DE2524959C2 - 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel - Google Patents

5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel

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DE2524959C2 DE2524959A DE2524959A DE2524959C2 DE 2524959 C2 DE2524959 C2 DE 2524959C2 DE 2524959 A DE2524959 A DE 2524959A DE 2524959 A DE2524959 A DE 2524959A DE 2524959 C2 DE2524959 C2 DE 2524959C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(D CH3
CH3
Ri
IO worin
ein Wasserstoff- oder Fluoratom, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder e, oder wenn Ri Wasserstoff bedeu- ein Wasserstoff- oder Fluoratom, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
R3 ein Halogenatom, eine Trifluormethyi- oder Nitrogruppe, oder wenn Ri Wasserstoff bedeutet, R2 und R3 zusammen die 3',4'-Methylendioxygruppe bedeuten.
puppe, oder e Ri
tet, R^ and R3 zusammen die 3',4'-Methylendioxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetessigsäureanilid der allgemeinen Formel II
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acetessigsäureanilid der allgemeinen Formel II
CH3—CO-CH2-CONH
CH3-CO-CH2-
(Π) (Π)
worin Ri, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einer mindestens äquimolaren Menge Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel HI
35
worin Rt, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel III
HQOR), O")
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und mit einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4 bis 6 C-Atomen erwärmt, das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der allgemeinen Formel IV
CH3- CO- C — CONH
C H OR
HQOR)3
(III)
worin R eine Alkylgruppc mit t —4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und einem 2- bis 4fachen molaren Oberschuß an einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4—6 C-Atomen erwärmt, vorzugsweise Acetanhydrid wobei z.B. 30 Minuten bis 3 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 80 und 1500C oder vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches erwärmt werden kann,
4S das so erhaltene 2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilid der allgemeinen Formel IV
/-RJ -(QS
rTR2
(IV)
worin R, Ri. Rj und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, isoliert, und dieses anschließend mit Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen Wasser auf ein Vol.-Teil organisches Losungsmittel bei einer Tem= pcratur zwischen 0 und 100°C behandelt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Hilfsstoffen.
CH3-CO-C-CONH
Il c
H OR
worin Ri, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, isoliert, und dieses anschließend mit einer mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch = vorzugsweise Methyl·, Äthyl-, Propyl· oder Isopropyl-Alkohol — gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen Wasser, vorzugsweise bis zu I Vol.-Teil Wasser, auf I Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen IO und 50° C, behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinem
Formel I benötigten 2-A!koxymethyfenaeetessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur noch nicht beschrieben.
Lediglich die Herstellung des hier nicht verwendeten 2-ÄihoxymethyIenacetessigsäureanilids asis Acetessigsäureanilid, Orthoameisensäuretriäthylester und Acetanhydrid ist von G. Kempter, W. Schmidt und H. Dost, Chem. Ber. 98 (1965), S. 955-961, beschrieben worden.
In Tabelle 1 sind die neuen 2-Äthoxymethyfenacetessigsäureanilide der allgemeinen Formel IV aufgeführt
Lediglich drei analoge Isoxazole, worin Ri, R2 und R3 Wasserstoffatome oder R( und R2 Wasserstoffatome und R3 2-CHr oder 4-CHj-Gruppen bedeuten, sind von F. B. Dains und E. L. Griffin, J. Am. Chem. Soc. 35 (1913), S. 959—976 beschrieben. Diese bekannten Verbindungen haben jedoch keine praktisch verwertbaren antiphlogistischen oder analgetischen Eigenschaften.
Der Reaktionsschritt von einer Verbindung der allgemeinen Formel PV zu den Verbindungen der allgemeinen Formel F enthält die Cyclisierung der einfach zugänglichen 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilide mit Hydroxylamin zu den Isoxazolen der Formel Γ, die schon bei Raumtemperatur in Ausbeuten zwischen 90 und 100% verläuft
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 2 zusammengestellt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I zeigen starke antiphlogistische und analgetische Eigenschaften. Sie sind entweder bei etwa gleicher antiphlogistischer Wirkung wesentlich weniger toxisch als das bekannte Phenylbutazon, oder bei etwa gleicher Toxizität besser wirksam.
Sie Obertreffen außerdem das Phenylbutazon in seiner analgetischen Wirkung. Ifcre ulcerogene Neben-
Tabelle
wirkung ist wesentlich schwächer als die von Phenylbutazon.
Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-Arthritis der Ratte (Pearson, CM. und Wood, F. Dn Arthrit Rheumat 2, (1959), S. 440), die analgetische Wirkung am Writhing-Test der Maus (Sigmund, E. et al. Proc. Soc. Exp. BioL Med. 95 (1957), S. 729) nachgewiesen.
Die ED50-Werte wurden graphisch im WahrschMnlichkeitsnetz ermittelt Im Writhing-Test ist als ED50 diejenige Präparatdosis definiert, die gegenüber der Kontrolle die Anzahl der Schleifbewegungen um 50% herabsetzt. Im Adjuvans-Arthritis-Versuch dienen zur Beurteilung der Wirkung die am 17. Tag nach Beginn der Präparatgabe gegenüber der Kontrollgruppe beobachtete Hemmung der sekundären Läsionen an Ohren, Pfoten und Schwanz der Tiere. Als ED50 gilt die Dosis, die diese Läsionen gegenüber der Kontrollgnippe um 50% vermindert
Zur Prüfung der ulcerogenen Aktivität wurden 18 Stunden nüchtern gehaltenen männlichen Ratten eines Sprague-Dawley-Stammes die Prüfsubstanz oral appliziert und 24 Stunden danach Magen-Darmtrakt der Tiere auf UIcera inspiziert
In der akuten Toxizitätsprüfung nach Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F.W, J. Pharmacol, exp. Ther. 95 (1949), S. 99) erfolgte die Ermittlung der LDso-Werte an männlichen oder weiblichen N.M.RJ.-Mäusen bzw. an weiblichen Wistar-Lewis-Ratten.
Die ermittelten Werte für einige Verbindungen der Formel I und das bekannte Phenylbutazon sind in der folgenden Tabelle angegeben.
O R, ED50 in nig/kg per os
writhing-Test Adjuvanj
Arthritis 		24 LDj0 in mg/kg per os')
Maus Ratte 		920
(826-1025) 		GtLf!7dosis in mg/kg
per os ohne utcero-
per.e Aktivität
ΓΤ1"ηΗ 42 _
Rl Rj Rj <60 <100 1280
(780-2099) 		>315Ο 100
H 3-Cl 4-Cl 25-40 37 2530
(2162-2960) 		780
(675-901) 		_
H 3-CF3 5-CF3 ca. 60 2330
(1752-3099) 		>400
H H 3-Br 60-100 1145
(939-1397) 		63
Phenylbutazon
') Vertrauensgrenzen für ρ = 0,05 in Klammern, Beobachtungszeit 7 Tage.
Außerdem wurden vergleichende Untersuchungen mit verschiedenen lso*azoNDerivaten und Indometacin durchgeführt.
Methodik I. Adjuvans-Arthritis
Die Untersuchungen wurden nach der Methode von Pearson durchgeführt (Arthrit. Rheum. 2 (1959). S. 440.
Als Versuchstiere dienten männliche Ratten eines Wistar-Lewis'Stammes im Körpergewicht zwischen 130 und 200 g. Die zu prüfenden Stoffe wurden täglich vom 1. bis zum 17. Versuchslag oral appliziert. Tiere einer Kontrollgruppe erhielten nur das Lösungsmittel.
Als Wirkungskriterium dieme die Herabsetzung der Pfotenvolumenzunahme gegenüber der unbehandeltcn Kontrollgruppe. Die ED50-Werte wurden graphisch aus der Dosiswirkungskurve bestimm!.
Die Anzahl der Tiere betrug π=8 pro dosi. Pro Stoff wurden 4 Dosen eingesetzt. Der indometacjn-Wert wurde aus 3 Versuchen mit jeweils 4 Dosierungen ermittelt.
2. Akute ulcerogene Wirkung
Die Untersuchungen erfolgten an männlichen Sprague-Dawley-Ratten im Körpergewicht von 200—300 g. 48 Stunden vor Applikation der Testsubstanzen bis zum Töten der Tiere wurde das Futter entzogerr, bei freiem Zugang zum Trinkwasser. Die Ratten wurden 24 Stunden nach oraler Gabe getötet, der Magen entnommen, unter fließendem Wasser gereinigt und auf
Schleimhautläsionen inspiziert Als Ulzera galten alle makroskopisch sichtbaren Lasionen. Bestimmt wurde der Anteil der Tiere mit Ulzera pro dosi und die LD» nach Lftchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949), S. 99). Die Anzahl der Versuchstiere betrug n= 10 pro dosi. Eingesetzt wurden 4 Dosen pro Stoff.
Akute Toxizi tat
Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgte in Standardmethoden nach oraler Gabe an Ratten eines Wistar-Stammes. Die LDso-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon bestimmt.
Tabelle
ι—
NO·' 		O
" -f
K "
CH,
Rj 		Rj
Rf R'
Rj 		Adjuvans-
Arthritis
ED50 p. ο.
(mg/ig) 		aus 2 Dosierungen. Ulcerogenität
UD50 p. ο. (mg/kg)
(95% Vertrauensbereich) 		Akute Toxizitäl
LD50 p. o. (mg/kg)
(95% Vcrtraucnsbereirf.} 		Therapeutische
Bieite
LD50 UD50 		ED50
R, H 4-CI 10 126 (87-l»3) -400*) ED50 13
H H 4-Br 9 190 (156-232) 420 (306-576) -40 21
H H 4-F 15 250 (231-270) 620 (529-727) 47 17
H H 4-NO2 16 225 (137-475) 495*) 41 14
H 3,4-0
CH
— 0		 31
H 4-J 2 20 290 (250-336) 500 (418-598) 15
H H 3-Cl 11 235 (167-330) 348*) 25 21
H 4-F 3-CF3 12 270 (19Λ-379) 385 (341-438) 32 22
H 4-C1 6 70*) 202 (174-234) 32 12
H Indometacin 0,8 4,8 (2,5-7,3) 21 (19-23) 34 6
') Graphisch ermittelt 26
Die untersuchten Isoxazole gemäß der Erfindung weisen gegenüber dem bekannten Indometacin eine günstigere akute Toxizität auf, und zeigen eine geringere gasirale Ulcerogenität
Entscheidend für den therapeutischen Vorteil der Isoxazole gemäß der Erfindung ist insbesondere der große Abstand zwischen der antiphlogistischen Wirkdosis und der Dosis, die Nebenwirkungen bzw. Toxizität auslöst was aus den therapeutischen Indices deutlich wird.
Herstellungsbeispiel 1
unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Benzol und 2 Vol.Teilen Benzin gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 251 g entsprechend 83% d. Th. 2-Äthoxymethyl2nacetessigsäure-3,4-dichlorani>id.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 125 bis 126° C.
C13H13CI2NO3 MG 302,15
ber.: C 51,7 H 43 N 4,6%
gef.: C 51.8 H 4,1 N 4,5%
a)2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4-dichloranilid
Analog wurden die in Tabelle I aufgeführten 65 Verbindungen hergestellt.
1.0 Mo! Acetcsigsäure-S^-dichloranilid (246 g) war- Bei gut löslichen 2-Ättioxymethv. lenacetessig.äureani-
den mii 1.12 Mol Orthoameisensäuretriäthylester liden muß u.U. das Reaktionsgemisch konzentriert (166 g) und 2,97 Mol Acetanhydrid (302 g) 1,5 Stunden werden.
b)5-Methyl-isoxa/ol-4-earbonsaiire-J/t-dichloranil'd
0,11 Mol (7,65 g) llydroxylaminhydrochlorid wurden in JO ml Wasser gelöst, mil einer eiskalten Lösung von > 0,11 Mol Natriumhydroxid (4,4 g) in 20 ml Wasser versetzt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Dann wurde mit 0,1 Mol (30,2 g) des nach a) erhaltenen 2-Äthoxy met hy lenace (essigsäure- J,4-diehlorani lid versetzt und ca. 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, i'i Danach kühlte man auf +5°C, saugte die Kristalle ab und wusch mil Wasser. Nach Trocknen an der Luft erhielt man farblose Kristalle.
Die Ausbeute betrug 26,4 g entsprechend 97,5% d. Th. 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol: 146° C
ι HnCIiI MiO. MG 271 ,1 N 10.3%
ber.: C 48,7 H 3,0 N 10.2%
gef.: C 48.6 H 3,0
Analog wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle I
Zwischenprodukte (allgemeine Formel IV)
Schmp. (0C)
1 H H
2 H H
3 H H
4 H 2-CI
5 H 2-Cl
6 H 3-CI
7 H 3-Cl
8 H H
9 H H
10 H H
11 H H
12 H 3-CF3
13 H H
3,4-0
— O
15 H 2-CF3
16 H 2-Br
17 H H
18 H H
19 H 4-F
20 H 4-Cl
21 H 2-F
22 2-F 4-F
CH2 2-CI
3-CI
4-CI
4-CI
5-C!
4-CI
5-Cl
3-Br
4-Br
4-F
3-CF3
5-CF3
4-NO2
4-CI
5-Br
3-J
4-J
3-Cl
3-CF3
5-CF3
5-Cl
95-96
98
139,5 127 146
125-126 131 118 124 127
84 111 160-162
136-137
108
140
148
1484-149
110^-111,5
1154
1394-140
138
230 266/119
9 10
Tabelle 2 S-Methyl-isoxazoM-carbonsäureanilide (allgemeine Formel I)
Nr R, R2 Ri Schmp. (0C)
2-CI 111-112
3-CI 106-107
4-CI 151
4-CI 120-121
5-CI 122 y
4-CI 146 I
5-CI 182-183 ,1
3-Br 122 J
4-Br 162-163 p
4-F 117-118 I
3-CF1 119-120 |j
5-CFj 176 I
4-NO2 190-191 Ij
125-126
4-CI 133-134
5-Br 171-173
3-J 148-149
4-J 173-174
3-Cl 123-124
3-CFj 161-162
5-CF, 107-108
5-CI 127
1 11 H
2 H H
3 H H
4 H 2-CI
5 H 2-CI
6 H 3-CI
7 H 3-CI
8 H H
9 Il H
10 H H
11 H H
12 H 3-CF,
13 H H
14 H 3,4-0
CH2
— 0
15 H 2-CFj
16 H 2-Br
17 H H
18 H H
19 H 4-F
20 H 4-CI
21 H 2-F
22 2-F 4-F

Claims (1)

Patentansprüche:
1.5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide der allgemeinen Formel 1 Die Erfindung betrifft S-Methyl-isoxazoH-carbonsäureanilide der allgemeinen Formel I
CO—NH
Rj -CO—NH
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