CN104262442A - ***的制备方法 - Google Patents

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Abstract

***的制备方法，以4-雄烯二酮为原料，其工艺路线是，A、合成醚化物，先将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在二氯甲烷、低碳醇等有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；B、合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕甾-3,5,17（20）-三烯；C、合成***，是将硝基物在醋酸、低碳醇等有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得***粗品,***粗品用酒精、活性碳脱色精制得***，HPLC含量99.5%以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87%。本发明方法生产***，收率高，纯度好，质量稳定，溶剂回收率高，经济环保。

Description

***的制备方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物***的制备方法。
背景技术
***是一种人体内生性孕激素，在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产，月经过多，痛经、闭经，以及子宫内膜异位症和晚期乳腺癌，同时也用于计划生育，是一种最基础的孕激素药物。
***的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三步反应制得，其合成路线见附图1。申请号为CN201210432390.0和CN201110007899.1公布的***的生产方法均是上述传统方法。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的环氧化等工艺，产生废水较多，且不易处理，易污染环境；***生产的奥氏氧化工艺，采用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯炭催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使***生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球***药物市场产生了重大影响；专利申请号CN201210468281.4公布了一种以17a-羟基***为原料，经酸催化脱羟，活性镍或钯炭催化加氢两步合成***的新工艺，工艺方法虽简单方便，但生产成本更高。因此寻找新的来源广泛、价廉易得的薯蓣皂素替代资源，低成本生产***原料药，具有重大意义。国外曾有文献报道，利用从大豆油生产的残渣中提取豆甾醇，经现代生物发酵技术，可得到合成甾体激素药物的另一关键中间体4-雄烯二酮，简称4AD。4AD生产工艺技术目前已相当成熟，在中国已实现大规模工业化生产，由4AD可生产大多数甾体激素药物。显然，该方法具有原料来源广泛，价廉易得，关键中间体生产操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产甾体激素药物的最理想方法。申请号CN201310615259.2的中国专利公布了一种以1，4-雄烯二酮为原料制备***的方法(注：原文有错，1,4-雄烯二酮应为4AD)，是以4AD为原料经3位醚化保护，17位魏惕希反应，酸性水解三步反应合成***的工艺方法，其合成路线见附图2。其具体操作工艺如下：将4AD、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶中，在40℃保温反应3小时，用吡啶中和至pH7.0，冷却至0℃，过滤，少量乙醇洗，得中间体3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；再将(1-甲氧乙基)-三苯基膦四氟硼酸盐的四氢呋喃溶液冷却至-50℃，然后加入叔丁醇钾，保温反应2小时后，加入上述中间体3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的四氢呋喃溶液，加完后慢慢升温至室温，用盐酸调pH至1，减压浓缩部分溶剂，将体系冷至0℃析晶，过滤，碱洗后再水洗，得***粗品，粗品用乙醇重结晶，得***，纯度96.5％，以4AD计，重量总收率75％。显然，该专利申请以4AD为原料合成***，合成路线短，操作简单，收率较高，相对传统生产方法，成本显著降低。但所得杂质多，质量差，纯化困难。若反复精制，直至质量合格，重量总收率则只有60-65％，成本优势不明显。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的***的制备方法，解决现有***生产技术存在的缺陷，降低***的生产成本。
本发明的技术方案是：***的制备方法，以4-雄烯二酮(简称4AD)为原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再合成***；
A合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；
B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基甲烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕甾-3,5,17(20)-三烯；
C合成***，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得***粗品,***粗品用酒精、活性碳脱色精制得***，HPLC含量99.5％以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87％。
其中：A醚化物的合成反应式如下：
将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入0.02g弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5％，重量收率100～102％；
以上所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，最好是乙醇，安全环保，方便回收；反应所用的酸催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸，最好是对甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱碱包括无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶，反应温度20～50℃，最好20～30℃；反应物的重量配比是：4AD：原甲酸三乙酯：酸＝1：0.5～1.0:0.01～0.05；最好是1：0.8：0.02；反应物与溶剂间的配比是：4AD：有机溶剂＝1g：2～8ml，是好是1g::6～8ml。
其中：B硝基物的合成反应式如下：
将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入硝基甲烷，在二乙胺类碱催化下，升温至60～100℃反应6～8小时，反应完后，回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得硝基物3乙氧基-20-硝基-孕甾3,5,17(20)-三烯，HPLC含量99.0％以上，重量收率100～105％。
上述有机溶剂，包括甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，硝基甲烷，最好是硝基甲烷，既作溶剂，又做反应试剂，反应效果好；碱催化剂包括乙二胺及各种N-取代的乙二胺，最好是乙二胺；反应温度为60～100℃，最好80～90℃；反应物间的重量配比是：醚化物：硝基甲烷：碱＝1：0.5～0.8:0.05～0.15，最好是1：0.6：0.1；反应物与溶剂间的配比是：醚化物：有机溶剂＝1g：4～8ml，最好是1g：6ml。
其中：C***的合成反应式如下：
将上述硝化物溶入有机溶剂中，加入锌粉，搅拌，保温于60～80℃下慢慢滴加酸，反应3～6小时，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得***粗品。将上述***粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得***，熔点129～131℃，含量＞99％，收率80～85％。
上述有机溶剂，包括C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，最好是醋酸或酒精，反应效果好，方便回收；所述酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，或有机酸如醋酸、三氟乙酸、草酸，最好是盐酸，价廉环保；反应温度60～80℃，最好60～65℃；反应物间的重量配比是：硝基物：锌：酸＝1：0.5～1.0：0.6～1.2，最好是1：0.6：0.8；反应物与溶剂间的配比是，硝基物：有机溶剂＝1g：4-6ml，最好是1g：5ml。
本发明的有益效果是：以4AD为原料制备***，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。本发明方法与CN201310615259.2所述方法相比，工艺条件温和，工艺操作简便，副反应少，中间体纯℃高，因此产品收率高，质量好，成本低。工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1是***传统合成路线图；
图2是CN201310615259·2公布的***合成路线图；
图3是本发明***合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：
实施例一：
A、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2％，重量收率101.6％。
B、硝基物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基乙烷、5ml乙二胺，保温于85-90℃搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压浓缩，回收硝基甲烷套用。在上述残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得硝基物104.6g，HPLC含量99.2％，重量总收率104.6％。
C、***的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常温搅拌下加入60g锌粉，慢慢升温至60～65℃，滴加240ml30％的盐酸溶液，约1.5～2小时滴完，滴完后，保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约90-95％的乙醇，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得***粗品。将上述***粗品溶入600ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90％的酒精，然后降温至-5-0℃，冷冻析晶2-3小时，过滤，滤饼用少量酒精洗涤，70℃以下烘干，得***84.2g，熔点129.5-130.5℃，HPLC含量99.7％，收率84.2％。母液回收溶剂和粗品套用。
实施例二：
A、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD、600ml二氯甲烷、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，减压浓缩，回收二氯甲烷，降温，加入100ml乙醇，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4％，重量收率100.2％。
B、硝基物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、60ml硝基乙烷、600ml甲苯、5ml乙二胺，保温于85-90℃搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压浓缩，回收甲苯套用；在上述残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50～60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得硝基物101.2g，HPLC含量99.0％，重量总收率101.2％：
C、***的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml冰醋酸，常温搅拌下加入60g锌粉，慢慢升温至60～65℃，保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约90～95％的醋酸，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得***粗品；将上述***粗品溶入600ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90％的酒精，然后降温至-5～0℃，冷冻析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量酒精洗涤，70℃以下烘干，得***81.4g，熔点129.5～130.5℃，HPLC含量99.5％，收率81.4％。
实施例三
A、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯，通入HCl气体2g，密闭，保温于2025℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物103.2g，HPLC含量99.1％，重量收率103.2％。
B、硝基物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基乙烷、5mlN，N-四甲基乙二胺，保温于85～90℃搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压浓缩，回收硝基甲烷套用。在上述残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得硝基物100.8g，HPLC含量99.2％，重量总收率100.8％。
C、***的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常温搅拌下加入60g锌粉，慢慢升温至60～65℃，滴加80ml三氟乙酸酸，约1.5～2小时滴完，滴完后，保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约90-95％的乙醇，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得***粗品。将上述***粗品溶入600ml酒精中，加入5g活性炭，升温回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗涤滤饼，洗液和滤液合并，常压浓缩回收约90％的酒精，然后降温至-5～0℃，冷冻析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量酒精洗涤，70℃以下烘干，得***84.0g，熔点129.0～130.5℃，HPLC含量99.5％，收率84.0％。母液回收溶剂和粗品套用。

Claims (4)

1.***的制备方法，其特征在于：以4-雄烯二酮为原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再合成***；
A合成醚化物，先将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；
B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕甾-3,5,17(20)-三烯；
C合成***，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得***粗品,***粗品用酒精、活性碳脱色精制得***，HPLC含量99.5％以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87％。
2.根据权利要求1所述***的制备方法，其特征是，醚化物的合成反应式如下：
将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入0.02g弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5％，重量收率100～102％；
以上所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇；反应所用的酸催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸；中和所用弱碱包括无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶，反应温度20～50℃；反应物的重量配比是：4AD：原甲酸三乙酯：酸＝1：0.5～1.0:0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是：4AD：有机溶剂＝1g：2～8ml。
3.根据权利要求1所述的***的制备方法，其特征是，硝基物的合成反应式如下：
将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入硝基乙烷，在二乙胺类碱催化下，升温至60～100℃反应6～8小时，反应完后，回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得3乙氧基-20-硝基-孕甾3,5,17(20)-三烯硝基物，HPLC含量99.0％以上，重量收率100～105％；
上述技术方案中所述有机溶剂，包括甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，硝基乙烷；碱催化剂包括乙二胺及各种N-取代的乙二胺；反应温度为60～100℃；反应物间的重量配比是：醚化物：硝基乙烷：碱＝1：0.5～0.8:0.05～0.15；反应物与溶剂间的配比是，醚化物：有机溶剂＝1g：4～8ml。
4.根据权利要求1所述***的制备方法，其特征是，***的合成反应式如下：
将硝化物溶入有机溶剂中，加入锌粉，搅拌，保温于60～80℃下慢慢滴加酸，反应3～6小时，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得***粗品；将***粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得***，熔点129～131℃，含量＞99％，收率80～85％；
上述所述有机溶剂，包括C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；所述酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、三氟乙酸、草酸；反应为60～80℃；反应物间的重量配比是，硝基物：锌：酸＝1：0.5～1.0：0.6～1.2；反应物与溶剂间的配比是：硝基物：有机溶剂＝1g：4～6ml。
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