CN105924387A - 一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN105924387A CN201610280781.3A CN201610280781A CN105924387A CN 105924387 A CN105924387 A CN 105924387A CN 201610280781 A CN201610280781 A CN 201610280781A CN 105924387 A CN105924387 A CN 105924387A
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卢闻
王金凤
潘晓艳
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。该化合物对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

Description

一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为***的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其化学结构式如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。
所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
所述的烷烃基团为-CH3、-CH2CH2N(CH3)2或-C(CH3)3。
所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)4-氨基苯硼酸盐酸盐在硫酸镁催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯硼酸频哪醇酯；
2)单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物；其中苯胺取代的脲类化合物中的取代基由苯胺中苯环上的取代基引入；
3)2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯通过酰化反应制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺；
4)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，苯胺取代的脲类化合物与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。
所述步骤1)的具体操作为：将4-氨基苯硼酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸镁加入到烧瓶中，加入四氢呋喃，室温下搅拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涤、干燥、旋干后得到黄褐色的粗品4-氨基苯硼酸频哪醇酯。
所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，然后向其中滴加4-氨基苯硼酸频哪醇酯和三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，将得到的反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到苯胺取代的脲类化合物。
所述步骤3)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴条件下搅拌反应，再向其中滴加环丙甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺。
所述步骤4)的具体操作为：将苯胺取代的脲类化合物、N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物以及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，通过带有取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物，将苯胺中的取代基引入到苯胺取代的脲类化合物上，然后苯胺取代的脲类化合物再与由2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯酰化反应制得的N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺进行Suzuki反应，即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，该方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的合成路线图；
其中，化合物1为4-氨基苯硼酸盐酸盐，化合物2为4-氨基苯硼酸频哪醇酯，化合物3为苯胺取代的脲类化合物，化合物4为2-氨基-5-溴吡啶，化合物为5为N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺，化合物6为具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。
图中的标注具体为：
a.Pinacol,MgSO4,Et3N,THF；b.R-NH2,BTC,Et3N,DCM,rt；c.Cyclopropane-carbonylchloride,Et3N,DCM,rt；d.Pd(PPh3)4,K2CO3,H2O,dioxane,100℃。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，该双芳基脲化合物在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，吡啶环上连接有环丙甲酰胺结构，其化学结构式具体如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。所述的卤素基团为氟原子，氯原子，三氟甲基，三氟甲氧基。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本发明提供的具有抗肿瘤活性的候选药物双芳基脲化合物的制备和活性筛选方法。
实施例1
该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，R1为氢，R2为CF3，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)4-氨基苯硼酸盐酸盐(化合物1)与频哪醇反应制备4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)
将20g 4-氨基苯硼酸盐酸盐、19.2g频哪醇、46.6g无水硫酸镁加入到500ml圆底烧瓶中，加入250ml四氢呋喃，室温下搅拌反应5小时，反应结束后过滤，有机相用饱和氯化钠洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，最后旋干，即得到白色固体4-氨基苯硼酸频哪醇酯21.5g，产率76％。
2)4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)与间三氟甲基苯胺制备化合物1-(3三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)
在冰浴条件下，用20mL重蒸二氯甲烷将0.80g(2.74mmol)双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)溶解并搅拌5min，再向其中缓慢滴加1.10g(6.85.mmol)间三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌15min，向其中继续滴加1.1mL(8.22mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后继续搅拌15min，然后向其中滴加1.50g(6.85mmol)4-氨基苯硼酸频哪醇酯和1.1mL(8.22mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后继续搅拌20min，然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后旋干得到红色残留物，再用层析柱分离得到白色固体1-(3三氟甲基)苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲1.77g，产率63.7％。
3)2-氨基-5-溴吡啶(化合物4)与环丙甲酰氯通过酰化制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)
在冰浴条件下，将1.0g(5.78mmol)2-氨基-5-溴吡啶溶于20ml无水二氯甲烷中，向其中缓慢滴加1.4ml(10.37mmol)无水三乙胺，搅拌反应30min，再向其中缓慢滴加1.1ml(11.56mmol)环丙甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下反应过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取2-3次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后旋干，得到淡黄色固体N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺1.43g，产率100％。
4)1-(3三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物6)
将1.60g(3.94mmol)1-(3三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲、0.89g(3.94mmol)N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、1.63g(11.82mmol)碳酸钾和0.45g(0.39mmol)四(三苯基膦)钯溶于120mL 1,4-二氧六环和40ml水的混合溶液中，在氮气保护下于100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲0.19g，产率13.0％。
所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构如下：
理化性质：mp:270～272℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(m,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.65(t,J＝8.3Hz,4H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),2.03(t,J＝12.3,8.6,4.8Hz,1H),0.92–0.71(m,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.01,152.91,151.41,145.65,141.00,139.51,135.96,131.04,130.98,130.40,130.15,129.84,127.15,126.04,123.34,122.36,119.35,118.58,114.65,114.61,113.69,14.69,8.15.
实施例2
该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，R1、R2均为氟。
步骤1)～3)与实施例1中步骤1)～3)相同，即由4-氨基苯硼酸盐酸盐(化合物1)与频哪醇反应制备4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)与3,4-二氟苯胺制备1-(3,4-二氟)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)，2-氨基-5-溴吡啶(化合物4)与环丙甲酰氯制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)。
4)1-(3,4-二氟)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶)-3-(3,4-二氟)苯基)脲(化合物6)，具体的操作步骤为：
将1.10g(2.94mmol)1-(3,4-二氟)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲、0.67g(2.94mmol)N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、1.22g(8.82mmol)碳酸钾和0.35g(0.30mmol)四(三苯基膦)钯溶于90mL 1,4-二氧六环和30ml水的混合溶液中，在氮气保护下于100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶基)-3-(3,4-二氟)苯基)脲0.4g，产率27.2％。
所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构如下：
理化性质：mp:280～282℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.94(s,1H),8.89(s,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(m,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(m,J＝19.6,9.3Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),2.09–1.98(m,1H),0.82(m,J＝14.9,6.4Hz,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.01,152.85,151.40,150.87,150.74,148.46,148.33,146.21,146.09,145.62,143.83,143.70,139.56,137.31,137.29,137.22,137.20,135.90,131.06,130.92,127.13,119.28,117.88,117.70,114.88,114.85,114.82,114.79,113.71,107.78,107.57,14.71,8.13.
实施例3
该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，R1为氢，R2为OCF3。
步骤1)～3)与实施例1中步骤1)～3)相同，即由4-氨基苯硼酸盐酸盐(化合物1)与频哪醇反应制备4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)与对三氟甲氧基苯胺制备1-(4-三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)，2-氨基-5-溴吡啶(化合物4)与环丙甲酰氯制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)。
4)1-(4-三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶)-3-(4-三氟甲氧基)苯基)脲(化合物6)，具体的操作步骤为：
将0.87g(2.06mmol)1-(4-三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲、0.47g(2.06mmol)N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、0.85g(6.18mmol)碳酸钾和0.24g(0.21mmol)四(三苯基膦)钯溶于90mL 1,4-二氧六环和30ml水的混合溶液中，在氮气保护下于100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酰胺基)吡啶基)-3-(4-三氟甲氧基)苯基)脲0.14g，产率14.89％。
所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构如下：
理化性质：mp:236～238℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.96(s,3H),8.93(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.67–7.45(m,4H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),2.24–2.11(m,1H),0.91–0.77(m,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.24,156.76,155.91,155.73,152.87,143.12,140.28,139.37,128.33,127.75,127.22,126.13,122.21,121.93,119.96,119.87,119.39,119.22,14.79,8.47.
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物进行VEGFR-2激酶的抑制活性筛选。
用HTRF KinEASE试剂盒测定本发明制得的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物对VEGFR-2的抑制活性：采用Lance实验检测双芳基脲化合物对VEGFR-2的抑制活性，操作方法按照试剂盒说明进行。将2μL激酶和2μL的底物加入384孔板中，VEGFR-2浓度为0.09ng/μL，底物浓度为180nM。然后加入不同浓度的底物多肽和4μL待测化合物，加入2μL ATP启动反应，在37℃下反应30min后，加入EDTA终止反应。反应结束后向反应液中分别加入Eu3+-穴状化合物标记的抗体和抗生蛋白链菌素-XL665，在室温下孵育1h，采用Perkin-Elmer Victor 5在665nm和615nm波长下分别测定吸光度，激酶活性用A665/A615×104表征，计算本发明的有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性结果如表1所示：
表1 双芳基脲化合物的VEGFR-2抑制活性
由表1可以看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物对VEGFR-2激酶具有抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物以及制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物。
上述具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物中对VEGFR-2激酶抑制效果较好的双芳基脲化合物的具体结构如表2所示。
表2 双芳基脲化合物的结构式

Claims (10)

1.一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的烷烃基团为-CH3、-CH2CH2N(CH3)2或-C(CH3)3。
4.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)4-氨基苯硼酸盐酸盐在硫酸镁催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯硼酸频哪醇酯；
2)单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物；其中苯胺取代的脲类化合物中的取代基由苯胺中苯环上的取代基引入；
3)2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯通过酰化反应制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺；
4)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，苯胺取代的脲类化合物与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。
5.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的具体操作为：将4-氨基苯硼酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸镁加入到烧瓶中，加入四氢呋喃，室温下搅拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涤、干燥、旋干后得到黄褐色的粗品4-氨基苯硼酸频哪醇酯。
6.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，然后向其中滴加4-氨基苯硼酸频哪醇酯和三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，将得到的反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到苯胺取代的脲类化合物。
7.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴条件下搅拌反应，再向其中滴加环丙甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺。
8.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4)的具体操作为：将苯胺取代的脲类化合物、N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。
9.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
10.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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