CN105859638B - 一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。该化合物对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

Description

一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为***的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，其化学结构式如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。
所述的卤素基团为氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基。
所述的烷烃基团为甲基或乙基。
所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；
2)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基苯硼酸盐酸盐通过 Suzuki反应得到联苯化合物；
3)1,1环丁基二甲酸与单取代或双取代的苯胺在氯化亚砜条件下发生酰化反应得到单酰化的丁甲酸；
4)联苯化合物与单酰化的丁甲酸在HATU缩合剂的缩合作用下生成具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物。
所述步骤1)的具体操作为：将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮气保护下进行反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得到红棕色残留物，用层析柱分离红棕色残留物，得到红棕色固体7-溴喹唑啉-4(3H)- 酮。
所述步骤2)的具体操作为：将7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到联苯化合物。
所述步骤3)的具体操作为：在氮气保护下，将无水三乙胺滴加到1,1环丁基二甲酸的无水四氢呋喃溶液中，冰浴条件下搅拌反应，然后向其中滴加氯化亚砜的无水四氢呋喃溶液，搅拌反应，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的无水四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到单酰化的丁甲酸。
所述步骤4)的具体操作为：在冰浴条件下，将联苯化合物和单酰化的丁甲酸加入到无水四氢呋喃中，再加入HATU，搅拌反应，然后向其中加入无水三乙胺的四氢呋喃溶液，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物以及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，通过2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺反应得到7-溴喹唑啉-4(3H)-酮，再与对氨基苯硼酸盐酸盐反应得到联苯化合物，并通过1,1环丁基二甲酸与单取代或双取代的苯胺反应得到单酰化的丁甲酸，将苯胺中的取代基引入到单酰化的丁甲酸上，然后联苯化合物再与单酰化的丁甲酸进行缩合反应，即得到具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，该方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的合成路线图；
其中，化合物1为2-氨基-4-溴苯甲酸，化合物2为7-溴喹唑啉-4(3H)-酮，化合物3为对氨基苯硼酸盐酸盐，化合物4为联苯化合物；化合物为5为1,1环丁基二甲酸，化合物6为单取代或双取代的苯胺，化合物7为单酰化的丁甲酸，化合物8为具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物。
图中标注的具体为：
a.HCONH2,MW,150℃；b.Pd(PPh3)4,K2CO3,H2O,dioxane,100℃；c.SOCl2,Et3N,DCM,0℃； d.HATU,Et3N,THF,rt.
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，该环丁二酰胺化合物在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的结构式中含有喹唑啉酮基团，其化学结构式具体如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。所述的卤素基团为氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本发明提供的具有抗肿瘤活性的候选药物环丁二酰胺化合物的制备和活性筛选方法。
实施例1
该具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的结构式中，R1为氢，R2为F，通过以下步骤制备 (参见图1)：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸(化合物1)与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)
将5.0g(23.14mmol)2-氨基-4-溴苯甲酸溶于80ml(2.01mmol)甲酰胺中，氮气保护下在 150℃、功率为300W的微波条件下反应1.45h，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后旋干，得到红棕色残留物，用层析柱分离红棕色残留物，得到红棕色固体7-溴喹唑啉 -4(3H)-酮1.89g，产率36.3％。
2)在四(三苯基膦)钯催化反应下将7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)与对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki反应得到4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)；
将0.87g(3.87mmol)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、0.61g(3.52mmol)对氨基苯硼酸盐酸盐、1.46g (10.56mmol)无水碳酸钾和0.4g(0.35mmol)四(三苯基膦)钯溶于90mL 1,4-二氧六环和30mL水的混合溶液中，在氮气保护下于100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到黄色固体4((3H)-7- 喹唑啉-4-酮)苯胺0.72g，产率85.7％。
3)1,1环丁基二甲酸(化合物5)与间氟苯胺(化合物6)在氯化亚砜条件下发生酰化反应得到1-((3-氟苯基)氨基甲酰)环丁甲酸(化合物7)；
在氮气保护下，将1ml(6.94mmol)无水三乙胺缓慢滴加到1g(6.94mmol)1,1环丁基二甲酸的无水四氢呋喃溶液20ml中，冰浴条件下搅拌反应30min，然后向其中继续滴加缓慢0.5ml (6.94mmol)氯化亚砜的无水四氢呋喃溶液5ml，搅拌反应2小时，再向其中缓慢滴加0.77g (6.94mmol)间氟苯胺的无水四氢呋喃溶液20ml，搅拌反应2小时，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到白色固体1-((3-氟苯基)氨基甲酰)环丁甲酸0.51g，产率30.9％。
4)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)与1-((3-氟苯基)氨基甲酰)环丁甲酸(化合物7) 在HATU缩合剂缩合下生成目标化合物(化合物8)。
在冰浴条件下，将0.13g(0.53mmol)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺和0.19g(0.80mmol)1-((3-氟苯基)氨基甲酰)环丁甲酸加入到15ml无水四氢呋喃中，再加入0.36g(0.95mmol)HATU，搅拌反应30min后缓慢加入0.07ml(0.53mmol)无水三乙胺的四氢呋喃溶液3ml，撤去冰浴，室温下反应过夜，反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到目标化合物0.18g，产率75.0％。
所得目标化合物的结构如下：
理化性质：mp:>300℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),9.83(s,1H),8.16(d,J＝ 8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(s,2H),7.80(d,J＝8.8Hz, 2H),7.73–7.66(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(m,J＝15.2,8.1Hz,1H),6.90(td,J＝8.5, 2.4Hz,1H),2.69(t,J＝7.9Hz,4H),1.92–1.81(m,2H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.69,170.42,161.26,161.03,149.67, 146.35,145.78,141.31,140.01,133.97,130.60,127.87,127.03,125.44,124.43,121.59,120.90, 116.17,110.56,110.35,107.32,107.05,56.99,29.77,15.83.
实施例2
该具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的结构式中，R1、R2均为三氟甲基。
步骤1)～步骤3)与实施例1中的步骤1)～步骤3)相同，即由起始化合物2-氨基-4-溴苯甲酸(化合物1)与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)与对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki反应得到4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)，1,1环丁基二甲酸(化合物5)与3,5-二三氟甲基苯胺(化合物6) 在氯化亚砜条件下发生酰化反应得到1-((3,5-二三氟甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸(化合物7)。
4)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)与1-((3,5-二三氟甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸 (化合物7)在HATU缩合剂缩合下生成目标化合物(化合物8)，具体的操作步骤为：
在冰浴条件下，将0.45g(1.88mmol)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺和1.00g(2.81mmol)1-((3,5- 二三氟甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸加入到30ml无水四氢呋喃中，再加入2.14g(5.64mmol) HATU，搅拌反应30min后缓慢加入0.78ml(5.64mmol)无水三乙胺的四氢呋喃溶液20ml，撤去冰浴，室温下反应过夜，反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到目标化合物0.23g，产率21.3％。
所得目标化合物的结构如下：
理化性质：mp:>300℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),11.03(s,1H),10.38(s, 1H),8.57(s,2H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝12.1Hz,2H),7.82 (d,J＝12.8Hz,2H),7.77(d,J＝9.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,4H),1.94–1.78(m,2H).
碳谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),11.03(s,1H),10.38(s, 1H),8.57(s,2H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝12.1Hz,2H),7.82 (d,J＝12.8Hz,2H),7.77(d,J＝9.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,4H),1.94–1.78(m,2H).
实施例3
该具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的结构式中，R1为氯，R2为CH3。
步骤1)～步骤3)与实施例1中的步骤1)～步骤3)相同，即由起始化合物2-氨基-4-溴苯甲酸(化合物1)与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)与对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki反应得到4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)，1,1环丁基二甲酸(化合物5)与3-氯-4-甲基苯胺(化合物6)在氯化亚砜条件下发生酰化反应得到1-((3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸(化合物7)。
4)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)与1-((3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸(化合物7)在HATU缩合剂缩合下生成目标化合物(化合物8)，具体的操作步骤为：
在冰浴条件下，将0.59g(2.49mmol)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺和1.00g(3.74mmol)1-((3-氯 -4-甲基苯基)氨基甲酰)环丁甲酸加入到30ml无水四氢呋喃中，再加入2.84g(7.47mmol)HATU，搅拌反应30min后缓慢加入01.00ml(7.47mmol)无水三乙胺的四氢呋喃溶液20ml，撤去冰浴，室温下反应过夜，反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到目标化合物0.25g，产率20.7％。
所得目标化合物的结构如下：
理化性质：mp:>300℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),9.83(s,1H),9.80(s,1H), 8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(s,2H), 7.79(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.68(t,J＝7.3Hz,4H),2.27(s,3H), 1.94–1.74(m,2H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.54,170.46,161.02,149.80,146.29, 145.77,140.03,138.62,133.95,133.27,131.45,130.62,127.86,127.01,125.41,124.53,121.61, 120.88,120.50,119.12,56.90,29.78,19.40,15.82.
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物进行VEGFR-2激酶的抑制活性筛选。
用HTRF KinEASE试剂盒测定本发明制得的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物对 VEGFR-2的抑制活性：采用Lance实验检测环丁二酰胺化合物对VEGFR-2的抑制活性，操作方法按照试剂盒说明进行。将2μL激酶和2μL的底物加入384孔板中，VEGFR-2浓度为0.09ng/μL，底物浓度为180nM。然后加入不同浓度的底物多肽和4μL待测化合物，加入2 μLATP启动反应，在37℃下反应30min后，加入EDTA终止反应。反应结束后向反应液中分别加入Eu3+-穴状化合物标记的抗体和抗生蛋白链菌素-XL665，在室温下孵育1h，采用 Perkin-Elmer Victor 5在665nm和615nm波长下分别测定吸光度，激酶活性用A665/A615×104表征，计算本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性结果如表 1所示：
表1环丁二酰胺化合物的VEGFR-2抑制活性
由表1可以看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物对VEGFR-2激酶具有抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物以及制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物。
上述具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物中对VEGFR-2激酶抑制效果较好的环丁二酰胺化合物的具体结构如表2所示。
表2环丁二酰胺化合物的结构式。

Claims (10)

1.一种具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，其特征在于，所述的卤素基团为氟原子、氯原子或溴原子。
3.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物，其特征在于，所述的烷烃基团为甲基或乙基。
4.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；
2)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki反应得到联苯化合物；
3)1,1-环丁基二甲酸与单取代或双取代的苯胺在氯化亚砜条件下发生酰化反应得到单酰化的1,1-环丁基二甲酸；
4)联苯化合物与单酰化的1,1-环丁基二甲酸在HATU缩合剂的缩合作用下生成具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物。
5.根据权利要4所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的具体操作为：将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮气保护下进行反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得到红棕色残留物，用层析柱分离红棕色残留物，得到红棕色固体7-溴喹唑啉-4(3H)-酮。
6.根据权利要4所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体操作为：将7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钾和四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到联苯化合物。
7.根据权利要4所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的具体操作为：在氮气保护下，将无水三乙胺滴加到1,1-环丁基二甲酸的无水四氢呋喃溶液中，冰浴条件下搅拌反应，然后向其中滴加氯化亚砜的无水四氢呋喃溶液，搅拌反应，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的无水四氢呋喃溶液，搅拌反应，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到单酰化的1,1-环丁基二甲酸。
8.根据权利要4所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4)的具体操作为：在冰浴条件下，将联苯化合物和单酰化的1,1-环丁基二甲酸加入到无水四氢呋喃中，再加入HATU，搅拌反应，然后向其中加入无水三乙胺的四氢呋喃溶液，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物。
9.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
10.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的环丁二酰胺化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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