CN105924403B - 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105924403B
CN105924403B CN201610280871.2A CN201610280871A CN105924403B CN 105924403 B CN105924403 B CN 105924403B CN 201610280871 A CN201610280871 A CN 201610280871A CN 105924403 B CN105924403 B CN 105924403B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
tumor activity
reaction
ring propane
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610280871.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105924403A (zh
Inventor
张�杰
卢闻
苏萍
王金凤
潘晓艳
贺浪冲
王嗣岑
贺怀贞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian Jiaotong University
Original Assignee
Xian Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian Jiaotong University filed Critical Xian Jiaotong University
Priority to CN201610280871.2A priority Critical patent/CN105924403B/zh
Publication of CN105924403A publication Critical patent/CN105924403A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105924403B publication Critical patent/CN105924403B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1为卤素基团，R2为卤素基团或或者R1、R2共同形成

Description

一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为***的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，其化学结构式如下：
其中，R1为卤素基团，R2为卤素基团或或者R1、R2共同形成
所述的卤素基团为氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)2-氟-5-溴苯甲醛与碳酸胍反应得到7-溴喹唑啉-2-胺；
2)7-溴喹唑啉-2-胺与对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺；
3)1,1-环丙烷二羧酸与含有双取代基的苯胺通过缩合反应制备苯胺基羰基环丙烷羧酸；
4)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺与苯胺基羰基环丙烷羧酸通过缩合反应制备具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物。
所述步骤1)的具体操作为：将2-氟-5-溴苯甲醛和碳酸胍溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中，回流反应，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水至固体析出，然后抽滤，滤饼即为7- 溴喹唑啉-2-胺。
所述步骤2)的具体操作为：将7-溴喹唑啉-2-胺、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钠和催化剂Pd(PPh3)4溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，对反应液进行抽滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺。
所述步骤3)的具体操作为：在氮气保护下，将无水三乙胺滴加到1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌均匀，再向其中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应，然后向其中继续滴加含有双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后，调节反应液的pH值，用乙酸乙酯萃取，再减压旋蒸除去有机溶剂，即得到苯胺基羰基环丙烷羧酸。
所述步骤4)的具体操作为：将7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和苯胺基羰基环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，然后加入缩合剂HATU，搅拌均匀，再向其中滴加无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，反应液经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是以 VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物以及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，通过2-氟-5-溴苯甲醛与碳酸胍反应得到7-溴喹唑啉-2-胺，再与对氨基苯硼酸盐酸盐Suzuki偶联反应得到7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺，并通过1,1-环丙烷二羧酸与含有双取代基的苯胺缩合反应得到苯胺基羰基环丙烷羧酸，将苯胺中的取代基引入到苯胺基羰基环丙烷羧酸的苯环上，然后苯胺基羰基环丙烷羧酸再与7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺缩合反应，即得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，该方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的合成路线图；
其中，化合物1为2-氟-5-溴苯甲醛，化合物2为7-溴喹唑啉-2-胺，化合物3为对氨基苯硼酸盐酸盐，化合物4为7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺，化合物为5为1,1-环丙烷二羧酸，化合物6为含有双取代基的苯胺，化合物7为苯胺基羰基环丙烷羧酸，化合物A1-A11为具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物。
图中的标注具体为：
a:guanidine carbonate,DMA,140℃；b:Pd(PPh3)4,Na2CO3,H2O,dioxane；c:SOCl2,Et3N, DCM；d:HATU,Et3N,DCM,0℃to rt.
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，该环丙二酰胺类化合物在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的化学结构式具体如下：
其中，R1为三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，R2为三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或烷氧基，通过O原子连接于酰胺基团的间位和对位。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本发明提供的具有抗肿瘤活性的候选药物环丙二酰胺类化合物的制备和活性筛选方法。
实施例1
该具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式中，R1为CF3，R2为Br，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)由2-氟-5-溴苯甲醛(化合物1)制备7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)
将10g(49.2mmol)2-氟-5-溴苯甲醛和13.3g(74mmol)碳酸胍溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中， 140℃回流反应5h，反应结束后，待反应液冷却至室温，加入120mL水，有大量固体析出，抽滤，所得的滤饼即为7-溴喹唑啉-2-胺，约5g，产率60％；
2)由7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)和对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)
将2g(8.9mmol)7-溴喹唑啉-2-胺、1.54g(8.9mmol)对氨基苯硼酸盐酸盐、2.8g(26.7mmol)无水碳酸钠和1.03g(0.89mmol)催化剂Pd(PPh3)4溶于120mL 1,4-二氧六环和40mL水的混合溶液中，氮气保护下，于100℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，抽滤，用1,4-二氧六环洗涤滤饼，收集滤液，旋干得残留物，残留物经过层析柱分离(洗脱溶剂为石油醚:乙酸乙酯＝3:1，体积比)，得到7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺0.8g，产率约28％；
3)1,1-环丙烷二羧酸(化合物5)和5-溴-3-三氟甲基苯胺(化合物6)通过缩合反应制备 1-{[(3,5-二甲基苯基)氨基]羰基}环丙烷羧酸(化合物7)
在氮气保护条件下，将2.2mL无水三乙胺滴加到2g(15.4mmol)1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌30min，再缓慢滴加1.2mL SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌 2h，然后向反应液中继续滴加3.6g(15.4mmol)5-溴-3-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌2h。然后将反应液用2mol/L的NaOH溶液调节pH至10，减压蒸干，加入适量水进行超声，用乙酸乙酯萃取一次，保留水层，再用2mol/L的HCl将水层调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取三次，减压旋除有机溶剂即得到1-{[(3,5-二甲基苯基)氨基]羰基}环丙烷羧酸，约 0.8g，产率37％；
4)由7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)和1-{[(3,5-二甲基苯基)氨基]羰基}环丙烷羧酸(化合物7)通过缩合反应得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物(化合物8)
将0.38g(0.7mmol)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和0.24g(0.7mmol)1-{[(3,5-二甲基苯基)氨基] 羰基}环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，再加入0.48g(1.26mmol)缩合剂HATU，继续搅拌30min，再慢慢滴加0.1mL无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温反应8h。然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物0.12g，产率20％。
实施例1制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式如下：
理化性质:mp:234～236℃
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),9.74(s,1H),9.16(s,1H), 8.44(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz, 2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,2H),6.90(s,2H),1.76(m,2H),1.63(m,2H).
实施例2
该具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式中，R1、R2为氯。
步骤1)～步骤2)与实施例1的步骤1)～2)相同，即由2-氟-5-溴苯甲醛(化合物1)制备7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)，再由7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)和对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)。
3)1,1-环丙烷二羧酸(化合物5)和3,4-二氯苯胺(化合物6)通过缩合反应制备1-({3,4- 二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸(化合物7)
在氮气保护条件下，将12.9mL无水三乙胺滴加到4g(30.8mmol)1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌30min，再缓慢滴加2.3mL SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌 2h，然后向反应液中继续滴加4.5g(27.7mmol)3,4-二氯苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌2h。然后将反应液用2mol/L的NaOH溶液调节pH至10，减压蒸干，加入适量水进行超声，用乙酸乙酯萃取一次，保留水层，再用2mol/L的HCl将水层调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取三次，减压旋除有机溶剂即得到1-({3,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸，约2g，产率40％；
4)由7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)和1-({3,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸 (化合物7)通过缩合反应得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物(化合物8)
将0.5g(0.92mmol)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和0.23g(0.92mmol)1-({3,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，再加入0.63g(1.66mmol)缩合剂HATU，继续搅拌30min，再慢慢滴加0.13mL无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温反应8h。然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物0.1g，产率20％。
实施例2制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式如下：
理化性质:mp:253～254℃
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),10.11(s,1H),9.17(s,1H), 8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(m,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.60(m,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,2H),1.52(d,J ＝10.2Hz,2H),1.48(d,J＝10.1Hz,2H).
实施例3
该具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式中，R1、R2为氯。
步骤1)～步骤2)与实施例1的步骤1)～2)相同，即由2-氟-5-溴苯甲醛(化合物1)制备7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)，再由7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)和对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)。
3)1,1-环丙烷二羧酸(化合物5)和2,4-二氯苯胺(化合物6)通过缩合反应制备1-({2,4- 二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸(化合物7)
在氮气保护条件下，将12.9mL无水三乙胺滴加到4g(30.8mmol)1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌30min，再缓慢滴加2.3mL SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌 2h，然后向反应液中继续滴加4.5g(27.7mmol)2,4-二氯苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌2h。然后将反应液用2mol/L的NaOH溶液调节pH至10，减压蒸干，加入适量水进行超声，用乙酸乙酯萃取一次，保留水层，再用2mol/L的HCl将水层调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取三次，减压旋除有机溶剂即得到1-({2,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸，约2g，产率40％；
4)由7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)和1-({2,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸 (化合物7)通过缩合反应得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物(化合物8)
将0.5g(0.92mmol)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和0.23g(0.92mmol)1-({2,4-二氯苯胺氨基}羰基)环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，再加入0.63g(1.66mmol)缩合剂HATU，继续搅拌30min，再慢慢滴加0.13mL无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温反应8h。然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物0.1g，产率20％。
实施例3制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式如下：
理化性质:mp:261～263℃
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.93(s,1H),9.17(s,1H), 8.09(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(t,J＝7.1Hz,4H),7.70–7.68(m,1H),7.50 (d,J＝8.7Hz,1H),7.44(m,1H),6.90(s,2H),1.71(s,2H),1.64(s,2H).
实施例4
该具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式中，R1、R2分别为三氟甲氧基和溴。
步骤1)～步骤2)与实施例1的步骤1)～2)相同，即由2-氟-5-溴苯甲醛(化合物1)制备7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)，再由7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)和对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)。
3)1,1-环丙烷二羧酸(化合物5)和5-溴-2-三氟甲氧基苯胺(化合物6)通过缩合反应制备1-({[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷羧酸(化合物7)
在氮气保护条件下，将2.2mL无水三乙胺滴加到2g(15.4mmol)1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌30min，再缓慢滴加1.2mL SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌 2h，然后向反应液中继续滴加3.5g(13.9mmol)5-溴-2-三氟甲氧基苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌2h。然后将反应液用2mol/L的NaOH溶液调节pH至10，减压蒸干，加入适量水进行超声，用乙酸乙酯萃取一次，保留水层，再用2mol/L的HCl将水层调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取三次，减压旋除有机溶剂即得到1-({[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷羧酸，约0.8g，产率35％；
4)由7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)和1-({[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基) 环丙烷羧酸(化合物7)通过缩合反应得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物(化合物8)
将0.45g(1.91mmol)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和0.7g(1.91mmol)1-({[5-溴-2-(三氟甲氧基) 苯基]氨基}羰基)环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，再加入1.31g(3.44mmol)缩合剂HATU，继续搅拌30min，再慢慢滴加0.8mL无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温反应8h。然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物0.12g，产率20％。
实施例4制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式如下：
理化性质:mp:239～240℃
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),9.74(s,1H),9.16(s,1H), 8.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(m,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(d,J＝ 8.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,2H),6.90(s,2H),1.76(m,2H),1.63(m,2H).
实施例5
该具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式中，R1、R2分别为通过O原子连接于酰胺基团的间位和对位的烷氧基。
步骤1)～步骤2)与实施例1的步骤1)～2)相同，即由2-氟-5-溴苯甲醛(化合物1)制备7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)，再由7-溴喹唑啉-2-胺(化合物2)和对氨基苯硼酸盐酸盐(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)。
3)1,1-环丙烷二羧酸(化合物5)和胡椒胺(化合物6)通过缩合反应制备N1-1,3苯并二氧杂环戊-5-环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物7)
在氮气保护条件下，将2.2mL无水三乙胺滴加到2g(15.4mmol)1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌30min，再缓慢滴加1.2mL SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌 2h，然后向反应液中继续滴加1.9g(15.4mmol)胡椒胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌 2h。然后将反应液用2mol/L的NaOH溶液调节pH至10，减压蒸干，加入适量水进行超声，用乙酸乙酯萃取一次，保留水层，再用2mol/L的HCl将水层调节pH至2，再用乙酸乙酯萃取三次，减压旋除有机溶剂即得到N1-1,3苯并二氧杂环戊-5-环丙基-1,1-二甲酰胺，约1g，产率 35％；
4)由7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)和N1-1,3苯并二氧杂环戊-5-环丙基-1,1-二甲酰胺(化合物7)通过缩合反应得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物(化合物8)
将0.3g(1.27mmol)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和0.35g(1.4mmol)N1-1,3苯并二氧杂环戊-5- 环丙基-1,1-二甲酰胺加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，再加入0.87g(2.29mmol)缩合剂 HATU，继续搅拌30min，再慢慢滴加0.53mL无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温反应8h。然后将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再旋干得到残留物，用层析柱分离残留物，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物0.12g，产率20％。
实施例5制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式如下：
理化性质:mp:283～285℃
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.91(s,1H),9.17(s,1H), 8.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.02(m,1H),6.90(s,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(s, 2H),1.49(s,4H).
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物进行VEGFR-2激酶的抑制活性筛选。
激酶VEGFR-2和底物Abltide购自Signal-Chem公司，选用Promega公司的ADP-GlobTM Kinase Assays检测试剂盒检测本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的抑酶活性，操作方法按照试剂盒说明进行。将ATP(10mM)用buffer(2×)(Tris 80mM,MgCl2 20mM,BSA 0.2mg/mL,DTT 2mM)稀释40倍配制成ATP(250μM)的buffer(2×)溶液；将250μM的ATP溶液和Abltide溶液体积1:1混合配制成ATP(125μM)-Abltide(0.5μg/μl)的混合溶液备用；VEGFR-2 激酶溶液用buffer(1×)(Tris 40mM,MgCl2 10mM,BSA0.1mg/mL,DTT1mM)稀释66倍配制成 VEGFR-2(1.5ng/μl)的buffer(1×)溶液备用；将目标化合物和阳性对照药(Sorafinib)用buffer(1×) 分别配制成6×10-5mol/L，6×10-6mol/L，6×10-7mol/L，6×10-8mol/L，6×10-9mol/L，6×10-10mol/L 浓度梯度的样品溶液，于384孔板上每孔依次加入2μL ATP-Abltide的混合溶液，1μL样品溶液，2μL酶溶液；空白孔加3μL缓冲液和2μLATP-Abltide的混合溶液；对照孔加2μL ATP-Abltide 的混合溶液，1μL缓冲液，2μL酶溶液，加毕，30℃下孵育60min；加入ADP-Glo试剂5μL，在25℃下孵育40min；加入Kinasedetection试剂10μL，在25℃下孵育30min。采用PerkinElmer 多功能酶标仪的化学发光模块测定每孔的发光值，计算本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
本发明的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性结果如表1 所示：
表1环丙二酰胺类化合物对VEGFR激酶的IC50
由表1可以看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物对VEGFR-2激酶具有抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物以及制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物。
上述化合物的结构具体如表2所示：
表2本发明提供的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的结构式。

Claims (9)

1.一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
其中，R1为卤素基团，R2为卤素基团或或者R1、R2共同形成
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物，其特征在于，所述的卤素基团为氟原子、氯原子或溴原子。
3.权利要求1或2所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)2-氟-5-溴苯甲醛与碳酸胍反应得到7-溴喹唑啉-2-胺；
2)7-溴喹唑啉-2-胺与对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制备7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺；
3)1,1-环丙烷二羧酸与含有双取代基的苯胺通过缩合反应制备苯胺基羰基环丙烷羧酸；
4)7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺与苯胺基羰基环丙烷羧酸通过缩合反应制备具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物。
4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的具体操作为：将2-氟-5-溴苯甲醛和碳酸胍溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中，回流反应，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入水至固体析出，然后抽滤，滤饼即为7-溴喹唑啉-2-胺。
5.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体操作为：将7-溴喹唑啉-2-胺、对氨基苯硼酸盐酸盐、无水碳酸钠和催化剂Pd(PPh3)4溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液中，氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，对反应液进行抽滤，将滤液旋干得到粗品，用层析柱分离粗品，得到7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺。
6.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的具体操作为：在氮气保护下，将无水三乙胺滴加到1,1-环丙二羧酸的二氯甲烷溶液中，冰浴条件下搅拌均匀，再向其中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌反应，然后向其中继续滴加含有双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌反应，反应结束后，调节反应液的pH值，用乙酸乙酯萃取，再减压旋蒸除去有机溶剂，即得到苯胺基羰基环丙烷羧酸。
7.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤4)的具体操作为：将7-(4-氨基苯基)喹唑啉-2-胺和苯胺基羰基环丙烷羧酸加入到冰浴中的无水二氯甲烷溶液中，然后加入缩合剂HATU，搅拌均匀，再向其中滴加无水三乙胺的二氯甲烷溶液，撤去冰浴，室温下反应，反应结束后，反应液经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品，得到具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物。
8.权利要求1或2所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
CN201610280871.2A 2016-04-28 2016-04-28 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用 Active CN105924403B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610280871.2A CN105924403B (zh) 2016-04-28 2016-04-28 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610280871.2A CN105924403B (zh) 2016-04-28 2016-04-28 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105924403A CN105924403A (zh) 2016-09-07
CN105924403B true CN105924403B (zh) 2018-07-17

Family

ID=56837825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610280871.2A Active CN105924403B (zh) 2016-04-28 2016-04-28 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105924403B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107879946A (zh) * 2017-04-25 2018-04-06 湖南比德生化科技股份有限公司 一种制备环丙酰胺酸的方法
CN109761785A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽诺全药业有限公司 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012047017A2 (ko) * 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
CN105175351B (zh) * 2014-05-30 2017-09-26 中国科学院上海药物研究所 一类3‑氨基‑苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105924403A (zh) 2016-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106046007B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
CN104817498B (zh) 治疗性化合物和组合物
CN105924403B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN106188138B (zh) 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物
CN104926788B (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN106316965A (zh) 喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
CN104817493A (zh) 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN109503553A (zh) 一种基于vegfr-2抑制剂b14的光亲合探针分子及其制备方法
WO2024040768A1 (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
CN109456261A (zh) 一种基于vegfr-2抑制剂索拉菲尼的光亲合探针分子及其制备方法
CN113583018B (zh) 一种连接生物素的姜黄素衍生物及其制备方法和应用
CN104910894B (zh) 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用
CN105153026A (zh) 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN105924385A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的二芳基硫脲化合物及其制备方法和应用
CN106146412B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN108530464A (zh) 一种多靶点激酶抑制剂
CN106565612B (zh) 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CN105906568A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺化合物及其制备方法和应用
CN102775381B (zh) 取代的酰肼类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN104262263B (zh) 一种N,6二苯基嘧啶-4-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
CN108358936A (zh) 含哌啶环的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用
CN107793417B (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
CN104817489B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环联苯芳基脲类化合物及其制备方法和应用
CN109761957B (zh) 一种含有羟脯氨酸的化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant