CN1318051A - 带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物 - Google Patents

带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物 Download PDF

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Abstract

对TNF－α生产具有抑制作用的式[Ⅰ]新型脲衍生物及其盐，这些化合物可用作多种疾病的治疗剂，特别是用作自身免疫疾病如类风湿性关节炎的治疗剂。式中，R1是H、烷基、苯基或式[Ⅱ]的基团；R2是H、烷基、羧基或其酯等；R3和R4分别是H、烷基、环烷基等；R5是H、烷基、羟基等；R6是含氮芳香族杂环；A1和A2是亚烷基。

Description

带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物
技术领域
本发明涉及对TNF-α的生产有抑制作用的新型脲衍生物，这些化合物可用作各种疾病的治疗剂，特别是用作自身免疫疾病例如类风湿性关节炎的治疗剂。
背景技术
TNF-α(肿瘤坏死因子-α)是一种可以在肿瘤部位引起出血性坏死的因子，现已发现它是一种通过发炎广泛参与生物防御-免疫机制的细胞因子。但是，TNF-α长期和过量的生产会引起组织疾病并且是引起和加重各种疾病的因素。因此有人提出，在TNF-α过量生产的疾病中抑制TNF-α的过量生产是非常重要的(Yamazaki，《临床免疫学》(Clinical Immunology),27,1270,1995)。上述文献列举了多种疾病作为有TNF-α参与的疾病的例子，例如关节风湿病、***性红斑狼疮(SLE)、恶病质、急性传染病、过敏、发热、贫血和糖尿病。
据报道，TNF-α在自身免疫病类风湿性关节炎和节段性回肠炎中起重要作用(Andreas Eigler等，《当今免疫学》(Immunology Today),18,487,1997)。
已知TNF-α与多种疾病及自身免疫疾病有关，例如上述文献中报道的类风湿性关节炎、节段性回肠炎和***性红斑狼疮。可以抑制TNF-α生产或抑制其作用的化合物预期可用于治疗各种疾病，并且已经进行了许多研究。在上述文献中对这些关于药物的研究进行了概括性描述(Yamazaki,《临床免疫学》(Clinical Immunology),27,1270,1995；Andreas Eigler等，《当今免疫学》(Immunology Today),18,487,1997)。最近发现，参与TNF-α分泌的蛋白酶是金属蛋白酶，并报道了金属蛋白酶抑制剂对TNF-α生产的抑制作用的研究(公开的PCT申请508115/1997的日文译本)。
如上所述，已对多种对TNF-α生产具有抑制作用的药物进行了研究。但是，在观察了这些药物的化学结构后发现，没有一种已知的药物具有本发明化合物的化学结构特点。本发明化合物的化学结构特点是，以脲结构作为基本结构并且在侧链中带有硫原子和含氮芳香族杂环。很少有关于以脲结构作为基本骨架的药物研究的报道。此外，至今为止，还没有报道过在侧链中带有硫原子的药物。
由于尚未报道过以脲结构作为基本结构并且在侧链中带有硫原子和含氮芳香族杂环的化合物，因此，关于这些化合物的合成以及该化合物的药理学作用、特别是对TNF-α生产的抑制作用的研究是非常有意义的。
本发明的公开
本发明人把注意力集中了在以前几乎从未用于药物的脲结构上，对在其中的一个侧链中引入了硫并在另一个侧链中引入了含氮芳香族杂环的新型脲衍生物的合成进行了研究，并成功地制备了许多新化合物。本发明人还研究了这些化合物的药理学作用，并发现这些新的化合物对TNF-α生产具有极佳的抑制作用。
本发明涉及如下通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐(若无另外说明，以下称其为“本发明的化合物”)以及含有该化合物作为活性成分的药物组合物。[其中R1是氢、低级烷基、苯基或下式[Ⅱ]的基团；R2是氢、低级烷基、环烷基、苯基、羧基或其酯，并且可以与和A1相邻的硫原子结合形成在环中含有硫的非芳香族杂环；R3和R4可以相同或不同，是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基或苯基；R5是氢、低级烷基、羟基或低级烷氧基；R6是在环中含有氮的芳香族杂环；A1和A2可以相同或不同，是低级亚烷基；
以上定义的各低级烷基可以被环烷基、环烯基、金刚烷基、苯基、卤素、羟基、低级烷氧基或在环中含有氮的芳香族或非芳香族杂环所取代；
以上定义的各苯基可以被低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、卤素、硝基、羧基或其酯所取代；
以上定义的在环中含有氮的芳香族或非芳香族杂环可以被低级烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基、苯基、卤素、羟基或低级烷氧基所取代]。
以下将详细描述以上所定义的基团。
低级烷基是含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、叔丁基或3,3-二甲基丁基。
低级链烯基含有2-8个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基或异丙烯基。
环烷基是含有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环烯基是含有3-8个碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
低级烷氧基是含有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
低级亚烷基是含有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基或甲基亚丙基。
在环中含有氮的芳香族杂环是在环中含有1或2个氮原子的单环或稠合的多环芳香族杂环，例如吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、喹啉、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑或苯并噻唑。
在环中含有氮的非芳香族杂环是在环中含有1或2个氮原子的非芳香族杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪或高哌嗪。
在环中含有硫的非芳香族杂环是在环中含有1或2个硫原子的非芳香族杂环，例如四氢噻吩、硫内酯或二硫杂环戊烷。
酯是含有1-8个碳原子的烷基酯如甲酯、乙酯或丙酯、苄酯或苯酯。
在本发明的化合物中，非芳香族杂环或芳香族杂环的巯基、羟基或氮可以用保护基进行保护。
巯基的保护基是常规的巯基保护基，例如酰基或取代的硫。
具体地讲，保护基的例子是酰基例如低级链烷酰基、苯基羰基、噻吩甲酰基或烟酰基；酯例如低级烷氧羰基或取代的低级烷氧羰基；取代的硫例如低级烷硫基或苯硫基；以及取代的氨基甲酰基。苯基羰基和苯硫基的各苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或硝基取代。
优选的巯基保护基的具体例子是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰基；酯例如叔丁氧羰基或苄氧基羰基；以及取代的硫例如乙硫基、叔-丁硫基或苯硫基。
羟基的保护基是常规的羟基保护基，例如酰基、取代的低级烷基或取代的甲硅烷基。具体地讲，保护基的例子是酰基，例如甲酰基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基或苯基羰基；酯，例如低级烷氧羰基或苯基-低级烷氧羰基；取代的低级烷基，例如烯丙基、低级烷氧基-低级烷基、取代的低级烷氧基-低级烷基、苯基-低级烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；取代的甲硅烷基，例如低级烷基甲硅烷基或苯基甲硅烷基。苯基羰基、苯基-低级烷氧羰基、苯基-低级烷基和苯基甲硅烷基的苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或硝基取代。
优选的羟基保护基的具体例子是酰基，例如甲酰基、乙酰基、新戊酰基、一氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；酯，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；取代的烷基，例如烯丙基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基；取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
非芳香族杂环或芳香族杂环的氮保护基是常规的氨基保护基，例如酰基、取代的低级烷基或取代的磺酰基。
具体地讲，保护基的例子是酰基，例如甲酰基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基或苯基羰基；酯，例如低级烷氧羰基、取代的低级烷氧羰基或苯氧羰基；取代的低级烷基，例如烯丙基、苯基-低级烷基或苯甲酰基低级烷基；取代的磺酰基，例如低级烷基磺酰基或苯基磺酰基。苯基羰基、苯氧羰基、苯基-低级烷基、苯甲酰基-低级烷基和苯基磺酰基的苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或硝基取代。
优选的非芳香族杂环或芳香族杂环氮保护基的具体例子是酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基；酯，例如甲氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、联苯基甲氧羰基或苯氧羰基；取代的烷基，例如烯丙基、苄基、三苯甲基或(4-甲氧基苯基)二苯基甲基；取代的磺酰基，例如苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基或甲苯磺酰基。
本发明中的盐是指所有可药用的盐，其例子是与无机酸例如盐酸、硝酸或硫酸形成的盐；与有机酸例如乙酸、富马酸、马来酸或酒石酸形成的盐；与碱金属或碱土金属例如钠、钾或钙形成的盐等。当本发明的化合物存在几何异构体或光学异构体时，这些异构体也包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可以是水合物的形式。
优选的本发明化合物的例子是如下的通式[Ⅰ]化合物或其盐，其中的基团具有如下含义：(1a)R1选自氢、低级烷基和通式[Ⅱ]的基团，其中的低级烷基可以被苯基取代；和/或(2a)R2选自氢、低级烷基、羧基及其酯；和/或(3a)R2与和A1相邻的硫结合形成选自四氢噻吩环和硫内酯环的非芳香族杂环；和/或(4a)R3和R4可以相同或不同，选自氢和低级烷基，其中的低级烷基可以被选自环烷基、环烯基、金刚烷基、苯基、吡啶环和哌啶环的基团所取代，并且苯基可以被选自卤代-低级烷氧基、卤素、羧基及其酯的基团所取代；和/或(5a)R5选自氢和低级烷基；和/或(6a)R6是在环中含有氮的芳香族杂环，其选自吡啶环、嘧啶环、吡咯环、咪唑环、噻唑环、吲哚环、苯并咪唑环和苯并噻唑环，其中的芳香族杂环可以被低级烷基取代。即，·以上(1a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(2a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(3a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(4a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(5a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(6a)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，和·以上(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)和(6a)中的两个或多个的任意组合所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐。
更优选的本发明化合物的例子是如下的通式[Ⅰ]化合物或其盐，其中的基团具有如下含义：(1b)R1选自氢和低级烷基；和/或(2b)R2选自氢；和/或(3b)R3是低级烷基，其中的低级烷基可以被选自环烷基、环烯基、金刚烷基和苯基的基团所取代，并且苯基可以被卤素所取代；和/或(4b)R4是氢；和/或(5b)R5是氢；和/或(6b)R6是吡啶环。即，·以上(1b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(2b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(3b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(4b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(5b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(6b)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，和·以上(1b)、(2b)、(3b)、(4b)、(5b)和(6b)中的两个或多个的任意组合所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐。
其它优选的本发明化合物的例子是如下的通式[Ⅰ]化合物或其盐，其中的基团具有如下含义：(1c)R1选自氢、甲基、苄基和通式[Ⅱ]的基团；和/或(2c)R2选自氢、异丙基和甲氧羰基；和/或(3c)R2与和A1相邻的硫结合形成2-氧代四氢噻吩环或四氢噻吩环；和/或(4c)R3选自氢、异戊基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、2-环辛基乙基、2-(环己烯-1-基)乙基、1-金刚烷基甲基、2-(1-金刚烷基)乙基、苯乙基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-氟苯乙基、4-(乙氧羰基)苯乙基、4-(三氟甲氧基)苯乙基、2-(1-哌啶基)乙基和2-(4-吡啶基)乙基；和/或(5c)R4选自氢、2-环己基乙基和苯乙基；和/或(6c)R5是氢或甲基；和/或(7c)R6选自1-吡咯基、1-咪唑基、4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基噻唑基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-(1-甲基吡啶鎓)、4-嘧啶基、3-吲哚基、2-苯并咪唑基和2-苯并噻唑基；和/或(8c)A1是亚乙基或异丙基亚乙基；和/或(9c)A2选自亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、1,4-亚丁基和1,5-亚戊基。即，·以上(1c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(2c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(3c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(4c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(5c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(6c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(7c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(8c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(9c)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，和·以上(1c)、(2c)、(3c)、(4c)、(5c)、(6c)、(7c)、(8c)和(9c)中的两个或多个的任意组合所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐。
首选的本发明化合物的例子是如下的通式[Ⅰ]化合物或其盐，其中的基团具有如下含义：(1d)R1选自氢和甲基；和/或(2d)R2是氢；和/或(3d)R3选自2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-(环己烯-1-基)乙基、2-(1-金刚烷基)乙基、苯乙基、3-苯基丙基和4-氟苯乙基；和/或(4d)R4是氢；和/或(5d)R5是氢；和/或(6d)R6选自3-吡啶基和4-吡啶基；和/或(7d)A1是亚乙基；和/或(8d)A2选自亚甲基，亚乙基和亚丙基。即，·以上(1d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(2d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(3d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(4d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(5d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(6d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(7d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，·以上(8d)所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐，和·以上(1d)、(2d)、(3d)、(4d)、(5d)、(6d)、(7d)和(8d)中的两个或多个的任意组合所定义的通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐。
本发明的化合物可以是上述优选的例子、更优选的例子、其它优选的例子和首选的例子的化合物或其盐中巯基、羟基或非芳香族杂环或芳香族杂环的氮用保护基保护了的化合物或其盐。在其中的巯基用保护基保护了的化合物或其盐中，R1是巯基的保护基。具体地讲，优选其中的巯基用乙酰基保护了的化合物或其盐。
本发明化合物的一般合成路线如下所示。
Figure A9981085500151
本发明的化合物[Ⅰ]可以通过多种合成路线、例如以上反应方案中所示的合成路线合成。各路线如下所述。但是，这些路线仅举例描述了典型的路线，并没有给出所有的方法。详细的合成方法如下文的实施例中所述。路线A)[Ⅲ]→[Ⅳ]→[Ⅰ]路线B)[Ⅲ]→[Ⅴ]→[Ⅳ]→[Ⅰ]路线C)[Ⅲ]→[Ⅰ]
以下将更详细地描述这些路线的合成方法。路线A)
将化合物[Ⅲ]与氨基醇衍生物[Ⅵ]在缩合剂(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅶ])的存在下反应生成式[Ⅳ]所示的化合物。然后，将化合物[Ⅳ]与硫醇衍生物[Ⅷ]通过Mitsunobu反应缩合生成化合物[Ⅰ]。
Figure A9981085500162
将化合物[Ⅲ]与式[Ⅸ]所示的化合物在缩合剂(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅶ])的存在下反应生成式[Ⅴ]所示的化合物。然后，将化合物[Ⅴ]用TBAF(四-正丁基氟化铵)脱保护生成化合物[Ⅳ]。然后，按照与路线A)相同的方式制得本发明的化合物[Ⅰ]。路线C)
Figure A9981085500171
将化合物[Ⅲ]与式[Ⅹ]所示的化合物在缩合剂(例如1,1’-羰基二咪唑[Ⅶ])的存在下反应生成式[Ⅰ]所示的化合物。
在上述合成方法中，当反应物在其分子中含有巯基、羟基或氨基时，如需要，可将这些基团用适宜的保护基保护，在反应后，可将这些保护基通过常规的方法脱除。当反应物在其分子中含有羧基时，如需要，可将羧基酯化，也可通过水解等方法将酯转变成羧酸。
在本发明的化合物中，当R2与和A1相邻的硫结合形成硫内酯环时，本发明的化合物还可以通过如下不同于上述路线的方法进行合成。即，当式[Ⅰ]中的R2是羧基并且R1是氢时，硫内酯环还可以通过将这些基团缩合进行合成。
可以通过常规方法将按照上述方法制得的化合物转变成上述的盐。
本发明化合物的化学结构特点是，这些化合物以脲结构作为基本结构并且在一个侧链中带有硫原子，在另一个侧链中带有含氮芳香族杂环。很少有关于以脲结构作为基本骨架的药物研究的报道。此外，至今为止，还没有报道过在侧链中带有硫原子的药物。局限到对TNF-α生产有抑制作用的药物(这是本发明的目的之一)，已知的药物中没有一种具有和本发明化合物相同的化学结构。
本发明人细致地研究了以前几乎从未研究过的以脲结构作为基本结构的化合物的合成，制备了许多新化合物，并发现这些新化合物对TNF-α生产具有极佳的抑制作用，从而完成了本发明。本发明的化合物无论在侧链中的硫原子与各种基团结合时(式[Ⅰ]中的R1不是氢时)还是在硫原子为SH的形式时(式[Ⅰ]中的R1是氢)均显示该作用。当R1起SH基团的保护基的作用时，有时可以通过水解等方法除去保护基，所形成的SH的形式显示该作用。当本发明的化合物在其分子中含有羧酸酯时，本发明的化合物甚至在酯的状态也显示该作用。有时可以将酯键进行水解，所形成的羧酸的形式显示该作用。当本发明的化合物含有被转变成游离羟基或氨基的基团时，可将本发明的化合物以这些基团被适宜保护基保护了的形式给药。本发明的化合物也可以以这些保护基被除去了的形式给药。
检测了本发明化合物对TNF-α生产的抑制作用，以研究本发明化合物的用途。详细描述参见以下的药理学试验项。对脂多糖(LPS)刺激所引起的TNF-α释放的体内抑制作用的研究表明，本发明的化合物显示极佳的对TNF-α生产的抑制作用。
已知TNF-α生产与多种自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、节段性回肠炎和***性红斑狼疮、恶病质、急性传染病、过敏、发热、贫血和糖尿病等密切相关。可以抑制其生产的化合物例如本发明的化合物预期可用于治疗这些疾病。
本发明的化合物可以口服或胃肠外给药。剂量形式的例子是片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、注射剂等。可通过常规方法将本发明的化合物制成制剂。例如，口服制剂如片剂、胶囊、颗粒剂和粉剂可以通过任选性地加入稀释剂例如乳糖、结晶纤维素、淀粉和植物油；润滑剂如硬脂酸镁和滑石；粘合剂如羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钙或低取代的羟丙甲基纤维素；包衣剂如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇或硅氧烷树脂或成膜剂如明胶膜进行生产。
可以根据症状、年龄、剂量形式等对本发明化合物的剂量进行适当地选择。对于口服制剂，可将本发明的化合物每天给药1至数次，每日剂量为0.1至5000mg，优选1至1000mg。
以下将给出本发明的制备方法和制剂的实施例以及药理学试验的结果。这些实施例仅仅是用来帮助更清楚地理解本发明，并不限定本
发明的范围。
本发明的最佳实施方式化合物的制备参考实施例1
3-(4-吡啶基)丙基胺(参考化合物号1-1)
Figure A9981085500191
将N-[3-(4-吡啶基)丙基]邻苯二甲酰亚胺(799mg)和肼一水合物(600mg)溶于甲醇(15ml)，然后将溶液回流4小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，然后向残余物中加入氯仿。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题化合物(参考化合物号1-1,366mg)。(参考化合物号1-1)
IR(薄膜，cm-1)3359,2932,2859,1602,1558,1416,1219,
1069,994,893,835,798,755
以下化合物通过与参考实施例1类似的方法制得。·(RS)-1-(4-吡啶基)乙基胺(参考化合物号1-2)·3-(2-吡啶基)丙基胺(参考化合物号1-3)
IR(薄膜，cm-1)2980,2935,1707,1592,1110·3-(3-吡啶基)丙基胺(参考化合物号1-4)
IR(薄膜，cm-1)3362,3284,2931,2858,1575,1478,1423·3-(1-吡咯基)丙基胺(参考化合物号1-5)
IR(薄膜，cm-1)3368,3295,3097,2931,2868,1500,1449,1352,1280,1090,1060·(2-甲基-4-噻唑基)甲基胺(参考化合物号1-6)
IR(薄膜，cm-1)3363,3290,2922,2849,1600,1525,1478,
1440,1185,1125·5-(4-吡啶基)戊基胺(参考化合物号1-7)
IR(薄膜，cm-1)3350,2932,2858,1603,1536,1484,1416,
1391,1316,1220,804·(4-嘧啶基)甲基胺(参考化合物号1-8)
IR(薄膜，cm-1)3362,1658,1641,1586,1551,1389参考实施例2
N-(2-环己基乙基)-(4-吡啶基)甲基胺(参考化合物号2-1)
向2-环己基乙基溴(1.50g)的乙醇(16ml)溶液中加入4-吡啶甲基胺(1.00g)、无水碳酸钾(1.32g)和碘化钠(3.49g)，然后将混合物搅拌回流17小时。向反应混合物中加入水然后用***萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(参考化合物号2-1,0.68g)。
通过与参考实施例2类似的方法制得如下化合物。·N-苯乙基-3-(4-吡啶基)丙基胺(参考化合物号2-2)
IR(薄膜，cm-1)3025,2933,1602,1495,1453,1415参考实施例3
4-(4-吡啶基)丁基胺(参考化合物号3-1)
Figure A9981085500211
将氢化锂铝(370mg)在氮气氛和用冰冷却下悬浮在无水***(14ml)中，然后向悬浮液中滴加4-(4-吡啶基)丁腈(705mg)的无水***(10ml)溶液。将混合物室温搅拌2.5小时。冰冷却下向反应混合物中加入无水硫酸钠，然后向其中滴加水(0.5ml)。然后，向其中加入四氢呋喃并滤除不溶物。将滤液减压浓缩得到标题化合物(参考化合物号3-1,827mg)。(参考化合物号3-1)
IR(薄膜，cm-1)3284,3068,3024,2932,2858,1602,1557,
1458,1415,1219,1069,993,804,752参考实施例4
2-(氨基甲基)苯并噻唑盐酸盐(参考化合物号4-1)
1)将2-氨基噻吩(1.2ml)加入到2-苯基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-酮(1.8g)的乙酸(14ml)溶液中并将混合物于40℃加热搅拌1小时。向反应混合物中加入水，滤出形成的沉淀得到结晶状2-(苯甲酰基氨基甲基)苯并噻唑(0.75g)。
mp 139.5-142.0℃
IR(KBr,cm-1)3270,1639,1536,1522,1317
2)将浓盐酸(5.8ml)加入到2-(苯甲酰基氨基甲基)苯并噻唑(750mg)的二氧六环(10ml)溶液中，然后将混合物搅拌回流40小时。将反应混合物减压浓缩。用冰冷却下向残余物中加入4N氢氧化钠水溶液(20ml)将pH调至10或更高，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将形成的残余物溶于甲醇(10ml)，然后在用冰冷却下向其中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.4ml)。将混合物减压浓缩，滤出残余物得到标题化合物(参考化合物号4-1,486mg)。(参考化合物号4-1)
mp250℃或更高
IR(KBr,cm-1)3063,1502,1436,1358,1084参考实施例5
2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基胺(参考化合物号5-1)
Figure A9981085500231
将叔丁基二甲基氯代甲硅烷(5.4g)和咪唑(2.7g)加入到2-氨基乙醇(2.0ml)的无水二氯甲烷(65ml)溶液中，然后将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩得到标题化合物(参考化合物号5-1,6.0g)。(参考化合物号5-1)
IR(薄膜，cm-1)2929,2857,1472,1256,1107,836,777参考实施例6
N-(2-羟基乙基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基胺盐酸盐(参考化合物号6-1)
Figure A9981085500232
将2-溴乙醇(0.77ml)、无水碳酸钾(1.40g)和碘化钠(2.54g)加入到4-(三氟甲氧基)苯乙胺(1.47g)的乙醇(22ml)溶液中，然后将混合物搅拌回流过夜。冷却后，滤出不溶物，将滤液减压浓缩。向残余物中加入***进行萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化然后溶于乙酸乙酯(0.1ml)。用冰冷却下向其中加入4N氯化氢的二氧六环(0.65ml)溶液。滤出形成的沉淀得到结晶状标题化合物(参考化合物号6-1,437mg)。(参考化合物号6-1)
mp101.0-115.0℃
IR(KBr,cm-1)3409,2959,2458,1592,1514,1158
通过与参考实施例6类似的方法制得如下化合物。·N-(2-羟基乙基)-2-[4-(乙氧羰基)苯基]乙基胺盐酸盐(参考化合物号6-2)
mp147.5-153.0℃
IR(KBr,cm-1)3406,2967,2794,2459,1715,1613,1578,
1448,1416,1368,1309,1284,1182,1128,1110,1063,1020,
852,782,760,702·N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(1-哌啶基)乙基胺(参考化合物号6-3)
IR(薄膜，cm-1)2934,2855,2810,1464,1256,1138,1089,836,776·2-环己基-N-(2-四氢噻吩基甲基)乙基胺盐酸盐(参考化合物号6-4)
mp 190℃
IR(KBr,cm-1)2925,2852,2787,2596,1595,1477,1450参考实施例7
2-环辛基-N-(2-羟基乙基)乙基胺盐酸盐(参考化合物号7-1)
Figure A9981085500241
将氢化锂铝(358mg)在氮气氛和用冰冷却下悬浮在无水***(22ml)中，然后向悬浮液中滴加N-(2-羟基乙基)环辛基乙酰胺(998mg)的无水***(8ml)溶液。将混合物室温搅拌过夜。用冰冷却下向反应混合物中加入乙酸乙酯和0.1N盐酸直至不再有泡沫生成。然后，向其中加入4N氢氧化钠水溶液进行碱化并将其用***萃取。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油状物溶于***(0.5ml)，然后在用冰冷却下向其中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.75ml)。滤出形成的沉淀得到结晶状标题化合物(参考化合物号7-1,500mg)。(参考化合物号7-1)
mp130℃
IR(KBr,cm-1)3374,2918,2852,1591,1446参考实施例8
4-(氨基甲基)喹啉(参考化合物号8-1)
Figure A9981085500251
将乙酸铵(9.8g)加入到4-喹啉甲醛(2.0g)的甲醇(50ml)溶液中，然后将混合物室温搅拌3小时。然后，向混合物中加入氰基硼氢化钠(1.0g)并将其搅拌40分钟。将反应混合物倒入水中，然后减压浓缩。将浓缩物用氯仿萃取。向有机层中加入1N盐酸然后进行萃取。向盐酸萃取液中加入4N氢氧化钠水溶液将其碱化，然后将其用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将形成的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(参考化合物号8-1,0.14g)。(参考化合物号8-1)IR(薄膜，cm-1)3289,1595,1511,1464,1316
实施例1
1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号1-1)
Figure A9981085500261
将1,1’-羰基二咪唑(3.60g)在氮气氛下溶于4-(氨基甲基)吡啶(2.00g)的无水四氢呋喃(62ml)溶液，然后将混合物室温搅拌10分钟。向反应混合物中加入N-(2-羟基乙基)-2-环己基乙基胺盐酸盐(4.64g)然后回流2小时。用冰冷却下向反应混合物中加入氯仿进行萃取。将有机层依次用10％碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号1-1,5.09g)。(化合物号1-1)
mp143.0-145.5℃
IR(KBr,cm-1)3332,2922,2850,1624,1537,1443,1407,
1372,1072
以下化合物通过与实施例1类似的方法制得。·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-脲(化合物号1-2)
IR(薄膜，cm-1)3325,2922,2850,1627,1537,1448,1415,
1365,1269,1053·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-脲(化合物号1-3)
IR(薄膜，cm-1)3340,2922,2850,1621,1538,1442,1422,
1404,1373,1294,1249,1222,1075,1061·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[(RS)-1-(4-吡啶基)-乙基]脲(化合物号1-4)
IR(薄膜，cm-1)3307,2923,2850,1632,1532,1449,1409,
1242,1051·1-(2-环戊基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号1-5)
mp122.7-125.5℃
IR(KBr,cm-1)3342,2942,2865,1623,1535,1405,1367,
1266,1236,1077·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号1-6)·1-(2-羟基乙基)-1-异戊基-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号1-7)
IR(薄膜，cm-1)3327,2955,2869,1631,1606,1563,1535,
1468,1416,1366,1237,1066,756·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-(2-吡啶基甲基)脲(化合物号1-8)
IR(薄膜，cm-1)3338,2928,1632,1597,1571,1537,1478,
1437,1273,1048,751,701·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-(3-吡啶基甲基)脲(化合物号1-9)
IR(薄膜，cm-1)3330,1626,1536,1428,1044·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号1-10)
mp98.1-99.5℃
IR(KBr,cm-1)3347,3031,2924,2862,1622,1530,1451,
1422,1364,1276,1223,1078,1002,794,771,746,696·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲(化合物号1-11)·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[2-(3-吡啶基)乙基]脲(化合物号1-12)
IR(薄膜，cm-1)3325,2930,1628,1538,1235,1049,1030,
753·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲(化合物号1-13)
IR(薄膜，cm-1)3329,2930,1625,1537,1496,1453,1416,
1365,1273,1233,701·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[3-(2-吡啶基)丙基]脲(化合物号1-14)
IR(薄膜，cm-1)3338,3026,2929,1625,1597,1496,751·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[3-(3-吡啶基)丙基]脲(化合物号1-15)
IR(薄膜，cm-1)3327,2929,1632,1537,1496,1479,1454,1234·1-(2-羟基乙基)-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号1-16)
IR(薄膜，cm-1)3327,2931,1627,1539,1496,1452,1414,
1367,1272,1234,1067,752,702·1-(2-羟基乙基)-1-(3-苯基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-脲(化合物号1-17)
IR(薄膜，cm-1)3325,2931,1626,1607,1539,1271,1238,
1052,753,700·1-(4-氟苯乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-脲(化合物号1-18)
IR(薄膜，cm-1)3329,2931,1627,1607,1540,1509,756·1-(2-羟基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯乙基]脲(化合物号1-19)
IR(薄膜，cm-1)3328,2932,1628,1540,1510,1262,759·1-[4-(乙氧基羰基)苯乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号1-20)
IR(薄膜，cm-1)3330,2932,1714,1609,1538,1446,808,765·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[3-(1-吡咯基)丙基]-脲(化合物号1-21)
mp88.2-89.1℃
IR(KBr,cm-1)3332,3239,2921,2846,1616,1540,1504,
1482,1444,1406,1343,1319,1277,1256,1238,1219,1094·1-(2-羟基乙基)-3-[2-(1-咪唑基)乙基]-1-苯乙基脲(化合物号1-22)
IR(薄膜，cm-1)3114,1626,1537,1454,1232·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]脲(化合物号1-23)
IR(薄膜，cm-1)3332,2921,2850,1629,1534,1447,1406·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[4-(4-吡啶基)丁基]-脲(化合物号1-24)
IR(薄膜，cm-1)3324,2923,2851,1626,1607,1538,1448,
1415,1372,1315,1269,1055,1003,753·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[5-(4-吡啶基)戊基]-脲(化合物号1-25)
IR(薄膜，cm-1)3332,2923,2852,1624,1539,1448,1416,
1373,1270,1055,754·1-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号1-26)
mp124.0-130.5℃
IR(KBr,cm-1)3343,3038,2922,2850,1622,1608,1534,
1496,1458,1302,794,769·1-(2-环辛基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号1-27)
mp130.0-131.5℃
IR(KBr,cm-1)3782,3686,3636,3341,2921,2852,1711,
1623,1608,1534,1497,1449,1420,1302,1272,787,768·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-嘧啶基-甲基)脲(化合物号1-28)
IR(薄膜，cm-1)3350,2922,2851,1633,1585,1538,1448,
1409,1387,1355·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[2-(1-甲基-4-咪唑基)乙基]脲(化合物号1-29)·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-[2-(3-吲哚基)乙基]脲(化合物号1-30)
mp147.5-149.0℃
IR(KBr,cm-1)3229,2922,1610,1557,1230,1060,751·1-(2-苯并咪唑基甲基)-3-(2-环己基乙基)-3-(2-羟基乙基)脲(化合物号1-31)
mp163.2-165.2℃(分解)
IR(KBr,cm-1)3154,291 7,2851,1617,1554,1441·1-(2-苯并噻唑基甲基)-3-(2-环己基乙基)-3-(2-羟基乙基)脲(化合物号1-32)
IR(薄膜，cm-1)3323,2922,1634,1536,1448,1410·1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-喹啉基甲基)-脲(化合物号1-33)
IR(薄膜,cm-1)3319,2922,2851,1633,1538,1242·1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-[3-(1-咪唑基)丙基]脲(化合物号1-34)
mp111-125℃
IR(KBr,cm-1)3378,3216,3117,2899,2845,1626,1596,
1542,1482,1450,1409
实施例2
1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-[2-(1-环己烯基)乙基]-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号2-1)
将4-(氨基甲基)吡啶(0.73g)和1,1’-羰基二咪唑(1.23g)在氮气氛下悬浮在无水四氢呋喃(12ml)中，然后将悬浮液室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-(1-环己烯基)乙基胺(1.88g)，然后将反应混合物回流1.5小时。放置后，向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号2-1,3.01g)。(化合物号2-1)
IR(薄膜,cm-1)3350,2928,2856,1633,1601,1563,1530,
1472,1414
以下化合物通过与实施例2类似的方法制得。·1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号2-2)
IR(薄膜，cm-1)3342,2932,2855,2803,1644,1536,1471,
1256,1104,836,776·1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号2-3)
IR(薄膜，cm-1)3351,2930,2857,1634,1603,1535,1470,
1415,1363,1252,1103,928,836,779·1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-3-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号2-4)
实施例3
1-[2-(1-环己烯基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号3-1)
Figure A9981085500321
将1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-[2-(1-环己烯基)乙基]-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号2-1,3.01g)和1M四-正丁基氟化铵的四氢呋喃(8.0ml)溶液在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(18ml)，然后将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯和氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。滤出析出的结晶得到标题化合物(化合物号3-1,1.58g)。(化合物号3-1)
mp117.0-118.0℃
IR(KBr,cm-1)3347,2925,1622,1531,1420,1403,1365
以下化合物通过与实施例3类似的方法制得。·1-(2-羟基乙基)-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号3-2)
IR(薄膜，cm-1)3316,2935,1636,1531,1470,1415,1362,
1272,1042,755·1-(2-羟基乙基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号3-3)·1-(2-环己基乙基)-3-(2-羟基乙基)-1-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号3-4)
IR(薄膜，cm-1)3349,2922,2850,1628,1536,1447,1415,1266
实施例41-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-1)
Figure A9981085500331
将1-(2-环己基乙基)-1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号1-1,550mg)和三苯膦(944mg)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(4ml)，然后将溶液在氯化钠-冰冷却下搅拌30分钟。依次向溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.71ml)和硫代乙酸(0.26ml)，同时保持温度在5℃或以下。将混合物搅拌15分钟，向反应混合物中加入10％碳酸氢钠水溶液(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号4-1)。(化合物号4-1)
IR(薄膜，cm-1)3348,2922,2850,1692,1633,1602,1531,
1413,1358,1294,1223,1134,1108
以下化合物通过与实施例4类似的方法制得。·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[2-(4-吡啶基)-乙基]脲(化合物号4-2)
IR(薄膜，cm-1)3351,2923,2850,1772,1711,1633,1538,
1434,1394,755,720·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲(化合物号4-3)
mp70℃
IR(KBr,cm-1)3346,3066,3027,2923,2840,1705,1627,
1604,1540,1485,1455,1442,1424,1416,1403,1358,1314,
1294,1264,1245,1225,1186,1167,1144,1119·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[1-(4-吡啶基)-乙基]脲(化合物号4-4)
IR(薄膜，cm-1)2976,2922,2850,1727,1690,1632,1600,
1526,1448,1407,1374,1296,1220,1135,1107·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环戊基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-5)
IR(薄膜，cm-1)3349,2946,1692,1632,1602,1531,1414,
1295,1135·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-6)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-异戊基-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号4-7)
IR(薄膜，cm-1)3350,2955,2870,1693,1633,1601,1563,
1531,1468,1415,1357,1296,1237,1137,948·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-(2-吡啶基甲基)-脲(化合物号4-8)
IR(薄膜，cm-1)3383,2930,1688,1636,1593,1532,1436,
1355,1137,752·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-(3-吡啶基甲基)脲(化合物号4-9)
IR(薄膜，cm-1)3370,2930,1689,1633,1536,1290·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号4-10)
IR(薄膜，cm-1)3360,3026,2930,1690,1633,1602,1562,
1533,1496,1454,1415,1357,1291,1224,1136,951,751,
701·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]脲(化合物号4-11)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[2-(3-吡啶基)乙基]脲(化合物号4-12)
IR(薄膜，cm-1)3390,1688,1633,1535,1479,1136,752·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲(化合物号4-13)
IR(薄膜，cm-1)3390,1685,1636,1604,1534,1497,1416,
1356,1291,1221,1136,752,701·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[3-(2-吡啶基)丙基]脲(化合物号4-14)
IR(薄膜，cm-1)3399,3062,2931,1682,1633,1568,1537,1476,751·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[3-(3-吡啶基)丙基]脲(化合物号4-15)
IR(薄膜，cm-1)3391,2930,1688,1632,1536,1479,1290,1135·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号4-16)
IR(薄膜，cm-1)3391,2933,1688,1632,1603,1536,1497,
1453,1415,1356,1290,1220,1136,994,952,751,701·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(3-苯基丙基)-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号4-17)
IR(薄膜，cm-1)3391,2935,1688,1632,1537,1496,1415,
1294,1219,952,753,700·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(4-氟苯乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲(化合物号4-18)
IR(薄膜，cm-1)3392,2933,1686,1636,1603,1509,1220·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯乙基]脲(化合物号4-19)
IR(薄膜，cm-1)3394,2935,1690,1634,1604,1536,1261·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[4-(乙氧羰基)苯乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号4-20)
IR(薄膜，cm-1)3396,2933,1714,1690,1608,1534,1415,765,706·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[3-(1-吡咯基)-丙基]脲(化合物号4-21)
IR(薄膜，cm-1)3366,2923,2850,1690,1632,1533,1447,
1404,1355,1282,1218,1136,1090·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-[2-(1-咪唑基)乙基]-1-苯乙基脲(化合物号4-22)
IR(薄膜，cm-1)3387,2937,1688,1640,1537,1289·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]脲(化合物号4-23)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[4-(4-吡啶基)-丁基]脲(化合物号4-24)
IR(薄膜，cm-1)3350,2922,2851,1690,1632,1603,1534,
1448,1414,1355,1293,1219,1137,951,754·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[5-(4-吡啶基)-戊基]脲(化合物号4-25)
IR(薄膜，cm-1)3354,2924,2852,1689,1633,1536,1448,
1415,1356,1293,1218,1136,993·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环庚基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-26)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环辛基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号4-27)
IR(薄膜，cm-1)3350,2919,2854,1693,1633,1602,1563,
1531,1446,1415,755·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-嘧啶基-甲基)脲(化合物号4-28)
IR(薄膜，cm-1)3369,2922,2850,1691,1632,1582,1530,
1448,1386,1353·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[2-(1-甲基-4-咪唑基)乙基]脲(化合物号4-29)
IR(薄膜，cm-1)3350,2922,2850,1692,1639,1536,1448,
1407,1355,1295,1226,1137,951,753·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[2-(3-吲哚基)-乙基]脲(化合物号4-30)
IR(薄膜,cm-1)3400,3256,2923,2850,1683,1633,1537,1454,743·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯并咪唑基甲基)-1-(2-环己基乙基)脲(化合物号4-31)
IR(薄膜，cm-1)3338,2923,2851,1693,1633,1537,1446,
1296,1272,751·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯并噻唑基甲基)-1-(2-环己基乙基)脲(化合物号4-32)
IR(薄膜，cm-1)3361,2922,1689,1639,1533·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-环己烯基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-33)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号4-34)
IR(薄膜，cm-1)3350,2934,2851,2803,1691,1649,1600,
1530,1414,1355,1274,1114,994,952,758·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲(化合物号4-35)
IR(薄膜，cm-1)3391,2931,1688,1632,1603,1537,1416,
1357,1294,1220,1136·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-脲(化合物号4-36)
IR(薄膜，cm-1)3350,2922,2850,1693,1633,1601,1531,
1414,1252,1135·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-喹啉基-甲基)脲(化合物号4-37)·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[3-(1-咪唑基)丙基]脲(化合物号4-38)
IR(薄膜，cm-1)3392,3109,2902,2845,1690,1633,1534,1449,1405
实施例5
1-(2-环己基乙基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号5-1)
将4-(3-氨基丙基)吡啶(参考化合物号1-1,101mg)和1,1’-羰基二咪唑(131mg)在氮气氛下悬浮在无水四氢呋喃(10ml)中，然后将悬浮液室温搅拌30分钟。向混合物中加入2-环己基-N-[2-(甲硫基)乙基]乙基胺(149mg)然后回流2小时。用冰冷却下向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号5-1,212mg)。(化合物号5-1)
IR(薄膜，cm-1)3346,2922,2851,1627,1535,1447,1415,1294,1221
以下化合物通过与实施例5类似的方法制得。·1-(2-环己基乙基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲(化合物号5-2)
mp65.5-67.3℃
IR(KBr,cm-1)3331,2923,1630,1600,1534,1413·1-[(2RS)-2-(苄硫基)-3-甲基丁基]-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号5-3)
IR(薄膜，cm-1)3350,3062,3026,2957,2868,1628,1603,
1530,1495,1453,1415,1383,1364,1297,1242,1220·1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)-1-[(2RS)-2-四氢噻吩基]甲基脲(化合物号5-4)
mp95.2-96.5℃
IR(KBr,cm-1)3301,2925,2851,1626,1602,1563,1522,1445,1412·1-[(3RS)-2-氧代-3-四氢噻吩基]-3-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号5-5)
IR(薄膜，cm-1)2939,1704,1633,1530,1305,1220·1,1’-[(1R,1’R)-1,1’-二(甲氧羰基)-2,2’-(联硫基)二乙基]-3,3’-二[3-(4-吡啶基)丙基]-3,3’-二苯乙基二脲(化合物号5-6)
实施例6
1-[(R)-2-(乙酰硫基)-1-(甲氧羰基)乙基]-3-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲(化合物号6-1)
将1,1’-[(1R,1’R)-1,1’-二(甲氧羰基)-2,2’-(联硫基)二乙基]-3,3’-二[3-(4-吡啶基)丙基]-3,3’-二苯乙基二脲(化合物号5-6,1.01g)在氮气氛下溶于丙酮(10ml)。然后，向溶液中加入水(2.5ml)和三-正丁基膦(0.69ml)并将混合物室温搅拌4.5小时。在氮气氛下向反应混合物中加入三乙胺(0.44ml)和乙酸酐(0.30ml)，然后将反应混合物室温搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩，向残余物中加入1N盐酸将其酸化。将水层用***洗涤。用冰冷却下向水层中加入1N氢氧化钠水溶液将其调至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号6-1,0.50g)。(化合物号6-1)
[α]D 20-40.9°(c=1.0，甲醇)
IR(薄膜，cm-1)2950,1744,1693,1643,1524,1204,1136
实施例7
1-(2-环己基乙基)-1-(2-巯基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲(化合物号7-1)
Figure A9981085500411
将1-(2-环己基乙基)-1-(2-(乙酰硫基)乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲(化合物号4-3,200mg)在氮气氛下溶于甲醇(1.0ml)。然后，向其中滴加1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)并将混合物室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入1N盐酸将其调至pH7。减压浓缩后，向浓缩物中加入10％碳酸氢钠水溶液(300ml)，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩。将得到的油状物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(化合物号7-1)。
以下化合物通过与实施例7类似的方法制得。·1-(2-巯基乙基)-1-苯乙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]脲(化合物号7-2)
实施例81-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲盐酸盐(化合物8-1)
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.45ml)在氮气氛下加入到1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号4-1,654mg)的氯仿(4ml)溶液中。将混合物搅拌1小时然后减压浓缩，向浓缩物中加入***。滤出形成的沉淀得到结晶状标题化合物(化合物号8-1,384mg)。(化合物号8-1)
mp145.0-147.0℃
IR(KBr,cm-1)3285,2923,2851,2428,1692,1637,1605,1530,
1498,1407,1367,1298,1138,784
以下化合物通过与实施例8类似的方法制得。·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲盐酸盐(化合物号8-2)
IR(薄膜，cm-1)3350,2923,2851,1690,1637,1536,1448,
1374,1296,1246,1137,754·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环戊基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲盐酸盐(化合物号8-3)
mp151.4-152.6℃
IR(KBr,cm-1)3271,2948,2864,2428,1689,1637,1606,
1526,1498,1407,1367,1138,786·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲盐酸盐(化合物号8-4)
IR(KBr,cm-1)3348,2901,2846,2614,1694,1643,1605,
1522,1450,1401,1346,1292,1278,1224,1133·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-(4-吡啶基甲基)脲盐酸盐(化合物号8-5)
mp167.0-168.0℃(分解)
IR(KBr,cm-1)3273,2429,2095,1988,1698,1636,1608,
1526,1499,1408,1367,1302,1288,1224,1135,1018,1003,
783,754,706·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-苯乙基-3-[3-(4-吡啶基)丙基]脲富马酸盐(化合物号8-6)
mp110.1-115.0℃
IR(KBr,cm-1)3384,2926,2540,2162,1713,1671,1618,
1540,1507,1380,1285,1264,1168,988·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]脲盐酸盐(化合物号8-7)
mp121.0-124.6℃
IR(KBr,cm-1)3302,2923,2852,2426,1690,1642,1603,
1531,1450,1408,1305·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环庚基乙基)-3-(4-吡啶基-甲基)脲盐酸盐(化合物号8-8)
mp138.3-140.8℃
IR(KBr,cm-1)3286,2924,2853,2436,2091,1990,1693,
1636,1605,1526,1498,1446,1406,1367,1300,784·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-苯并噻唑基甲基)-1-(2-环己基乙基)脲盐酸盐(化合物号8-9)
mp120.3-125.4℃
IR(KBr,cm-1)3270,2922,1694,1637,1518,1442,1293·1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-[2-(1-环己烯基)乙基]-3-(4-吡啶基-甲基)脲盐酸盐(化合物号8-10)
mp165.0-167.0℃(分解)
IR(KBr,cm-1)3280,3085,2926,2424,2093,1696,1637,
1525,1407,1366,1295,1137,1020,784·1-(2-环己基乙基)-1-(2-巯基乙基)-3-[3-(4-吡啶基)-丙基]脲盐酸盐(化合物号8-11)
IR(薄膜，cm-1)3333,2922,2850,1634,1532,1447,1294,1220
实施例9
4-[3-[2-(乙酰硫基)乙基]-3-(2-环己基乙基)脲基甲基]-1-甲基吡啶鎓碘化物(化合物号9-1)
将碘甲烷(0.13ml)加入到1-[2-(乙酰硫基)乙基]-1-(2-环己基乙基)-3-(4-吡啶基甲基)脲(化合物号4-1,370mg)的丙酮(2ml)溶液中。将混合物搅拌过夜然后减压浓缩，滤出形成的沉淀得到结晶状标题化合物(化合物号9-1,386mg)。(化合物号9-1)
mp34.5-60.0℃
IR(KBr,cm-1)3327,2921,2849,1689,1632,1521,1447,
1408,1368,1296,1236,1182,1136,945,748制剂
以下给出使用本发明化合物的口服制剂和注射剂的一般配方。1)片剂
100mg的配方1
本发明的化合物    1mg
乳糖              66.4mg
玉米淀粉          20mg
羧甲基纤维素钙    6mg
羟丙基纤维素      4mg
硬脂酸镁          0.6mg
将上述配方的片剂用2mg/片的包衣剂(常规的包衣剂如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇或硅氧烷树脂)包衣得到所需的包衣片剂。(该过程同样适用于下述的片剂)。可以通过适当改变本发明化合物和添加剂的量制得所需的片剂。2)胶囊150mg的配方l
本发明的化合物    5mg
乳糖              145mg
所需的胶囊可以通过适当改变本发明化合物与乳糖的混合比制得。3)注射剂
10ml的配方1
本发明的化合物    10-100mg
氯化钠            90mg
氢氧化钠(或盐酸)  适量
无菌纯净水        适量
所需的注射剂可以通过适当改变本发明化合物与添加剂的混合比制得。药理学试验
按照McGeehan等的方法(《自然》(Nature),370 558-561(1994))通过体内试验研究对脂多糖(LPS)刺激所引起的TNF-α生产的抑制作用。
使用体重约为200g、约8周大的雌性大鼠(每组5只)作为试验动物。将来自Salmonella的LPS溶于生理盐水制备LPS溶液(1mg/ml)。将试验化合物溶解或均匀地悬浮在1％甲基纤维素的水溶液中制得试验化合物的液体制剂。
将上述LPS溶液(0.5ml/kg)对大鼠进行皮下给药。在给药LPS后立即口服给药试验化合物的液体制剂(5ml/kg，含10mg/kg试验化合物)。给药LPS两小时后，从腹主动脉采血并于4℃以3000rpm离心10分钟。用大鼠TNF-α特异性ELISA试剂盒测定所得血浆中的TNF-α水平。在未给药LPS组(对照)的血浆中未观察到TNF-α。
通过如下方程式确定试验化合物的TNF-α生产的抑制率。
抑制率(％)=[(A-B)/A]×100A：未给药试验化合物组的血浆TNF-α水平B：给药试验化合物组的血浆TNF-α水平(结果)
表1给出了口服给药10mg/kg时的TNF-α生产抑制率。
                                     表1
试验化合物    抑制率(％)
化合物号4-2      72.5
化合物号4-3      80.8
化合物号4-15      77.3
化合物号4-16      77.2
化合物号4-17      70.6
化合物号4-18      64.2
化合物号5-1      74.9
化合物号5-2      81.2
化合物号8-1      80.0
化合物号8-3      78.9
化合物号8-4      81.0
化合物号8-10      69.0
化合物号8-11      63.6
从上述结果可以看出，本发明的化合物对TNF-α生产显示极佳的抑制作用，并且可以在医学中用作与TNF-α有关的疾病的治疗剂，例如自身免疫疾病如类风湿性关节炎、节段性回肠炎和***性红斑狼疮、恶病质、急性传染病、过敏、发热、贫血和糖尿病等。
工业实用性
本发明提供了对TNF-α生产具有抑制作用的新型脲衍生物，该化合物可用作多种疾病的治疗剂，特别是用作自身免疫疾病如类风湿性关节炎的治疗剂。

Claims (12)

1、通式[Ⅰ]所示的化合物或其盐。
其中R1是氢、低级烷基、苯基或下式[Ⅱ]的基团；
Figure A9981085500022
R2是氢、低级烷基、环烷基、苯基、羧基或其酯，并且可以与和A1相邻的硫原子结合形成在环中含有硫的非芳香族杂环；
R3和R4可以相同或不同，是氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烯基或苯基；
R5是氢、低级烷基、羟基或低级烷氧基；
R6是在环中含有氮的芳香族杂环；
A1和A2可以相同或不同，是低级亚烷基；
以上定义的各低级烷基可以被环烷基、环烯基、金刚烷基、苯基、卤素、羟基、低级烷氧基或在环中含有氮的芳香族或非芳香族杂环所取代；
以上定义的各苯基可以被低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、卤素、硝基、羧基或其酯所取代；
以上定义的在环中含有氮的芳香族或非芳香族杂环可以被低级烷基、卤代低级烷基、羟基-低级烷基、环烷基、苯基、卤素、羟基或低级烷氧基所取代。
2、权利要求1的化合物或其盐，其中，在环中含有氮的芳香族杂环选自吡啶环、嘧啶环、吡咯环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、喹啉环、吲哚环、苯并咪唑环、苯并噁唑环和苯并噻唑环，在环中含有氮的非芳香族杂环选自哌啶环、吗啉环、哌嗪环和高哌嗪环，在环中含有硫的非芳香族杂环选自四氢噻吩环和硫内酯环。
3、权利要求1的化合物或其盐，其中
1)R1选自氢、低级烷基和下式[Ⅱ]的基团，其中的低级烷基可以被苯基取代
Figure A9981085500031
；和/或
2)R2选自氢、低级烷基、羧基及其酯；和/或
3)R2与和A1相邻的硫结合形成选自四氢噻吩环和硫内酯环的非芳香族杂环；和/或
4)R3和R4可以相同或不同，选自氢和低级烷基，其中的低级烷基可以被选自环烷基、环烯基、金刚烷基、苯基、吡啶环和哌啶环的基团所取代，并且苯基可以被选自卤代-低级烷氧基、卤素、羧基及其酯的基团所取代；和/或
5)R5选自氢和低级烷基；和/或
6)R6是在环中含有氮的芳香族杂环，其选自吡啶环、嘧啶环、吡咯环、咪唑环、噻唑环、吲哚环、苯并咪唑环和苯并噻唑环，其中的芳香族杂环可以被低级烷基取代。
4、权利要求1的化合物或其盐，其中
1)R1选自氢和低级烷基；和/或
2)R2选自氢；和/或
3)R3是低级烷基，其中的低级烷基可以被选自环烷基、环烯基、金刚烷基和苯基的基团所取代，并且苯基可以被卤素所取代；和/或
4)R4是氢；和/或
5)R5是氢；和/或
6)R6是吡啶环。
5、权利要求1的化合物或其盐，其中
1)R1选自氢、甲基、苄基和下式[Ⅱ]的基团
Figure A9981085500041
；和/或
2)R2选自氢、异丙基和甲氧羰基；和/或
3)R2与和A1相邻的硫结合形成2-氧代四氢噻吩环或四氢噻吩环；和/或
4)R3选自氢、异戊基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、2-环辛基乙基、2-(环己烯-1-基)乙基、1-金刚烷基甲基、2-(1-金刚烷基)乙基、苯乙基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-氟苯乙基、4-(乙氧羰基)苯乙基、4-(三氟甲氧基)苯乙基、2-(1-哌啶基)乙基和2-(4-吡啶基)乙基；和/或
5)R4选自氢、2-环己基乙基和苯乙基；和/或
6)R5是氢或甲基；和/或
7)R6选自1-吡咯基、1-咪唑基、4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基噻唑基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-(1-甲基吡啶鎓)、4-嘧啶基、3-吲哚基、2-苯并咪唑基和2-苯并噻唑基；和/或
8)A1是亚乙基或异丙基亚乙基；和/或
9)A2选自亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、1,4-亚丁基和1,5-亚戊基。
6、权利要求1的化合物或其盐，其中
1)R1选自氢和甲基；和/或
2)R2是氢；和/或
3)R3选自2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-(环己烯-1-基)乙基、2-(1-金刚烷基)乙基、苯乙基、3-苯基丙基和4-氟苯乙基；和/或
4)R4是氢；和/或
5)R5是氢；和/或
6)R6选自3-吡啶基和4-吡啶基；和/或
7)A1是亚乙基；和/或
8)A2选自亚甲基，亚乙基和亚丙基。
7、权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其盐，其中的巯基、羟基和/或非芳香族杂环或芳香族杂环的氮用保护基保护。
8、权利要求7的化合物，其中的巯基用乙酰基保护。
9、含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐作为活性成分的药物组合物。
10、含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐作为活性成分的TNF-α生产抑制剂。
11、含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐作为活性成分的自身免疫疾病治疗剂。
12、含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐作为活性成分的抗风湿药。
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