CN103224496A - 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 - Google Patents
三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103224496A CN103224496A CN2012104826346A CN201210482634A CN103224496A CN 103224496 A CN103224496 A CN 103224496A CN 2012104826346 A CN2012104826346 A CN 2012104826346A CN 201210482634 A CN201210482634 A CN 201210482634A CN 103224496 A CN103224496 A CN 103224496A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unit
- hydroxyl
- halogen atom
- alkyl
- optional
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)(c1ccc(*(c2c(CN3C)cnc4ccc(-c5c[n](C)nc5)nc24)C3=O)cc1)C#N Chemical compound CC(C)(c1ccc(*(c2c(CN3C)cnc4ccc(-c5c[n](C)nc5)nc24)C3=O)cc1)C#N 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
本申请涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物组合物,这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用,以及使用这些化合物治疗或预防增殖性疾病的方法。式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如说明书中所定义。
Description
本申请要求申请日为2011年11月17日、申请号为201110364054.2和申请日为2012年3月20日、申请号为20120072834.4的中国专利申请的优先权,该优先权文本的内容在本申请中全部引用作为参考。本申请中所引用的全部文献的内容也全部作为本申请的一部分。
技术领域
本发明涉及三环类PI3K和/或mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,这些化合物的制备方法,含有这些化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下,引起细胞遗传物质改变,导致基因表达失常,细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能,具有自主或相对自主生长能力,当致瘤因子停止后仍能继续生长,大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时,癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖,并释放出多种毒素,导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。
***的方法主要包含三个方面:药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤,而且对中晚期肿瘤病人作用不明显,因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞,常导致严重的副作用,靶向药物以癌细胞作为特异性靶点,能准确的作用于肿瘤,极大的提高了治疗水平,并降低了不良反应率,例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7%,晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速,再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲,分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方,可导致细胞增殖,活化,放大信号。PI3K和哺乳 动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。
PI3K是脂激酶家族成员,可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P 13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合,从而导致膜募集和磷酸化,细胞增殖,活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶,可以影响PI3K通路,从而抑制癌细胞增殖,活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶,属于磷酸肌醇3激酶相关蛋白激酶家族,在生物体内以两种复合物的形式存在,即mTORC1(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白,它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应,并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿,并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
诺华公司的专利申请WO2006122806和辉瑞公司的专利申请WO201003816中,报道了对PI3K和mTOR均有抑制作用的系列化合物,这些化合物具有良好的肿瘤治疗活性。但是,目前暂无对PI3K和mTOR均有抑制作用的药物上市,因此,需要研发对PI3K、mTOR均具有抑制作用的多靶向药物,以利于癌症的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种PI3K和/或mTOR抑制剂。具体地,本发明涉及:
(1)通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:
X为O或S;
A和B分别为CR8,R8为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,或 任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
R1为氢,或任选被1-5个R9a取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基;
R2为氢,或任选被1-5个R9b取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基;
R3为氢、羧基,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R4、R5分别独立地为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基,或R4和R5相互连接形成C3-8环烷基、5-6元单杂芳基或5-6元单杂环基;
R6为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(1)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基;
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基;
R10a、R10b分别独立地为氢,或任选被1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、 -(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
m为0,1或2;n为0-4。
(2)上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中
R8为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
R1为任选被1-3个R9a取代的C3-8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R2为任选被1-3个R9b取代的C3-8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(i)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(ii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(iii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的C3-8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R10a、R10b分别独立地为氢,或任选被1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的C1-6烷基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、-NR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基。
(3)上述(2)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接 受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中,
X为O;
A和B分别为CH;
R1为任选被1-3个R9a取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基;
R2为任选被1-3个R9b取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基;
R3、R4、R5分别为氢;R6为氢或C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(i)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(ii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(iii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R10a、R10b分别独立地为氢或C1-6烷基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b中的取代基取代的C1-6烷基;n为0-3。
(4)上述(3)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或他们的立体异构体,其中,
R1为任选被1-3个R9a取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基;
R2为任选被1-3个R9b取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基;
R9a和R9b分别独立地为
(i)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11,
(ii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(iii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的5-6元单杂芳基、5-6元单杂环基。
(5)上述(4)中所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中,
R1为任选被1-3个R9a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基;
R2为任选被1-3个R9b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基;
R9a和R9b分别独立地为
(i)氰基、羟基、-NR10aR10b、-N(R10a)C(O)R11、-C(O)R11、-S(O)mR11、-C(O)NR10aR10b、-C(O)CH2OR11,
(ii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(iii)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR10aR10b、-C(O)R11、-C(O)NR10aR10b、-OC(O)R11、-N(R10a)C(O)R11中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基;
R11为氢,或被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基中的取代基取代的C1-6烷基;
n为0。
(6)上述(5)中所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中,R1为任选被1-3个R9a取代的苯基。
(7)上述(1)中所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中,所述通式如下述通式(II)所示:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如上述(1)中所定义,R9a为任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基。
本发明更优选的化合物如下述表1中所示。
表1
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”可以为直链或支链状,包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等,具体实例包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、 4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C3-8环烷基”包括例如“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”、“C5-6环烷基”等;具体实例包括但不限于:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述的“C2-8烯基”可以为直链或支链或环状,包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等,具体实例包括但不限于:乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基和1,5-环辛二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述的“C2-8炔基”可以为直链或支链状,其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等,具体实例包括但不限于:乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-甲基-3-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基、3-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、2-甲基-3-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、1-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基和2-甲基-6-庚炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”,其中“C1-6烷基”的定 义如前文所述;
本发明所述的“C1-6烷基羰基”是指“C1-6烷基-C(O)-”,其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“6-14元芳基”包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基包括例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基包括例如萘、菲、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”包括5-8元单杂芳基、6-14元稠杂芳基,所述杂原子有氮、氧和硫等,同时包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。
5-8元单杂芳基的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4--二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等,优选为“5-6元单杂芳基”。
6-14元稠杂芳基的具体实例包括但不限于:苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等,优选为“9-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“3-14元杂环基”包括3-8元单杂环基,6-14元稠杂环基。所述杂原子有氮、氧和硫等,还包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。
所述“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于:氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四 氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等,优选为“5-6元单杂环基”。
所述“6-14元稠杂环基”的具体实例包括但不仅限于:四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基等,优选为“9-10元稠杂环基”。
本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子形成的全部为碳原子的7-12元桥环基,或其中含有至少一个杂原子的7-12元桥杂环基,所述杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环基”和7-12元桥杂环基可以是饱和的或部分饱和的。
本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的全部为碳原子的7-12元螺环基,或其中含有至少一个杂原子的7-12元螺杂环基,所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元螺环基”和7-12元螺杂环基可以是饱和的或部分饱和的。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成,但不仅限于以下方法。
反应方程式中,R1、R2、R3、R4、R5、X、A和B如前文所定义。
反应步骤:
(1)中间体1的制备
将原料2加入到原料1的醇类有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)溶液中,加热回流,用薄层色谱板测定反应结束,旋干溶剂,柱层析即得。
(2)中间体2的制备
方法1:将中间体1溶于醇类有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)或二氯甲烷中,加入原料3,加入少量醋酸调节为弱酸性体系,搅拌一段时间后,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠,继续搅拌,加水淬灭反应,用卤化烃类有机溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯甲烷等)萃取,将有机相浓缩,柱层析得中间体2。
方法2:将中间体1、原料3溶于醇类有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)中,室温搅拌一段时间后,分批加入硼氢化钠,继续搅拌,加水淬灭反应,旋除大部分醇溶剂,用卤化烃类有机溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯甲烷等)萃取,将有机相浓缩,柱层析得中间体2。
(3)中间体3的制备
在干燥的反应瓶中,将三光气、三乙胺溶于四氢呋喃或者二氯甲烷中,在冰浴冷却条件下,加入中间体2,搅拌,用饱和的碳酸钠水溶液淬灭反应,用卤化烃类有机溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯甲烷等)萃取,用饱和的碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤,有机层用干燥剂(例如无水硫酸钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁等)干燥,柱层析纯化,得中间体3化合物。
(4)式I化合物的制备
将中间体3,原料4,钯催化剂(包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2)和碱(包括但不限于CH3COOK、K3PO4和K2CO3)依次加入到有机溶剂(包括但不限于二氧六环、DMSO、DMF和甲苯)和少量水(v∶v=2~4∶1)中,氮气保护下,加热反应物,加水淬灭反应,用卤化烃类有机溶剂(例如氯苯、二氯苯、氯甲烷或二氯甲烷等)萃取,有机层用干燥剂(例如无水硫酸钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁等)干燥,柱层析,得式I化合物。
反应过程中,不应当参与反应的原料化合物的官能团可以先被保护,然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如,如果存在氨基酸性质子,可用常规的“氨基保护基”进行保护。
本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”,是指具有碱性氮原子的式(I)化合物与无机酸、有机酸或者有机质子酸所形成的盐,包括例如盐酸盐等。
本发明式(I)化合物的“酯”是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是,本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成,可以通过常规方法制得。
本发明式(I)化合物的“溶剂化物”,是指其与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物,与水形成水合物。
本发明式(I)化合物中存在一个或多个不对称碳原子时,会产生对映异构体;当化合物含有烯基或者环状结构时,会产生顺/反异构体;当化合物存在有酮或者肟时,会产生互变异构体等等。所有这些产生的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及它们的混合物都均包括在本发明的范围内。
本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体可以治疗和/或预防增殖性疾病。所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病,所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、***癌、甲状腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤;非癌性疾病选自皮肤或***的良性增生。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的异构体,可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂,可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时,可制成常规的固体制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等;也可制成口服液体制剂,如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时,可制成注射剂,包括注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、注射用混悬剂。用于直肠给药时,可制成栓剂等。用于经肺给药时,可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部或经皮给药时,可制成软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液或透皮贴剂等。这些制剂可以通过常规方法,添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整:患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言,以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为20mg~500mg,优选50~300mg。
本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体还可以与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂并用。所述抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物,包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠;生长因子抑制剂,包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼;抗体,包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗;有丝***抑制剂,包括但不仅限于紫杉醇、 长春瑞滨、多西他赛、多柔比星;抗肿瘤激素类,包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林;烷化剂类,包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀;金属铂类,包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂;拓扑异构酶抑制剂,包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依立替康;免疫抑制类,包括但不仅限于依维莫司、西罗莫司、特癌适;嘌呤类似物,包括但不仅限于6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤;抗生素类,包括但不仅限于菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素;肾上腺皮质抑制剂类,包括但不仅限于氨鲁米特。
本发明还涉及治疗和/或预防增殖性疾病的方法,该方法包括给患者施用治疗有效量的本发明通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体。
以下进一步阐述本发明化合物的有益效果,本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学抑制活性
测试物
供试品:本发明化合物,自制,其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例;
对照品:WO2006122806(公开日2006.11.23)中公开的化合物BGT-226和BEZ-235,参照该申请中记载的方法制备。
(BGT-226)(BEZ-235)
实验方法一活性测试
下述实验中缩写所代表的含义如下:
HEPES:羟乙基哌嗪乙硫磺酸;
EDTA:乙二胺四乙酸;
CHAPS:3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐
DTT:二硫苏糖醇;
PIP2:4,5-二磷酸磷脂酰肌醇;
ATP:三磷酸腺苷(Sigma);
DMSO:二甲基亚砜;
Tween-20:吐温20;
PI3K酶的抑制活性测定
1.试验用试剂配制
①1倍激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,3mM MgCl2,1mMEGTA,100mM NaCl,0.03%CHAPS,2mM DTT);
②4倍激酶溶液(1倍激酶缓冲液中加入PI3Kα激酶,配制4倍激酶溶液,终浓度为1.65nM);
③2倍底物溶液(1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP,配制2倍底物溶液,PIP2终浓度为50μM,ATP终浓度为25μM);
④4倍测试物溶液(采用100%DMSO配制100倍不同浓度梯度的测试物溶液,用1倍激酶缓冲液稀释25倍,得到4倍不同浓度梯度的测试物溶液);
⑤Invitrogen公司的活性测试试剂盒自带检测溶液,放至室温。
2.取2.5μL 4倍测试物溶液加入384孔板,进行平行实验;
3.加入2.5μL 4倍激酶溶液孵育10min;
4.然后加入5μL 2倍底物PIP2和ATP溶液,室温,孵育1h;
5.最后加入10μL检测溶液终止反应,15min后,读数;
6.曲线拟合得出IC50
计算抑制率(%)=(样本值-最小值)/(最大值-最小值)×100最大值指不加酶的对照孔读数,最小值指DMSO对照孔读数。
采用Graphpad 5.0软件进行曲线拟合,得出IC50值。
mTOR酶的抑制活性测定
1.试验用试剂配制
①1倍激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,10mM MgCl2,1mMEGTA,3mM MnCl,0.01%Tween-20,2mM DTT);
②4倍激酶溶液(1倍激酶缓冲液中加入mTOR激酶,配制4倍激酶溶液,终浓度为2.5nM);
③2倍底物溶液(1倍激酶缓冲液中加入底物4EBP 1和ATP,配制2倍底物溶液,4EBP1终浓度为50nM,ATP终浓度为10.8μM);
④4倍测试物溶液(采用100%DMSO配制100倍不同浓度梯度的测试物溶液,用1倍激酶缓冲液稀释25倍,得到4倍不同浓度梯度的测试物溶液);
⑤检测液的配制(用活性测试试剂盒自带检测缓冲液配制含EDTA和4EBP1磷酸化抗体的检测液,EDTA终浓度为8mM,4EBP磷酸化抗体终浓度为2nM)
2.取2.5μL 4倍测试物溶液加入384孔板,进行平行实验;
3.加入2.5μL 4倍激酶溶液孵育10min;
4.然后加入5μL 2倍底物4EBP1和ATP溶液,室温,孵育1h;
5.最后加入10μL检测液终止反应,60min后,读数;
6.曲线拟合得出IC50
计算抑制率(%)=(样本值-最小值)/(最大值-最小值)×100最小值指不加酶的对照孔读数,最大值指DMSO对照孔读数。
采用Graphpad 5.0软件进行曲线拟合,得出IC50值。
实验结果:
表2本发明部分化合物的体外酶学活性测定(IC50)
表3本发明部分化合物的体外酶学活性测定(IC50)
方法二结合测定
PI3K酶的抑制活性测定
1.试剂终浓度和测试物储备液的配制
1.13倍PI3Kα激酶/抗体溶液,用含抗体的激酶缓冲液配置,终浓度为8.469nM,3倍底物1710(kinase tracer 1710),终浓度为57.29nM;
1.23倍mTOR激酶/抗体溶液,用含抗体的激酶缓冲液配置,终浓度24.72nM,3倍底物314(kinase tracer 314),终浓度为32.50nM;
1.3用DMSO配制测试物储备液,浓度10mM。
2.实验步骤
2.1测试物储备液,稀释至终浓度的最高浓度的3倍,用激酶缓冲液4倍梯度稀释10个浓度梯度;
2.2往384孔板中每孔加入5μL梯度稀释的测试物;
2.3每孔加入5μL3倍底物(kinase tracer)溶液;
2.4每孔加入5μL激酶/抗体溶液;
2.53倍PI3Kα激酶溶液室温孵育50min,3倍mTOR激酶溶液孵育40min;
2.6Envision读取数据(激发波长340nM,发射波长615和665nM)。
3.数据处理抑制率%=(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100; 输入GraphPad Prism5.0作图,得到曲线及IC50。
实验结果
表4本发明部分化合物的体外酶学活性测定(IC50)
供试品 PI3Kα(nM) mTOR(nM)
化合物86 9.7 257.2
化合物114 115.0 732.3
在本发明中,IC50为0-300nM时,代表测试物具有非常好的激酶抑制活性,IC50为0.3-3μM时,代表测试物具有良好的激酶抑制活性,IC50为>3μM时,代表测试物对激酶没有抑制活性。
实验结论由表2-4可以看出,本发明化合物具有良好的体外酶学活性。
实验例2本发明化合物的细胞活性测定实验
测试物本发明化合物,自制,其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例;
对照品紫杉醇,购自Sigma试剂公司,纯度98%。
实验方法
1.试剂和化合物配制
1)磷酸缓冲液(PBS)配制:
分别称取:8g NaCl,0.2g KCl,1.44g Na2HPO4和0.24g KH2PO4,加入800mL超纯水,调至pH=7.4,加入超纯水,定容至1L,高压灭菌20min。
2)XTT检测工作液配制:
称取100mg甲基四氮盐(XTT)粉末,避光溶解于300mL加热至50℃的不含酚红的无血清RPMI1640培养液中,过滤,分装,立即或一周内使用,所有过程需避光。
3)配制测试化合物
配制测试物储液:将测试物粉末溶解于DMSO中,浓度为10mM。
配制测试物梯度稀释溶液:首先,取10mM的测试物储液用DMSO4倍连续梯度稀释,共10个浓度。再分别取2μL的DMSO稀释的化合 物加到998μL含10%胎牛血清(FBS)的培养液中,测试物最高浓度为20μM,DMSO浓度为0.2%,共10个浓度梯度。
4)配制阳性化合物
配制紫杉醇储液:将紫杉醇粉末溶解于DMSO中,浓度为10mM;
紫杉醇梯度稀释的配制:首先,10mM紫杉醇用DMSO进行连续梯度稀释,共10个浓度。再分别取2μL的DMSO稀释的紫杉醇加到998μL含10%胎牛血清的培养液中,DMSO浓度为0.2%,共10个浓度梯度。
2.细胞培养
1)细胞复苏:
从液氮中取出细胞冻存管,置于37℃~39℃水浴中,快速融化。
将冻存液转移至15mL无菌离心管中,加入10倍于冻存液体积的培养液,于1000rpm、4℃离心5min。弃除离心管中培养液,加入含10%FBS的培养液,重悬细胞,转移到培养瓶中,第二天换液。
2)细胞传代
取对数生长期细胞,弃除培养液,加入适量体积PBS洗一次,再加入适量体积的含0.25%胰酶和0.02%EDTA的消化液。37℃放置2~5min,弃去消化液,PBS洗一次。加入适量体积含10%FBS的培养液终止消化,用移液管轻轻吹打,将细胞消化下来制成细胞悬液供传代和实验。
3)细胞冻存
取对数生长期细胞,用含0.25%胰酶和0.02%EDTA的消化液消化细胞,制成细胞悬液,于1000rpm、4℃离心5min。弃去培养液,加入含10%DMSO和90%FBS的冻存液,重悬细胞,每管2×106个细胞分装于冻存管中。将冻存管置于程序降温盒中,-80℃放置24h后,转移到液氮中冻存。
3.细胞铺板
1)制备细胞悬液
去除培养瓶中的培养基;用PBS润洗细胞两遍;加胰酶消化离心收集;用含10%胎牛血清的培养基重悬,计数并调整到合适浓度(细胞 活力必须大于90%);细胞浓度为5×104/mL;
2)将细胞悬液加入96孔板,每孔100μL。
3)在37℃,5%CO2细胞培养箱中培养过夜;
4.药物处理
向细胞培养板中加入稀释好的2倍化合物,共三个重复,每孔100μL,终体积200μL,起始浓度为10μM,4倍稀释,共10个浓度梯度,其中BEZ-235浓度1μM起始,3倍稀释,10个浓度梯度;
5.XTT法检测细胞活力
去除培养基,加入XTT检测工作液,150μL每孔,在37℃,5%CO2细胞培养箱中放置2小时,放入酶标仪中读取450nm吸光。
6.数据处理
1)抑制百分率采用以下公式计算
%抑制=(读数(溶剂)-读数(化合物))/(读数(溶剂)-读数(阳性对照))×100%;
2)输入GraphPad Prism5.0作图,得到曲线及IC50。
实验结果
表5本发明部分化合物的体外细胞学活性测定(IC50)
IC50为0-300nM时,代表测试物具有非常好的细胞抑制活性,IC50为0.3-3μM时,代表测试物具有良好的细胞抑制活性,IC50为>3μM时,代表测试物对细胞没有抑制活性。
实验结论由表5的结果可知,本发明化合物具有良好的体外细胞学活性,能够抑制肿瘤细胞的增殖。
实验例3本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试动物雄性SD大鼠,3只/给药途径/化合物,体重200-250g。
测试物对照药BGT-226,BEZ-235,用灭菌注射用水溶解;
本发明化合物,自制,用灭菌注射用水溶解。
实验方法
给药供试品静脉推注给药(IV),给药剂量为2mg/kg,给药体积2mL/kg;供试品灌胃给药(PO),给药剂量为4mg/kg,给药体积4mL/kg。
采血给药前0小时,0.083小时,0.25小时,0.5小时,1小时,2小时,4小时,6小时,8小时,24小时,每个时间点采取100μL左右全血,在8000rpm的高速离心机中离心6分钟分离血浆,血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析BGT-226、化合物58盐酸盐及化合物86采用以下方法进行样品处理:取20μL血浆,加入80μL内标(KBP-2906),1500转/分钟涡旋3min,然后12000转/分钟离心5分钟,取上清液60μL加入100μL水,涡旋混匀;LC-MS/MS待分析。
其余化合物用以下方法进行样品处理:取20μL血浆,加入800μL内标(KBP-3957),1500转/分钟涡旋10min,然后12000转/分钟离心5分钟,取上清液400μL于氮气下吹干,用200μL甲醇∶水(1∶1,V/V)复溶;LC-MS/MS待分析。
表6本发明化合物的大鼠PK评价结果(IV)
表7本发明化合物的大鼠PK评价结果(PO)
实验结论由表6和7的结果可知,本发明化合物具有良好的药代动力学特性,生物利用度良好。
实验例4本发明化合物的大鼠重复给药毒性实验
测试物本发明化合物3,自制,其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例;
对照药BEZ-235,参照WO2006122806中记载的方法制备。
将测试物用0.5%甲基纤维素溶液混悬,制备浓度为0.5mg/mL、1.5mg/mL、3mg/mL的混悬液。
动物SD大鼠,6-8周龄,SPF级,购自北京维通利华试验动物技术有限公司,SCXK(京)2006-0009。
实验方法
挑选符合试验要求的140只SD大鼠,雌雄各半,每组20只,共分7个剂量组,分别为化合物3低、中、高剂量组,BEZ-235低、中、高剂量组,溶剂对照组。测试物以混悬液灌胃给药,给药体积10mL/kg,溶剂组0.5%甲基纤维素溶液,给药体积10mL/kg,每天给药1次,连续给药14天。每天观察动物的外观和一般行为学变化。
实验结果
表8本发明化合物大鼠重复给药毒性实验体征观察
实验结论
由表8可知,低剂量时,化合物3组动物体征均未出现异常,而BEZ-235组有6只大鼠出现稀便现象;中剂量时,化合物3组动物有1只大鼠出现稀便现象,而BEZ-235组有7只大鼠出现稀便现象;高剂量时,化合物3组有1只大鼠出现稀便现象,4只动物出现精神不振,1只动物出现掉毛,而BEZ-235组有15只大鼠出现稀便,3只动物出现掉毛现象,由此可见,本发明化合物比BEZ-235毒性低,更安全。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明仅限于以下实施例。
下面实施例中,缩写所代表的含义如下:
DCM:二氯甲烷
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯
DMAP:4-二甲氨基吡啶
C3C16O3:三光气
Ac2O:乙酸酐
TEA:三乙胺
4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(原料)的制备
参照WO2010/038165A1的方法,制备过程如下:
1.6-溴吡啶-3-胺的制备
在2-溴-5-硝基吡啶(64g,0.317mol)的乙醇(1L)溶液中依次加入铁粉(88g,1.571mmol)、浓盐酸(61mL)和水(287mL),使该混合物在回流状态下反应5h,将反应混合物冷却,过滤,将滤液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH≈7-8,再次过滤,所得滤液用二氯甲烷200mL萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到40.5g淡黄色固体。
2.2-((6-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
将6-溴吡啶-3-胺(74g,0.43mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(100mL)加至680mL乙醇中,加热回流5h,将反应混合物冷却,析出固体,抽滤,将所得固体用石油醚洗涤,得到125.4g淡黄色固体。
3.6-溴-4-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
向沸腾的二苯醚(214mL)中5分钟内分批加入(2-((6-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(40g,0.117mol)。加热回流45分钟,通过薄层色谱板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)测定显示原料消失,将反应混合物冷却,倒入石油醚中,析出固体,抽滤,得到24.6g土黄色固体。
4.4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将6-溴-4-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(49.8g,0.168mmol)和N,N-二甲基苯胺(8mL)加至三氯氧磷(400mL)中,加热回流3h,将反应混合物冷却,减压蒸出三氯氧磷,将所得剩余物倒入冰水中,用饱和的碳酸氢钠水溶液调至pH÷8,然后用二氯甲烷200mL萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化,得到20.2g淡黄色固体。
实施例19-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮的制备(化合物3)
(1)6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氨基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(2.70g,10.0mmol)和3-三氟甲基苯胺(1.77g,11.0mmol)溶解于叔丁醇(50mL)中,向体系中加入碳酸钾(4.15g,30.0mmol),将反应物在回流状态下搅拌3小时,通过薄层色谱板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)测定显示原料消失后,抽滤,用30mL二氯甲烷洗涤固体,所得洗涤液与滤液合并,减压浓缩,所得剩余物用***重结晶,得到淡黄色固体3.7g。
(2)6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氨基)-1,5-萘啶-3-甲醛的制备
将4-(3-三氟甲基苯氨基)-6-氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(2.5g,6.3mmol)加入到乙醇(80mL)中,向体系中分批次加入硼氢化钠(0.95g,25.1mmol),室温下搅拌24小时,减压除去乙醇,加入20mL水,用150mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,将得到的粗品1.3g溶于二氯甲烷(20mL),向溶液中分批次加入二氧化锰(9.6 g,110.5mmol),将反应物在室温下搅拌8h。过滤,用50mL二氯甲烷洗涤滤饼,所得洗涤液与滤液合并,浓缩,所得固体硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1),得到产品1.1g。
(3)6-氯-3-((甲氨基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1,5-萘啶-4-胺的制备
将6-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氨基)-1,5-萘啶-3-甲醛(0.75g,2.13mmol)溶于乙醇(20mL)中,向其中加入甲胺的乙醇溶液(浓度27%)1.2mL,室温下搅拌4h,然后,向体系中加入硼氢化钠(0.82g,21.7mmol),继续在室温下搅拌18h,用饱和碳酸钠水溶液终止反应,减压浓缩除去乙醇后,用80mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到0.77g。
(4)9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮的制备
将6-氯-3-((甲氨基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1,5-萘啶-4-胺(0.77g,2.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,在冰浴下向反应瓶中加入三光气(0.68g,2.29mmol)、三乙胺(0.8mL)。然后,在室温下搅拌2h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应,用80mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩除去溶剂,得到0.82g。
(5)9-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2)H-酮的制备
将上步得到的9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮(0.82g,2.09mmol)、6-氨基-3-吡啶硼酸(462 mg,2.10mmol)溶于甲苯(15mL)与乙醇(5mL)中,向体系中加入四(三苯基膦)钯(12mg)、2N碳酸钠水溶液(3.2mL)。在氮气保护下回流反应6h,冷却到室温,过滤,滤液减压浓缩后溶于30mL二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得到产品373mg。
分子式:C23H17F3N6O 分子量:450.14质谱(M+H):450.9
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.71(1H,s),8.30-8.16(2H,m),8.10(1H,t),7.86(1H,s),7.62(1H,d),7.55-7.42(2H,m),6.92(1H,dd),6.45(2H,s),6.26(1H,d),.4.75(2H,s),3.00(3H,s)
实施例2N-(5-(3-甲基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-9-基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备(化合物7)
(1)N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(300mg,1.36mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中,依次加入4-二甲氨基吡啶(17mg,0.139mmol)、三乙胺(0.19mL,1.36mmol)、乙酸酐(153mg,1.50mmol),将反应物在室温下搅拌小时。然后,用30mL二氯甲烷稀释,饱和氯化铵水溶液50mL洗涤,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得到产品225mg。
(2)N-(5-(3-甲基-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-9-基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备
向N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(225mg,0.858mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中,加入9-氯 -3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2(1H)-酮(314mg,0.80mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg,0.013mmol)、2N碳酸钠水溶液(1.3mL)。体系在氮气保护下于90℃反应16h,冷却到室温,过滤,有机层减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯),得到产品267mg。
分子式:C25H19F3N6O2分子量:492.1质谱(M+H):493.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ10.64(1H,s),8.81(1H,s),8.41(1H,d),8.37(1H,d),8.25(1H,d),7.98(1H,d),7.82(1H,s),7.67-7.62(1H,m),7.61-7.52(2H,m),7.37(1H,dd),4.79(2H,s),3.01(3H,s),2.10(3H,s)
实施例39-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮的制备(化合物14)
将9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮(315mg,0.802mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(195mg,0.882mmol)溶于1,5-二氧六环(15mL)中,向体系中加入四(三苯基膦)钯(12mg)、2N碳酸钠水溶液(1.4mL)。在氮气保护下回流反应16h,冷却到室温,过滤,有机层减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得到产品185mg。
分子式:C22H16F3N7O 分子量:451.1质谱(M+H):452.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.74(1H,s),8.28(1H,d),8.12-8.07(3H,m),7.70(1H,s),7.67-7.54(3H,m),7.06(2H,s),4.76(2H,s),3.00(3H,s)
实施例43-甲基-9-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮(化合物22)
将9-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-酮(326mg,0.83mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(244mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL),向体系中加入四(三苯基膦)钯(12mg,0.0104mmol)、2N碳酸钠水溶液(0.6mL)。在氮气保护下回流反应16h,冷却到室温,过滤,有机层减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯),得到产品243mg。
分子式:C25H17F3N60分子量:474.14质谱(M+H):475.2
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ11.78(1H,s),8.77(1H,s),8.34(1H,d),8.30(1H,d),8.27(1H,d),7.83(1H,s),7.75-7.69(1H,m),7.63-7.58(3H,m),7.50(1H,t),6.46(1H,dd),4.78(2H,s),3.01(3H,s)
实施例52-(4-(9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物30)的制备
(1)6-氯-4-(4-(2-氰基丙基-2-基)苯氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(6.4g,23.6mmol)和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(5.6g,35mmol)溶解于叔丁醇(200mL)中,向体系中加入碳酸钾(16.4g,119mmol),将反应物在回流状态下搅拌2小时,通过薄层色谱板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)测定显示原料消失。反应物抽滤,减压浓缩滤液,所得剩余物用***洗涤,得到淡黄色固体8.1g。
(2)2-(4-(6-氯-3-(羟甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将6-氯-4-(4-(2-氰基丙基-2-基)苯氨基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯(8.1g,20.5mmol)加入到乙醇(120mL)和二氯甲烷(12mL)的混合溶剂中,向体系中分批次加入硼氢化钠(5.4g,143mmol),室温下搅拌24小时,减压除去乙醇,用1N稀盐酸调溶液pH到中性,用乙酸乙酯200mL萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得固体粗品9.0g直接用于下一步。
(3)2-(4-(6-氯-3-甲酰基-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将上步得到的2-(4-(6-氯-3-(羟甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈粗品9.0g溶于二氯甲烷(250mL),向溶液中分批次加入二氧化锰(67g,0.77mol),将反应物在室温下搅拌30h。过滤,用50mL二氯甲烷洗涤滤饼,所得洗涤液与滤合并,减压浓缩得到固体,所得固体通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1),得到产品2.5g。
(4)2-(4-(6-氯-3-((甲氨基)甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将2-(4-(6-氯-3-甲酰基-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(2.5g,7.1mmol)溶于乙醇(100mL)中,向其中加入甲胺的乙醇(浓度27%)溶液3mL,室温下搅拌10h。然后,向体系中加入硼氢化钠(1.5g,3.97mol),继续室温搅拌18h,用饱和碳酸钠水溶液终止反应,减压浓缩除去乙醇后,用150mL二氯甲烷萃取,有机层无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到固体2.2g。
(5)2-(4-(9-氯-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将2-(4-(6-氯-3-((甲氨基)甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈(2.0g,5.5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中,在冰浴下向反应瓶中加入三光气(1.8g,6.1mmol)、三乙胺(0.7mL)。然后,在室温下搅拌2h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应,用100mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到1.6g淡黄色固体。
(6)2-(4-(9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
将2-(4-(9-氯-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(700mg,1.79mmol)、6-甲氧基-3-吡啶硼酸(328mg,2.15mmol)溶于甲苯(30mL)与乙醇(10mL)中,向体系中加入四(三苯基膦)钯(40mg)、2N碳酸钠水溶液(2.7mL)。在氮气保护下回流反应3h,冷却到室温,过滤,有机层减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷中,依次水、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得固体用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得到产品120mg。
分子式:C27H24N6O2分子量:464.20质谱(M+H):465.0
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.75(1H,s),8.32(1H,d),8.14(1H,d),8.00(1H,d),7.68(1H,dd),7.53-7.46(2H,m),7.41-7.35(2H,m),6.75(1H,d),4.74(2H,s),3.87(3H,s),2.99(3H,s),1.68(6H,s)
实施例62-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-9-(喹啉-3-基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)丙腈(化合物52)的制备
将2-(4-(9-氯-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙腈(700mg,1.79mmol)、喹啉-3-基硼酸(372mg,2.15mmol)溶于甲苯(30mL)与乙醇(10mL)中,向体系中加入四(三苯基膦)钯(70mg)、2N碳酸钠水溶液(2.7mL)。在氮气保护下回流反应3h,冷却到室温,过滤,有机层减压浓缩后溶于50mL二氯甲烷中,依次用水、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1),得到产品140mg。
分子式:C30H24N6O 分子量:484.20质谱(M+H):485.0
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ8.82(1H,s),8.69(1H,d),8.52(1H,d),8.47-8.37(2H,m),8.03(1H,d),7.98(1H,d),7.79(1H,t),7.64(1H,t),7.53-7.42(4H,m),4.78(2H,s),3.02(3H,s),1.54(6H,s)
实施例7(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2(1H)-酮的制备(化合物86)
将9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(化合物114盐酸盐(100mg,0.227mmol)、三乙胺(0.177mL)加入到二氯甲烷(20mL),室温下搅拌半小时,然后向体系中依次加入(R)-乳酸(26.7mg,0.296mmol)、1-羟基苯并三氮唑(37.8mg,0.280mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(70.8mg,0.37mmol),将反应物在室温下搅拌2小时,通过薄层色谱板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)测得反应彻底后,将反应液依次用饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸 钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1),得到88mg白色固体。
分子式:C25H28N6O4分子量:476.53质谱(M+H):477.2
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.76(1H,d),8.59(1H,s),8.42(1H,d),8.17-8.13(1H,m),7.97(1H,d),6.91(1H,d),5.11-5.01(1H,m),4.72(1H,t),4.54-4.37(3H,m),4.03(3H,d),4.00-3.86(1H,br s),3.82(1H,d),3.06(3H,s),2.99-2.68(3H,m),2.59-2.30(2H,m),2.28-2.10(1H,m),1.40(1.5H,d),1.27(1.5H,d)
实施例89-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备(化合物114盐酸盐)
(1)6-溴吡啶-3-胺的制备
在2-溴-5-硝基吡啶(2.03g,10mmol)的乙醇(48mL)溶液中依次加入铁粉(2.8g,50mmol)、浓盐酸(1.9mL)、水(9.1mL),体系在回流状态下反应5h,冷却,过滤,滤液浓缩后,用饱和碳酸钠水溶液调pH÷7-8,用100mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到1.58g红棕色固体。
(2)2-((6-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的制备
将6-溴吡啶-3-胺(40.3g,0.233mol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 (56.5g,0.261mol)加入400mL的乙醇中,反应回流5h,冷却,析出固体,反应物抽滤,所得固体用石油醚洗涤,得到淡黄色的固体71g。
(3)6-溴-4-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
向沸腾的二苯醚(185mL)中5分钟内分批加入(2-((6-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(36g,0.105mol)。反应回流45分钟,通过薄层色谱板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)测得原料消失后,冷却,倒入石油醚中,析出固体,反应物抽滤,得到土黄色固体17.1g。
(4)4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将6-溴-4-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(15g,50.5mmol)和N,N-二甲基苯胺(5mL)加入三氯氧磷(50mL)中,反应回流3h,冷却,减压蒸出三氯氧磷,剩余物倒入冰水中,用饱和碳酸钠水溶液调pH≈8,然后用100mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1),得到淡黄色固体5.1g,收率37.3%。
(5)4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将4,6-二氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(0.5g,1.85mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.45g,2.22mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和叔丁醇(5mL)的混合溶液中,向体系中加入碳酸钾(0.612g,4.43mmol),将反应物在室温下搅拌24小时。抽滤,用30mL二氯甲烷洗涤固体,洗涤液与滤液合并,减压浓缩,所得剩余物用***重结晶,得到淡黄色固体0.73g。
(6)4-(6-氯-3-(羟甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-6-氯-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(0.43g,1.0mmol)加入到乙醇(10mL)中,向体系中分批次加入硼氢化钠(0.228g,6mmol),室温下搅拌18小时,减压除去乙醇,加入10mL水,用80mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得固体0.39g直接用于下一步。
(7)4-(6-氯-3-甲酰基-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯-3-(羟甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.39g,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL),向溶液中加入二氧化锰(2.14g,32mmol),将反应物在室温下搅拌3h。过滤,用30mL二氯甲烷洗涤固体,所得洗涤液与滤液合并,浓缩,所得固体用甲醇重结晶,得到白色固体0.311g。
(8)4-(6-氯-3-((甲氨基)甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯-3-甲酰基-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g,0.79mmol)溶于乙醇中,向其中加入甲胺的乙醇(浓度27%)溶液0.59mL,室温下搅拌24h,通过LC-MS监测原料消失后,向体系中加入硼氢化钠(0.181g,4.60mmol),继续室温搅拌18h,用饱和碳酸钠水溶液终止反应,减压浓缩除去乙醇后,用100mL二氯甲烷萃取,有机层无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到固体0.27g,收率84.2%。
(9)4-(9-氯-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯-3-((甲氨基)甲基)-1,5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.312g,0.77mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,在冰浴下向反应瓶中加入三光气(0.274g,0.923mmol)、三乙胺(0.324mL)。然后,在 室温下搅拌2h。用饱和碳酸钠水溶液终止反应,用80mL二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得固体0.332g直接用于下一步。
(10)4-(9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(9-氯-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.104g,0.241mmol)、6-甲氧基-3-吡啶硼酸(40.7mg,0.266mmol)溶于甲苯(6mL)与乙醇(2mL)中,向体系中加入四(三苯基膦)钯(5mg)、2N碳酸钠溶液(0.36mL)。在氮气保护下回流反应16h,冷却到室温,过滤,将有机层减压浓缩后溶于30mL二氯甲烷中,依次水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩,硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1),得到产品75mg。
(11)9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
将4-(9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[5,4-c][1,5]萘啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.149mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,向体系中通氯化氢气体半小时,析出固体,反应物抽滤,滤饼依次用二氯甲烷、***洗涤,所得固体干燥,得到50mg。
分子式:C22H25ClN6O2分子量:440.93质谱(M+H):441.1
1H-NMR(D2O,400MHz):δ8.65(1H,d),8.52(1H,d),8.34(1H,d),8.25-8.20(1H,m),8.16(1H,d),7.05-7.02(1H,m),4.97(1H,m),4.56(2H,s),3.93(3H,d),3.41(2H,d),2.98(3H,s),2.89-2.67(4H,m),2.35(2H,d)。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:
X为O或S;
A和B分别为CR8,R8为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
R1为氢,或任选被1-5个R9a取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基;
R2为氢,或任选被1-5个R9b取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基;
R3为氢、羧基,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R4、R5分别独立地为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基,或R4和R5相互连接形成C3-8环烷基、5-6元单杂芳基或5-6元单杂环基;
R6为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(1)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基;
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基;
R10a、R10b分别独立地为氢,或任选被1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
m为0,1或2;
n为0-4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:其中
R8为氢、卤素原子、氰基、羟基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基;
R1为任选被1-3个R9a取代的C3-8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R2为任选被1-3个R9b取代的C3-8环烷基、6-1O元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R3、R4、R5、R6分别独立地为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基中的取代基取代的C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(1)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的C3-8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R10a、R10b分别独立地为氢,或任选被1-3个羟基、卤素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酰氨基中的取代基取代的C1-6烷基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、-NR10aR10b、氨基磺酰基、氨基甲酰基中的取代基取代的C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:
X为O;
A和B分别为CH;
R1为任选被1-3个R9a取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基;
R2为任选被1-3个R9b取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基、5-6元单杂环基、9-10元稠杂环基;
R3、R4、R5分别为氢;
R6为氢或C1-6烷基;
R9a、R9b分别独立地为
(1)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nS(O)mNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)S(O)mR11、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的5-10元杂芳基、5-10元杂环基;
R10、R10b分别独立地为氢或C1-6烷基;
R11为氢,或任选被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b中的取代基取代的C1-6烷基;
n为0-3。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:
R1为任选被1-3个R9a取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基;
R2为任选被1-3个R9b取代的6-10元芳基、5-6元单杂芳基、9-10元稠杂芳基;
R9a和R9b分别独立地为
(1)卤素原子、氰基、羟基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nS(O)mR11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nC(O)(CH2)nOR11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC(O)R11、-(CH2)nC(O)NR10aR10b、-(CH2)nOC(O)R11、-(CH2)nN(R10a)C(O)R11中的取代基取代的5-6元单杂芳基、5-6元单杂环基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体:
R1为任选被1-3个R9a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基;
R2为任选被1-3个R9b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基;
R9a和R9b分别独立地为
(1)氰基、羟基、-NR10aR10b、-N(R10a)C(O)R11、-C(O)R11、-S(O)mR11、-C(O)NR10aR10b、-C(O)CH2OR11,
(2)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基中的取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基,
(3)任选被1-3个选自卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR10aR10b、-C(O)R11、-C(O)NR10aR10b、-OC(O)R11、-N(R10a)C(O)R11中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基;
R11为氢,或被1-3个选自卤素原子、氰基、羟基中的取代基取代的C1-6烷基;
n为0。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中,R1为任选被1-3个R9a取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体,其中所述通式如下述通式(II)所示:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如权利要求1中所定义,R9a为任选被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基。
9.药物组合物,该组合物含有权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体以及一种或多种药用载体,优选该组合物进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂,所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为
(1)抗代谢物,选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠;
(2)生长因子抑制剂,选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼;
(3)抗体,选自赫赛汀、贝伐单抗;
(4)有丝***抑制剂,选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星;
(5)抗肿瘤激素类,选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林;
(6)烷化剂类,选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀;
(7)金属铂类,选自卡铂、顺铂、奥沙利铂;
(8)拓扑异构酶抑制剂,选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康;
(9)免疫抑制剂类,选自依维莫司、西罗莫司、特癌适;
(10)嘌呤类似物,选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤;
(11)抗生素类,选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素;
或
(12)肾上腺皮质抑制剂氨鲁米特。
10.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或它们的立体异构体在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途,所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病,所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、***癌、甲状腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤;非癌性疾病选自皮肤或***的良性增生。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210482634.6A CN103224496B (zh) | 2011-11-17 | 2012-11-19 | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011103640542 | 2011-11-17 | ||
CN201110364054 | 2011-11-17 | ||
CN201110364054.2 | 2011-11-17 | ||
CN2012100728344 | 2012-03-20 | ||
CN201210072834.4 | 2012-03-20 | ||
CN201210072834 | 2012-03-20 | ||
CN201210482634.6A CN103224496B (zh) | 2011-11-17 | 2012-11-19 | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103224496A true CN103224496A (zh) | 2013-07-31 |
CN103224496B CN103224496B (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=48428963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210482634.6A Active CN103224496B (zh) | 2011-11-17 | 2012-11-19 | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9284315B2 (zh) |
EP (1) | EP2781520B1 (zh) |
JP (1) | JP5820080B2 (zh) |
CN (1) | CN103224496B (zh) |
HK (1) | HK1183486A1 (zh) |
WO (1) | WO2013071698A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105461711A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
CN106470992A (zh) * | 2014-06-17 | 2017-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为pi3k抑制剂的吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2896622B1 (en) | 2012-09-12 | 2017-05-03 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Pi3k and/or mtor inhibitor |
CN105461712B (zh) * | 2014-06-17 | 2019-01-29 | 上海嘉坦医药科技有限公司 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
JP6386177B2 (ja) * | 2014-06-17 | 2018-09-05 | ツーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | mTOR/PI3K阻害剤としてのピリド[1,2−a]ピリミジノン類似体 |
CA2975277A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use |
US10919877B2 (en) | 2016-07-06 | 2021-02-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same |
JP7350336B2 (ja) | 2017-08-11 | 2023-09-26 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | MEK/PI3K、JAK/MEK、JAK/PI3K/mTORおよびMEK/PI3K/mTORの生物学的経路の阻害剤、および治療化合物のリンパ取り込み、生物学的利用能、および溶解性を改善する方法 |
WO2024026128A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Ensem Therapeutics, Inc. | Tricyclic aryl derivatives, and compositions and methods thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010044885A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Soluble mtor complexes and modulators thereof |
CN102399220A (zh) * | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE452890T1 (de) | 2003-11-04 | 2010-01-15 | Merck & Co Inc | Substituierte naphthyridinonderivate |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2143819A1 (de) | 2008-07-11 | 2010-01-13 | Siemens Aktiengesellschaft | Beschichtungsverfahren und Korrosionsschutzbeschichtung für Turbinen-Komponenten |
US8791131B2 (en) | 2008-09-30 | 2014-07-29 | Pfizer Inc. | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions |
EP2438064A1 (en) | 2009-06-04 | 2012-04-11 | Novartis AG | 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES |
-
2012
- 2012-11-16 US US14/358,906 patent/US9284315B2/en active Active
- 2012-11-16 EP EP12849086.9A patent/EP2781520B1/en active Active
- 2012-11-16 JP JP2014541506A patent/JP5820080B2/ja active Active
- 2012-11-16 WO PCT/CN2012/001551 patent/WO2013071698A1/zh active Application Filing
- 2012-11-19 CN CN201210482634.6A patent/CN103224496B/zh active Active
-
2013
- 2013-09-24 HK HK13110884.3A patent/HK1183486A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010044885A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Soluble mtor complexes and modulators thereof |
CN102399220A (zh) * | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105461711A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
CN106470992A (zh) * | 2014-06-17 | 2017-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为pi3k抑制剂的吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物 |
CN105461711B (zh) * | 2014-06-17 | 2018-11-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
CN106470992B (zh) * | 2014-06-17 | 2018-11-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为pi3k抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2781520B1 (en) | 2016-05-04 |
JP5820080B2 (ja) | 2015-11-24 |
WO2013071698A1 (zh) | 2013-05-23 |
JP2014533661A (ja) | 2014-12-15 |
EP2781520A4 (en) | 2015-07-08 |
EP2781520A1 (en) | 2014-09-24 |
CN103224496B (zh) | 2016-06-29 |
US20150166539A1 (en) | 2015-06-18 |
HK1183486A1 (zh) | 2013-12-27 |
US9284315B2 (en) | 2016-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103224496B (zh) | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 | |
CN102399233B (zh) | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 | |
TWI333953B (en) | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors | |
CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
CN101589045A (zh) | 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪 | |
CN101516883A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物 | |
CN101316847A (zh) | 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物 | |
BRPI0718803A2 (pt) | Composto para inibir a progressão mitótica | |
CN108137593A (zh) | 新型蛋白激酶抑制剂的制备和用途 | |
CN105777756A (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
EP2719697B1 (en) | Pyridonaphthyridine pi3k/mtor dual inhibitors and preparation and use thereof | |
TW200829582A (en) | Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof | |
EP1914234A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors | |
AU2007311480A1 (en) | Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors | |
CN104910137A (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
EP3661935B1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
WO2020005935A1 (en) | Glucose uptake inhibitors | |
CN106432246A (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
CN107428762A (zh) | 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途 | |
CN108239075A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
TWI546304B (zh) | Protein tyrosine kinase inhibitors and their use | |
CN103596953B (zh) | 吡啶并萘啶类PI3K和mTOR双重抑制剂及其制备与应用 | |
CN105541792A (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
CN104884456B (zh) | PI3K和/或mTOR抑制剂 | |
CN104804016A (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1183486 Country of ref document: HK |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1183486 Country of ref document: HK |