CN105294797A - 一种***的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种***的制备方法，是以4-雄烯二酮为原料，依次经3-位酮基保护反应、格氏加成反应、3-位酮基去保护和17-位水解反应进行制备。本发明工艺具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、工业化操作简便并易于实现、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。

Description

一种***的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种作为原料药的甾族化合物***的制备方法。

背景技术

***作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该甾族化合物同时也是制备美雄酮、4-氯美雄酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。

现有技术以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，分别采用以下两种方法进行制备，具体为：

（1）经17-位氰化、乙二醇保护3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反应制得***，其合成路线如下所示：

文献《***的合成》（中国医药工业杂志，2005,36,385-386）采用上述技术方案制备***，合成过程中使用到剧毒品***、昂贵原料碘甲烷、危险品无水***；其工艺路线冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。

（2）先对4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反应制得***。其合成路线如下所示：

文献《***的合成》（化学工程与装备，2009,9,136）采用上述技术方案制备***。与第（1）种方案相比，革出了剧毒品***、分别用四氢呋喃和一氯甲烷替代无水***和碘甲烷，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的醚化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化剂和原甲酸三乙酯致使成本较高等不足，醚化产物中含有约5%的4-雄烯二酮和约3%的3-位和17位双醚化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇（醇类溶剂含有活泼氢，-OH上的氢会与格氏试剂）的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。醚化产物稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在醚化物制备过程中，蒸馏溶剂、重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。

为了保证产品***的纯度以及降低生产成本，生产过程中需要对醚化产物进行精制处理、需要对双醚化副产物进行酸化回收处理得到4-雄烯二酮。

***的合成工艺中由于醚化反应不易控制，致使中间体醚化产物纯度不高。在生产过程中需要对该中间体进行精制处理，以及为了降低生产成本需要对精制母液中的双醚化副产物进行酸化处理才能被用于制备目标产物***。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种***的制备方法，本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。本发明的合成路线如下所示：

本发明的方法具体包括以下步骤：

（1）3-位酮基保护

将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料；

（2）17-位酮基格氏加成

将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成反应；

（3）3-位酮基去保护和17β-位水解

格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到***。

反应步骤（1）中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1～2:10～20（g/g/ml）。

反应步骤（1）所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至0℃，搅拌下控温至0～5℃滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌后得到所需混合溶液。

反应步骤（1）所述的醚化反应温度为0～5℃。

反应步骤（1）所述的碳酸盐为碳酸钠或酸钾。

反应步骤（2）中的保护试剂为三乙胺或吡啶。

反应步骤（3）中的无机酸为盐酸或硫酸。

本发明的有益效果是：

1.本发明醚化反应使用的原料价格低廉、反应选择性高，减少了醚化物精制工序和双醚化副产物回收处理工序；

2.本发明在格氏加成反应前采取加入保护试剂回流脱水方式，有效保证了格氏加成反应的忌水反应条件和制备工艺的操作安全性，避免了坏料事故的发生；

3.本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。

具体实施方式

以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。

实施例一

向反应瓶中投入400ml甲醇，搅拌降温至0℃，搅拌下控温至0～5℃滴加40g乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌15分钟得到备用混合溶液。

向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮进行醚化反应，于0～5℃搅拌反应5小时。反应完毕，将所得醚化反应液加入到预先冷至0～5℃的100g碳酸钾溶解于3000ml水的溶液中，加毕继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到61.5醚化物湿料。

向反应瓶中加入18g镁屑、400ml四氢呋喃、0.1g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全，继续于40℃～45℃保温反应1小时，冷却至10℃以下，得到格氏试剂；

将1.5ml吡啶加入400ml甲苯中，搅拌5分钟，投入上步反应所得到的61.5醚化物湿料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20℃～25℃。将醚化物的甲苯溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。加毕，继续于40℃～45℃保温反应24小时。反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加40ml水，再于10℃～15℃滴加入400ml甲醇，然后继续于10℃～15℃滴加由60ml质量百分比浓度为36%的盐酸和120ml水配制的溶液，调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，抽滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到***34.1g，HPLC纯度98.9%。

实施例二

向反应瓶中投入800ml甲醇，搅拌降温至0℃，搅拌下控温至0～5℃滴加80g乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌30分钟得到备用混合溶液。

向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮进行醚化反应，于0～5℃搅拌反应4.5小时。反应完毕，将所得醚化反应液加入到预先冷至0～5℃的110g碳酸钠溶解于4000ml水的溶液中，加毕继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到61.0醚化物湿料。

向反应瓶中加入18g镁屑、400ml四氢呋喃、0.1g碘粒，搅拌升温至40℃，开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全，继续于40℃～45℃保温反应1小时，冷却至10℃以下，得到格氏试剂；

将1.2ml三乙胺加入400ml甲苯中，搅拌5分钟，投入上步反应所得到的61.5醚化物湿料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20℃～25℃。将醚化物的甲苯溶液滴加入上述格式试剂中，控制滴加温度10℃～15℃。加毕，继续于40℃～45℃保温反应24小时。反应完毕，降温，于10℃～15℃滴加40ml水，再于10℃～15℃滴加入400ml甲醇，然后继续于10℃～15℃滴加由15ml质量百分比浓度为98%的硫酸和60ml水配制的溶液调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应2小时。反应完全，降温至30℃以下，减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，抽滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到***33.9g，HPLC纯度99.0%。

Claims (6)

1.一种***的制备方法，包括如下步骤：

该合成路线由以下步骤构成：

（1）3-位酮基保护

将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料；

（2）17-位酮基格氏加成

将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成反应；

（3）3-位酮基去保护和17β-位水解

格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到***；

其特征在于：其中反应步骤（1）中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1～2:10～20（g/g/ml）。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1）所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至0℃，搅拌下控温至0～5℃滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌后得到所需混合溶液。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1）所述的醚化反应温度为0～5℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1）所述的碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（2）中的中的保护试剂为三乙胺或吡啶。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（3）中的无机酸为盐酸或硫酸。