CN1056684A - 异唑-4-羧酰胺及羟基亚烷基氰乙酰胺，含有这些化合物的药物及它们的应用 - Google Patents

异唑-4-羧酰胺及羟基亚烷基氰乙酰胺，含有这些化合物的药物及它们的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具式I、Ia、Ib，它们可能的立体异构 体及其它们生理耐受盐，式中各基团定义详见说明 书。这些化合物可用于治疗白血病，肉瘤、***肿 瘤，皮肤瘤及风湿性疾病。

Description

若干制备异噁唑-4-羧酰胺的方法已在文献中做过描述（DE  2，524，959;DE  2，655，009;DE  3，405，727）。
从欧洲专利说明书13，376中已知5-甲基异噁唑-4-羧酸酰-（4-三氟甲基）苯胺可被用做抗风湿剂，抗炎剂，解热止痛剂，这基于其药理性质;而且，还被用于治疗多发性硬化症。该化合物的制备方法在该文献中已有记述。
现在发现具式Ⅰ的异噁唑-4-羧酰胺类及具式Ⅰa的羟基亚烷基氰基乙酰胺类和它们的互变异构体Ⅰb具有抗肿瘤活性。许多已知的抗肿瘤剂在治疗中引起恶心，呕吐或腹泻等不良反应，这些反应也需住院治疗。另外，这些药物还能改变其它体细胞的生长速度，从而导致脱发或贫血等症状。在用式Ⅰ化合物给人或动物治病时，不可能观察到这些症状。与目前已知的细胞毒抗癌剂相反，这些化合物具有不损害免疫***的性质（Bartlett，Int.J.Immunopharmac，1986，8：199-204），从而开辟了肿瘤治疗的新途径，即当肿瘤细胞生长受阻碍时，人体防御体系不受破坏。我们惊奇地发现，许多肿瘤细胞可被这些化合物所抑制，而免疫***的细胞，如T淋巴细胞，仅在药物浓度高于50倍时才被抑制。
本发明涉及应用式Ⅰ、Ⅰa及Ⅰb中至少一个化合物，
Figure 911031820_IMG8
它们可能的立体异构体和/或如果合适的话，它们生理学上可耐受的盐中的至少一个盐来制备治疗癌症的药物，其中
R1为
a）氢
b）具1-6个碳原子的烷基，
c）具1-4个碳原子且被卤素（如氟、氯、溴或碘）单或多取代的烷基，
d）苯基
R2为
a）氢
b）具有1-4个碳原子的烷基，
c）苯基-（C1-C2）-烷基，特别是苄基，
d）具有2-3个碳原子的烯基，
R3为
a）单、双或三核的具有3-13个碳原子的，且有1-4个杂原子的不饱和的杂环基团，杂原子选自氧、硫及氮，其中氧的最大值与氮不同，在环系中，其可未取代或被下列基团单取代或多取代
1）卤素，如氟，氯，溴或碘，
2）具有1-3个碳原子的烷基，
3）具有1-3个碳原子的被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的烷基，
4）具有1-3个碳原子的烷氧基，
5）具有1-3个碳原子的被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的烷氧基，
6）硝基
7）羟基
8）羧基
9）氨基甲酰基
10）氧代基团
b）式Ⅱ基团
Figure 911031820_IMG9
其中R4、R5和R6既可相同，也可不同，它们是
1）氢
2）具有1-3个碳原子的烷基，
3）具有1-3个碳原子的被卤素，如氟、氯、溴或碘单取代或多取代的烷基，
4）其中R4为氢，R5和R6与式Ⅱ苯环一起构成萘环，
5）其中R4为氢且R5和R6构成亚甲二氧基，
6）具有1-3个碳原子的烷氧基，
7）具有1-3个碳原子的被卤素，如氟、氯、溴或碘单取代或多取代的烷氧基，
8）（C1-C3）-烷基巯基，
9）被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的（C1-C3）-烷基巯基，
10）卤素，如氟、氯、溴或碘，
11）硝基
12）氰基
13）羟基
14）羧基
15）（C1-C3）-烷基磺酰基
16）在烷基链上有1-3个碳原子的烷酯基，
17）苯甲酰基，
18）被下列基团单取代或多取代的苯甲酰基，
18.1卤素，如氟，氯，溴或碘，
18.2（C1-C3）-烷基
18.3（C1-C3-烷氧基
19）苯基
19）苯基
20）被下列基团单取代或多取代的苯基
20.1（C1-C3）-烷氧基
20.2卤素，如氟，氯，溴或碘，
20.3（C1-C3）-烷基
21）苯氧基
22）被下列基团单取代或多取代的苯氧基，
22.1被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的（C1-C3）-烷氧基，
22.2卤素，如氟，氯，溴或碘，
22.3被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的（C1-C3）烷基，
C）式Ⅲ基团
其中R10为
1）氢
2）具有1-4个碳原子的烷基
n为1-12的整数，
d）R2和R3与它们所连的氮一起构成4-9元环，该环在与氮原子相邻的碳原子上被羰基取代，
e）R2和R3与它们所连的氮一起构成一个5至6元环，（式Ⅳ），
其中W为
1）-CH2-
2）-CH2-CH2-，
6）-CH2-O-或
7）-CH2-S-
R7为
a）氢
b）具有1-17个碳原子的烷基，
c）具有1-3个碳原子的被卤素，如氟，氯，溴或碘单取代或多取代的烷基，
d）苯基-（C1-C2-烷基，特别是苄基;
R8为
a）氢
b）甲基
c）具有2-3个碳原子的烯基
在这些药物中，化合物5-甲基异噁唑-4-羧酸酰（4-三氟甲基）苯胺（化合物1）及N-（4-三氟甲基）-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（化合物2）是可取的，
式Ⅰ化合物的合适的生理学可耐受盐是，例如，碱金属，碱土金属及铵盐类，包括那些有机胺碱的盐。
具有3-13个碳原子的单，双或三核的不饱和的杂环基团包括，例如，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，噻唑基，噻唑啉基，噁唑基，噻二唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，吡唑基，吖啶基，吲哚基，四唑基或吲唑基。
式Ⅰ化合物及其生理学可耐受盐特别适于治疗多种癌症，该类化合物特别能抑制下列类型的癌症，例如，白血病，特别是慢性T（Hodgkin）及B细胞白血病，***癌，如何杰金淋巴瘤或非何杰金淋巴瘤癌，肉瘤或皮肤癌，该类活性化合物既可单独使用，例如制成微胶囊，相互以混合物使用，或与合适的辅助剂和/或赋形剂结合使用。
具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb可用已知方法制备（DE2，524，959;DE2，655，009;DE3，405，727;DE2，524，929;DE2，555，789;DE2，557，003）。
具通式Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb的化合物可用下列方法制备：
a）使具通式Ⅴ的化合物（其中X为卤原子，最好是氯或溴，R1的含义同式Ⅰ中的定义，）
Figure 911031820_IMG12
与具通式Ⅵ的胺进行反应（其中R2和R3的含义同通式Ⅰ中的定义），或
Figure 911031820_IMG13
b）用至少等摩尔量的存在于有机溶剂中的羟胺方便地处理具通式Ⅳ的化合物，
Figure 911031820_IMG14
其中R1为（C1-C4）-烷基，且R4、R5和R6的含义同通式Ⅰ中的定义，或
c）使具通式Ⅴ的化合物（其中X和R1的含义同上）与具通式Ⅶ的脂肪伯胺进行反应，
（其中n和R10的含义同通式Ⅰ中的定义），或
d）使具通式Ⅴ的化合物（其中X和R1的含义同上）与具通式Ⅷ的内酰胺进行反应（其中m为1～6的整数），或
e）使具通式Ⅴ的化合物（其中X和R1的含义同上）与具通式Ⅸ的胺（其中W的含义同通式Ⅰ中的含义）进行反应，或
Figure 911031820_IMG16
f）在碱性试剂存在下，使具通式Ⅰ的化合物反应得到相应的具通式Ⅰa或Ⅰb的化合物。
本发明进一步涉及具通式Ⅰ的新颖化合物，
它们可能的立体异构体和/或，如果合适的话，它们生理学上可耐受的盐，
其中
R1为
a）氢
b）具有2-6个碳原子的烷基，
c）具有1-4个碳原子的烷基，其被下列基团单或多取代
1）卤素，如氟、氯、溴或碘，
d）苯基，
R2为
a）氢，
b）具有2-3个碳原子的链烯基，
c）苄基，
R3为
a）吡啶基，其被下列基团单或多取代
1）氢，
2）卤素，如氟，氯，溴或碘，
3）硝基，
4）具有1-3个碳原子的烷基，
5）具有1-3个碳原子的烷氧基，
b）具通式Ⅱ的基团，
Figure 911031820_IMG18
其中R4、R5和R6既可相同也可不同，为
1）.卤素，如氟、氯、溴或碘，
2）.硝基，
3）.氢，
4）.苯甲酰基，其被下列基团单或多取代
4.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
4.2甲基，
4.3甲氧基，
5）.（C1-C3）-烷氧基，其被下列基团单或多取代
5.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
6）.（C1-C3）-烷基，其被下列基团单或多取代
6.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
7）.羟基，
8）.烷基链上具有1-3个碳原子的烷磺酰基，
9）.R4为氢，且R5和R6一起构成一个亚甲二氧基团，
10）.氰基，
11）.（C1-C3）-烷巯基，
12）.苯甲酰基，
13）.（C1-C4）-烷基，
c）.嘧啶基，其被下列基团单或多取代，
1）具有1-3个碳原子的烷基，
d）.吲哚基，
e）.吲唑基，
本发明还进一步涉及具通式Ⅰa和Ⅰb的新颖化合物，
Figure 911031820_IMG19
它们可能的立体异构体和/或，如果合适的话，它们生理学上可耐受的盐，其中R3，R7和R8如下
a）其中R7为
1）氢，
2）具1-4个碳原子的烷基，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
其中R3为
1）苯基
2）苯基，且被下列基团单或多取代
2.1卤素，
2.2具1-3个碳原子的烷基，其被卤素如氟，氯，溴或碘单或多取代，
b）其中R7为
1）具1-4个碳原子的烷基，
2）氢，
3）CF3，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
3）具2-3个碳原子的链烯基，
其中R3为
1）吡啶基
2）吡啶基，其被下列取代基单或多取代
2.1卤素，如氟、氯、溴和碘，
2.2具1-3个碳原子的乙基，
3）嘧啶基，其取代同2）
4）噻唑基，其取代同2），并且
4.1烷氧羰基，烷基链上具有1-3个碳原子，
5）苯并噻唑基，其取代同2），
6）苯并咪唑基，其取代同2），
7）吲哚基，其取代同2），
8）苯基，
9）苯基，其被下列取代基单或多取代，
9.1具有1-3个碳原子的烷氧基，其可被下列取代基单或多取代
9.1.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.2卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.3亚甲二氧基，
9.4硝基，
9.5苯甲酰基，
9.6苯甲酰基，其可被下列基团单或多取代
9.6.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.6.2具有1-3个碳原子的烷基，
9.6.3具1-3个碳原子的烷氧基，
9.6.4具1-3个碳原子的烷氧基，其可被卤素，如氟、氯、溴或碘单或多取代，
9.7羧基，
9.8羟基，
9.9苯氧基，其可被下列基团单或多取代，
9.9.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.9.2具有1-3个碳原子的烷基，其可被卤素，如氟、氯、溴或碘单或多取代，
c）其中R7为
1）氢
2）具1-4个碳原子的烷基，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
其中R3为
1）具通式Ⅲ的基团
-（CH2）4-COOR10
其中R10为
1.1氢
1.2具1-4个碳原子的烷基，
n为1-8的整数，
d）其中R7为
1）氢，
2）具1-4个碳原子的烷基，
R8和R3与它们相连的氮原子一起构成一个4-9元的环，其可被下列基团取代
2.1位于与氮原子相邻的碳原子上的羰基，
或者
R8和R3与它们相连的氮原子一起构成一个哌啶环，其可被具1-3个碳原子的烷基所取代。
本发明进一步涉及使用具有通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb和/或至少一个它们生理学上可耐受的盐来制备用于预防和治疗风湿性疾病的药物。
本发明也涉及这样的药物，其由至少一种具通式Ⅰ和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐组成，或除了药学上合适的且生理学上可耐受的赋形剂，稀释剂和/或其它辅助剂外，至少包含一种上述的活性化合物。
本发明中的药物可经口服，局部，直肠等途径给药，如果需要的话，也可经非肠道途径给药，以口服给药最佳。
合适的固体或液体制剂形式有：颗粒，粉末，包衣片，片剂，（微）胶囊，栓剂，糖浆剂，酏剂，悬浮液，乳化剂，滴剂或注射液，此外还有活性成份的缓释制剂。在这些产品中使用的是常规的辅助剂，如赋形剂，崩解剂，粘合剂，包衣剂，膨大剂，滑淄剂或润滑剂，调味剂，甜味剂或助溶剂。通常使用的辅助剂有碳酸镁，二氧化钛，乳糖，山梨糖醇和其它糖，滑石，乳蛋白，明胶，淀粉，纤维素和它的衍生物，动物及植物油，聚乙二醇类和溶剂，如无菌水，单或多聚羟基醇，例如，甘油。
该药物制剂以用剂量单位的形式生产和给药为佳，每个单位含有一定剂量，包括至少一种具通式Ⅰ化合物和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐作为活性成份，在固体剂量单位的情况下，如片剂，胶囊，包衣片或栓剂，剂量可达约300mg，但较好的是约10～50mg。
当经口服途径给药治疗成年（70kg）白血病患者时，根据具通式Ⅰ化合物和/或它们生理学上可耐受的盐在人体中的活性，给予活性化合物日剂量范围为约5～300mg，较好的是25～100mg。然而，在某些情况，高或低于上述剂量的日剂量也是合适的。日剂量既可以单独剂量单位一次给药或分成几个小剂量给药，也可在特定的间隔下进行细分剂量多次复合给药。
最后，具通式Ⅰ的化合物和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐可与其它合适的活性化合物一起配方，为了生产上述药物剂型，这些活性化合物包括其它抗肿瘤剂，免疫球蛋白，单克隆抗体，免疫刺激剂或抗菌素。这些化合物也可在放疗的配合下进行给药。
药理实验及结果：
将细胞培养物的体外增殖实验作为化疗的活性实验。
实例1
增殖实验
将用于10l的含有L-谷酰胺（不含NaHCO3）的粉末状Clicks/RPMI 1640培养基（50∶50）（Seromed，Biochrom，Berlim，FRG）溶于9l双蒸水中，然后，灭菌过滤到900ml瓶子中。
洗涤培养基
用9.5ml 7.5%强度的NaHCO3及5ml HEPES（N-2-羟乙基-哌嗪-N-2-乙磺酸）对900ml的碱性培养基进行缓冲（Gibco，Eggenstein，FRG）。
工作培养基
900ml碱性培养基加19ml NaHCO3溶液（7.5%;10ml HEPES溶液及10ml L-谷酰胺溶液（200mM））。用于***素诱导的淋巴细胞增殖的培养基。
制备含有1%加热失活（30min，56℃）的小胎牛血清（FCS）的工作培养基。
肿瘤细胞培养基
为了保存肿瘤细胞和杂交细胞，制备含有5%FCS的工作培养基。
用于细胞系的培养基
为了保存细胞系，将900ml工作培养基与10%FCS，10ml NEA（非必需氨基酸）溶液（Gibco），10ml丙酮酸钠溶液（100mM，Gibco）及5ml 10-2M的巯基乙醇混合。
用于***素诱导的淋巴细胞增殖的脾细胞的制备和加工
以折颈方式将小鼠处死，在无菌条件下取出脾脏。在80目的无菌筛上将脾脏切碎，然后用塑料注射器的柱塞将其小心地转移到含有工作培养基的Petri平皿上。从脾细胞悬浮液中除去红血球，混合物在低渗的0.17M的NH4Cl溶液中于室温下培养约1分钟，偶尔振摇一下。在此过程中，红血球溶解了，而白血球的生存力和反应性均不受影响。经离心后（7min/340g），弃去溶解物，将细胞洗涤两次，然后吸收于相应的实验培养基中。
***素诱导的淋巴细胞增殖
将5×105取自雌性NMRI小鼠的，经加工的脾细胞（存在于200ll试验培养基中）与***素和制剂一起转移至一个平底的微滴度平皿中，所用的***素和制剂的浓度如下：
伴刀豆球蛋白A〔Serva〕：0.5-0.25-0.12lg/ml
脂多糖〔Calbiochem〕：1.0-0.5-0.1lg/ml
植物血凝素〔Gibco〕：0.5-0.25-0.12%贮备液
美洲商陆有丝***原〔Gibco〕化合物1或2：50，25，10，7.5，5，2.5，1，0.5，0.1Imol。
将有***素添加剂但没有制剂的实验组定为阳性对照。以存在于含有制剂但没有***素添加剂培养基中的细胞作为阴性对照。每个***素的浓度用所有制剂的浓度测试四次。在37℃/5% CO2的条件下培养48小时后，向细胞中加入25μl/的氚代胸苷（Amersham），其具有的活性为0.25μCi/（9.25×103Bq）。在同样条件下，继续培养16小时。为了评价每批实验，借助细胞收集装置（Flow实验室）将细胞收集在滤纸上，并将未混入的胸苷收集在另一个废瓶子中。将滤纸干燥，凿孔状边缘，连同2ml的闪烁体（Rotiszint 22，Roth）一起加到管形瓶中，将其冷却至4℃，保持2小时。这些混入的细胞所产生的放射活性的量可用β计数器来测定（Packard，Tricarb 460c）。制备用于增殖实验的肿瘤细胞和细胞系
将实验所用的肿瘤细胞或细胞系从以对数生长的主要的根株上取出，用培养液洗涤两次，然后将其悬浮于合适的培养液中。
实施和评估增殖实验
增殖实验于一个园底的微滴度平皿上进行。将化合物1及间白细胞素分别溶于50μl/井合适的培养液中，用100μl/来设定细胞数（5×105），以便最终能产生200μl/的体积。在所有实验中，均测定4次值。将没有制剂和生长因子的细胞作为阴性对照，将没有制剂但有生长因子的细胞作为阳性对照，其可给出阳性对照值。从所有测定值中减去阴性对照值，阳性对照与阴性对照的差设定为100%。
平皿于37℃/5% CO2下培养72小时，增殖速率相应地用***素诱导的白细胞的增殖来测定。
细胞系取自细胞株收集品，美国标准菌库（ATCC）。
表1显示了当有50%抑制发生时的浓度：
表1
细胞系 起源 ED50
CTLL  小鼠T细胞系（Tc克隆IL-2）  40-50μm
HT-2  小鼠T细胞系（IL-2）  40-50μm
CTL-J-K  小鼠T细胞系（Tc，IL-2）  40-50μm
Cl-9/4  小鼠T细胞系（IL-4dep.）  25μm
KIII5  小鼠T细胞系（Th，IL-2）  1-3μm
脾T  小鼠（conA和PWM）  10μm
脾B  小鼠（LPS）  10μm
A20  2J  小鼠B细胞肿瘤（BALB/C）  1-3μm
TRK4  小鼠B细胞杂交瘤  5μm
TRK5  小鼠B细胞杂交瘤  5μm
骨髓  小鼠（M-CSF，GM  CSF）  5μm
WEHI279  小鼠B细胞淋巴瘤  ≤1μm
P388  D1  小鼠Mφ肿瘤  10μm
7TD1  小鼠B细胞杂交瘤（IL-6）  10μm
G53  小鼠T细胞克隆
PB-3C  小鼠***细胞系（IL-3）  20μm
DA-1  小鼠肿瘤（IL-3）  5μm
7D4  大鼠杂交瘤  ≤1μm
A431  人类表皮样癌  15μm
KB  人类表皮样癌  15μm
HFF  人类***成纤维细胞  40μm
HL-60  人类前髓单核细胞性白血病  25μm
实例2
口服给药的急性毒性
将化合物1经口服给予小鼠或大鼠以测定它们的急性毒性。
根据Litchfield和Wilcoxon方法测定LD50值。
NMRI小鼠（NMRI：海军医学研究所）的重量为20-25g，SD大鼠（SD：Spraque-Dawley）的重量为120-165g。小鼠在受试前喂养18小时，在给予受试物质之后继续正常喂养5小时。3周后，借助氯仿将动物处死并将其解剖。每个剂量用6只动物做实验。结果归纳于表2。
表2
化合物1  化合物2
急性毒性  急性毒性
口服  口服
LD50（mg/kg） LD50（mg/kg）
NMRI小鼠  445（362-546）  SD大鼠  160（133-193）
SD大鼠  235（167-332）
实例3
腹膜内给药的急性毒性
受试化合物经腹膜内给药的急性毒性实验用NMRI小鼠（20-25g）和SD大鼠（120-195g）来进行。将受试化合物悬浮于1%的羧甲基纤维素钠溶液中。将受试化合物以各种剂量分别给予小鼠和大鼠，对于小鼠来说，按10ml/kg体重给药，大鼠则按5ml/kg体重给药。每个剂量使用10只动物。3周后，根据Litchfield和Wilcoxon方法测定急性毒性。结果归纳于表3。
表3
化合物1  化合物2
急性毒性  急性毒性
腹膜内给药  腹膜内给药
LD50（mg/kg） LD50（mg/kg）
NMRI小鼠  185（163-210）  NMRI小鼠（100-200）
SD大鼠  170（153-189）
实例4
A.5-甲基异噁唑-4-羧酰-（4-三氟甲基）苯胺的制备
在室温下，将20ml含有0.05mol  5-甲基异噁唑-4-碳酰氯（7.3g）的乙腈溶液滴加到150ml含有0.1mol  4-三氟甲基苯胺（16.1g）的乙腈溶液中，搅拌20分钟后，抽滤滤集沉淀出来的4-三氟甲基苯胺盐酸盐，并用乙腈洗涤两次，每次20ml，将合并得到的滤液于减压下浓缩，得12.8g白色结晶产品，5-甲基异噁唑-4-羧酰-（4-三氟甲基）苯胺（化合物1）。
B.N-（4-三氟甲基苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺的制备
将0.1mol  5-甲基异噁唑-4-羧酰-（4-三氟甲基）苯胺溶于100ml甲醇中，然后于+10℃下向其中加入100ml含有0.11mol（4.4g）氢氧化钠的水溶液，将混合物搅拌30分钟后，用水稀释并用浓盐酸酸化。抽滤滤集沉淀的结晶稠液，用水洗涤，并于空气中干燥，得24.4g  N-（4-三氟甲基苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（化合物2）。
熔点（甲醇）：205-206℃。
制备实例
下述所有化合物的结构借助元素分析及IR和1H-NMR光谱进行了检查。
5.N-（4-氯二氟甲氧基）苯基-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺
于室温搅拌下，将30ml含有0.05mol（7.3g）5-甲基异噁唑-4-碳酰氯的乙腈溶液滴加到180ml含有0.1mol（19.4g）4-氯二氟甲氧基苯胺的乙腈溶液中，将混合物继续搅拌20分钟后，从沉淀的盐中滤出液体，滤液于减压下浓缩干燥，得28.5g（为理论产量的94.2%）结晶状产品。
熔点（环己烷∶丙酮＝20∶1（V/V）〕：112°-113℃。
下列具通式Ⅰ的化合物可用与上述实例相同的方法来制备：
6.由异噁唑-4-碳酰氯和4-氟苯胺制备N-（4-氟苯基）异噁唑-4-羧酰胺（熔点162-164℃）。
7.由异噁唑-4-碳酰氯和4-氯苯胺制备N-（4-氯苯基）异噁唑-4-羧酰胺〔熔点175-177℃（分解）〕。
8.由异噁唑-4-碳酰氯和4-溴苯胺制备N-（4-溴苯基）异噁唑-4-羧酰胺〔熔点184-186℃（分解）〕。
9.由异噁唑-4-碳酰氯和4-碘苯胺制备N-（4-碘苯基）异噁唑-4-羧酰胺〔熔点207-208℃（分解）〕。
10.由异噁唑-4-碳酰氯和4-硝基苯胺制备N-（4-硝基苯基）异噁唑-4-羧酰胺〔熔点208-210℃（分解）〕。
11.由异噁唑-4-碳酰氯和3，4-亚甲基二氧苯胺制备N-（3，4-亚甲基二氧苯基）异噁唑-4-羧酰胺（熔点168℃-169℃）。
12.由异噁唑-4-碳酰氯和4-氨基二苯酮制备N-（4-苯甲酰基苯基）异噁唑-4-羧酰胺（熔点197-199℃（分解）〕。
13.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-氟苯胺制备N-（4-氟苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点75-77℃）。
14.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-氯苯胺制备N-（4-氯苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点103～105℃）。
15.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-溴苯胺制备N-（4-溴苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（117-118℃）。
16.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-硝基苯胺制备N-（4-硝基苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点139-141℃）。
17.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和3，4-亚甲基二氧苯胺制备N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点105℃-106℃）。
18.由5-乙基异噁唑-4-羧酰胺和4-三氟甲氧基苯胺制备N-（4-三氟甲氧基苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点52-54℃）。
19.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-氨基二苯酮制备N-（4-苯甲酰基苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点：168-170℃）。
20.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-（4-氟苯甲酰基）苯胺制备N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点：153-155℃）。
21.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-（4-氯苯甲酰基）苯胺制备N-〔4-（4-氯苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点159-161℃）。
22.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和4-（4-溴苯甲酰基）苯胺制备N-〔4-（4-溴苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点178-181℃）。
23.由5-丙基异噁唑-4-碳酰氯和4-氨基二苯酮制备N-（4-苯甲酰基苯基）-5-丙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点134-135℃）。
24.由5-丁基异噁唑-4-碳酰氯和4-氯苯胺制备N-（4-氯苯基）-5-丁基异噁唑-4-羧酰胺（熔点91-92℃）。
25.由5-丁基异噁唑-4-碳酰氯和4-氨基二苯酮制备N-（4-苯甲酰基苯基）-5-丁基异噁唑-4-羧酰胺（熔点108-110℃）。
26.由5-三氟甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-氟苯胺制备N-（4-氟苯基）-5-三氟甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点97℃）。
27.由5-三氟甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-氯苯胺制备N-（4-氯苯基）-5-三氟甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点90～92℃）。
28.由5-三氟甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-硝基苯胺制备N-（4-硝基苯基）-5-三氟甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点136°～138℃）。
29.由5-三氟甲基异噁唑-4-碳酰氯和3，4-亚甲基二氧苯胺制备N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-5-三氟甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点114～116℃）。
30.由5-氯甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-三氟甲基苯胺制备N-（4-三氟甲基苯基）-5-氯甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点136～137℃）。
31.由5-苯基异噁唑-4-碳酰氯和4-三氟甲基苯胺制备N-（4-三氟甲基苯基）-5-苯基异噁唑-4-羧酰胺（熔点159～160℃）。
32.由5-苯基异噁唑-4-碳酰氯和4-氟苯胺制备N-（4-氟苯基）-5-苯基异噁唑-4-羧酰胺（熔点151-153℃）。
33.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-甲基磺酰苯胺制备N-（4-甲基磺酰苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点170～172℃）。
34.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和N-苄基-4-三氟甲基苯胺制备N-苄基-N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点87～89℃）。
35.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和3，5-二-叔丁基-4-羟苯胺制备N-（3，5-二-叔丁基-4-羟苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点199～203℃（分解））。
36.由异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-5-氯吡啶制备N-（5-氯-2-吡啶基）异噁唑-4-羧酰胺（熔点254～255℃）。
37.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-5-氯吡啶制备N-（5-氯-2-吡啶基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点133～136℃）。
38.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-5-溴吡啶制备N-（5-溴-2-吡啶基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点144～145℃）。
39.由5-乙基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-5-硝基吡啶制备N-（5-硝基-2-吡啶基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺（熔点236～237℃）。
40.由5-苯基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-5-氯吡啶制备N-（5-氯-2-吡啶基）-5-苯基异噁唑-4-羧酰胺（熔点160～161℃）。
41.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和5-氨基吲哚制备N-（5-吲哚基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点155-157℃）。
42.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和6-氨基吲唑制备N-（6-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点198-202℃）。
43.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和5-氨基吲唑制备N-（5-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点218-220℃）。
44.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和N-烯丙基苯胺制备N-烯丙基-N-苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点79-85℃）。
45.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯胺制备N-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点97℃）。
46.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-氰基苯胺制备N-（4-氰基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点197-200℃）。
47.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和4-甲基巯基苯胺制备N-（4-甲基巯基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点134-136℃）。
48.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-4，6-二甲基吡啶制备N-（4，6-二甲基-2-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点210℃）。
49.由5-甲基异噁唑-4-碳酰氯和2-氨基-4，6-二甲基哌嗪制备N-（4，6-二甲基-2-哌嗪基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺（熔点222-226℃）。
50.N-（4-三氟甲氧基苯基）-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺的制备
将0.1mol（28.6g）N-（4-三氟甲氧基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺溶于100ml乙醇中，于20℃下向其中加入100ml含有0.11mol（4.4g）NaOH的水溶液。将此混合物搅拌30分钟，用水稀释后用浓盐酸酸化。抽滤形成的结晶稠液，用水洗涤，然后置于空气中干燥，得27.7g（理论产量的9.1%）N-（4-三氟甲氧基苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺，熔点171-176℃（乙醇作溶剂重结晶）。
下列具通式Ⅰa或Ⅰb的化合物可用与上述实例相同的方法来制备。
51.由N-〔4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备2-氰基-3-羟基-N-〔4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基〕巴豆酰胺（熔点164-166℃）。
52.由N-（5-氯-2-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（5-氯-2-吡啶基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点213-215℃（分解）〕。
53.由N-（2-氯-3-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（2-氯-3-吡啶基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点128-131℃）。
54.由N-（4-苯甲酰基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-苯甲酰基苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点186-188℃）。
55.由N-〔4-（4-氯苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-氯苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点157-159℃）。
56.由N-〔4-（4-溴苯甲酰基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-溴苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（熔点221-223℃）。
57.由N-〔4-（4-甲氧基苯甲酰基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-甲氧苯甲酰基）苯基-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（熔点74-75℃）。
58.由N-〔4-（4-甲基苯甲酰基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-甲基苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（熔点177-179℃）。
59.由N-（5-氯-2-吡啶基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（5-氯-2-吡啶基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点206-208℃）。
60.由N-（5-溴-2-吡啶基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（5-溴-2-吡啶基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基-巴豆酰胺（熔点200-202℃）。
61.由N-（4-硝基苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-（4-硝基苯基）-巴豆酰胺〔熔点202-203℃（分解）〕。
62.由N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点99-100℃）。
63.由N-（4-苯甲酰基苯基）-5-丁基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-苯甲酰基苯基）-2-氰基-3-羟基-4-丙基-巴豆酰胺。
64.由N-（5-溴-2-吡啶基）-5-甲基-异噁唑-4-羧酰胺制备N-（5-溴-2-吡啶基）-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺〔熔点220-223℃（分解）〕。
65.由N-〔4-（4-氯苯甲酰基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-氯苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺〔熔点219-223℃（分解）〕。
66.由N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺〔熔点229-231℃（分解）〕。
67.由N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-4-甲基-3-羟基巴豆酰胺（熔点147-148℃）。
68.由N-〔4-（4-溴苯甲酰基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-溴苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点153-155℃）。
69.由N-（4-三氟甲氧基）苯基-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-三氟甲氧基）苯基-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点166-167℃）。
70.由N-（4-氟苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-氟苯基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点145℃）。
71.由N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（3，4-亚甲基二氧苯基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点99-100℃）。
72.由N-（4-甲磺酰基）苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-甲磺酰基）苯基-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（熔点196-198℃）。
73.由N-烯丙基-N-苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-烯丙基-N-苯基-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点50-57℃）。
74.由N-（4-乙氧基碳酰甲基-2-噻唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-乙氧基碳酰甲基-2-噻唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点147℃）。
75.由N-（2-苯并咪唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（2-苯并咪唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（分解点＞300℃）。
76.由N-（4-甲基-2-噻唑基）-5-甲基-异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-甲基-2-噻唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点210℃-212℃（分解）〕。
77.由N-（4-氯-2-苯并噻唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-氯-2-苯并噻唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点211-213℃（分解）〕。
78.由N-（3-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（3-吡啶基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点240-250℃（分解）〕。
79.由N-（4，6-二甲基-2-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4，6-二甲基-2-吡啶基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点184-186℃）。
80.由N-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点221℃）。
81.由N-（6-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（6-吲唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点＞300℃）。
82.由N-（5-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（5-吲唑基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点220-223℃）。
83.由N-（4-羧基-3-羟苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-羧基-3-羟苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点242-246℃（分解）〕。
84.由N-（3-羧基-4-羟苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（3-羧基-4-羟苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点248-252℃（分解）〕。
85.由N-（4-羧基-3-氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-羧基-3-氯苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔熔点218-224℃（分解）〕。
86.由N-（4-羟苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-羟苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺〔分解点184-186℃（分解）〕。
87.由N-〔4-（4-三氟甲基-苯氧基）苯基〕-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-三氟甲基苯氧基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺（熔点147-149℃）。
88.由N-〔4-（4-三氟甲基苯氧基）-苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-〔4-（4-三氟甲基苯氧基）苯基〕-2-氰基-3-羟基-巴豆酰胺（熔点171-173℃）。
89.由N-甲基-N-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-甲基-N-（4-三氟甲基苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点69-70℃）。
90.由N-（5-甲基-4-异噁唑羰基）哌啶制备2-羟乙基亚乙基氰基乙酰哌啶。
91.由N-（5-甲基-4-异噁唑羰基）-4-羟基哌啶制备2-羟亚乙基氰基乙酰-4-甲基哌啶。
92.由N-（5-甲基-4-异噁唑羰基）-5-氨基戊酸制备N-（4-羧丁基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点92℃）。
93.由N-（4-乙氧基羰基丁基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺制备N-（4-乙氧基羰基丁基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。
94.由N-（5-甲基-4-异噁唑羰基）-7-氨基己酸制备N-（6-羧己基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺（熔点93-94℃）。
Figure 911031820_IMG20

Claims (12)

1、用于***的药物，其包含(或由下列物质组成)至少一种具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，
它们可能的立体异构体和/或如果合适的话，
它们生理学上可耐受的盐中的至少一个盐，
其中，
R1为
a)氢
b)具有1-6个碳原子的烷基，
c)具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是被
1)卤素，如氟、氯、溴、碘单或多取代的，
d)苯基，
R2为
a)氢，
b)具有1-4个碳原子的烷基，
c)苯基-(C1-C2)-烷基，特别是苄基，
d)具有2-3个碳原子的链烯基，
R3为
a)单，双或三核，具有3-13个碳原子，且具有选自氧、硫和氮原子的1-4个杂原子的不饱和杂环基团，其中氧的最大值与氮不同。在环系中，未被取代，或被下列基团单或多取代：
1)卤素，如氟、氯、溴或碘，
2)具有1-3个碳原子的烷基，
3)具有1-3个碳原子的烷基，且被下列基团单，或多取代3.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
4)具有1-3个碳原子的烷氧基，
5)具有1-3个碳原子的烷氧基，且被下列基团单或多取代5.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
6)硝基，
7)羟基，
8)羧基，
9)氨甲酰基，
10)氧基，
b)具通式Ⅱ的基团，
Figure 911031820_IMG3
其中R4，R5和R6可以是相同的，也可是不同的，为
1)氢，
2)具有1-3个碳原子的烷基，
3)具有1-3个碳原子的烷基，且被下列基团单或多取代3.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
4)其中R4为氢，R5和R6与通式Ⅱ中的苯环一起形成一个萘环
5)其中R4为氢，R5和R6形成一个亚甲二氧基，
6)具有1-3个碳原子的烷氧基，
7)具有1-3个碳原子的烷氧基，且被下列基团单或多取代7.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
8)(C1-C3)-烷巯基，
9)(C1-C3)-烷巯基，且被下列基团单或多取代9.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
10)卤素，如氟、氯、溴或碘，
11)硝基，
12)氰基，
13)羟基，
14)羧基，
15)(C1-C3)-烷基磺酰基，
16)烷氧羰基，在烷基链上具有1-3个碳原子，
17)苯甲酰基，
18)苯甲酰基，且被下列基团单或多取代，
18.1卤素，氟，氯，溴或碘，
18.2(C1-C3)-烷基，
18.3(C1-C3)-烷氧基，
19)苯基，
20)苯基，且被下列基团单或多取代
20.1(C1-C3)-烷氧基，
20.2卤素，如氟，氯，溴或碘，
20.3(C1-C3)-烷基，
21)苯氧基，
22)苯氧基，且被下列基团单或多取代
22.1(C1-C3)-烷氧基，且被下列基团单或多取代
22.1.1卤素，如氟，氯，溴或碘，
22.2卤素，如氟，氯，溴或碘，
22.3(C1-C3)-烷基，且被下列基团单或多取代
22.3.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
c)具有通式Ⅲ的基团，-(CH2)n-COOR10(Ⅲ)
其中R10为
1)氢
2)具有1-4个碳原子的烷基，
n为1-12的整数，
d)R2和R3与它们相连的氮原子一起组成一个4～9元的环，且被下列基团取代
1)在与氮原子相邻碳原子上的羰基，
e)R2和R3与它们相连的氮原子一起组成一个具通式Ⅳ的5-6元的环
Figure 911031820_IMG4
其中W为
1)-CH2-
2)-CH2-CH2-
3)-CH2-CH-CH3
4)-CH2-CH-C2H5
5)-CH2-CH-OH
6)-CH2-O-或
7)-CH2-S-
R7为
a)氢
b)具1-17个碳原子的烷基
c)具有1-3个碳原子的烷基，且被卤素，如氟、氯、溴或碘单或多取代，
d)苯基-(C1-C2)-烷基，特别是苄基；
R8为
a)氢，
b)甲基，
c)具有2-3个碳原子的链烯基，
2、生产用于***的药物的方法，其包含将至少一种具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物（如权利要求1中所要求的），它们可能的立体异构体和/或至少一种它们的生理学上可耐受的盐与带有生理学上可耐受赋形剂制成适合给药的形式，并且，如果需要的话，还可以带有其它添加剂和/或辅助剂。
3、使用至少一种如权利要求1中所要求的具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，它们可能的立体异构体和/或，如果需要的话，至少一种它们生理学上可耐受的盐用于制备***的药物。
4、使用一种或多种如权利要求3中所要求的化合物为制备用于治疗白血病，肉瘤，***肿瘤或皮肤癌的药物。
5、具通式Ⅰ的化合物
Figure 911031820_IMG5
它们可能的立体异构体和/或，如果合适的话，它们生理学上可耐受的盐类，
其中
R1为
a）氢
b）具有2-6个碳原子的烷基
c）具有1-4个碳原子的烷基，且被下列基团单或多取代1）卤素，如氟、氯、溴或碘，
d）苯基，
R2为
a）氢，
b）具有2-3个碳原子的链烯基
c）苄基
R3为
a）吡啶基，且被下列基团取代
1）氢，
2）卤素，如氟、氯、溴或碘，
3）硝基，
4）具有1-3个碳原子的烷基
5）具有1-3个碳原子的烷氧基，
b）具通式Ⅱ的基团
Figure 911031820_IMG6
其中R4，R5和R6可以是相同的，也可以不同，为
1）卤素，如氟、氯、溴或碘，
2）硝基，
3）氢，
4）苯甲酰基，且被下列基团单或多取代
4.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
4.2甲基，
4.3甲氧基，
5）（C1-C3）-烷氧基，且被下列基团单或多取代
5.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
6）（C1-C3）-烷基，且被下列基团单或多取代
6.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
7）羟基，
8）烷基磺酰基，且在其烷基链上具有1-3个碳原子，
9）其中R4为氢，R5和R6一起形成一个亚甲二氧基，
10）氰基，
11）（C1-C3）-烷巯基，
12）苯甲酰基，
13）（C1-C4）-烷基，
c）嘧啶基，且被下列基团单或多取代
1）具有1-3个碳原子的烷基，
d）吲哚基，
e）吲唑基，
6、具有通式Ⅰa或Ⅰb的化合物
它们可能的立体异构体和/或，如果合适的话，它们生理学上可耐受的盐，其中R7，R8和R3如下
a）其中R7为
1）氢，
2）具有1-4个碳原子的烷基，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
其中R3为
1）苯基，
2）苯基，且被下列基团单或多取代
2.1卤素，
2.2具有1-3个碳原子的烷基，且被卤素如氟、氯、溴或碘单或多取代，
b）其中R7为
1）具有1-4个碳原子的烷基，
2）氢，
3）CF3，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
3）具有2-3个碳原子的链烯基，
其中R3为
1）吡啶基，
2）被下列基团单或多取代的吡啶基
2.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
2.2具有1-3个碳原子的烷基，
3）嘧啶基，其取代同2），
4）噻唑基，其取代同2，且
4.1烷氧羰基，其在烷基链上具有1-3个碳原子，
5）苯并噻唑基，其取代同2），
6）苯并咪唑基，其取代同2），
7）吲唑基，其取代同2），
8）苯基，
9）苯基，其被下列基团单或多取代
9.1具有1-3个碳原子的烷氧基，其被下列基团单或多取代，
9.1.1卤素，如氟、氯、溴、碘，
9.2卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.3亚甲二氧基，
9.4硝基，
9.5苯甲酰基，
9.6苯甲酰基，其被下列基团单或多取代
9.6.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.6.2具有1-3个碳原子的烷基，
9.6.3具有1-3个碳原子的烷氧基，
9.6.4具有1-3个碳原子的烷氧基，其可被卤素如氟、氯、溴或碘单或多取代，
9.7羧基，
9.8羟基，
9.9苯氧基，其可被下列基团单或多取代
9.9.1卤素，如氟、氯、溴或碘，
9.9.2具有1-3个碳原子的烷基，其可被卤素如氟、氯、溴或碘单或多取代，
c）其中R7为
1）氢，
2）具有1-4个碳原子的烷基，
其中R8为
1）氢，
2）甲基，
其中R3为
1）具有通式Ⅲ的基团
其中R10为
1.1氢，
1.2具有1-4个碳原子的烷基，
n为1-8的整数，
d）其中R1为
1）氢，
2）具有1-4个碳原子的烷基，
R8和R3与它们相连的氮原子一起组成一个4-9元的环，其可被下列基团取代
2.1位于于氮原子相邻的碳原子上的羰基，或者
R8和R3与它们相连的氮原子一起组成一个哌啶环，其可被具有1-3个碳原子的烷基取代。
7、化合物N-（4-氯二氟甲氧基）苯基-5-乙基异噁唑-4-羧酰胺，N-（4-甲磺酰基-苯基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（5-吲哚基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（6-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（5-吲唑基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-烯丙基-N-苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧苯基〕-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（4-氰基苯基-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（4-甲巯基苯基-5-甲基异噁唑）-4-羧酰胺，N-（4，6-二甲基-2-吡啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（4，6-二甲基-2-嘧啶基）-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺，N-（4-三氟甲氧苯基）-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺，N-〔4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基〕-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺，N-〔4-（4-氟苯甲酰基）苯基〕-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺及N-（3，4-亚甲二氧苯基）-2-氰基-3-羟基-4-甲基巴豆酰胺。
8、使用至少一种如权利要求5-7中所要求的具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，它们可能的立体异构体和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐，用来制备用于治疗风湿性疾病的药物。
9、含有至少一种如权利要求5-7中所要求的具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，它们可能的立体异构体和/或至少一种它们生理学上可耐受盐的药物。
10、制备药物的方法，其包括将至少一种如权利要求5-7中所要求的具通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，它们可能的立体异构体和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐，与有生理学上可接受赋形剂制成适合给药的形式，如果需要的话，还可带有其它添加剂或辅助剂。
11、使用至少一种如权利要求5-7中所要求的具有通式Ⅰ，Ⅰa或Ⅰb的化合物，它们可能的立体异构体和/或至少一种它们生理学上可耐受的盐，用于生产***的药物。
12、使用一种或多种如权利要求11中所要求的化合物，用于生产治疗白血病，肉瘤，***肿瘤和皮肤癌的药物。
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