная й Е ке ко котємевитвонмя у с шо хо весотовдтЕ от ЗІ я сш в пошті ки ; а ! не щ | по: с 5 Е «Ж й
8. ЕД "Еш з тн з вчяжни пен и в о п в в МЕЗЩЯ Ко ж х хі та ци БУ 23 слони зиаан пон она нн нн в кн пон повинний плани ї Й Й х НУ їх Ух и: ху п Час с) лікування | Чисіднії зачинається пиац ІН) починається Резоннвик му о. Рожчинийк макро пззининЕ -7 То-ж. ВОНА дбИК й що ро Яких БО цКЕ в х ї ж зов жк ий х Коси ТБООУВе Біпужке щу Ооожжеі ся НОсолюкев с од озеро ба вмезкаєте ния й ! их БІ Н Я о. ту й ! Як х кі и Ж Е хе шу -Ж 2 ! я пн-- - і ж ш- ї Н Ж дшнЙ ж рхвом 2 і ет ж рн ї 1 Пора сни пін її Н ро а жовхохюю ях 1 фе желе їх В і се зе ДИВ унод дорзятитттютттртттттянтр тру нт ї з но 14 ту 70 їх Й Є. « хи їх 17 тк хх лікувантя ! Час ліку І Чах іно) тихчинається починається ще Ві кри спупемцані з уезузьтах олацерногоа сліпого дослідженця спохевце перорольне висзенняї
Фі. Б, інгібітор МОМ за гнйування РІЗК при пухлині 187 р й. х ро же роззианих 3 розчнивик ля Реачининх 4. роз» я Н ті о м ; їх і хе Зчи НЕ се рос воззавник я 2705933 100 мік - | схо ни вий прозннннк я ЕЗ | НИЖКЮВ 5 мейт є «чинник с Е і пн КХюОю 9. я, м ве чить й дО с НИКЮЮВО З вики з» 2705932 ЦЮ маки Ж рад увк ОТ ' ох - ОТ т 100ЮОВО 05 мік я 2705932 5 миікт Е- я г 8 |і я І до Б Н рани хо ОО ві що режи БО рай дО сни з 2 Н ом ин Я га / НА он інн нин: житя пен пивні вх зон в поні ово зал нан пайво в режи на в В 45 15 за в т за зе т Часідні техв вої Часідні -вхчяжи р ж, - НЕ Ї є!
ж М. Група пБИРИ п А ппницннк Мох свй 0 Боачи нкмх юне Розаценцк: 2705932 100 пилка І 90.5 Розчничико 2705932 5 пане 1231 сення ЕН замки па розанини ук 16009089 5 тиф ротивих 101.5 лООБОД9 О.Б пдКостохзняннк 497. М ен на вини 1008089 0.5 пдікак 2705932; ЗО0о0не 5 токоз ЯТОБУЯЕ люк і вхо с-- юю ло ке 0000С2О ЗУ тв Розчинник СОЧІ, То Гаев КО, рН Ризоннник 705932 БУХ ЕЛ, 195 Ріоковіс БОВ, рА В
Янг. С. не ітор МОМ та івхабузанзя МЕК вра пухлині АТ ТО розчинник я розчанник Бон Н «а Розчинник о розчзниних Кон ЛРІЛКІВ т мік є Руухзивнах 1, - ї й як Я 12519 3 міки є Бюзеницнх 7 Рол Розфинвик ою ДЧХ ЦЯ хі 7 ЗНА, х тасіочииник о 2703932 5 мкг ШО ЗХ 00212819 5 мік їх 2705932 ГОЮ мий аше ся ПИ ЧОН гпгх Е і З ЗР2ЩІЗ Її мкг ою ТИХО 5 муку нний х Н КЯ поді з - те ев Сех зевннсвовнни виносних пон пив пи пан пон пивна ин древні нітриту ут тт їв 15 25 - то 18 23 25 Часідні Часіянії т ОХ у порівняні з ЗО 1 мук: Разакник (ХК РОК УЖ ТМЦ, Ж техеп ВПО ВН да Розчнинник СТ ЛТКІК ТЛО ГНН, 175 Ражоміс БЕК. рН ВЕН во ор МОМ та звгібування ВКАЕ при пухлин АЗ75592 мою З «з Бозчннпнк зба х зх ЖТОБОЗІ НК мкл о Бозчнинивх З бе : ; ней 12 1 уник г Розамницко 1 щовю. ях тек ЗБ3ОО5 1 мок я Розпинник о Е Я Е т ян 355 БО мкг 3 2705933 НК мен оз щю- Я Е ке, пе ВЗН 112819. Разаваник І х имя : - ско ма чдс0- р. ОДБ 2839 0 мийки я 2705953 НК мтуне Кз них М скйя Шо ж рн БК ФАЗ ДХОБОЗХ 83 сти 7 | як Груба РИ, нини т " гани т т гзам Поумомме З ДВІ ЛЮ. Моучмомиє 1 як хо В то нич 2оа Бебик ПОВЗЕ Час см) Оки у ее ПИВ Сліце дослідження МАМО 5: зцічення р являють особова порівняння п ванн із'труттаю потрійної мом ВВ А ИНА ЗИ тр ВАННЮ ---ЖВОМва ірнеко ЗРОБНЯ З Зелткнх ВВК Я ре ОО ..--ВЗІВВЧа 1 пів ВТБ діви... 1.28.
- .оумгішеінн ушик к " Й є я І5лОоке х2їхгозаи озчивних НМ Я) СА Розчниних ОО аК А ГНН, Б Рійготіо ЕВ, рН 54 нка пан ; чех о нд «ЛО5АА «33225137 ик даЗОз. пезепнмих ЗО Б1ЗЯЕИЗаюВУК ГО ТТН, 195 Рішеоію ВОК, рН ЗВОВННВ ЗІЗ ТЯ ВОЗ ЗВИК ВТ
Фіг. 1. Коменпвмія інгібування ММ, ЯК і ВЕАЕ при пухлинах ЕКО ж РІЗК з БАДЕ вІЗК я МОМ сет з пз ша семнисихи й Тож Рімеминнак б'ш7 ЗУ 1 міїхк ях Роуукшхк ї які 3 ВТООХО МКрАКТКе х БозянаниКО Х хм! СКБІВО В мітиг т Тодхнонки Б ЩО дю хувюзіймекостомнйнкі З ШО нова ЗИ ЗЕОК рож ех Шо зі ен ЗММНОЮ5 Мі мехс я їі; Х чі Рогівмевк Її Уа г ! УЛУМУ! Мен Код І: Я Ко я я ші ий пхкні роннне пох сао В і Мис одн В То зрднюноцжя піні сн вн Шов ча син Шон Донині дення конк нення 7 і ро х т Б їх те ши арте Час дю зідсідці МІУ ВАХ лок рувийноки «7 пк зт: ЗБ І НА мсек в Безчиохох 2 Й Сни лосвіджених КМАМО А: пваченлх В халякть ой ОО 1 са 112819 Му ювке я Виною ї порікнясня із грушимо лоцвійної коміка 5 ве вн пн ри вання Б 1 о Фозчанинк З ГО КВ, х «кі р ре 195 Рідловіх БОМ, ВН У шо Дж Фозминних З? 12 МОЗ ОТИ 5 в ж песо Й по н ІБ КМІВІД. Кб ріхопіс БО, рН 2 83 ня дують Кк 12. з 2 Чорт «Фіг. 3. Комбінація інтібування МОМ, РІЗК і ВАК при пуханнах ЕС (монотералія проза подвійних комінівій) МОМ інвівіов я Вохогубісів (упо ку МОМ піввиюп я Оохогибісій Олек) що лаки Я мае Гозаминик кри дз и хлориду роя Ї г й ї й Розжичникою шк ик Я гозчиМиНк в о-н Ваурій хВОрилу Б рок Но та пк 5; І ме ке Доке : Щ сх Вовчинвнх з З миїкт Доке г 1ще. р ТЗ М мак: т реп вах ге свої Фі мм ; мрій - І хлорилу жоозщея 213933 30 мій ов бен матрій ш По ВУ . І 2 т хлориду ЕК Я 7 270939 М) майке я 10 міллю Е та 3705932 30 мкг ЗХ «кг Доке у як - г і ш ге і ДИТ Й и. дю ою М х пвх Ден чнтоюожосття оо нд р Порося Н їі да т В 1 Н пом 5 13 Н 15 нн ними вана З плов пи й Ше ї ! хо | ІЗ Часідні) Н І й Час лю; Розчинник (27059372): 1575 НРЕСЮ, 136 Рімтовіс БЕЗ, р ЗА
ДФ. З нггтор МОМО і Доксорудіцна при пухлинах МобвіЗ 2хюЮ- ж КА - Х я Гоачнинисе Розчинник р З і сде Вазчинивих ЗВУ ЗО мік Бо іх Бен НЕЦУ "7 «Еоу. че. жк Г- мар ЗМО МУ мік з Роззинине х ю «я 1090О8БО 0 міуке я 70, Го А т ! й вр«ващи в Ї » веощи іа их пикнних моли ит маних прп пит или зах линии пилових лижних пинви пелети ПИНННК о КЕ 20 Час Гдніх Еетішваьнх С ЕО0ООВОХМ З 1З1МНІ, 39: Тева БО рН 2 Розчинник ОЗ 1 ТЯ, 196 Рінхатіс БЕЖ овіН А тіг. 1. Інботтор МОМО за інбетор МЕК при пухаинах Моїмії
2000 «ше Розчинник 1750 -4- Цитарабін 50 мг/кг л здо 2705932 30 мг/кг йо 0500 А, -ак- Цихрабік 50 мг/кг «в - то мб Ж 1-2705932.30 мі/ке 5 по / ; х, 1000 Я І 5 двів вводять х тв р З 2 дні не вводять Го ра - о в г Шия аю рам не 5 у ож шир оово 250 рес: за нн Орос рт рент риття 4 7 о Ко) 15 15 лікування рі з 5 Х ; І починасться. ! й Час (хі) Возчинпик; 1595 ГИВИД, 19 Рійгопіс 68, РА 9, і Розчин натрій хлориду
Фіг. М. Інгібітор МОМО ї Цитрабін при пухлинах Моїтіз ще то до 1500 | «Же Розчинник о КСВ З Е сш ВБазчнивзик ою Децитноїаз 2,3 міке а - о нав ЗОБІ ЗО куки я ФСБ Е : ле В ОО СЮ муку я Децитаоів 2,5 МГ/КГ їі в - сиди ОД МИ 2 зни мн 8 т2 175 їв Чесні Бозавеник СТОК ГУ Я ЕЦНД. 19в Рідесяір РБЯ, ВНЗ «Ви М. інгібітор МОМ і Демніаеоїв пря пухлинах Мої А Заро й Й Зров- і -ар Розмисних (БЕЗ) я Рохекцеих РН Я - 1 -- Розчилвих (РЕНІ Руки х (р БА а зи Батнцник ВН 22) АМКІ 232 30 МЕРЕ кі І за сю: Ролчянннк ННІ) ж АМКУ: 232 30 мкі кг у; 5 мех -к НА мійкг ою Розвицник 3 НЯ т В зов кА РИМУ ейку ж Розчинник срЕ Я) Б 3-7 У мк АМС РЖК Ж хт/же ї ТАБ З мрке я ЗМ 332 З) мулкх Ж во Жов й га 3 - 1 ГЕ З Х з х гаяЇ - ш 53 Ям 5 а8ко4 щи Я во Ж рі х 1 : : йо ної ас р 2 ї 2 4 ХЕ щої шт вхо ща п Твен птн пошти 1 в ШИ ман пк ад охо в ЕТ няння 00 ВВІВ т го Ко 15 га Часіляі) Часія) Розчинник ПТН ККОСЯЗВ ПМ, Б ве МО рИ Резчивинк СОБАК БУ ГОБЦ, ГХОРижов БОБ рН Я фіг, 0. (врібування МОМ і Серафреній МонніЗ
UAA201606309A 2013-11-11 2014-11-11 Комбінована терапія, що включає інгібітор mdm2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, для лікування різних видів раку UA120750C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361902717P 2013-11-11 2013-11-11
PCT/US2014/065034 WO2015070224A2 (en) 2013-11-11 2014-11-11 Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120750C2 true UA120750C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=52001089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201606309A UA120750C2 (uk) 2013-11-11 2014-11-11 Комбінована терапія, що включає інгібітор mdm2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, для лікування різних видів раку

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20160287569A1 (uk)
EP (2) EP4039256A1 (uk)
JP (5) JP2016535795A (uk)
KR (3) KR102473485B1 (uk)
CN (2) CN105934255A (uk)
AP (1) AP2016009243A0 (uk)
AU (3) AU2014346354A1 (uk)
BR (1) BR112016010564A2 (uk)
CA (1) CA2930244A1 (uk)
CL (1) CL2016001131A1 (uk)
DK (1) DK3068393T5 (uk)
EA (2) EA202092456A3 (uk)
ES (1) ES2916721T3 (uk)
HR (1) HRP20220718T1 (uk)
HU (1) HUE059351T2 (uk)
IL (2) IL245568B (uk)
LT (1) LT3068393T (uk)
MA (1) MA39094B1 (uk)
MX (6) MX2020013670A (uk)
MY (1) MY192088A (uk)
NZ (2) NZ720766A (uk)
PH (1) PH12016500871A1 (uk)
PL (1) PL3068393T3 (uk)
PT (1) PT3068393T (uk)
RS (1) RS63348B9 (uk)
SG (1) SG10201902429PA (uk)
SI (1) SI3068393T1 (uk)
TN (1) TN2016000176A1 (uk)
UA (1) UA120750C2 (uk)
WO (1) WO2015070224A2 (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0809366B8 (pt) 2007-03-28 2021-05-25 Harvard College polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, método para fabricação do mesmo, aminoácido e composição farmacêutica
US8859723B2 (en) 2010-08-13 2014-10-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CN108929375A (zh) 2011-10-18 2018-12-04 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
JP6526563B2 (ja) 2012-11-01 2019-06-05 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
EP4039256A1 (en) * 2013-11-11 2022-08-10 Amgen Inc. Combination therapy including an mdm2 inhibitor and dasatinib or nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia
US10905739B2 (en) 2014-09-24 2021-02-02 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
SG10201902594QA (en) 2014-09-24 2019-04-29 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
TWI711452B (zh) 2015-02-20 2020-12-01 日商第一三共股份有限公司 癌症的倂用治療法
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
JP2018528206A (ja) * 2015-08-28 2018-09-27 ノバルティス アーゲー Ｍｄｍ２阻害剤およびその組み合わせ物
WO2017037586A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combination therapy using pi3k inhbitor and mdm2 inhibitor
WO2017200826A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Assays and compounds for treatment of cancer
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
US20190240210A1 (en) * 2016-10-17 2019-08-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment Method by Combined Use of MDM2 Inhibitor and DNA Methyltransferase Inhibitor
MX2019008458A (es) 2017-01-17 2019-12-02 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteina cinasa para promover la regeneracion hepatica o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos.
US20210186946A1 (en) * 2018-04-30 2021-06-24 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer
CN112804994A (zh) * 2018-05-25 2021-05-14 卡托斯医疗公司 治疗骨髓增殖性肿瘤的方法
WO2020023502A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
TW202034918A (zh) * 2018-12-11 2020-10-01 美商卡托斯醫療公司 治療眼睛病況之方法及組合物
CN111434353A (zh) * 2019-02-02 2020-07-21 中国科学院上海营养与健康研究所 Ras抑制剂筛选及疗效标志物
WO2021018032A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition of mdm2 inhibitor and use thereof for preventing and/or treating disease
TW202128156A (zh) * 2019-11-14 2021-08-01 美商夸格智財控股有限公司 用於癌症治療之btk抑制劑及mdm2抑制劑之組合
US20230218575A1 (en) * 2020-06-15 2023-07-13 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Microsuspension of an mdm2 inhibitor and therapeautic applications thereof
AR123227A1 (es) * 2020-08-12 2022-11-09 Servier Pharmaceuticals Llc Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115089585A (zh) * 2022-08-05 2022-09-23 中国科学院大学宁波华美医院 Mdm2抑制剂rg7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
KR20070073791A (ko) 2004-10-18 2007-07-10 암젠 인코포레이티드 티아디아졸 화합물 및 이의 사용방법
BRPI0706621A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-05 Amgen Inc composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio mediado por quinase em um mamìfero e para tratar um distúrbio relacionado com a proliferação em um mamìfero, e , uso do composto
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
PT2137186E (pt) 2007-03-23 2016-03-30 Amgen Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
EP2231661A1 (en) 2007-12-19 2010-09-29 Amgen, Inc. Inhibitors of pi3 kinase
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
EP2278973B1 (en) 2008-04-07 2011-11-02 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
EP2387570A1 (en) 2009-01-15 2011-11-23 Amgen, Inc Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
JP2012518037A (ja) 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012037A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
EA201270051A1 (ru) 2009-06-25 2012-05-30 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применения
EP2445902A2 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド ＰＩ３Ｋ阻害剤としての４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
TW201111362A (en) 2009-06-25 2011-04-01 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their uses
EP2818170B1 (en) 2009-09-11 2018-12-05 Amgen, Inc N-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridin yl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
KR20120031734A (ko) * 2010-09-27 2012-04-04 삼성전자주식회사 급성 골수성 백혈병 환자의 시타라빈 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법
WO2012106299A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US9216170B2 (en) * 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2013144923A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of a raf inhibitor and a mek inhibitor in the treatment of melanoma
MX362896B (es) 2013-02-19 2019-02-22 Amgen Inc Cis-morfolinona y otros compuestos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
AU2014223547B2 (en) 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
JP6377123B2 (ja) 2013-03-14 2018-08-22 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのヘテロアリール酸モルホリノン化合物
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
BR112015031397A8 (pt) 2013-07-26 2018-01-30 Boehringer Ingelheim Int volasertib em combinação com decitabine para o tratamento de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica ii.
EP4039256A1 (en) * 2013-11-11 2022-08-10 Amgen Inc. Combination therapy including an mdm2 inhibitor and dasatinib or nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022012320A (es) 2022-10-27
US20220280495A1 (en) 2022-09-08
CN105934255A (zh) 2016-09-07
JP2021004259A (ja) 2021-01-14
IL245568B (en) 2021-09-30
CA2930244A1 (en) 2015-05-14
SI3068393T1 (sl) 2022-11-30
SG10201902429PA (en) 2019-04-29
PL3068393T3 (pl) 2022-10-03
PH12016500871A1 (en) 2016-07-04
MX2019009853A (es) 2019-10-14
EP4039256A1 (en) 2022-08-10
AU2020201321A1 (en) 2020-03-12
MX2020013670A (es) 2022-09-30
AU2022201495A1 (en) 2022-03-24
LT3068393T (lt) 2022-08-10
DK3068393T3 (da) 2022-06-13
MX2016006025A (es) 2016-12-02
HRP20220718T1 (hr) 2022-09-30
EP3068393B9 (en) 2022-07-20
DK3068393T5 (da) 2022-08-22
WO2015070224A2 (en) 2015-05-14
JP2023033414A (ja) 2023-03-10
EA202092456A2 (ru) 2021-05-31
RS63348B1 (sr) 2022-07-29
US20190290630A1 (en) 2019-09-26
MA39094B1 (fr) 2020-06-30
US10881648B2 (en) 2021-01-05
KR102305351B1 (ko) 2021-09-24
BR112016010564A2 (pt) 2017-10-10
WO2015070224A3 (en) 2015-08-13
PT3068393T (pt) 2022-06-14
JP2016535795A (ja) 2016-11-17
MX2022008175A (es) 2022-08-15
MA39094A1 (fr) 2018-07-31
ES2916721T3 (es) 2022-07-05
HUE059351T2 (hu) 2022-11-28
NZ720766A (en) 2022-02-25
IL245568A0 (en) 2016-06-30
KR20160074012A (ko) 2016-06-27
RS63348B9 (sr) 2022-10-31
EA201690980A1 (ru) 2016-09-30
KR20220167335A (ko) 2022-12-20
JP2022009805A (ja) 2022-01-14
JP6972274B2 (ja) 2021-11-24
AP2016009243A0 (en) 2016-05-31
NZ758548A (en) 2022-02-25
AU2014346354A1 (en) 2016-05-26
CL2016001131A1 (es) 2017-04-17
KR20210119550A (ko) 2021-10-05
EA036942B1 (ru) 2021-01-18
KR102473485B1 (ko) 2022-12-01
TN2016000176A1 (en) 2017-10-06
IL285646A (en) 2021-09-30
CN112933236A (zh) 2021-06-11
US20160287569A1 (en) 2016-10-06
EA202092456A3 (ru) 2021-09-30
AU2020201321B2 (en) 2022-03-10
MX2020001550A (es) 2022-04-26
MY192088A (en) 2022-07-26
EP3068393A2 (en) 2016-09-21
JP2019142916A (ja) 2019-08-29
EP3068393B1 (en) 2022-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120750C2 (uk) Комбінована терапія, що включає інгібітор mdm2 і один або більше додаткових фармацевтично активних агентів, для лікування різних видів раку
JP6899975B2 (ja) Ｍｃｌ−１阻害剤
EP2694485B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments
US9296687B2 (en) Modulators of HSP70/DnaK function and methods of use thereof
EP3692015B1 (en) Novel glutamine antagonists and uses thereof
JP6440212B2 (ja) メトホルミン及びジヒドロケルセチンを含む組み合わせ医薬、及びがんの治療のための使用
JP2017530984A (ja) ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
US20180273580A1 (en) Novel 7-dehydrocholesterol derivatives and methods using same
JP2022516685A (ja) ホスファターゼ結合化合物およびそれらを使用する方法
CA3222549A1 (en) Combination therapy for cancer treatment
AU2022283915A1 (en) Line-1 inhibitors as cognitive enhancers
JP2022527451A (ja) Ｐｋｍ２モジュレーターおよびその使用方法
EP3261628A1 (en) Cholesteryl ester transfer protein (cetp) inhibition in the treatment of cancer
WO2023220227A1 (en) Treating diseases and disorders with irak4-modifying compounds
WO2023035005A2 (en) Dual inhibitor of histone deacetylase 6 and heat shock protein 90
CN117285590A (zh) 一种化合物、其制备方法、包括其的组合物及其应用