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Neue Cyanessigsäureanilid-Derivate, Verfahren zur ihrer Her-
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stellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel Gegenstand der
Erfindung sind neue Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel
Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib
in der R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 - 3 Fluor
und/oder Chloratome substituiert sein kann, eine
Methoxy- oder.
Aethoxygruppe, die durch 1 - 4 Fluor und/oder Chloratome substituiert sein kann,
oder eine Methyl- oder -Aethylmercaptogruppe, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Methyl- oder Aethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe
und 2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, bedeuten, und wobei
R1 und R2 zusammen die-O-CH2-0-Gruppierung bedeuten können, sowie deren physiologisch
verträgliche Salze.
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Bevorzugt bedeuten die Reste ein Halogenatom, eine Methyl-, Aethyl-
oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome
und ein Chloratom oder 4-Fluoratome substituierte Aethoxygruppe, R² ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom,
sowie R¹ und R² zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -O-CH2 O-Gruppierung.
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Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R1 ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom oder eine Nethyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe R³ ein Wasserstoffatom,
sowie R1 und R2 zusammen eine in 3, 4-Stellung stehende -0-CH2-O-Gruppierung.
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Als Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I kommenAkali-Salze wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalisalze
wie Magnesium-, Calcium-oder Zinksalze, Eisen-Salze sowie Salze mit organischen
Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylammoniumhydroxiden in Betracht,
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, oder Calcium-Salze sowie
Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthylamin,
N-Aethylpiperidin, N-Methyl-morpholin, Cyclohexylamin oder Diäthanolamin.
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Als erfindungsgemäi Verbindungen seien außer den in den Herstellungsbeispielen
aufgeführtn beispielsweise folgende genannt: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-brom-,
-3-fluor-, -3-jod-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-, -3-(tetrafluoräthoxy)-,
-4-brom-, -4-methoxy-, -4-chlor-, -4-fluor-, -3,4-dichlor-, -2,3-dichlor-, -3,5-dichlor-,
-2,6-dichlor-,-3-chlor-2-methyl-, -5-chlor-2-methyl-, -3,4-dioxymethylen-, -3-äthoxy-,
3,5-bis-trifluormethyl-, -2,4,6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluor-methyl-4-chlor-,
-3-methylthio-und -4-äthylthio -anilid),
Gegenstand der Erfindung
ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure.-aniliden
der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man a1) ein Cyanessigsäureanilid der Formel
in der R1, R2 und R3 die vorstehend bei den FormelnIa und Ib angegebene Bedeutung
haben, mit einem Orthoessigsäureesterder Formel CH3-C(OR4)3 III in der 4 R einen
Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, :in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen
Fettsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, vorteilhaft unter Zusatz
katalytischer Mengen von Lewis-Säuren und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels
bei einer Temperatur zwischen +200 und +1800C zu einem Alkoxyäthylidencyanessigsäureanilid
der Formel
in der R1 - R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und anschließend das isolierte Alkoxyäthyliden-cyanessigsaureanilia der Formel lv
in alkalischen oder in sauren wäßrigen Lösungen, gegebenenfalls unter Mitverwendung
von mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren organischen Lösungsmitteln bei einer
Temperatur zwischen-3O0 und +1500C, hydrolysiert.
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Bei der Umsetzung der Cyanessigsäureanilide der Formel II mit einem
Orthoessigsäureester der Formel III liegt die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen
+600 und +1500C, insbesondere zwischen +850 und +1400C. Bei diesem Verfahrensschritt
kann man gegebenenfalls gebildete niedrigsiedende Verbindungen zumindest teilweise
aus der Reaktionsmischung abdestillieren.
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Arbeitet man demgemäß bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung,
so kann die Reaktionstemperatur während der Reaktion variieren, insbesondere steigen,
abhängig davon, ob bzw.
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in welchen Mengen während der Reaktion gebildete niedrigsiedende Stoffe
abdestilliert werden.
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Vorzugsweise wird die Reaktion bei Normaldruck durchgeführt, doch
kann sie natürlich auch bei niederen oder höheren z.3.
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beim autogenen Druck der Reaktionsmischung im geschlossenen Gefäß,
verlaufen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 48 Stunden, vorzugsweise
zwischen 1 und 12 Stunden.
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Eine Variante a2) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man das wie unter
a1)beschrieben hergestellte Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilid der Formel IV,
zweckmäßig unter Mitverwendung eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen
-400 und +1600?, mit einem sekundären Amin der Formel
in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 C-Atomen, eine
-CH2CH2-0-CH2CH2- oder
- Gruppierung, in der R7 die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder
einer Benzylgruppe hat, bedeuten, umsetzt und das dabei gebildete Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid-Derivat
der Formel
in der R1 ~ R3 die vorstehend angegebenen und R5- und R 6 die bei der Formel V angegebenen
Bedeutungen haben, unter sauren oder alkalischen Bedingungen, gegebenenfalls unter
Verwendur,g eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hydrolysiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren a) verläuft nach folgendem Schema:
*) vgl. J. Org. Chemistry Vol. 35, 2849 (1970) insbes. Seite 2852, Z - E - Nomenklatur
Als Orthoessigsäureester der allgemeinen Formel III werden bevorzugt
der Methyl- oder Äthylester verwendet.
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Unter der Bezeichnung Lewis-Säuren sind wasserfreie Salze äer Elemente
Bor, Aluninium, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Titan, Zirkonium, Zinn, Blei,
Phosphor, Arsen, Antimon, E-sen, Cobalt und Nickel zu verstehen.
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Sofern Lewis-Säuren als Katalysatoren bei der erfindungsgemäßen Herstellung
von Verbindungen der Formel IV verwendet werden, werden bevorzugt folgende Salze
eingesetzt: Bortrifluorid, Bortrichlorid, AlCl3, ZnC12, ZnBr2, ZnJ2, Zn(CH3CO2)2,
Zn2P2O7, ZnSO4, HgCl2, Hg(CH3CO2)2, HgSO4, TiCl4, SnCl4, PCl3, PCl5, SbBr3, SbCl5m
SbOCl, (SbO2)SO4, **FeSO4 oder Fe2(SO4)3. Die Katalysatorem können in Mengen von
0,005-5 Mol oder mehr, bezogen auf die Verbindungen II, angewendet werden. *) SbCl3
**) FeCl3 Sofern die Reaktion unter Verwendung eines Lösungsmittels -usgeführt wird,
können als solche Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und Nitrile
verwendet werden, sofern diese Verbindungen unter den Reakticnsbedlngungen inert
sind, d.h. keine zusätzlichen funktionellen Gruppen enthalten, die zu Nebenreaktionen
führen können.
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Als Beispiele seien genannt: Petroläther, n-Hexan, Toluol, Xylole,
Benzol, 1, 2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Diisopropyläther,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- und Diglykoldimethyläther und/oder Acetonitril.
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Bevorzugt wird die Umsetzung der Anilide II mit Verbindugen der Formel
III ohne Verwendung eines Lösungsmittels ausgeführt
Bei der Reaktion
der Cyanacetanilide der allgemeinen Formel II mit einem Orthoessigsäureester der
Formel III in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen . Fettsäure, beispielsweise
in Gegenwart von Acetanhydrid, können die Reaktionsbedingungen und die Mengenverhältnisse,',
in denen die Reaktionspartner und gegebenenfalls die Katalysatoren angewandt werden,
stark variieren. Das bedeutet, daß die Cyanacetanilide der Formel II in einem Überschuß
bis zu 35 5'o, die Orthoessig säureester der Formel III in einem Überschuß, beispielsweise
bis 200 % odermehr, zweckmäßig 20 bis 100 %, jeweils bezogen auf die andere Reaktionskomponente,
aber auch in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt werden können. Ähnliches gilt
für die einzusetzende Menge an Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise Acetanhydrid. Vorteilhaft
wird das Carbonsäurea.Shdrid in einem stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise
von 20 bis 170 96, bezogen auf die größere der beiden Komponenten, das Anilid der
Formel II oder den Orthoester der Formel IIi, verwendet. Außerdem müssen'der Orthoessigsäureester
und das Carbonsäureanhydrid zu Beginn der Reaktion nicht auf einmal eingesetzt werden,
vielmehr können diese Reaktionskomponenten in unterschiedlichen Geschwindigkeiten
im Verlauf der Reaktion portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsansatz zugeführt
werden. Weiterhin kann man während der Reaktion ebenfalls portionsweise oder laufend
unterschiedliche Anteile entstehender leicht flüchtiger Anteile bei Normal-, Über-
oder Unterdruck abdestillieren. Mit dieser Maßnahme läßt sich die Reaktionstemperatur
in gewünschter Weise beeinflussen.
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Die Isolierung der gebildeten Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilide
der allgemeinen Formel IV kann in verschiedener Weise erfolgen. Sofern sie direkt
als kristalline Verbindungen bei der Umsetzung anfallen, werden sie isoliert und,
falls erforderlich, durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise
Aether, Isopropyläther, Benzol, Toluol,
Aethylacetat, Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Säulenchromatographie
gereinigt. Im wesentlichen handelt es sich bei der Reinigung um eine Abtrennung
von unumgesetztem Ausgangs-Cyanacetanilid, das häufig in unterschiedlichen Anteilen
zusammen mit dem Reaktionsprodukt kristallin anfällt.
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Liegen nach der Umsetzung keine kristallinen Stoffe vor, dann können
die Reaktionsprodukte z.B. nach Abtrennung leicht siedender Anteile durch Destillation
sowie von in unpolaren Lösungsmitteln, wie gesättigten acyclischen oder cyclischen
Kohlenwasserstoffen, z.B. n-Hexan, Cyclohexan leicht löslichen Anteilen durch Waschen
mit diesen, mit Hilfe geeigneter Lösungsmittel wie beispielsweise Aether, Isopropyläther,
Benzol, Toluol, Aethylacetat, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff
zur Kristallisation gebracht und gegebenenfalls in üblicher Weise weiter gereinigt
werden.
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Die bei der Umsetzung gebildeten neuen Alkoxyäthyliden-cyanacetanilide
der allgemeinen Formel IV fallen in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingingen und
den Resten R1 - R4 als E/Z-Stereoisomerenmischung, wobei das Verhältnis der Stereoisomeren
sehr verschieden sein kann, oder mitunter als reine E-oder Z-Form an. Aus den Stereoisomerenmischungen
können eines der oder beide Stereoisomeren durch Trennen des Gemisches mittels herkömmlicher
Maßnahmen wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie
relativ leicht n reiner Form gewonnen werden.
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Beispiele für Alkoxyäthyliden-cyanacet.anilide der Formel IV, die
erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen der Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide
der Formel Ia bzw. Ib hergestellt werden können, sind folgende:
Aethoxyäthyliden
-cyanacet-(3-trifluormethyl-, -3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, -4-brom-, -3,4-dichlor-,
-3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-3-chlor-, -2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-,
-4-chlor-, -3, 5-dichlor-, -3, 5-bis-trifluormethyl-, -4-chlor-2-trifluormethyl-,
-2, 4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluoräthoxy)-, -3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-,
-3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl- und -3,4-dimethoxy-anilid).
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Die Hydrolyse der Alkoxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen
Formel IV zu den entsprechenden Enolen der Formel Ia bzw. deren tautomere Ketoform
Ib kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen innerhalb eines breiten Temperaturbereichs
in homogenen oder heterogenen Systemen ausgeführt werden. Die Hydrolysebedingungen
können in Bezug auf die Konzentration der verwendeten Säuren oder Alkalien sowie
bezüglich der Zusammensetzung des Reaktionsmediums innerhalb eines weiten Bereichs
variiert werden. Man kalm in Wasser allein oder unter Zusatz unterschiedlicher Mengen
von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln arbeiten. Als Beispiele für solche Lösungsmittel
seien genannt: (C1-C3)-Alkanole und Alkandiole, Tetrahydrofuran,
1,
2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Acetonitril, Glykolmonomethyl-oder -äthyläther, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und/oder (C3-C4 )-Ketone.
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Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen, wobei, wie
bekannt ist, Reaktionszeiten im umgekehrten Verhältnis zur Reaktionstemperatur stehen,
d.h. bei höheren Temperaturen benötigt man kürzere Reaktionszeiten.
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Weiterhin kann die Hydrolyse auch in einem 2- oder 3-Phasensystem
ausgeführt werden. Im Fall eines 3-Phasensystems handelt es sich in der Regel darum,
daß entweder das zu hydrolysierende Cyanacetanilid-Derivat der Formel IV oder das
Hydrolyseprodukt der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib oder beide Stoffe als feste Phase
vorliegen. Es ist somit möglich, daß im Hydrolyseansatz ständig eine feste Phase
vorhanden ist, die bei Beginn aus einer Verbindung der Formel IV und am Ende der
Reaktion aus reinem Hydrolyseprodukt der Formel Ia bzw. Ib oder aus einem Gemisch
von Ausgangsstoff und Hydrolyseprodukt bestehen kann.
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Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium, gegebenenfalls
unter Mitverwendung von oben genannten Lösungsmitteln bei einer Alkalikonzentration
von 0,2 bis 8 N bei einer Temperatur zwischen 200 und 10000 ausgeführt. Als Alkalien
werden vorzugsweise Natron- oder Kalilauge oder Natrium-oder Kaliumkarbonat-Löswlgen
verwendet. Die Alkalien werden in mindestens äquimolaren Mengen, bevorzugt in einem
20 %igen oder größeren Überschuß verwendet.
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Bei dieser Ausführung der Hydrolyse befinden sich die Hydrolyseprodukte
ganz oder teilweise als Natrium- bzw. Kaliumsalz in Lösung. Bei Ansäuern wird das
entsprechende Hydroxyäth-.yliden,-cyanacetanilid der Formel Ia bzw. die tautomere
Form Ib in meist kristalliner Form ausgefallt.
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.Die saure Hydrolyse wird bevorzugt im wäßrigen Medium unter Mitverwendung
von oben näher bezeichneten mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln bei einer Säurekonzentration
von 1 N bis 12 N bei einer Temperatur zwischen 200 und 10000 ausgeführt.
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Als Lösungsmittel, die hierbei vorteilhaft zugesetzt werden, kommen
(o 1-C3)-Alkanole, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Glykolmonomethyläther,
Aceton und/oder Acetonitril in Frage. Die bei der Hydrolyse gebildeten Kydroxyäthylidencyanessigsäureanilide
der Formel Ia bzw. Ib fallen entweder direkt oder nach teilweisem oder vollständigem
Abdampfen des als Lösungsvermittler benutzten organischen Lösungsmittels kristallin
aus.
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Bei der erfindungsgemäßen Variante a2) des Verfahrens, wobei die AlkoxyGth.yliden-cyanessigsäureanilide
der Formel IV zunächst durch Einwirken eines sekundären Amins in eine Verbindung
der Formel VI überführt werden, wird bevorzugt in Gegenwart von neutralen organischen
Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen 200 und 1000C gearbeitet. Als Lösungsmittel
kommen vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan, Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, (C1-C3)-Alkanole,
Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen und/oder Acetonitril in Frage. Die Reaktionszeiten
betragen bis zu 8 Stunden.
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Die Hydrolyse der Dlalkylaminoäthyliden -cyanessigsäureanilid-Derivate
der Formel VI kann wiederum im sauren oder alkalischen Bereich vorgenommen werden.
Bezüglich der Mitverwendung von organischen mit Wasser ganz oder teilweise mischbaren
Lösungsmitteln gilt das gleiche wie bei der Hydrolyse der Enoläther der Formel IV.
Die Reaktionsbedingungen können in Bezug auf Zusammensetung des Reaktionsmediums,
Säure- bzw. Basenkonzentration und Temperatur staR variieren, die Reaktionszeiten,
die bis zu 8 Stunden betragen können, hängen sehr von
den Reaktionsbedingungen
ab. Bei der sauren Hydrolyse, die bei dieser Verfahrensstufe im allgemeinen bevorzugt
wird, wird vorzugsweise mit Säurekonzentrationen von n/100 bis 6N bei einer Temperatur
zwischen 0° und 70°C gearbeitet. Dabei erhält man die Verbindungen der Formel Ia
bzw, Ib. Die alkalische Hydrolyse wird mit Alkalilaugen oder Alkalicarbonatlösungen
eines Gehalts von 0,2 N bis 8 N durchgeführt, wobei nach der Reaktion die Alkalisalze
der Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib ganz oder teilweise gelöst vorliegen. Durch
Ansäuern erhält man aus den Salzen die kristallinen, sauren HydroxyEthyliden-cyanacetanilide
der Formel Ia bzw. Ib. Bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindungen IV bzw. VI
arbeitet man mit mindestens äquimolaren Neigen Alkali. Bevorzugt werden Überschüsse
von 30 bis 500 %, insbesondere 100 bis 300 %, oder mehr angewendet.
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Als Beispiele für Dialkylaminoäthyliden -cyanessigsaure2nl.-lid-Derivate
der Formel VI, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte bzw. als direkte Vorstufen
der Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide Ia bzw. Ib hergestellt werden können, werden
folgende genannt: (1-Dimethylamino-, 1-Diäthylamino-, 1-Dipropylamino-, 1-Dibutylamino-,
1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-, 1-Morpholino-, 1- N-Methyl-piperazino - äthyliden)-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-,
-3-chlor-, -3-brom-, -3-jod-, *-3,4-dichlor-, -3,4-dioxymethylen-, -2-methyl-3-chlor-,
-2-methyl-5-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -4-chlor-, -3, 5-dichlor-, -3,5-bis-trifluormethyl-,
-4-chlor-2-trifluormethyl-, -2,4-dichlor-, -2-äthoxy-, -3-(tetrafluor-äthoxy)-,
-3-(1,1,2-trifluor-2-chlor-äthoxy)-, -3-methylthio-, -3-chlor-4-methyl-und -3, 4-dimethoxy-anllid)
Darüberhinaus können auch andere (n-Dialkylaminoäthyliden)-cyanessigsäureanilide
@
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
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Überraschend bei dieser Variante des Verfahrens ist die leichte Hydrolysierbarkeit
der substituierten (1 -Dialkylaminoäthyliden )-cyanessigsäureanilide der Formel
VI unter sauren Bedingungen, Die Verbindungen der Formel VI werden unter schwach
sauren Bedingungen bei einem pH-Wert, der über O liegt, sehr viel schneller hydrolysiert
als die Enoläther der Formel IV. Aufgrund dessen kann diese Variante des Verfahrens
vorteilhaft dann zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib herangezogen
werden, wenn diese säure- oder alkali empfindliche Substitenten enthalten, insbesondere
wenn man bei der alkalischen Hydrolyse mit der Veränderung von Substituenten rechnen
muß.
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Weiterhin ist überraschend, daß die Verbindungen der Formel IV alkalisch
wesentlich schneller hydrolysiert werden als unter sauren Bedingungen obwohl doch
von Enoläthern, um diese Verbindungsklasse handelt es sich bei den Verbindungen
der Formel IV, allgemein bekannt ist, daß sie in Gegenwart von Wasser unter sauren
Bedingungen sehr leicht gestalten werden.
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Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Cyanacetanilide der Formel II
können nach den in der Brit. Patentschrift 930.808 (Americ. Cyanamid Co.) beschriebenen
Verfahren und die Orthoessigsäureester der Formel III nach literaturbekannten Nethoden
(vgl. Houben-Weil-Müller, Methoden der Organischen Chemie, IV. Aufl. Stuttgart 1965,
Bd. 6, Teil 3, S. 295) hergestellt werden.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren b) zur Herstellung
Xon Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dialkylaminoäthyliden-essigsäureanilid
der Formel
in der - R5 und R6, die gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich sein können,
jeweils einen (C1-C4)-Alkylrest zu )-Alkylrest oder zusammen eine Alkylenkette mit
2 - 5 C-Atomen bedeuten und R¹, R2 und R3 die zu Formel Ia bzw Ib angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart eines gegenüber des Reaktanden inerten, aprotischen Lösungsmittels
zunächst bei einer Temperatur zwischen -700 und +5Q OC mit Chlor-oder Fluorsulfonylisocyanat
und anschließend mit einem tertiären Amin der Formel
in der R8 R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit einer
Gesamtkohlenstoffzahl zwischen 3 und 12 bedeuten, und wobei zwei dieser Reste zusammen
eine Alkylenkette mit 2 - 5 C-Atomen bedeuten können und/oder einem N,N-Dimethyl-
und/oder -Diäthylamid einer niederen (C1-C4)-Carbonsäure und/oder N-Methyl- und/oder
N-Aethyl-2-pyrrolidon bei einer Temperatur zwischen 300 und +20C umsetzt und anschließend
die Reaktionsmischung, gegebenenfalls
nach Abdampfen des Lösungsmittels
schwach alkalisch stellt, vorzugsweise mit einem Überschuß an verdünnter wäßriger
Alkali-bikarbonatlösung' und danach aus der lipophilen Phase das Dialkylaminoäthyliden-cyanessigsäureanilid
der allgemeinen Formel VI durch Kristallisation oder mittels Säulenchromatographie
isoliert und in bereits beschriebener Weise zur Verbindung der Formel I hydrolysiert.
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So können die nach diesem Verfahren hergestellten (1-Dialkylaminith
yliden)-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel VI, die als Z- und/oder E-Form
vorliegen, nach den bei dem zuerst beschriebenen Verfahren angegebenen Methoden
durch saure oder alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel Ia bzw. Ib überführt werden:
VI (z- und/oder E-Form)
Ia, Ib.
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Als inerte aprotische Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder 1,2-Dichloräthan in Frage.
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Bevorzugt werden als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren substituierte
Anilide der Formel VII verwendet, bei denen R5 und R6 eine Methyl- oder Aethylgruppe
oder zusammen einen Tetra-oder Pentamethylenrest bedeuten und R1, R2 und R3 die
bei der *) Die Wellenlinie als Bindung bedeutet, daß die Z- und/oder die E-Form
vorliegen können
Formel Ia bzw. Ib angegebenen besonders bevorzugten
Bedeutungen haben. Als Sulfonylisocyanat wird vorwiegend Chlorsulfonylisocyanat
als tertiäre Amine der Formel VIII werden bevorzugt Triäthyl-, Tripropyl- undjoder
Tributylamin und/oder N-Methylpiperidin und als Carbonamide N,N-Dimethyl-formamid
oder -acetamid verwendet.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
b) besteht darin, daß man bei einer Temperatur zwischen -400 und -5°C jeweils verdünnte
Lösungen eines Anilids der allgemeinen Formel VII und des Chlorsulfonylisocyanats
in CH2Cl2, CHC13 und/oder ClCH2CH2Cl in äquimolaren Mengen gleichmäßig zusammenfließen
läßt.
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Die Verdünnung solcher Lösungen beträgt im Falle des Anilids etwa
12 - 33 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.-Teil Anilid, im Fall des Isocyanats etwa
10 - 20 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Teil Isocyanat.
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Zur Vervollständigung der Reaktion kann man die Mischung anschließend
noch 0,25 - 2 Stunden bei -100 bis +100C halten.
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Danach wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen -250 und +100C
gleichzeitig oder nacheinander Dimethylform- oder Dirnethylacetamid und/oder eines
der oben genannten tertiären Amine, gegebenenfalls verdünnt mit einem der oben genannten
Chloralkane, zugegeben, wobei.die Summe aus Carbonamid und tertiären Aminen vorzugsweise
etwa 2 - 4 Mol pro Mol Chlorsulfonylisocyanat beträgt. Die Reaktionslösung wird
anschließend im teilweise oder vollständig eingedampften Zustand mit einer verdünnten
wäßrigen Natrium- oder Kaliumbikarbonatlösung, die 1 - 2,5 Aequivalente Bikarbonat
pro Mol Chlorsulfonylisocyanat enthält, vermischt. Die ungelösten lipophilen Anteile
werden mit CH2C12, CHC13 und/oder Aether extrahiert. Der Extraktrückstand wird gewöhnlich
an einer Kieselgel-Säule chrornatographiert, wobei man aus den Eluaten die kristallinen
Cyanessigsäureanilid
-Derivate der Formel VI erhält.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten (1 -Dialkylaminoäthyliden) cyanessigsäureanilid
-Derivate der Formel VII können nach bekannten Methoden beispielsweise ausgehend
von den entsprechendenAcetessrgsäureanilii durch Einwirkung von sekundären Aminen
hergestellt werden (vgl. hierzu z.B. Ber. dtsch. chem.
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Ges. 25 (1892), 776; Deutsche Patentschrift 967.642).
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Chlor- und Fluorsulfonylisocyanat sind nach bekannten Verfahren (vgl.
Graf, Angew. Chem. 80 (1968), 179) herstellbar.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren c) zur Herstellung
von substituierten Cyanessigsäureaniliden der Formel Ia bzw. ihrer tautomeren Form
Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cyanaceton der Formel IX
zweckmäßig in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und in Ge-Gegenwart von
basischen Verbindungen bei einer Temperatur zwischen -700 und +140°C mit einem Isocyanat
der allgemeinen Formel
in der ßl, R und R3 die bei den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, umsetzt
und gegebenenfalls anschließend durch Zusatz einer äquivalenten Menge oder eines
Überschusses einer Mineral- und/oder einer starken organischen Säure die Verbindungen
der Formel Ia bzw. Ib aus den bei der Reaktion entstandenen Salzen freisetzt.
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Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels
bei einer Temperatur zwischen 0° und 110°C, insbesondere zwischen 100 und 850C,
ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Pentan,
Hexan, Isooctan Petroläther, Benzol, Toluol, Xylole und Cyclohexan, und/oder Diäthyläther,
Isopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichloräthan,
Tetrachloräthylen und, falls tertiäre Amine als Basen verwendet werden, auch niedere
Polychloralkane wie Methylenchlorid, Chloroform und/oder Tetrachlorkohlenstoff in
Frage.
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Als basische Verbindungen, die vorteilhaft in äquimolaren Mengen oder
in einem bis zu 20 frigen Überschuß angewandt werden, können beispielsweise tertiäre
Amine, Alkalialkoholate von niederen Alkoholen, Natriumhydrid, Alkalihydroxioeoder
Alkali- sowie Erdalkalikarbonate verwendet werden. Bevorzugt werden tert. Amine,
Natrium- oder Kaliumalkoholate oder Natriumhydrid verwendet.
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Nach der Umsetzung liegen die gebildeten Verbindungen Ia bzw.
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Ib in Form von Salzen vor, aus denen vorteilhaft in Gegenwart von
Wasser durch Zusatz einer äauivalenten Menge oder eines geringen Überschusses einer
Saure, bevorzugt einer Mineralsäure, die sauren Verbindungen der Formel Ia bzw.
Ib freigesetzt werden, die dann häufig bereits in kristalliner Form anfallen
und
durch Abfiltrieren isoliert werden können. Mitunter ist es vorteilhaft, bei diesem
Verfahrensschritt ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel - bevorzugt sind hierzu
niedere Alkohole, 1.2-Dimethoxyäthan und/oder Acetonitril geeignet -mitzuverwenden,
da durch diese Naßnahme Veruireinig-ungen in Lösung gehalten werden und die Cyanessigsäureanilid-Derivate
der Formel Ia bzw. Ib in besser filtrierbarer Form anfallen.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Cyanaceton kann nach dem von Dahn
und Hauth Helv. Chim. Acta 47, 1424 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wie dort und in einigen anderen Publikationen (vgl. Beilsteins Handbuch d.organ.
Chemie IV. Aufl.
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Bd. 3, S 659) beschrieben, polymerisiert das Cyanaceton sehr leicht,
insbesondere unter alkalischen und sauren Bedingungen.
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Es ist jedoch für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
nicht erforderlich, das Cyanaceton in reiner Form zu isolieren. Da nach erfolgter
Umsetzung mit Isocyanaten der Formel X Nebenprodukte leicht abtrennbar sind, kann
das zu verwendende Cyanaceton in dem Zustand als Ausgangs stoff eingesetzt werden,
wie es beispielswiese bei der sauren Spaltung des 2-Cyanacetessigsäure-tert.-butylesters
anfällt. Wird für diese Spaltung z.B. Toluolsulfonsäure als Katalysator verwendet
(vgl. Helv. chim. Acta 47, 1424 (1964), so ist die Entfernung dieser Säure vor der
Umsetzung mit Isocyanat nicht notwendig. Die durch Ansäuern aus ihren Salzen freigesetzten
Cyanessigsäureanilid-Derivate der allgemeinen Formel Ia bzw.
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Ib kristallisieren im allgemeinen so gut, daß sie leicht von Begleitstoffen
abgetrennt werden können.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren d)zur Herstellung
von (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel Ia bzw. ihrer
tautomeren Form Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyanessigsäureanilid
der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 die oben bei der Formel Ia bzw.
Ib angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig
unter Mitverwendung von
Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer
Temperatur zwischen -800C und +2000C mit einem Essigsäurehalogenid der Formel XI,
in der X Chlor oder Brom bedeutet und n=1 ist, oder mit Essigsäureanhydrid (Formel
XI, X=Sauerstoff und n=2) oder mit einem Essigsäureester der Formel XII, in der
R11 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch
ein oder zwei Chloratome oder Nitrogruppen oder durch eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe
substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder mit Keten umsetzt.
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Als Essigsäureester der Formel XII sind zur Acetylierung der Anilide
der Formel II nach dem erfingunsgemäßen Verfahren Essigsäuremethyl- oder--hylester
verwendbar; außerdem können beispielsweise auch der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylester der Essigsäure verwendet werden.
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Bevorzugt werden der Methyl-, Äthyl- oder Phenylester der Essigsäure
verwendet.
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Als basische Verbindungen können hierbei erfindungsgemäß bei spielsweise
Alkali- oder Erdalkali-Hydride, Natrium- oder Kaliumalkoholate von niederen Alkoholen,
Alkaliamide, Natrium-oder Kalium-Carbonat oder -Bikarbonat, Alkalihydroxide, Lithiumbuthyl
llnd/eder tertiäre Amine verwendet werden Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium-
oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natrium-methylat oder-äthylat und/oder Natrium-
oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Die basischen Verbindungen
werden zweckmäßig in Mengen von 1 - 4 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 - 3.3 Äquivalenten,
bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt.
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Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Umsetzung unter Mitverwendung
von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln ausgeführt.
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Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren
kommen alle bekanniel, gegenüber den jeweiligen Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel
wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol,
Anisol, Dimethoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Tetrachloräthylen,
Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1.2-Dichloröthan
oder Dimethylformamid in Betracht. Ferner können auch Essigsäureester als Verdünnungsmittel
dienen. Sofern die Acetylierung mit einem Essigsäureester durchgeführt wird, kann
dieser natürlich im Überschuß gleichzeitig als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind 1.2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran,
Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Aceton, tert.
Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemäßen
Reaktion mitzuverwendenden
Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von
der verwendeten basischen Verbindung beeinflußt wird. Das bedeutet, daß bei Anwendung
von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert.-butylat
beispielsweise zwecksmäßig keine pro tischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet
werden, daß letztere jedoch bei Anwendung einer -schwächer basischen Verbindung
wie Kaliumcarbonat oder bei Verwendung von Alkoholaten ohne weiteres verwendet werden
können.
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Gemäß dem Verfahren der Erfindung können die oben genannten Acetylierungsmittel
in Mengen bis zu 4 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel II angewandt
werden, eine Ausnahme hierzu stellen die Fälle dar, in denen mit Essigsäureestern
acyliert wird, wenn diese gleichzeitig als Lösung bzw.
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Verdünnungsmittel dienen. In solchen Fällen werden die Ester in einem
bis zu 50fachen äquimolaren Überschuß verwendet. Bevorzugt werden 1 - 2 Äquivalente
eines der obigen Acetylierungsmittel, bezogen auf ein Cyanacetanilid, angewandt.
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Bei dieser Umsetzung fallen die gebildeten (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide
der Formel I in Form ihrer Salze an.
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Gewöhnlich werden daraus die sauren Verbindungen der allgemeinen
Formel I in der Weise isoliert, daß man, gegebenenfalls nach Abdampfen der mitvervandten
Lösungsmittel, das Reaktionsprodukt mit Wasser und/oder verdünnen wässrigen Alkalien
und/oder wässrigem Ammoniak behandelt und, gegebenenfalls nach Extraktion der wässrigen
Phase mit Äther, Isopropyläther oder einem Kohlenwasserstoff von Siedebereich 400
- 1200C, aus der wässrigen Lösung durch Ansäuern das (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilid
der Formel I freisetzt, wobei dieses meistens als kristalliner Niederschlag ausfällt.
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Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens
d) sind folgende: Bei der Verwendung einer stark basischen Verbindung, wie Natriumhydrid,
Natrium- oder Kaliumamid, Lithium-n-butyl oder Kalium-tert.-butylat arbeitet man
zweckmäßig in Gegenwart von 0,5 bis 80 Gewichtsteilen pro Teil Cyanacetanilid eines
oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel. Man gibt zu der
Lösung des Cyanacetanilids der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur zwischen
-50 und +300C 2.0 - 2.2 Äquivalente der Base, falls Essigsäurechlorid, -bromid,
-anhydrid oder -ester als Acylierungsmittel eingesetzt werden, oder 1.0 - 1.3 Äquivalente
der Base, falls Keten als Acetylierungsrnittel benutzt wird, und versetzt anschließend
bei einer Temperatur zwischen -5° und +600C mit 1.0 - 1.2 Äquivalenten des Acetylierungsmittels,
gegebenenfalls mit obigen Lösungsmitteln verdünnt. Nach einer Reaktionszeit von
bis zu 5 Stunden, in der gegebenenfalls die Temperatur noch zeitweise auf bis zu
12500 erhöht werden kann, dampft man die Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel größtenteils
oder vollständig ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Anschließend werden die
jeweils gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I wie oben beschrieben isoliert.
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ß) Bei der Verwendung einer schwächer basischen Verbindung wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliumkarbonat oder einem tertiären Amin, wie beispielsweise Triäthylamln,
werden bei einer Temperatur zwischen +200 und +120°C zu einer Mischung von einem
Teil Cyanacetanilid der Formel II und
2 - 40 Gewichtsteilen eines
oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel sowie 2.0 - 3.3 Äquivalenten
einer solchen Verbindung, falls Essigsäurechlorid, -bromid, -anhydrid oder -ester
als Acylierungsmittel eingesetzt werden, oder 1.0 - 1.2 Äquivalenten einer solchen
basischen Verbindung, falls Keten als Acetylierungsmittel benutzt wird, 1.0 - 1.4
Äquivalente (bezogen auf das Cyanacetanilid) des Acetylierungsmittels, gegebenenfalls
in durch obige Lösungsmittel verdünnter Form, zugefügt. Nach einer Reaktionszeit
von bis zu 24 Stunden, innerhalb derer die Temperatur zwischen 20 und 1200C liegen
kann, wird analog wie unter a) bzw. früher beschrieben weitergearbeitet, um die
jeweils gebildeten
(1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide
zu isolieren.
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Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion muß beachtet werden,
daß, falls das jeweilige Acetlyierungsmittel in Mengen von mehr als etwa 1.3 Äquivalenten
pro Val des Cyanacetanilids eingesetzt wird, dann die Reaktionsprodukte teils oder
je nach Menge des eingesetzten Acetylierungsmittels weitgehend in Form ihrer 0-
und/oder N-Acetylprodukte anfallen. Die O-Acetylverbindungen der Formel XIII, in
der R1-R3 die oben angegebene Bedeutung haben, -sind kaum in Wasser löslich und
befinden sich, falls mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird, in der organischen
Phase, sie werden aber bereits von verdünnten Alkalien hydrolytisch gespalten und
gehen dabei in die entsprechenden Alkalisalze der Verbindungen I über. Aus wässrigen
Lösungen oder Suspensionen dieser Salze können die Hydroxyäthyliden-Verbindungen
der Formel I durch Ansäuern mit Mineralsäure freigesetzt werden. Wenn in dieser
Weise verfahren wird, erfaßt man auch den Anteil der Reaktionsprodukte, der gegebenenfalls
zunächst als O-acylierte Verbindung anfällt, und führt ihn in das jeweils erwünschte
Endprodukt der Formel I über. Die Bildung von O-Acetylderivaten der (1+iydroxyäthyliden)-cyanacetanilide
der Formel I kann aber weitgehend vermieden werden, wenn man ein Verhältnis von
etwa 2 Äquivalenten Basen zu einem Äquivlanet Acetylierungsmittel bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren anwendet.
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Die & -Acylierung von Cyanessigsäure-tert.-butylester mit Acetylchlorid
unter Bildung von O-Acetyl-cyanacetessigsäuretert.-butylester wirde von Dahn und
Hauth, Helvetica chim.
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Acta 42, 1214 (1959) beschrieben. Außerdem wurden -Acylcyanessigsäureester
in der DAS 1 194 630 erwähnt, Herstellungsmethoden wurden dort allerdings nicht
beschrieben. Die Ubertragung der Reaktion auf Cyanessigsäureanilide war jedoch keineswegs
selbstverständlich, da bekanntlich hier mit der -CONH-Gruppierung
eine
weitere deprotonierbare und somit acylierbare Funktion vorhanden ist, die zu unerwünschten
Produkten bzw. zum Versagen der C6-Acylierung führen konnte.
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Überraschend ist insbesondere der glatte Verlauf der Acylieo rung
von Cyanacetaniliden in Gegenart von so relativ schwach basischen Verbindungen wie
beispielsweise Natrium- und Kaliumkarbonat sowie tertiären Aminen. Bei vom Typ her
vergleichbaren Reaktionen mit C-H-aciden Verbindungen werden in der Regel nur ausgesprochen
starke Basen zur Deprotonierung herangezogen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren e) zur Herstellung
von (1-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel 1, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein - AcetessigsEureanilid der allgemeinen Formel XIV,
in der R1, ß und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
einer basischen Verbindung, zweckmäßig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln,
bei einer Temperatur zwischen -400 und +30oC mit Chlorcyan oder Bromcyan umsetzt
und nachfolgend gegebenenfalls die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von bis
zu +1500C erwärmt.
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Die Reaktionszeiten können bis zu 24 Stunden betragen. Bevorzugt wird
die erfindungsgemäße Reaktion unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln
bei einer Temperatur zwischen -10°C und +25°C unter nachträglichen Erwärmen bis
auf eine Temperatur von +800C ausgeführt.
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Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle bekannten, gegenüber
den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise die bei der
Beschreibung des vorgenannten Verfahrens als Beispiele genannten, in Frage. Bevorzugte
Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind außer den bei jenem Verfahren als bevorzugt
genannten Lösungsmitteln noch niedere (C C4-)Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol,
isopropanol und/ oder Butanol.
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Als basische Verbindungen können die gleichen wie bei jenem Verfahren
verwendet werden. Das gleiche gilt für die bevorzugt zu verwendenden Basen.
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Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung e) fallen die gebildeten Hydroxyäthyliden
-cyanacetanilide der Formel I in Form ihrer Salze an.
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Die sauren Verbindungen der Formel I werden daraus wie beim vorstehend
beschriebenen Verfahren isoliert.
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Acet Die als Ausgangsstoffe erforderlich essiSäureanilide der Formel
XIV können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureestern
mit entsprechend substituierten Anilinen bei erhöhten Temperaturen (vgl. Ullmanns
Encyklopädie
der technischen Chemie, II. Aufl., 1953, Bd 3, S. 35) hergestellt werden. Acetessigsäureanilide
sind außer dem in bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten
Anilinen mit Diketen sehr leicht zugänglich. Beispielsweise können folgende Acetessigsäureanilide
als Ausgangstoffe verwendet werden.
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Acetessigsäure-4-chlor-, -4-methoxy-, -4-fluor-, -3-mathoxy-, -3-(1',1',2'-trifluor-2'-chlor-äthoxy)-,
-3-(1',1',2',2' tetrafluoräthoxy)-, -3,5-dichlor-, -2,4-dichlor-, -3-chlor-6-methyl-,
-3,5-bis-trifluormethyl-, -2.4. 6-trichlor-, -2-chlor-4-methoxy-, -2-trifluormethyl-4-chlor-,
-3-methylthio-,-äthoxy-, -2. 3-dichior-, -2.6-dichlor- -4-brom-2-methyl-, -2. 6-dimethyl-,
-2-brom-4-äthoxy-, -2-methoxy-4-brom- oder -4-äthylthio-anilid, Gegenstand der Erfindung
ist weiterhin ein Verfahren f) zur Herstellung von Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden
der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 2-Cyan-acetessigsäureester
der allgemeinen Formel XVa bzw.
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XVb
in der eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen, gegebenenfallS durch
eine Methyl, Nitro- oder Cyano-Gruppe und/oder - 1-2 Chlor oder Bromatome substituierten.
Phenyl-oder Naphthylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 00 und +2500C,
vorzugsweise unter Mitverwendung von Lösungsmittelnund gegebeneiälls unter Zusatz
katalytischer Mengen einer Base, mit einem substituierten Äiiilin der Formel XVI,
in der R¹, ß und R3 die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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Bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren solche 2-Cyan-
es er Formel XVa bzw. deren tautomeren Form XVb eingesetzt, in denen R¹² eine Methyl-,
Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Insbesondere werden Ester der Formel XVa bzw.
XVb verwendet, worin R¹² die Methylgruppe bedeutet.
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Bevorzugte Aniline der allgemeinen Formel XVI sind solche, bei denen
R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxy-,.
oder Äthoxygruppe, eine durch 3 Fluor- und ein Chloratom oder 4 Fluoratome substituierte
Äthoxygruppe oder eine Nethylthiogruppe.
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R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom
oder eine Methoxygruppe.
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und M ein Wasserstoffatom, sowie R2 und R1 zusammen eine in
3.4-Stellung
stehende -O-CH2-0-Gruppierung bedeuten. Die Aniline der Formel XVI werden vorteilhaft
in Mengen von 0.8 bis 1. 3 Mol pro Mol 2-Cyan-acetessigsäureester eingesetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren f) wird vorzugsweise unter Verwendung
von gegenüber den Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmitteln in Gegenwart katalytischer
Mengen von Basen vorzugsweise organischen Basen, in'einem Temperaturbereich von
+500 bis +1600C durchgeführt.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens f) besteht darin, daß
man zu einer siedenden Lösung eines 2-Cyan- acetessigsäure ester, der allgemeinen
Formel XVa bzw. XVb in einem über 1090C siedenden, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Xylol oder Chiorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer Base,
das entsprechende Anilin der allgemeinen Formel XVI, gegebenenfalls in verdünnter
Form in einem solchen Maß langsam zutropft, wie der bei der Umsetzung entstehende
Alkohol, insbesondere z.B. Methanol aus der Reaktionsmischung, zweckmäßig über eine
Destillierkolonne abdestilliert und nach Zugabe des Anilins gegebenenfalls noch
eine Zeit lang beim Siedepunkt der Mischung weiter erhitzt.
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Für das Verfahren f) geeignete Lösungsmittel sind beispielswei se
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzo;, Toluol, Xylol oder Cumol, hlorbenzol,
Dioxan, 1.2-Dimethoxyäthan, Acetonitril Nitrobenzol, Tetrachloräthylen, Dichlorbenzole,
Anisol und/oder tert. Butanol.
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Sofern Basen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mitverwendet werden,
werden diese vorteilhaft in Mengen von 0.1 - 5.0 Mol-5', bezogen auf den 2-Cyan-acetessigester
angewandt.Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin,
Tripropylamin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Äthyl-piperidin, Triäthanolamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
oder Pyridin, Picoline, Chinolin sowie N.N.-Dimethylanilin.
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Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung gebildeten (1-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide
der Formel I werden nach Abdamtfen der vorteilhafterweise mitverwendeten Lösungsmittel
zweckmäßig in der Weise isoliert, daß man die rohen Reaktionsprodukte mit verdünnten
wässrigen Alkalien behandelt, wobei die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden
Alkali salze übergehen. In diesem Zustand lassen sich- dann neutrale oder basische
Nebenprodukte, wie z.B. auch überschüssige bzw. nicht
umgesetzte
Ausgangsstoffe durch Extraktion mit unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Äther,
Isopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen, Benzol, Toluol, Hexan
oder Cyclohexan sowie Benzin entfernen. Durch Ansäuern der wässrig-alkalischen Lösung
werden dann die (1-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide, meist in kristalliner Form,
ausgefällt.
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Die als Ausgangsstoffe erforderlichen 2-Cyan-acetessigsäureester XVa
bzw. XVb sind überwiegend bekannte Verbindungen und können nach den von Haller und
Held, Annales de Chimie [6] 17, 222 (1889) und von Guinchant,Annales de Chimie [9]
9, 86 (1918) sowie von Dahn und Hauth, Helvetica chim. Acta 42, 1214 (1959) beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Außerdem sind diese Ausgangsstoffe analog dem vorstehend
auf S 22ff. aulgeführten Verfahren d)zugänglidi,indem man nach der gleichen Nethode,
wie dort Cyanacetanilide acyliert werden, anstelle der Anilide Cyanessigsäureester
vorteilhaft mit Acetylchlorid -oder Acetanhydrid @ in Gegenwart von vorteilhaft
2 Äquivalenten Base acetyliert.
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Die Hydroxyalkyliden-cyanessigsäureanilide de allgemeinen Formel Ia
bzw. Ib sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der
Enolform Ia vorliegen. Sie geben beim Zusatz von FeCl3 eine braunrote bis weinrote
Farbreaktion.
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Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen T zunächst
in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer
Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen
der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen I gegebenenfalls durch
Umkristallisieren reinigen. Andererseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge
einer geeigneten Base, zweckmäßig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten
Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel Ia bzw. Ib Salze dieser Verbindungen,
hergestellt
und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von anderen Lösungsmitteln,
die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden. Als Basen können Natrium-,
Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate von niederen Aikoholen, Natrium-, Kalium-,
Ca-, Magnesium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder
Ammonium-Karbonat oder -bikarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid,
Ammoniak oder Natriumamid, oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine,
dienen. Bei Verwendung von Alkali- oder Erdalkali-alkoholatez ist es vorteilhaft,
neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols
zu arbeiten.
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Werden vorstehend genannte Hydroxide, Karbonate und/oder Bikarbonate
als Basen verwendet, ist-es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen
Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungsmittel
mitverwendet werden können.
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Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kallum-methylat oder -äthylat,
Kalium-tert.-butylat, Natrium-, Kalium- oder Amncniumhydroxid, Natrium- oder Kalium-Karbonat
oder -bikarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib weisen starke
antiphlogistische und analgetische Effekte auf.
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Die antiphlogistischen Wirkungen ließen sich am Carrageerinpfotenödemtest
(Winter, C.A. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol.
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Med. 111, 544 (1962) und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson,
C.M., Wood, F.D. - Arthrit. Rheumat. 2, 440 (1959)) nachweisen.
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Die analgetischen Wirkungen wurden am 1,writhing-test'1 der Maus (Siegmund,
E. et al. - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) und am Randall-Selitto-Test
der Ratte (Randall, L.
-
O., Selitto, J.J. - Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)) ermittelt.
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Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der Formel Ia bzw.
Ib und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre * Salze sind als
Arzneim-ittel verwendbar. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als Antiphloglstica
und Analgetica in Mischung mit pen üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet
werden. Hierfür kommen feste Zubereitungen, die z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln
oder Suppositorien verabreicht werden können, oder auch flüssige Zubereitungen,
die z.B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in
Betracht. Diese antiphlogistisch undfoder analgetische wirksamen Mittel können vorzugsweise
3 - 90 % von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib enthalten.
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Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden Zwischenprodukte
der Formel IV und der Formel VI entfalten auch bereits mit unterschiedlicher Stärke
antiphlogistische und analgetische Wirkungen. Da diese Verbindungen jeweils die
direkte Vorstufe der erfindungsgemäßen, stark antiphlogistisch und/oder analgetisch
wirkenden Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib darstellen, kann ihre Wirkung im Zusammenhang
mit derjenigen der letzteren Verbindungen stehen.
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Darüberhinaus wurden bei Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib anthelminthische
antim.Szxotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bzw.
Ib können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder
chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen. Das gleiche gilt auch für die
als Zwischen produkte herzustellenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV und
VI.
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*) Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium oder Ammonium-
BEISPIELE
Beispiel 1: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) a) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Eine Mischung aus 117 g (0,6 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid), 150 g (0,93 Mol)
Orthoessigsäuretriäthylester, 190 g (1,86 Mol) Acetanhydrid und 60 mg wasserfreiem
Zinkchlorid wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend wurden
über eine 15 cm hohe Vigreux-Kolonne bei 1200C Badtemperatur leichtsiedende Anteile
im Verlauf von 2,5 Stunden abdestilliert. Nach dem Abkühlen und Stehen über Nacht
wurde die abgeschiedene kristalline Substanz,durch Absaugen isoliert.
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Nach Waschen mit Aether und Trocknen lagen 100 g Kristallisat vor.
Aus dem Filtrat wurden nach Verdünnen mit Aether weitere 11 g Kristallisat erhalten.
Diese kristallinen Produkte enthielten noch Anteile von Cyanessigsäure-(3-chloranilid)
und wurden deshalb mit 300 ml CHC13 ausgekocht. Der CHCl5-Extrakt wurde heiP von
ungelöstem Feststoff abgetrennt. Aus dem Extrakt kristallisierten beim Kuhlen 32
greines Aethoxyäthylidencyanessigsäure- (3-chloranilid) als einheitliche Verbindung
(Z- oder E-Form) aus. Der in CHC15 ungelöste Anteil wurde noch zweimal in gleicher
Weise mit CHCl3 (500 ml bzw. 150 ml) ausgezogen. Aus den CHCl-Extrakten erhielt
man beim Abkühlen weitere 30 g von der vorstehend genannten Verbindung. 4 g verblieben
ungelöst und stellten laut DC ebenfalls fast reines Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-
(3-chloranilid) dar, das noch Spuren des Ausgangsmaterials enthielt. Die vereinigten
CHCl3-Mutterlaugen wurden auf ca. 300 ml eingeengt, der dabei ausgefallene Niederschlag
wurde abgesaugt, es handelte sich um eine-Mischung aus Reaktionsprodukt und Ausgangsanilid.
Dem Filtrat fügte man ca. 100 ml Aether zu, wonach weitere 26 g fast reines Aethoxyäthylidencyanessigsäure-(3-chloranilid)
in
Form des Stereoisomerengemisches kristallin ausfielen, Dieser Anteil wurde durch
Umkristallisieren aus CHC13 gereinigt.
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Man erhielt insgesamt 66 g ( A 41,5 % Ausbeute) Aethoxyäthylidencyanessigsäure-(3-chloranilid)
in Form des reinen Z- oder E-Stereoisomeren vom Fp. 1650 - 1660C und 22 g (ds 14
ffi Ausbeute) als Stereoisomerenmischung vom Fp. 1210-1230C.
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Analyse: C13H13ClN2O2 ber.: C 59,0 %; H 4,9 %; Cl 13,4 %; MG 264,7
gef.: C 59,0 O %; H 4,9 %; C1 13,7 %; MG 264; 266 (massenspektrosk.) b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
26,5 g (0,1 Mol) der unter (a) hergestellten Aethoxyäthyliden-Verbindung wurden
mit 150 ml 4n Natronlauge versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 75°C erwärmt.
Nach Zusatz von 400 ml Wasser ließ man auf 200C abkühlen, filtrierte über Kieselgur
und säuerte das Filtrat auf pH 1 an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde
abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen und getrocknet. Man erhielt
22,5 g (# 95 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
vom Fp. 169° - 170°C.
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Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen der
gleichen Verbindung, die auf einem anderen Weg gemäß der deutschen Patentanmeldung
P 25 24 929.0 erhalten worden war.
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Beispiel 2: Hydroxyäthvliden-cyane ss isäure- (3-trifluormethvl-anilid)
a) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) Eine Mischung aus 68,5
g (0,3 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 66 g (0,41 Mol) Orthoessigsäuretriäthylester,
77 g (0,75 Mol) Acetanhydrid und 40 mg Zinkchlorid wurde 3 Stunden bei 1100C Badtemperatur
am Rückfluß gekocht,
Anschließend destillierte man über eine 20
cm hohe Vigreux-Kolonne langsam in 2,5 Stunden bei 1200C Badtemperatur leichtsiedende
Anteile ab, wobei zuletzt 5 Minuten lang der Destillationsdruck auf 350 Torr vermindert
wurde.
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Nach Abkühlen und 16-stündigem Stehen war die Reaktionsmischung durchkristallisiert.
Man verdünnte mit 200 ml Aether : Isopropyläther 1 : 1, saugte das Kristallisat
ab und wusch es mit Isopropyläther nach. Nach dem Trocknen wurden 49,5 g einer Steroisomerenmischung
(laut DC und NMR-Spektrum) von Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
[3-Aethoxy-2-cyano-crotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] mit einem Fp.
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von 1350-1370C erhalten (55,5 % Ausbeute).
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Analyse: C14H15F3N2O2 ber.: C 56,4 %; H 4,4 %; F 19,2 %; N 9,4 %;
MG 298,3 gef.: C 56,4. %; H 4,5 0; F 19,3 %; N 9,2 %; MG 298 (massensp.) Ein analog
ausgeführter Ansatz, bei dem kein Zinkchlorid zugesetzt wurde, lieferte 41,5 g einer
Stereoisomerenmischung des AethOxyäthyliden-cyanessigsäure43-trifluormethyl-anilids),
in dem eine Form (Z- oder E-) stark angereichert war, mit einem Fp. von 1250-1270C.
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b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anili Eine Mischung
aus 30 g (0,1 Mol) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid), 1,3
Liter Aethanol und 750 ml 6n Salzsäure wurde 12 Stunden auf 640 - 650C unter Rühren
erwärmt und dann warm abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit Wasser neutral gewaschen
und getrocknet.
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Man erhielt 21 g reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
[2-Cyano-3-hydroxy-crotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 181° - 182°C (#
78 % Ausbeute).
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Dieses Produkt stimmt im Schmp. und IR-Spektrum mit der gleichen,
auf anderem Weg gemäß der deutschen Patentanmeldung P 25 24 929,0 hergestellten
Verbindung iiberein.
-
Beispiel 3: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) a)
Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) Eine Mischung aus 115 g (0,5
Mol) Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid), 110 g (0,675 Mol) Orthoessigsäuretriäthylester,
128 g (1,25 Mol) Acetanhydrid und 50 mg Zinkchlorid wurde 2,5 Stunden bei 1150C
Badtemperatur am Rückflüß gekocht. Danach destillierte man über eine 20 cm Vigreux-Kolonne
unter Rühren über eine Zeitspanne von 2 Stunden bei 1180-1200C Badtemperatur leichtsiedende
Anteile ab. Die nach Abkühlen und 10-stündigem Stehen durchkristallisierte Reaktionsmischung
wurde mit Isopropyläther verdünnt und abgesaugt. Der mit Aether ausgewaschene.
-
Feststoff (134 g) stellte laut DC eine Mischung aus beiden Stereoisomeren
der Aethoxyäthyliden-Verbindung und nicht umgesetztem Ausgangsanilid dar. Man löste
das Produkt in 650 ml kochendem CHC15, setzte 200 ml Aether zu und saugte das auskristallisierte
Produkt ab. Man erhielt 61 g eines reinen Stereoisomeren (Z- oder E-Form) des Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilids)
[3-Aethoxy-2-cyano-crotonsäure-(3,4-dichloranilid)] (# 41 % Ausbeute) vom Fp. 1550-1570C.
-
Analyse: C13H12Cl2N2O2 ber.: C 52,0 %; H 4,4 %; Cl 23,6 %; N 9,4 ;
MG 299,2 gef.: C 52,0 %; H 3,9 %; C1 24,0 %; N 9,4 %; MG 298; 300; 302 (massenspektroskopisch)
Die CHCl5/-Aether-Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mit 700 ml CCl4
ausgekocht. Es verblieben ungelöst 26 g Cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid). Der
CCl4 -Extrakt wurde eingedampft. Den verbleibenden Rückstand löste man in 200 ml
CHCl3. filtrierte von geringen Mengen Ungelöstem ab und gab zum Filtrat 50 ml Aether.
Daraufhin kristallisierten 9 g des anderen reinen Stereoisomeren (E- oder Z-Form;
es handelt sich hier um dasjenige Stereisomere mit dem größeren RF-Wert im DC;
Laufmittel
CH2Cl2/C2H5OH 10: 1, Kieselgel-Fertigplatten Merck F 254) mit einem Fp. von 159°
- 161°C aus (A6 6 % Ausbeute).
-
Die Verbindung ergab die der Bruttoformel entsprechenden korrekten
Analysenwerte; b) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid) Analog der
im Beispiel (1) unter (b) beschriebenen Methode wurden ausgehend von 30 g (0,1 Mol)
der Aethoxyäthylidenverbindung 25,5 g (94 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid)
vom Fp. 2080 - 2100C erhalten.
-
Beispiele 4 - 8t Nach der in den Beispielen (2) und (3) jeweils unter
(a) beschriebenen Arbeitsweise wurden erhalten: Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-[3-(1,1,2-trifluor-2-chloräthoxy)-anilid],
C15H14ClF3N2O3, Fp. 102° - 103°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 21 .
-
Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), C13H13BrN2O2, Fp.
196° - 197°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 50 .
-
Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), C14H16N2O5, Fp.
166° - 167°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 30 %.
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Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), C14H15ClN2O5,
Fp. 171° - 175°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 42 0.
-
Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C14H15ClN2O2,
Fo. 208° - 210°C (Z- oder E-Form), Ausbeute: 72 %.
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Methoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid). +) C12H11ClN2O2,
Fp. 118° - 120°C (E- oder Z-Form), Ausbeute 7 %; Fp. 157° - 158°C (Z- oder E-Form),
Ausbeute 10 %.
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als zusätzliche Vorstufe für die gemäß Beispiel (1b) herzustellende
Hydroxyäthyliden-Verbindung
Zur Trennung beider Stereoisomerer
sowie zur Abtrennung von geringen Anteilen Cyanessigsäure-(3-chloranilid) ist es
in diesem Fall zweckmäßig, eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck) aus Methylenchlorid/Benzol
1 : 1, wobei die Säule dann mit CH2C12 eluiert wird, auszuführen. Die Zusammensetzung
der Eluat-Fraktionen wurde mittels DC kontrolliert. Die Verbindungen werden in der
Reihenfolge: a) Niedrigschmelzendes Stereoisomeres, b) höherschmelzendes Stereoisomeres
c) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) eluiert.
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Die vorstehenden Aethoxyäthylidenverbindungen wurden nach der im Beispiel
(1) unter (b) beschriebenen Arbeitsweise in die entsprechenden 2-Hydroxyäthyliden-cyanacetanilide
überführt; man erhielt demgemäß: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-[3-(1,1,2-trifluor-2-chloräthoxy)-anilid],
Fp. 140° - 141°C.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), Fp. 1780 -179°C.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-methoxy-anilid), Fp. 151°-1520C.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 164°
- 165°C.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 127°
- 129°C.
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Beispiel 9: 560 mg (2 mMol) Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid)wurden
mit 8 ml Methanol und 70 ml 0,5n Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 650C gerührt.
Nach
Filtration der Lösung über Kieselgur säuerte Man das Filtrat
mit Schwefelsäure an, saugte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser salzfrei
und trocknete ihn. Erhalten wurden 465 mg (,\- 93 r Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid)
vom Fp. 1280-1290C.
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Beispiel 10: Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid
In eine Mischung aus 20,9 g (0,07 Mol) Aethoxyäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
und 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan leitete man bei 300 - 460C unter Rühren bis zur Uebersättigung
einen Dimethylamin-Gasstrom ein. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde unter Durchleiten
eines schwachen Dimethylamin-Stroms gerührt und danach im Vakuum eingedampft.
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Der verbliebene Rückstand wurde in Aether suspendiert, abgesaugt und
mit Aether gewaschen. Man erhielt nach dem Trocknen 16 g (A. 80 % Ausbeute) Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
[2-Cyano-3-dimethylaminocrotonsäure-(3-trifluormethyl-anilid)] vom Fp. 1270 - 128°C.
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Analyse; C14H14F3N3O ber.: C 56,6 %; H 4,7 %; F 19,2 %; N 14,1 %;
MG 297,3 gef.: C 56,3 %; H 4,7 %; F 19,5 %; N 14,2 %; MG 297 (massenspektroskopisch)
Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt: Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
C13H14ClN5O (MG 263,7), Fp. 1460-1480C.
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Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid), C13H14BrN3O
(MG 508,2), Fp. 141-1420C (aus Aethylacetat).
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Dimethylaminoäthyliden-cyane ssigsäure- (3-chlor-2-methylanilid),
C14H15ClN5O (MG 277,8), Fp. 1340-1350C (aus Aethylacetat).
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Dimethylaminoäthylidon-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methylanilid), C14H16ClN5O
(MG 277,8), Fp. 142° - 143°C (aus 1,2-Dimethoxyäthan).
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Beispiel 11: (4-Methyl-piperazinoäthyliden )-cvanessisäure-( 3-trifluormethyl-anilid)
Zu einer Mischung aus 15 g (0,05 Mol) 2-Aethoxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-triSluormethyl-anilid)
und 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfte man in 15 Minuten bei 300C eine Lösung von
5,3 g (0,053 Mol) N-Methylpiperazin in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan und rührte 1 Stunde
bei 450C, wobei eine Lösung entstand. Diese wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
kristallisierte bei der Zugabe von Aether. Man kochte die Mischung auf und saugte
das Kristallisat (11 g) ab. Aus dem Filtrat wurden nach Einengen una Zugabe von
Isopropyläther weitere 4,5 g kristalline Verbindung isoliert. Die Kristallisate
wurden aus CC14 umkristallisiert. Man erhielt 12,4 g (70,5 ffi Ausbeute) reines
(4-Methyl-piperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-t3-trifluormethyl-anilid), Fp. 1290
- 1300C.
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Analyse; C17H19F4N4O ber.: C 58,0 %; H 5,4 %; F 16,2 %; N 15,9 %;
MG 352,4 gef.: C 58,0 %; H 5,2 %; F 15,8 ; N 15,6 %; MG 352 (massenspektr.) Entsprechend
dieser Arbeitsweise wurden außerdem hergestellt: Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
C15H13ClN5O (MG 303,8), Fp. 1380-1390C (aus Aethylacetat).
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Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid), C17H20ClN3O
(MG 317,8), Fp. 133° - 134°C (aus Aethylacetat).
Beispiel 12: Eine
Mischung aus 9 g (0,03 Mol) Dimethylaminoäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid),
60 ml Aethanol und 200 ml 2n Salzsäure wurde 4,5 Stunden bei 350C gerührt. Anschließend
saugte man den Feststoff ab, wusch ihn mit Wasser salzfrei und neutral und trocknete
ihn.
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Man erhielt 8,0 g (# 99 % Ausbeute) -Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
vom Fp. 1790 - 1800C.
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Entsprechend dieser Arbeitsweise wurden hergestellt: a) aus Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- ( 3-chloranilid), Fp. 1700-1710C (94 % Ausbeute).
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b) aus (4-Methylpiperazinoäthyliden)-cyanessigsäure-(x-trifluormethyl-anilid)
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 179 - 181°C (98 %
Ausbeute).
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c) aus Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-( 3-bromanilid) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid),
Fp. 178°-1790C (96 % Ausbeute).
-
Beispiel 13: Eine Mischung aus 4,5 g (0,015 Mol) Dimethylaminoäthylidencyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid),
70 ml Aethanol und 400 ml 0,ln Salzsäure wurde 10 Stunden bei 300C gerührt, anschließend
wurde abgesaugt. Der mit Wasser neutral gewaschene und getrocknete kristalline Stoff
wog 3,7 g (# 91,5 % Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
vom Fp. 1790-1810C dar.
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Beispiel 14: Bei 300 bis -200C wurden zu 50 ml CH2C12 gleichzeitig
und gleichmäßig unter Rühren in 2,5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschlup in einem
Tropfenverhältnis von 4 : 1 eine auf 380C erwärmte Lösung, die durch Auffüllen von
56 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-essigsäure-(3-chloranilid) mit CH2 C12 auf ein
Volumen von 1600 ml hergestellt wurde, und eine Lösung, die durch Auffüllen von
28,3 g (0,2 Mol) (17,36 ml) Chlorsulfonylisocyanat mit CH2Cl2 auf 400 ml gewonnen
wurde, zugetropft. Anschließend rührte man die Mischung 20 Minuten bei -200C, 20
Minuten bei -20° bis 0°C und 1 Stunde bei 0° bis +20C. Nach Abkühlung der Reaktionslösung
auf -10°C gab man bei dieser Temperatur eine Lösung von 42 ml Dimethylformamid in
40 ml CH2C12 tropfenweise zu und ruhrte anschließend 30 Minuten bei 0°C Daraufhin
wurde die Reaktionslösung bei -200C mit 11 g Triäthylamin tropfenweise versetzt.
Man ließ die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur anwärmen und dampfte sie bei
Raumtemperatur im Vakuum ein. Der zähölige Rückstand (ca. 96 g) wurde bei Raumtemperatur
unter Rühren in eine Lösung von 34 g Natriumbikarbonat in 2 Litern Wasser eingetropft.
Nach 50 Minuten Rühren goß man die wäßrige Lösung von der abgeschiedenen zähen,
hydrophoben Masse ab, nahm diese in CH2Cl2 auf, schüttelte die Methylenchloridlösung
dreimal mit ca. 100 ml Wasser aus und trocknete sie mit Na2SO4. Nach der Filtration
wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand (53 g) konzentriert in
Aethylacetat/Benzol 3 : 1 gelöst. Die Lösung wurde auf eine Kieselgel-(Merck)-Säule
(Höhe 55 cm, # 4,7 cm) aufgezogen; man eluierte die Säule anschließend mit dieser
Mischung und fing am Ablauf 100 ml-Fraktionen auf. Die ersten 4 Fraktionen enthielten
nur ölige Nebenprodukte. In der 5. bis 8. Fraktion fielen nach Abdampfen der Lösungsmittel
kristalline Rückstand (zusammen 24 g) an. Diese wurden aus Aethylacetat/ Aether-Isopropyläther
umkristallisiert, wobei 12,8 g reines
Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
mit einem Fp. von 1380-1390C erhalten wurden. Die 9. und 10. Fraktion der Chromatographie
enthielten 4 g teils kristallines Produkt, das in den Mutterlaugen der Umkristalllsation
gelöst wurde und.
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nach Einengen und erneuter Umkristallisation weitere 2,2 g des Anilids
vom Fp. 1370-1380C erbrachte. Insgesamt wurde das Anilid damit in einer Ausbeute
von 25 % erhalten.
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Nach gleicher Arbeitsweise wurden ausgehend von 58,6 g (0,2 Mol) Piperidinoäthyliden-essigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid)
18,2 g (d 29 % Ausbeute) Piperidinoäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methylanilid),
Fp. 133° - 134°C und ausgehend von 48 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthyliden-essigsäure-(3-chloranilid)
5,8g (d 11 ffi Ausbeute) Dimethylaminoäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid),
Fp. 1460 - 1480C hergestellt.
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Im letzteren Fall entsteht in nennenswerten Mengen ein ebenfalls kristallines
Nebenprodukt, das bei der beschriebenen Ausführung der Chromatographie kurz vor
dem erwünschten Anilid läuft. Die ersten Chromatographiefraktionen stellten Gemische
aus beiden Verbindungen dar, die zweckmäßig einer zweiten Säulenchromatographie
unterzogen wurden, wobei man eine teilweise Trennung der Stoffe, die dann weiter
durch Umkristallisation gereinigt wurden, erreichte. Das Nebenprodukt hatte einen
Fp. von 1600 -161°C. aufgrund der genannten Komplikationen war bei dieser Synthese
die Ausbeute an erwünschtem Anilid erheblich geringer.
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Beispiel 15: Eine Lösung von 5,5 g (30 Stol) 2-Cyanacetessigsäure-tert.-butylester
in 60 ml Benzol wurde mit 190 mg (1 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat versetzt und
1 Stunde am Rückfluß gekocht.
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Nach Zugabe von 3 Tropfen Wasser wurde weitere 2,5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Danach filtrierte man von geringen Anteilen
kristalliner
Substanz (2-Cyano-acetessigsäure) ab und dampfte das Filtrat bei 300C Badtemperatur
im Vakuum ein. Es hinterblieb ein farbloses Oel, das rohes Cyanaceton (nach GC 87
%ig) darstellte. Dieses Produkt wurde mit 4,67 g (95 mMol) Trifluormethyl-phenyl-isocyanat
und 50 ml CH2C12 versetzt. In die gebildete Lösung tropfte man unter Rühren in 6
Minuten 2,74 g (27 mMol) Triäthylamin ein. Die sich dabei bis nahe an den Kp. erwärmende
Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser und 10 ml Methanol versetzt, die Mischung intensiv
durchgeschüttelt und dann mit 6n Salzsäure angesäuert. Dabei fiel ein Niederschlag
aus, der in kurzer Zeit in eine Kristallmasse überging. Durch Zumischen von Aethanol
entstand eine Suspension, die abgesaugt wurde. Der Filterrückstand wurde mit Wasser/Methanol
3 : 1 und zuletzt mit wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhielt 5,65
g (# 70 % Ausbeute, bezogen auf Cyanacetessigsäure-tert.-butylester) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(
3-trifluorme.thyl-anilid) vom Fp. 1810-1820C.
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Beispiel 16: Ausgehend von 5,5 g (30 mMol) Cyanacetessigsäure-tert.-butylester
wurden nach der im Beispiel (15) beschriebenen Arbeitsweise 5,2 g rohes, benzolhaltiges
Cyanaceton hergestellt, das noch etwa 1 mMol p-Toluolsulfonsäure enthielt. Dieses
Produkt wurde in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei +50 bis +120C
unter Rühren und bei Feuchtigkeitsausschluß in eine Mischung von 900 mg 80 %iger
Natriumhydrid-Oel-Suspension (# 30 mMol NaH) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran
eingetropft.
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Anschließend tropfte man zu der Mischung bei 0° bis +50C unter Rühren
eine Lösung von 5,8 g (29 mMol) 3-Bromphenylisocyanat in 40 ml Tetrahydrofuran und
führte danach 30 Minuten bei 500C. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im
Vakuum
wurde der Rückstand mit 40 ml Eiswasser und 10 ml Methanol
versetzt und durchgeschüttelt, dann gab man 5,5 ml 6n Salzsäure zu. Der ausgefallene
Niederschlag kristallisierte. Durch Aethanolzugabe brachte man den anfangs teils
öligen Niederschlag in eine gut absaugbare Form. Der Filterrückstand wurde nach
dem Absaugen mit Aethanol/Wasser 1 : 1 und Methanol ausgewaschen und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhielt danach 4,3 g (51 % Ausbeute, bezogen auf Cyanacetessigsäure-tert.-butylester)
reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp. 1780-1800C.
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Beispiel 17: Wie im Beispiel (15) beschrieben wurde ausgehend von
5,5 g (30 mMol) Cyanacetessigsäure-tert.-butylester 3,1 g rohes Cyanaceton hergestellt.
Dieses wurde in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und bei etwa 0°C unter Rühren
in eine Mischung von 850 mg 80 %iger NaH-Oel-Suspension und 50 ml absolutem Acetonitril
eingetropft. Anschliepend wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zur Mischung eine
Lösung von 3,7 g (27 mIol) 4-Fluorphenylisocyanat in 20 ml absolutem Acetonitril
getropft. Dabei ließ man die Temperatur bis auf 350C ansteigen, rührte 1 Stunde
bei 350C weiter und dampfte die Mischung im Vakuum ein. Der Rückstand wurde wie
im Beispiel (16) beschrieben aufgearbeitet.
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Man erhielt nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aethanol und
wenig Wasser 3,60 g (A 55 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid)
vom Fp. 1700 - 1710C.
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Beispiele 18 - 22: Nach der in den Beispielen (15) bzw. (16) beschriebenen
Arbeitsweise wurden hergestellt: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid),
Fp. 2070 - 209 0C, Ausbeute 55 %.
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Hydroxyähyliden-cyanessigsäure-(3,4-dichloranilid3, Fp. 2090-2100C,
Ausbeute 57 %.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(2-äthoxy-anilid), Fp. 110° - 111°C,
Ausbeute 32 %.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(2,4-dichloranilid), Fp. 1400-1410C,
Ausbeute 56 %.
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Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (4-chlor-2-trifluormethylanilid),
Fp. 1310 - 133°C, Ausbeute 51 %.
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Beispiel 23: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trilfluormethyl-anilid)
In eine Mischung aus 3,31 g 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension (# 0,11 Nil NaH)
und 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 10° - 25°V unter Rühren eine Lösung
von 11,4 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 50 ml abs.
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Dimethoxyäthan eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung
tropfte man bei -5° bis 0°C eine Lösung von 4,w3 g (0,055 Mol) .Acetylchlorid in
15 ml abs. Dimethoxyäthan zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. bei 0° bis +270C
und je 1 Stunde bei 250 - 33°C und 620 - 650C geruhrt und danach im Vakuum eingedampft.
Zum Rückstand gab man 300 ml Wasser und schüttelte bei Raumtemperatur 30 Min.. Dabei
ging das Produkt bis auf einen geringen Rest in Lösung. Man filtrierte über Kieselgur
und säuerte das Filtrat mit verd. Salzsäure an. Der dabei ausfallende kristalline
Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen, mit MethanolJWasser
(2 : 1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,7 g (# 72 ffi Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-
(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
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179° - 181°C. Aus diesem Produkt wurden durch Umkristallisieren aus
Methanol 9 g reine Verbindung vom Fp. 181° - 182°C erhalten.
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Analog der im Beispiel (23) beschriebenen Arbeitsweise wurden die
in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide
in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
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Tabelle 1 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide
Nr. R¹ R² Fp.(°C) Ausbeute in % |
1 D-C1 H 168-169 73 |
2 3-J H 198-200 64 |
3 4-Br H 208-209 73 |
4 4-F H 170-171 69 |
5 4-OCH3 H 150-152 57 |
6 2-OC2H5 H 109-111 43 |
7 3-C1 4-Cl 209-210 74 |
8 2-C1 4-C1 140-141 65 |
9 # 2-CH3 3-Cl 164-165 71 |
10 3-SCH5 H 135-136 62 |
11 2-CH3 5-Cl 127-128 73 |
12 3,4-O-CH3O 166-167 40 |
Beispiel 24: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) In
eine Mischung aus 3,6 g 80 %iger Natriumchlorid-Oel-Suspension (9 0,12 Mol NaH)
und 10 ml trockenem Acetonitril wurde bei 10° - 25°C unter Rühren eine Lösung von
12 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-bromanilid) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft.
Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei -100 bis OOC 4,35
g (ca. 0,055 Mol) Acetylchlorid zu und rührte anschließend 30 Min. bei 0° bis +280C
und je 1 Stunde bei 28° - 35°C und 62° - 65°C weiter.
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Danach wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene
Rückstand wie im Beispiel (23) beschrieben weiterverarbeitet. Man erhielt 10,1 g
(# 72 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) mit einem
Fp. von 178° - 179°C.
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Beispiel 25: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Zu einer
Mischung aus 23,9 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 16,6 g (0,12 Mol) trockenem,
pulverisiertem K2CO5 und 100 ml trockenem Aceton tropfte man unter Rühren bei 2700C
9,45 g (0,12 Mol) Acetylchlorid. Nach einer Stunde Rühren bei 27° - 30°C und 2,5
Stunden Rühren unter Rückfluß wurde das Aceton im Vakuum entfernt und der Rückstand
mit Wasser extrahiert. Dabei verblieben ca. 15 g (# 63 %) Ausgangsanilid ungelöst.
Der wäßrige Extrakt wurde filtriert und mit verd.
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Schwefelsäure schwach angesäuerte Dabei bildete sich ein kristalliner
Niederschlag, der nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser/Methanol (1 : 2) aus
Methanol umkristallisiert wurde.
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Man erhielt nach dem Trocknen 8,4 g (A= 30 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid)
vom Fp.
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208° - 209°C.
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Beispiel 26: Hydroxväthyliden-cyanessisäure- (3-trifluormethvl-anilid)
Zu einer Mischung aus 11,4 g (0,05 Molj Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid),
7,6 g (0,055 Mol) R;C05 und 150 ml Toluol wurde bei 700C unter Rühren in 30 Min.
eine Lösung von 4,1 g (0,052 Mol) Acetylchlorid in 10 ml Toluol getropft. Anschliessend
ruhrte man 1 Stunde bei 900C, ließ dann abkühlen, saugte den vorhandenen Feststoff
ab und wusch ihn mit 100 ml Toluol aus. Das getrocknete Produkt extrahierte man
mit Wasser. Den filtrierten wässrigen Extrakt säuerte man mit verd. Salzsäure schwach
an und saugte dann den gebildeten Niederschlag ab.
-
Dieser wurde nach dem Auswaschen mit Wasser aus Methanol umkristallisiert,
Man erhielt 5,3 g (A= 39 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyane ssigsäure- (
3-trifluormethyl-anilid) vom Fp. 1800-1820C. Der in Wasser nicht gelöste Anteil
(5,2 g) des Feststoffs stellte lt. DC überwiegend Ausgangsanilid dar.
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Beispiel 27: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid)
Zu einer Mischung aus 10,5 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid),
12,3 g (0,11 Mol) Kalium-tert.-butylat und 150 ml trockenem Dioxan tropfte man bei
350C in 25 Min. eine Lösung von 4,35 g (0,055 Mol) Acetylchlorid in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan
und rührte anschließend 2 Stunden bei 90°C. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel
im Vakuum wurde der Rückstand mit 300 ml Wasser extrahiert. Der filtrierte wäßrige
Extrakt schied beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure einen kristallinen Niederschlag
aus. Dieser wurde abgesaugt, wie im Beispiel (23) beschrieben, ausgewaschen und
getrocknet. Erhalten wurden 6,4 g (A 51 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(5-chlor-2-methyl-anilid),
Fp. 1270 - 1280C.
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Beispiel 28: Hvdroxväthvliden-cyanessis äure- (3-trifluormethvl-anilid)
Unter Rühren wurde zu einer Mischung aus 3,4Q g (0,113 Mol) 80 %iger Natriumhydrid-Oel-Suspension
und 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bei 100-200C in 25 Min. eine Lösung von 11,4
g (o,os Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan
und nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei -10° bis -50C in 25 Min. eine
Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Acetanhydrid in 100 ml abs. Dimethoxyäthan zugetropft.
-
Anschließend rührte man 30 Min. bei -50C bis Raumtemperatur und je
1 Stunde bei 25° - 30°C und 65° - 70°C weiter und dampfte dann die Reaktionsmischung
im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 80
ml Aether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase säuerte man nach dem Filtrieren mit
Salzsäure schwach an. Der ausgefallene Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser,
Methanol/Wasser (2 : 1) und wenig Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt
12,8 g (# 95 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
vom Fp. 1810 - 182°C.
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In analoger Weise wurden 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid)
(Ausbeute: 95 %) und -(3,4-dichlor-anilid) (Ausbeute: 94 %) hergestellt.
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Beispiel 29: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
In einer Lösung von 22,8 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in
100 ml l,2-Dimethoxyäthan wurden 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumkarbonat suspendiert. Unter
Rühren wurden nun bei Raumtemperatur 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhydrid zugetropft.
-
Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur dampfte man die Mischung
im Vakuum ein und extrahierte den verbliebenen Rückstand mit
Wasser.
Aus dem wäßrigen Extrakt. wurde nach Filtration über Kieselgur durch Ansäuern mit
verdünnter Schwefelsäure das Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilid)
gefällt. Ne.ch dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen wurden 19 g (C- 70 % Ausbeute)
Produkt vom Fp. 1720 - 1730C erhalten, woraus nach Umkristallisieren aus Methanol
17,3 g (= 64 % Ausbeute) reiner Verbindung (Fp. 181°-182°C) isoliert wurden.
-
Analog der im Beispiel (29) beschriebenen Arbeitsweise wurden die
in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide
in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
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Tabelle 2
Nr. R¹ R² Ausbeute in % |
1 3-C1 H 72 |
2 3-J H 63 |
3 3 4-F H 73 |
4 2-Cl 4-C1 71 |
5 3-SCH3 H 52 |
6 2-CH3 5-C1 72 |
7 3,4-O-CH2-O- 35 |
8 4-OCH3 H 40 |
9 2-CF3 4-Cl 51 |
Beispiel 30: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäurre-(3-trifluormethyl-anilid)
Verfährt man gemäß Beispiel (29), verwendet aber anstelle von 16,6 g K2CO3 16,6
g (0,16 Mol) wasserfreie Soda, dann werden 10,0 g (A= 37 ffi Ausbeute) Hydroxyäthylen-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
vom Fp. 175°-176°C erhalten. Bei dieser Verfahrensweise verblieb bei der Extraktion
des Reaktionsproduktes mit Wasser ein erheblicher Teil (13,5 g) ungelöst, der lt.
DC grobteils aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestand.
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Beispiel 31: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Man setzte, wie im Beispiel 9) beschrieben, 0,1 Mol Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
in Dimethoxyäthan in Gegenwart von 16,6 g K2CO3 mit 14,3 g (0,14 Mol) Acetanhydrid
um und rührte, nachdem dieses zugegeben war, 1 Stunde bei 900C weiter.
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Nach dem Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand in
Wasser aufgenommen, die Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat angesäuert0
Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol
(1 : 3) und Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 19,8 g (,= 73 % Ausbeute)
praktisch reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) vom Fp.
178°-179°C.
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Beispiel 32: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Unter Rühren tropfte man bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 22,8 g (0,1 Mol)
Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
15,2 g (0,11 Mol) K2CO3
und 100 ml Aethylacetat 10,2 g (0,1 Mol) Acetanhydrid ein und rührte bei Raumtemperatur
1 Stunde und unter Rückfluj3 2 Stunden weiter. Nach dem Eindampfen der Mischung
im Vakuum wurde der verbliebene Rückstand wie im Beispiel (29) beschrieben aufgearbeitet.
Man erhielt nach Umkristallisieren des rohen Produkts aus Methanol 1,7 g (# 6,3
Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilid) vom
Fp. 181°-182°C.
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Beispiel 33: Hydroxygthvliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Zu einer Mischung aus 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid,
15,2 g (0,11 Mol) K2COS und 200 ml Toluol wurden unter intensiver Rührung bei 70°C
10,2 g (0,10 Mol) Acetanhydrid getropft. Anschließend rührte man bei 900C 1 Stunde
weiter, ließ auf etwa 1500 abkühlen und saugte den Feststoff ab. Dieser wurde mit
Aethylacetat und wenig Wasser ausgewaschen.
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Der ungelöst verbliebene Anteil (9 g) erwies sich als Kaliumsalz des
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilids) vom Fp. 215°-217°C (Ausbeute:
29 ). Aus dem Waschwasser wurden mit verd. Salzsäure 3 g freie Hydroxyverbindung
vom Fp. 166O-16800 (# 11 % Ausbeute) gefällt.
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Beispiel 34: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) Eine Mischung
aus 12 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 5,2 g (0,051 Mol) Acetanhydrid
und 50 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise
mit 10,5 g (0,104 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur langsam bis auf
30°C anstieg. Man rührte 2 Stunden bei 3000 und
2 Stunden bei 800C
weiter und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Dabei fiel ein dunkel gefärbtes
Oel als Rückstand an, das in Aethylacetat aufgenommen wurde. Die gebildete Lösung
wurde nacheinander je 8mal mit Wasser und verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt.
Alle wäßrigen Extrakte wurden dann vereinigt und mit Salzsäure schwach angesäuert.
Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol/
Wasser (3 : 1) gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5,9 g (\=42 42
% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (4-bromanilid) vom Fp. 208°-209°C
erhalten wurden.
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Beispiel 35: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer
Mischung aus 3,31 g 80 %iger Natriumhydrid.-Oel-Suspension (# 0,11 Mol NaH) und
10 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 100 bis 200C eine Lösung von 9,73 g
(0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml abs. Dimethoxyäthan getropft.
Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man unter Rühren bei 0° bis
50C eine Lösung von 5,3 g (0,06 Nol) Aethylacetat in 100 ml Dimethoxyäthan zu und
rührte 20 Min. bei 5O bis 280C und 1,25 Stunden bei 700 bis 750C. Anschließend wurde
die mischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit 150 ml Wasser
versetzt und geschüttelt.
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Die entstandene Lösung wurde mit 100 ml Aether extrahiert. Nach Trennung
der Phasen wurde die wäßrige Phase mit verd, Salzsäure schwach angesäuert und der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol/Wasser (6 : 1) gewaschen und
getrocknet. Nan erhielt 9,7 g (C- 82 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessisäure-(3-chloranilid)
vom Fp. 1680 - 1690C.
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Aus der Waschlauge wurde nach dem Einengen noch 1 g (8,5 % Ausbeute)
Produkt vom Fp. 165°-167°C isoliert.
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Wurden anstelle von 5,3 g Aethylacetat 7,5 g (0,055 Mol) Phenylacetat
verwendet, erhielt man nach der gleichen Arbeitsweise 9,3 g (\- 79 ffi Ausbeute)
reines Hydroxyäthyliden-cyanessig-(3-chloranilid) / -u 0, Beispiel 36: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
Eine Mischung aus 6,0 g (0,11 Mol) Natriummethylat und 25 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan
wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 9,73 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid)
in 50 ml abs. Dimethoxyäthan versetzt. Anschließend tropfte man unter Rühren bei
-7° bis 0°C zu der entstandenen Mischung eine Lösung von 5,6 g (0,055 Mol) Acetanhydrid
in 10 ml abs. Dimethoxyäthan und rührte 30 Min. bei 0°C und je 1 Stunde bei 30°-35°C
und 65°-70°C weiter. Danach dampfte man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und
nahm den Rückstand in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 25 ml 2n Natronlauge
auf. Den ungelöst verbliebenen Anteil saugte man ab und wusch ihn mit etwa 200 ml
schwach alkalischem Wasser (pH ll-12) aus. Die vereinigten alkalischen Filtrate
wurden mit Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt
und nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (4 : 1) und wenig Methanol ausgewaschen
und getrocknet.
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Man erhielt 3,1 g 82 26 Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
vom Fp. 1670 - 16800.
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Beispiel 37: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer
Lösung von 2,5 g Natrium in 30 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur eine Lösung
von 9,73 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid) in 80 ml Methanol in 5 Min.
zugetropft. Anschließend kühlte man die Mischung auf 0°C ab und tropfte in 15 Min.
bei 0°C eine Lösung von 4,50 g (0,061 Mol) Methylacetat in 10 ml Methanol zu. Man
führte dann die Reaktionsmischung 30 Min. bei 0° bis 260C und Je 1 Stunde bei 380
- 400C und unter Rückfluß (610C) weiter. Nunmehr wurden zur Reaktionsmischung nochmals
4,5 g (0,061 Mol) Methylacetat zugegeben. Man führte eine weitere Stunde unter Rückfluß
nach. Danach dampfte man die Reaktionslösung im Vakuum ein und versetzte den verbliebenen
Rückstand mit einer Mischung aus 150 ml Wasser und 7 ml 4n Salzsäure. Die so erhaltene
Lösung mit einem pH-Wert von etwa 10 wurde mit 6 ml 2n Essigsäure auf pH 8 eingestellt,
wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt und mit verd. Sodalösung
ausgewaschen, der ungelöst verbliebene Anteil wurde 1 Stunde mit 2n Sodalösung geschüttelt.
Die dabei entstandene Suspension saugte man wiederum ab und wusch den Feststoff
nacheinander intensiv mit 7n0 Sodalösung und mit Wasser aus. Die Sodaauszüge und
das Waschwasser sowie das ursprungliche wäßrige (pH 8) Filtrat wurden vereinigt
und mit Salzsäure schwach angesäuert.
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Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn nacheinander
mit Wasser, Methanol/Wasser (5 :1) und wenig Methanol.
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Nach dem Trocknen wurden 6,7 g (# 57 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
erhalten.
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Beispiel 38: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer
Mischung aus 4,05 g (0,075 Mol) Natriummethyla 10 ml trockenem l,2-Dimethoxyäthan
ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 9,73 g (0,050 Mol) Cyanessigsäure-(3-chloranilid)
in 50 ml abs. Dimethoxyäthan zufließen.
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Anschließend tropfte man bei -5° bis 0°C unter Rühren eine Lösung
von 4,5 g (0,060 Mol) Methylacetat in 10 ml abs. DiRethoxyäthan zu. Danach wurde
die entstandene Mischung 15 Min. bei 700C gerührt und dann im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand nahm man in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 2 ml 4n Salzsäure
auf. Der dabei ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, bei ihm handelte es
sich um 8,5 g praktisch reines Ausgangsanilid.
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Das Filtrat wurde mit 0,5 ml 4n Salzsäure versetzt und der aus gefallene
Niederschlag abgesaugt. Auch bei diesem Stoff handelte es sich um reines Ausgangsanilid
(0,4 g). Nunmehr säuerte man das wäßrige Filtrat mit 8,2 ml 4n Salzsäure schwach
an, saugte den gebildeten kristallinen Niederschlag ab und wusch ihn nacheinander
mit Wasser, Methanolß?asser (5 : 1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen wurden
0,47 g (# 4 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsaure-(3-chloranilid) vom
Fp. 168°-1690C erhalten.
-
bei 0° bis 25°C, 30 Min. bei 40°C und 1,5 Stunden Beispiel 39: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)
Eine Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80 zeiger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 10
ml abs. Dimethoxyäthan wurde bei 20° bis 250C tropfenweise mit einer Lösung von
22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) in 100 ml abs. l,2-Dimethoxyäthan
versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurden bei 240 bis 270C
unter Rühren 5#0,5 g Keten eingegast, wobei die Apparatur mit einem mit Trockeneis
gefüllten Rückflußkühler
versehen war. Man rührte dann 50 Min.
bei Raumtemperatur weiter und verdampfte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wurde mit T,sser extrahiert. Der filtrierte alkalische Extrakt wurde
mit verd. Schwefelsäure angesäuert.
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Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn mit Wasser,
Methanol/Wasser (4 :1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen erhielt man 17,6
g (# 65 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethyl-anilid)
vom Fp.
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180°-181°C.
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Beispiel 40: Hydroxyäthyliden-cvanessisäure- (3-trifluormethvl-anilid)
In eine Mischung aus 22,8 g (0,10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid),
100 ml abs. Dimethoxyäthan und 7,6 g (0,055 Mol) Kaliumkarbonat wurden unter Rühren
bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Trockeneis-Rückflußkühlers 5#0,5 g (#
0,12 Mol) Keten eingegast. Anschließend rührte man je 1 Stunde bei 250 und 900C
nach und dampfte darin die Mischung im Vakuum ein. Den Rückstand arbeitete man wie
im Beispiel (39) beschrieben auf. erhalten wurden 17,3 g (# 64 0 Ausbeute) reines
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl anilid) vom Fp. 180°-181°C.
-
In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-c<yanessigsäure-(4-fluoranilid)
(Ausbeute 65 %) und -(3-bromanilid) (Ausbeute 67 %) hergestellt.
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Beispiel 41: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) In eine
Mischung aus 1,90 g (0,063 Mol) 80 %iger Natriumhydr Oel-Suspension und 15 ml abs.
1,2-Dimethoxyethan wurde bei 18°-22°C unter Rühren eine Lösung von 5,85 g (0,030
Mol) Acetessigsäure
-(4-fluoranilid) in 40 ml abs. Dimethoxyäthan
und nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei 0°C eine Lösung von 3,20 g
(0,030 Mol) Bromcyan in 15 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Man rührte die Reaktionsmischung
dann je 30 Min. bei 0°C und bei 0° bis 280C und 1 Stunde bei 560 - 60°C. Danach
verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum, schüttelte den Rückstand mit einer Mischung
aus 100 ml Wasser und 1,5 ml konz. Salzsäure intensiv durch und trennt die wäßrige
Phase von der ungelösten harzigen Masse ab. Aus der filtrierten wäßrigen Lösung
wurde beim Ansäuern mit Salzsäure ein kristalliner Niederschlag erhalten, den man
absaugte und nacheinander mit Methanol/Wasser (4 :1) und wenig Methanol auswusch.
Man erhielt nach dem Umkristallisieren des Filterrückstands aus Methanol 1,97 g
(# 30% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) vom Fp.
1700-1710C.
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Beispiel 42: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) In eine
Mischung aus 3,3 g (0,11 Mol) 80 gÒiger Natriumhydrid-Oel-Suspension und 15 ml abs.
1, 2-Din ethoxyäthan wurde bei 22C bis 280C unter Rühren eine Lösung von 12,81 g
(0,05 So1) Acetessigsäure-(3-bromanilid) in 70 ml abs. Dimethoxyäthan und nach dem
Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei -100 bis -50C eine Lösung von 4,0 g (0,065
Mol) Chlorcyan in 15 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Die entstandene braune Suspension
wurde 30 I4in.
-
bei 0°C und 1 Stunde bei 540 - 560C gerührt und anschliepend im Vakuum
eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wurde mit 150 ml Wasser intensiv durchgeschüttelt.
Der ungelöst verbliebene Stoff wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Aether
ausgewaschen und in einer Mischung aus 160 ml ln Natronlauge, 250 ml Wasser und
60 ml Aethanol gelöst. Nach Filtration über Kieselgur säuerte man die Lösung mit
konz. Salzsäure an und saugte dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wog
nach
dem Auswaschen mit Wasser und Methanol und dem Trocknen 5,35
g t38 % Ausbeute) und stellte reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid)
dar (Fp. 1780-1790C). Das saure wäßrige Filtrat wurde dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Na2 SO4 getrocknet, filtriert
und im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand (1,90 g) gab man 10 ml Methanol und saugte
das ungelöste kristalline material ab.
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Dieses Produkt wog nach dem Trocknen 1,40 g (Fp. 1780-1790C; 10 %
Ausbeute) und stellte reine Hydroxyäthyliden-Verbindung dar.
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Das ursprüngliche wäßrige Filtrat wurde einmal ausgeäthert und dann
mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander
mit Wasser und Methanol ausgewaschen und getrocknet. An dieser Stelle wurden 4,5
g (= 32 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid) vom Fp.
178°-179°C erhalten. Die Gesamtausbeute an dieser Verbindung betrug demnach 80 %.
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In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4 fluoranilid)
(Ausbeute 73 ), -(3-trifluormethyl-anilid) (Ausbeute 71 ), -(3-chloranilid) (Ausbeute
81 %) und-(3,4-dioxymethylen-anilid) (Ausbeute 22 %) hergestellt.
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Beispiel 43: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Zu einer
Mischung aus 6,36 g (0,03 Mol) Acetessigsäure-(3 chloranilid), sowie 4,85 g (0,035
Mol) K2CO3 und 60 ml abs.
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l,2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei 180 - 250C in 35 Min.
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eine Lösung von 3,20 g (0,030 Mol) Bromcyan in 30 ml abs. Dimethoxyäthan
getropft Nachdem die Mischung dann je 30 Amin. bei 270C und 400C und 2 Stunden bei
600C weitergerührt worden war, verdampfte man das Lösungsmittel im Vakuum und schüttelte
den Rückstand mit 100 ml Wasser durch, Die wäßrige Lösung wurde
von
einer ungelöst verbliebenen harzigen Masse abfiltriert und mit Salzsäure schwach
angesäuert. Dabei erhielt man nach der üblichen Aufarbeitung der Ausfällung 60 mg
reine Hydroxyäthyliden-Verbindung vom Fp. 168°-169°C. Die harzige Masse wurde mit
je 60 ml n Natronlauge und Aether versetzt und intensiv durchgeschüttelt. Nach dem
Trennen der Phasen säuerte man die wäßrig-alkalische Phase mit konz. Salzsäure schwach
an, saugte den gefällten Niederschlag ab und wusch ihn mit Methanol aus. Man erhielt
nach dem Trocknen 0,95 g ( 13,4 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-
( 3-chloranilid) vom Fp.
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1680 - 16900.
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Beispiel 44: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethylanilid)
Eine Mischung aus 2D,2 g (0,083 Mol) Acetessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethyl-anilid),
12,4 g (0,090 Mol) K2CO3 und 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 50 bis 1000
unter Rühren in 40 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (0,090 Mol) Chlorcyan
in 60 ml abs. Dimethoxyäthan versetzt und dann je 30 Min. bei 100 bis 25°C, bei
280 - 3000 und bei 440 - 46°C und 1,5 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dem anschließenden
Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt.
Der ungelöst verbliebene Anteil wurde abgesaugt, mit wenig Wasser ausgewaschen und
dann zusammen mit 100 ml 0,5n Natronlauge 30 Min. lang geschüttelt. Der bei dieser
Behandlung ungelöst geblietene Anteil (12,6 g) wurde nacheinander mit Methylenchlorid
und Aether ausgewaschen und dann in einer Mischung aus 50 ml ln Natronlauge, 100
r.l las ser und 100 ml Methanol gelöst. Nach der Filtration iiber Kieselgur säuerte
man die Lösung mit konz. Salzsäure schwach an. Der ausgefällte Niederschlag wurde
abgesaugt und mit Wasser und wenig
Methanol gewaschen. Nach dem
Trocknen wurden 9,9 g (# 39 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-chlor-2-trifluormethyl-anilid)
vom Fp. 1320 - 133°C erhalten.
-
Beispiel 45: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid) Eine
Lösung von 7,05 g (0,05 Mol) 2-Cyan-acetessigsOuremethylester und 14 g (0,11 Mol)
3-Chloranilin in 30 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im
Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 20 ml Methanol und 50 ml Wasser,
schüttelte das entstandene Gemisch durch und säuerte die zweiphasige Mischung dann
mit Salzsäure schwach an.
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Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft.
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Den verbliebenen Rückstand versetzte man mit 80 ml ln Natronlauge
und Aether und schüttelte dieses Gemisch durch.
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Nach dem Trennen der Phasen wurde die alkalische wäßrige Phase mit
Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abgesaugt,
nacheinander mit Wasser, ?..T'ethanoi/ Wasser (5 : 1) und wenig Methanol ausgewaschen
und getrocknet.
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Nach dem Trocknen erhielt man 1,40 g (# 12 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-chloranilid)
vom Fp.
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1680 - 1690C.
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Beispiel 46: Hydroxyäthyliden-cyanessigsaure-(4-bromanilid) Eine Mischung
aus 9,6 g (0,04 Mol) Cyanessigsäure-(4-bromanilid), 80 g (ca. 1,1 Mol) Methylacetat,
13,6 g (0,10 Mol) Phenylacetat und 6,1 g (0,044 Mol) K2CO3 wurde 8 Stunden unter
Rückflüß gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte
man mit 300 ER Wasser und schüttelte dann die Mischung intensiv durch. Die wäßrige
Phase wurde von dem mit Oel durchsetzten Feststoff abfiltriert und mit ln Salzsäure
auf PH 9 eingestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und das
Filtrat mit Salzsäure schwach angesäuert, wobei weiterer kristalliner Stoff ausfiel.
Diesen saugte man ao und wusch ihn nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (4 :
und wenig Methanol. Nach dem Trocknen wurden 0,83 g (# 7,5 <; Ausbeute) reines
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid) vom Fp. 2070 - 2080C erhalten.
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Beispiel 47: - 1J Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammonium-Salz
27 g (0,1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid) wurden
in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise
mit 11 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Anschließend wurde das entstandene
Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan
auswaschen ließ. Nach dem Trocknen wurden 27 g (# 73 % Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-cyclohexylammonium-Salz
vom Fp. 157°-159°C erhalten.
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Analyse: C18H22F3N3O2 ber.: C 58,5 ; H 6,0 %; N 11,4 %; MG 369,4 gef.:
C 58,5 %; H 6,0 %; N 11,1 % Beispiel 48: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-anilid)-diäthanolammonium-Salz
30 g (0,11 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethyl-ani3-id) wurden
in 100 ml Aethylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise
mit 11,5 g (0,11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens
homogen. Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand,
der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g (# 76 % Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3
trifluormethyl-anilid)-diäthanolammonium-Salz-Kemihydrat von Fp. 960 - 980C lieferte.
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Analyse: C16H20F3N3O4 ber.: +) C 50,0 %; H 5,5 %; N 10,9 %; MG 375,4
gef.: C 50,3 %; H 5,8 %; N 11,0 % +) -mit 1/2 H20