CN102875344B - 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，以焦性没食子酸为原料，硫酸二甲酯为烷基化试剂，在氢氧化钠存在下，通过O-烷化反应进行甲基化，得中间体1,2,3-三甲氧基苯；再与Vilsmeier-Haack试剂进行甲酰化反应，得到2,3,4-三甲氧基苯甲醛。本发明产品产品纯度>99%以上，总收率达73%，原料易得，更适合工业化生产。

Description

一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种作为医药中间体的化合物2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
2,3,4-三甲氧基苯甲醛为白色结晶性粉末，化学式为C10H12O4，分子量为196.2,熔点为38-40度，是一种重要的医药中间体，主要用于新型药物Ca2+通道阻滞剂的合成。该药可选择性用于脑动脉，减少头痛发生率，主要用于制备曲美他嗪的中间体。
申请号为200310112817.X，公开号为CN1556086A的中国专利文献公开了一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，以没食子酸衍生物2，3，4－三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂季胺盐及氢氧化钠的存在下，通过O－烷化方法进行甲基化反应得到2,3,4-三甲氧基苯甲醛。然而该方法中所用的原料2，3，4－三羟基苯甲醛以及相转移催化剂价格较高，导致生产成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术不足，提供了一种工艺简单，成本低廉，收率高适宜工业化生产的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
本发明具体技术方案如下：
一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
（1）以焦性没食子酸为原料，硫酸二甲酯为烷基化试剂，在氢氧化钠存在下，通过O-烷化反应进行甲基化，各物料投料重量比：焦性没食子酸：硫酸二甲酯：30%氢氧化钠溶液=1:3.3-4:4，反应温度30-60℃，优选保温30分钟，反应结束分层，取上层油层，水洗到中性，得中间体1,2,3-三甲氧基苯，优选将硫酸二甲酯和氢氧化钠分批投料使甲基化反应分多阶段完成。
（2）将步骤（1）得到的中间体1,2,3-三甲氧基苯与Vilsmeier-Haack试剂进行甲酰化反应，Vilsmeier-Haack试剂为DMF和三氯氧磷的混合物，二者比例任意，优选DMF：三氯氧磷=1：2，控制反应温度70-80℃，优选保温10小时，反应结束后，水解，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，流出物冷却结晶产品，各物料投料重量比优选为1,2,3-三甲氧基苯：DMF：三氯氧磷=1：1：2。
本发明合成路线如下图所示：
本发明技术方案具有如下优点：
（1）本发明采用没食子酸为原料可以从五倍子中提取得到，市场价格低廉，相对于现有技术使用的2,3,4-三羟基苯甲醛更加易得，成本更低，更适合工业化生产；
（2）本发明采用普通的化学反应试剂，没有使用昂贵的相转移催化剂即达到很好的收率和纯度，本发明产品产品纯度>99%以上，总收率达73%左右，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
带有温度计，搅拌和水浴冷却的三口瓶中，加入原料焦性没食子酸100g，水200g，搅拌至溶解，室温同时滴加330g硫酸二甲酯、400g30%氢氧化钠，加完后反应器保持30℃保温30分钟。静置分层，上层有机层水洗至中性，得到中间体1,2,3-三甲氧基苯120g，收率90%
带有温度计，搅拌和加热套的三口瓶中，加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯120g，DMF120g，滴加三氯氧磷240g，滴加结束升温至70-80℃保温10小时，冷却将反应液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，减压回收乙酸乙酯，减压蒸馏收集馏出物，冷却得白色结晶112g，经高效气相色谱分析，产品纯度99.6%，总收率72%。
实施例2
带有温度计，搅拌和水浴冷却的三口瓶中，加入原料焦性没食子酸100g，水200g，搅拌至溶解，室温同时滴加365g硫酸二甲酯、400g30%氢氧化钠，加完后反应器保持45℃保温30分钟。静置分层，上层有机层水洗至中性，得到中间体1,2,3-三甲氧基苯123g，收率92.5%
带有温度计，搅拌和加热套的三口瓶中，加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯123g，DMF123g，滴加三氯氧磷246g，滴加结束升温至70-80℃保温10小时，冷却将反应液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，减压回收乙酸乙酯，减压蒸馏收集馏出物，冷却得白色结晶115g，经高效气相色谱分析，产品纯度99.5%，总收率74%。
实施例3
带有温度计，搅拌和水浴冷却的三口瓶中，加入原料焦性没食子酸100g，水200g，搅拌至溶解，室温同时滴加400g硫酸二甲酯、400g30%氢氧化钠，加完后反应器保持60℃保温30分钟。静置分层，上层有机层水洗至中性，得到中间体1,2,3-三甲氧基苯123g，收率92.5%
带有温度计，搅拌和加热套的三口瓶中，加入上述中间体1,2,3-三甲氧基苯123g，DMF123g，滴加三氯氧磷246g，滴加结束升温至70-80℃保温10小时，冷却将反应液倒入500g冰水中水解，300ml乙酸乙酯萃取三次，减压回收乙酸乙酯，减压蒸馏收集馏出物，冷却得白色结晶114g，经高效气相色谱分析，产品纯度99.7%，总收率73.2%。

Claims (1)

1.一种医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
（1）将焦性没食子酸溶解于水中，硫酸二甲酯为烷基化试剂，在氢氧化钠存在下，通过O-烷化反应进行甲基化，各物料投料重量比：焦性没食子酸：硫酸二甲酯：30%氢氧化钠溶液=1:3.3-4:4，反应温度30-60℃，保温30分钟，反应结束分层，取上层油层，水洗到中性，得中间体1,2,3-三甲氧基苯；
（2）将步骤（1）得到的中间体1,2,3-三甲氧基苯与DMF和三氯氧磷进行甲酰化反应，各物料投料重量比为1,2,3-三甲氧基苯：DMF：三氯氧磷=1：1：2，控制反应温度70-80度，保温10小时，反应结束后，水解，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，流出物冷却结晶产品。
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