TW202039423A - 戊烷脒之類似物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一群可用於治療增生性疾病之芳族（例如，吡啶基、嘧啶基、吡
Description
本發明關於可用於哺乳動物療法或預防之化合物，且特別是關於癌症的治療。
戊烷脒（1,5-雙(4-甲脒基苯氧基)戊烷）於1937年開始用於醫學用途且列於世界衛生組織基本藥物清單作為用於治療各種傳染性疾病（例如，非洲錐蟲病、利什曼病、焦蟲症、及肺胞囊蟲肺炎）的抗原蟲劑/抗真菌劑。雖然精確的醫藥作用模式仍待闡明，但已知戊烷脒優先與DNA富含AT結構域之小溝結合且已提出經由其對PRL（肝再生磷酸酶家族）、內切核酸外切酶活性、及介於S100B與p53之間之交互作用的抑制效應展現抗癌活性。
儘管事實上戊烷脒數十年來已被當作活性治療性化合物使用，但許多不良反應大幅限制此藥物對抗寄生蟲感染的用途，且大多數採用此化合物之療法需要小心監測不良事件及劑量反應，因為其可能造成糖尿病及對中樞神經系統之不良效應。特別是在其不良反應中，接受戊烷脒療法之病患經常展現血清肝臟轉胺酶（例如，ALT及AST肝臟損傷標誌）的暫時性升高，指示肝臟損害。由於這些對（多個）生命器官的潛在有害後果，此化合物作為抗癌藥物通常需要增加劑量的量使其發展受到嚴重限制，如同其用於微生物感染之用途。
戊烷脒可經肌肉內(IM)或靜脈內(IV)投予。然而，僅IV投予係用於治療傳染性疾病的建議途徑。這是因為該化合物深受低口服生體可用率之苦。一些研究顯示，如果藥物經由氣霧劑投予給予，則毒性不良反應可被管理。然而，此特定投予模式限於治療肺炎。已採取各種作法（諸如戊烷脒前藥）來克服化合物在口服生體可用率上的缺點，但是到目前為止並無戊烷脒類似物在治療水準下提供安全及有效暴露的報告，特別是經由口服投予且減少毒性。
有鑑於戊烷脒的毒性不良反應，因此亟需安全及有效、無毒性的戊烷脒類似物，其展現增加的器官靶向性而可允許為特定癌症類型設計的腫瘤臨床發展。
本揭露關於一群可用於治療增生性疾病之芳族（例如，吡啶基、嘧啶基、吡
基、或苯基）二脒類似物及醫藥上可接受之鹽。增生性疾病可包括實質癌症或血液癌症。本文中揭示組成物、其合成方法及使用類似物治療各種癌症之方法。本揭露亦提供醫藥配方，其包含化合物中之至少一者與其醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明係基於戊烷脒之類似物可用於治療各種類型的癌症之發現，該癌症包括但不限於肝癌、肺癌、結腸癌、膽管癌、腎癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳癌、及胰癌。這些芳族二脒化合物顯示相較於戊烷脒類似或增加的對癌細胞之細胞毒性且亦展現對肝臟增強的藥物動力學及藥效動力學且大幅增強口服生體可用率，使該些化合物比起戊烷脒或其他標準照護分子顯著更加安全。總而言之，這些性質使本發明之化合物係為癌症治療臨床發展之高度所欲。
在一態樣中，本發明係關於具有式(A)之戊烷脒類似物的組成物：
式(A)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
p係0或1；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；
Y1
至Y10
各自獨立地係N或CR7
，其中Y1
至Y10
中之至少一者係N，惟
當部份
一起形成部份
，一個Y1
至Y5
係N且Y8
至Y10
中之一者係N且剩餘Y1
至Y10
各自係CH時，則Y1
至Y5
與脒取代基一起形成異於由Y8
至Y10
所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環；
R1
及R2
各自獨立地係氫或鹵基，
或R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基，其中該環基係可選地經鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基取代，惟當R1
與R2
一起形成苯基，Z1
及Z2
兩者皆係O，且Y1
至Y5
中之一者係N且Y8
至Y10
中之一者係N且剩餘Y1
至Y10
各自係CH時，則Y1
至Y5
與脒取代基一起形成異於由Y8
至Y10
所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，
或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)
。
因此，應理解的是，式A排除下列化合物：
；
；
；
；及
，
或其醫藥上可接受之鹽或游離鹼。
在一些實施例中，Y1
至Y10
中之至少一者係N。在一些實施例中，Y1
至Y10
中經脒取代之二環不同，使得化合物係不對稱。
在一態樣中，本發明係關於具有式(I)之戊烷脒類似物的組成物：
式 (I)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環（例如，
）；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)。
在一實施例中，m
係1，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係0。在另一實施例中，m
係0，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係2。在另一實施例中，m
係2，且n
係1。在一實施例中，m
係2，且n
係2。在另一實施例中，m
係0，且n
係0。
在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y8
。在另一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。
在一實施例中，Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、 8
係CR7
（例如，–CH）；Y2
係N；且Y3
及Y7
附接至脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7
係–CH；Y2
係N；且Y3
及Y8
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，其中m
係1，且n
係0。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、及 6
係–CH；Y3
及Y8
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，且其中m
係1，且n
係0。
在一實施例中，R1
及R2
獨立地係氫。在另一實施例中，R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。在一特定實施例中，R1
與R2
一起形成5員環烷基。在另一特定實施例中，R1
與R2
一起形成6員環烷基。在又一特定實施例中，R1
與R2
一起形成7員環烷基。
除非此處另外加以定義，關於本發明所使用之科學性及技術性用語應具有該領域之一般技藝人士所通常了解之意義。用語之意義及範疇應該清楚明瞭，然而，若有任何潛在模糊之處，以本文提供之定義優先於任何字典或外在定義。用語「包括(including)」以及該用語其他形式諸如「包括(includes)」及「包括(included)」的使用並非限制。
如本文中所用者，「一(a或an)」意指「至少一(at least one)」或「一或多個(one or more)」。
如本文中所用者，「或(or)」意指「及/或(and/or)」。
如本文中所使用，用語「烷基(alkyl)」係指呈直鏈、支鏈、或環狀組態或彼等之任何組合之飽和烴基團，且特別考慮的烷基包括該些具有十個或更少碳原子者，特別是1至6個碳原子及具有1至4個碳原子之低級烷基。例示性烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、環丙基甲基、及類似物。烷基可為未經取代，或彼等可為經取代，倘若該取代係化學上可行的。典型取代基包括但不限於鹵基、=O、=N–CN、=N–ORa
、=NRa
、–ORa
、–NRa 2
、–SRa
、–SO2
Ra
、–SO2
NRa 2
、–NRa
SO2
Ra
、–NRa
CONRa 2
、–NRa
COORa
、–NRa
CORa
、–NO2
、–CN、–COORa
、–CONRa 2
、–OOCRa
、–CORa
、及–Ra
，其中各Ra
獨立地係H、C1
-C8
烷基、C2
-C8
雜烷基、C3
-C8
雜環基、C4
-C10
雜環烷基、C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C2
-C8
烯基、C2
-C8
雜烯基、C2
-C8
炔基、C2
-C8
雜炔基、C6
-C10
芳基、或C5
-C10
雜芳基，且各Ra
係可選地經鹵基、=O、=N–CN、=N–ORb
、=NRb
、–ORb
、–NRb 2
、–SRb
、–SO2
Rb
、–SO2
NRb 2
、–NRb
SO2
Rb
、–NRb
CONRb 2
、–NRb
COORb
、–NRb
CORb
、–NO2
、–CN、–COORb
、–CONRb 2
、–OOCRb
、–CORb
、及–Rb
取代，其中各Rb
獨立地係H、C1
-C8
烷基、C2
-C8
雜烷基、C3
-C8
雜環基、C4
-C10
雜環烷基、C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C2
-C8
烯基、C2
-C8
雜烯基、C2
-C8
炔基、C2
-C8
雜炔基、C6
-C10
芳基、或C5
-C10
雜芳基。烷基、烯基及炔基亦可經C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C6
-C10
芳基或C5
-C10
雜芳基取代，其等之各者可經適用於特定基團之取代基取代。當取代基含有在相同或相鄰原子上的二個Ra
或Rb
基團時（例如–NRb 2
、或–NRb
–C(O)Rb
），該二個Ra
或Rb
基團可與該取代基中其所附接之原子可選地一起形成具有5至8環員之環，該環可如Ra
或Rb
本身所允許的經取代，且可含有額外雜原子（N、O或S）作為環員。
如本文中所使用，用語「烯基(alkenyl)」係指具有至少二個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之烴鏈且包括具有二至十個碳原子之直鏈、支鏈、或環狀烯基。「烯基(alkenyl)」之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及環狀烯基。烯基可未經取代或經一或多個合適取代基取代。
如本文中所使用，用語「炔基(alkynyl)」係指具有至少二（較佳地三）個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之非支鏈及支鏈烴部份且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、環丙基乙炔基、及類似物。炔基可未經取代或經一或多個合適取代基取代。
如本文中所使用，用語「烷氧基(alkoxy)」係指經由氧結合之上述烷基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基、烯丙基氧基、及類似物。此外，烷氧基亦指聚醚諸如–O– (CH2
)2
–O–CH3
、及類似物。烷氧基可為經由氧原子連接之任何烴基，其中該烴部分可具有任何數量的碳原子（一般1至10個碳原子），可進一步包括雙鍵或參鍵且在烷基鏈中可包括一或二個氧、硫或氮原子。烷氧基可未經取代或經一或多個合適取代基取代，該合適取代基例如芳基、雜芳基、環烷基、及/或雜環基。
如本文中所使用，用語「環烷基(cycloalkyl)」係指環狀烷烴，其中烴之碳原子鏈形成環，且包括單環或多環烴環基團，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、金剛烷基、降蒎基、十氫萘基、降
基、房烷基(housanyl)、及類似物。另外，環烷基亦可包括一或二個雙鍵，其形成「環烯基(cycloalkenyl)」基團（例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、降烯基、降二烯基、及類似物）。環烷基亦可包含一或多個雜原子且稱為「環雜烷基(cycloheteroalkyl)」且可包括例如，哌基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、
烷基(oxanyl)、二烷基（例如，1,4-二烷基）、硫雜環己烷基(thianyl)、二硫雜環己烷基、六氫-1,3,5-三基、三烷基、三硫雜環己烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌喃基、四氫哌喃基、吡唑啶基、氧雜環戊烷基(oxolanyl)、唑啶基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、四氫噻唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、四氫呋喃基、及類似物。環烷基或環雜烷基可未經取代或經一或多個合適取代基取代。
如本文中所使用，用語「脒(amidine)」或「Am」係指如下列結構所示之–CNH2
NH基團：。
如本文中所使用，用語「雜(hetero)」係指除碳或氫以外之任何元素的原子。如本文中所使用，用語「雜原子(heteroatom)」是指氮(N)、氧(O)、或硫(S)。
如本文中所使用，用語「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」涵蓋「環雜烷基(cycloheteroalkyl)」及「雜芳基(heteroaryl)」基團的所有只要是化學上可行的限制。用語「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指任何化合物，其中複數個原子經由複數個共價鍵形成環，其中該環包括至少一個除碳原子以外的原子作為環員。雜環可為飽和、不飽和、或部分不飽和。不飽和雜環可為芳族芳基。雜環之非限制性實例包括含有一或多個N、O、或S作為（多個）非碳成員之3、4、5、6、7、8及9員單環且如下：(1)飽和3原子雜環可為例如，氮丙啶基、二氮丙啶基、環氧乙烷基、二環氧乙烷基、氧氮環丙烷基、硫
基、或類似物，且不飽和3原子雜環可為例如，吖吮基、氧吮基、硫吮基、二吖吮基、或類似物；(2)飽和4原子雜環可為例如，吖呾基、二吖呾基、氧雜環丁烷基、二氧雜環丁烷基、硫呾基、二硫呾基、或類似物，且不飽和4原子雜環可為例如，吖唉基、二吖唉基、氧唉基、二氧唉基、硫唉基、二硫唉基、或類似物；(3)飽和5原子雜環可為例如，吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、氧雜環戊烷基、唑啶基、硫雜環戊烷基、四氫噻唑基、或類似物，且不飽和及部分不飽和5原子雜環可為例如，吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、***基、四唑基、苯硫基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋呫基、唑基、異唑基、二唑基、或類似物；(4)飽和6原子雜環可為例如，哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、烷基(oxanyl)、二烷基（例如，1,4-二環己烷）、硫雜環己烷基、二硫雜環己烷基、六氫-1,3,5-三基、三烷基、三硫雜環己烷基、或類似物，且不飽和6原子雜環可為例如，吡啶基、二吖基（例如，嘧啶基、或嗒基）、哌喃基、 基（例如，1,2- 基；1,3- 基、或1,4- 基）、噻基、1,4-戴奧辛基(dioxinyl)、二硫雜環己烯基(dithiinyl)、三基（例如，1,2,3-三基、1,2,4-三基、或1,3,5-三基）、四基、五基、噻喃基、或類似物；(5)飽和7原子雜環可為例如，吖環庚烷基、二吖環庚烷基、氧雜環庚基(oxepanyl)、硫雜環庚基(thiepanyl)、或類似物，且不飽和7原子雜環可為例如，氮呯基、二氮呯基、氧呯基(oxepinyl)、硫呯基(thiepinyl)、噻氮呯基(thiazepinyl)、或類似物；(6)飽和8原子雜環可為例如，氮雜環辛基(azocanyl)、氧雜環辛基(oxocanyl)、硫雜環辛基(thiocanyl)、或類似物，且不飽和8原子雜環可為例如，氮雜環辛烯基(azocinyl)、氧雜環辛烯基(oxocinyl)、硫雜環辛烯基(thiocinyl)、或類似物；及(7)飽和9原子雜環可為例如，氮雜環壬基(azonanyl)、氧雜環壬基(oxonanyl)、硫雜環壬基(thionanyl)、或類似物，且不飽和9原子雜環可為例如，氮雜環壬烯基(azoninyl)、氧雜環壬烯基(oxoninyl)、硫雜環壬烯基(thioninyl)、或類似物。進一步考慮的雜環可經稠合，例如，第一非雜環基（例如苯基）上的二個原子與一或二個雜環（例如，1,4-二烷基、1,4-戴奧辛基、及四氫哌喃基）共價結合、或第一雜環（例如吡咯基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、及吡啶基）上的二個原子與一或二個非雜環或雜環基（例如，1,4-二烷基、1,4-戴奧辛基、及嗎啉基）共價結合，且因此一起被稱為在本文中使用之「稠合雜環(fused heterocycle)」或「稠合雜環部分(fused heterocyclic moieties)」或「雜芳基-稠合-環雜烷基(heteroaryl-fused-cycloheteroalkyl)」。稠合雜環可為例如，飽和或不飽和（例如，芳族）雙環或三環化合物。稠合雜環之非限制性實例包括二氫苯并戴奧辛基、二氫戴奧辛并吡啶基、二氫戴奧辛并嗒基、二氫戴奧辛并嘧啶基、二氫戴奧辛并吡基、二氫吡咯并吡啶基、四氫
啶基、四氫吡啶并嗒基、四氫吡啶并吡基、四氫吡啶并嘧啶基、
基、吲哚基、嘌呤基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹基、1,8-啶基、吡啶并[3,2-d
]嘧啶基、吡啶基[4,3-d
]嘧啶基、吡啶并[3,4-b
]吡基、吡啶并[2,3-b
]吡基、喋啶基、吖啶基、
啉基、呔基、苯并咪唑基、啡基、啡 基、啡噻基、啡噻基、苯氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并 基、喹啉-2(1H
)-醯基、異喹啉-1(2H
)-醯基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、二苯氮呯基、二苯氧呯基、二苯并硫氮呯基、二苯并硫呯基、咔唑基、茀基、及類似物。當雜環為芳族時，其亦可在本文中稱為如以下進一步描述之「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」。非芳族之雜環可經任何適用於上述烷基取代基之基團取代。
如本文中所使用，用語「芳基(aryl)」係指未經取代或經取代的芳族單環或多環基，其可進一步包括一或多個非碳原子。用語「芳基(aryl)」亦包括稠合至非芳族碳環、或具有1至7個雜原子之雜環基之芳環。用語「芳基(aryl)」可與「芳基環(aryl ring)」、「芳族基(aromatic group)」及「芳族環(aromatic ring)」互換使用。芳基可含有1至9個雜原子，此通常稱為「雜芳基(heteroaryl)」。雜芳基一般具有4至14個原子，其中1至9個係獨立地選自由N、O、及S所組成之群組。例如，在5至8員芳族基團中，雜芳基可含有1至4個雜原子。芳基或雜芳基可未經取代或經一或多個合適取代基取代。
芳基或雜芳基可為單環或多環（例如，雙環）芳族基團。典型芳基包括例如苯基及萘基及類似物。典型雜芳基包括例如，喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、苯硫基、噻唑基、二噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋呫基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、二吖基（例如，吡基、嘧啶基、或嗒基）、三基（例如，1,2,3-三基、1,2,4-三基、或1,3,5-三基）、哌喃基、 基（例如，1,2- 基；1,3- 基、或1,4- 基）、噻基、戴奧辛基、二硫雜環己烯基、三基、四基、五基、噻喃基、氮呯基、二氮呯基、氧呯基、硫呯基、噻氮呯基、氮雜環辛烯基、氧雜環辛烯基、硫雜環辛烯基、氮雜環壬烯基、氧雜環壬烯基、硫雜環壬烯基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、吖啶基、喹唑啉基、啉基、呔基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、或類似物。多環芳基或多環雜芳基可藉由將第一芳基或雜芳基環上的2個原子與至少一個碳環或雜環基稠合（即，共價鍵結）而形成，且因此被稱為「稠合芳基(fused aryl)」或「雜芳基-稠合-環雜烷基(heteroaryl-fused-cycloheteroalkyl)」）。
如本文中所使用，用語「雜芳基-稠合-環雜烷基(heteroaryl-fused-cycloheteroalkyl)」係指由與環雜烷基稠合之單環雜芳基諸如吡啶基或呋喃基所組成之雜環基部份，其中雜芳基及環雜烷基部分係如本文所定義。例示性雜芳基-稠合-雜環烷基包括二氫戴奧辛并吡啶基、二氫戴奧辛并嗒基、二氫戴奧辛并嘧啶基、二氫戴奧辛并吡基、二氫戴奧辛并三基、二氫吡咯并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基及二氧呃并吡啶基。雜芳基-稠合-雜環烷基可藉由任何可用的碳或氮原子附接至分子的其餘部分。
典型雜芳基包括5或6員單環芳族基團諸如吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、苯硫基、***基（1,2,4-***基及1,2,3-***基）、四唑基、呋呫基、二唑基（1,2,5-二唑基及1,2,3-二唑基）、及咪唑基，且藉由將雜環基中之一者與苯環或與雜芳族單環基中之任一者稠合所形成的稠合雙環部份包括吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、啉基、咪唑并嘧啶基、及類似物。
如本文中所使用，用語「單環(monocyclic)」係指未經取代或經取代之單環結構。如本文中所使用，用語「多環(polycyclic)」及「雙環(bicyclic)」係指包含藉由任二個相鄰原子稠合之至少二個環結構的未經取代或經取代之聚環結構。雙環可為芳基或雜芳基環與芳環或非芳族碳環諸如環烷基或環雜烷基稠合。雙環亦可為非芳族碳環與另一非芳族碳環諸如環烷基或環雜烷基稠合。雙環之非限制性實例包括二氫苯并戴奧辛基、二氫戴奧辛并吡啶基、二氫戴奧辛并嗒基、二氫戴奧辛并嘧啶基、二氫戴奧辛并吡基、二氫吡咯并吡啶基、四氫啶基、四氫吡啶并嗒基、四氫吡啶并吡基、四氫吡啶并嘧啶基、基、十氫萘基、嘌呤基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、啉基、呔基、咪唑并嘧啶基、及類似物。此定義包括就整個環系的電子分布方面具有芳族性特徵之任何單環或稠合雙環系。亦包括其中至少直接附接至分子的其餘部分之該環具有芳族性特徵的雙環基。
當被允許時，芳基及雜芳基可經取代。合適取代基包括但不限於鹵基、Ra
、–ORa
、–NRa 2
、–SRa
、–SO2
Ra
、–SO2
NRa 2
、–NRa
SO2
Ra
、–NRa
CONRa 2
、–NRa
COORa
、–NRa
CORa
、–CN、–COORa
、–CONRa 2
、–OOCRa
、–CORa
、及–NO2
，其中各Ra
獨立地係H、C1
-C8
烷基、C2
-C8
雜烷基、C3
-C8
雜環基、C4
-C10
雜環烷基、C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C2
-C8
烯基、C2
-C8
雜烯基、C2
-C8
炔基、C2
-C8
雜炔基、C6
-C10
芳基、或C5
-C10
雜芳基，且各Ra
係可選地經鹵基、=O、=N–CN、=N–ORb
、=NRb
、–ORb
、–NRb 2
、–SRb
、–SO2
Rb
、–SO2
NRb 2
、–NRb
SO2
Rb
、–NRb
CONRb 2
、–NRb
COORb
、–NRb
CORb
、–CN、–COORb
、–CONRb 2
、–OOCRb
、–CORb
、及–NO2
取代，其中各Rb
獨立地係H、C1
-C8
烷基、C2
-C8
雜烷基、C3
-C8
雜環基、C4
-C10
雜環烷基、C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C2
-C8
烯基、C2
-C8
雜烯基、C2
-C8
炔基、C2
-C8
雜炔基、C6
-C10
芳基、或C5
-C10
雜芳基。烷基、烯基及炔基亦可經C1
-C8
醯基、C2
-C8
雜醯基、C6
-C10
芳基或C5
-C10
雜芳基取代，其等之各者可經適用於特定基團之取代基取代。當取代基含有在相同或相鄰原子上的二個Ra
或Rb
基團時（例如–NRb 2
、或–NRb
–C(O)Rb
），該二個Ra
或Rb
基團可與該取代基中其所附接之原子可選地一起形成具有5至8環員之環，該環可如Ra
或Rb
本身所允許的經取代，且可含有額外雜原子（N、O或S）作為環員。
用語「磺醯基(sulfonyl)」係指SO2
-烷基、經SO2
取代之烷基、SO2
-烯基、經SO2
取代之烯基、SO2
-環烷基、經SO2
取代之環烷基、SO2
-環烯基、經SO2
取代之環烯基、SO2
-芳基、經SO2
取代之芳基、SO2
-雜芳基、經SO2
取代之雜芳基、SO2
-雜環、及經SO2
取代之雜環，其中各烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、及經取代之雜環係如本文中定義。
如本文中所使用，用語「醯基(acyl)」當不使用「經取代(substituted)」修飾語時，係指基團–C(O)R，其中R係氫、烷基、芳基、鹵化物、芳烷基或雜芳基，如該些用語在本文中所定義者。
如本文中所使用，用語「醯基氧基(acyloxy)」係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷醯基（諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基及己醯基）、及下述之芳基羰基、或下述之雜芳基羰基。芳基羰基之芳基部份是指具有6至16個碳原子之基團，諸如苯基、聯苯、萘基、或芘基。雜芳基羰基之雜芳基部份含有至少一個來自O、N、及S之雜原子，諸如吡啶基、嘧啶基、吡咯基(pyrroleyl)、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、***基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、唑基、及吲哚基。
如本文中所使用，用語「羧酸(carboxylic acid)」係指基團–C(O)OH。
如本文中所使用，用語「酯(ester)」如本文中所使用，係指基團–C(O)O–。
如本文中所使用，用語「硝基(nitro)」是指–NO2
。
如本文中所使用，用語「氰基(cyano)」是指–CN。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」是指關於含有–N3
之單價基團。
如本文中所使用，用語「氫硫基(sulfhydryl)」是指巰基–SH。
如本文中所使用，用語「胺(amine)」是指一級、二級及三級胺，分別為–R–NH2
、–R–NH–R’、及–R–N–(R’’)R’。
如本文中所使用，用語「醯胺(amide)」是指一級、二級及三級醯胺，分別為–R–C(O)NH2
、–R-C(O)NH–R’、及–R–C(O)NR’R’’。
如本文中所使用，用語「碳酸酯(carbonate)」是指碳酸的酯，即含有C(=O)(O–)2
之基團。
如本文中所使用，用語「胺甲酸酯(carbamate)」是指含有NH2
COOH之基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxyl)」是指–OH。
如本文中所使用，用語「鹵基(halo)」、「鹵素(halogen)」、及「鹵化物(halide)」是指氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、及碘(–I)。
如本文中所使用，用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指具有一或多個氫原子被一或多個鹵素原子置換之任何烷基。鹵烷基之非限制性實例包括
–CF3
、–CFH2
、–CF2
H、及類似物。
如本文中所使用，用語「芳基烷基(arylalkyl)」係指任何烷基，其中一或多個氫原子被芳基或雜芳基置換。芳基烷基之實例包括苄基(C6
H5
CH2
–)及類似物。
如本文中所使用，用語「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指烷基之任何羥基衍生物且包括具有一或多個氫原子被–OH基團置換之任何烷基。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指如上述之烷基且在該烷基上之一或多個氫原子經鹵基取代。該等基團之實例包括但不限於氟烷基，諸如氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及類似物。
用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指基團烷基–O–且在該烷基上之一或多個氫原子經鹵基（例如，–F、–Cl、–Br、及–I）取代且包括例如諸如三氟甲氧基及類似物之基團。
如本文中所使用之用語「經取代(substituted)」係指用官能基置換未經取代基團中之氫原子，且特別考慮之官能基包括親核基團（例如，–NH2
、–OH、–SH、–CN、等）、親電子基團（例如，C(O)OR、C(X)OH、等）、極性基團（例如，–OH）、非極性基團（例如，雜環、芳基、烷基、烯基、炔基、等）、離子基團（例如，–NH3 +
）、及鹵素（例如，–F、–Cl）、NHCOR、NHCONH2
、OCH2
COOH、OCH2
CONH2
、OCH2
CONHR、NHCH2
COOH、NHCH2
CONH2
、NHSO2
R、OCH2
-雜環、PO3
H、SO3
H、胺基酸、及其所有化學合理組合。再者，用語「經取代(substituted)」亦包括多個取代度，且當揭示或主張多個取代基時，該經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或主張之取代基部份取代。
除非以其他方式指示，否則在本文中未明確定義之取代基的命名係藉由命名官能性之末端部分隨後命名朝向連接點的相鄰官能性達成。例如，取代基「烷基芳基氧基羰基(alkylaryloxycarbonyl)」係指基團(烷基)–(芳基)–O–C(O)–。
至於在本文中揭示之含有一或多個取代基之任何基團，應理解該等基團不含有任何在空間上不實際及/或在合成上不可行之取代或取代模式。此外，主題化合物包括由這些化合物的取代所產生之所有立體化學異構物。
除了在本文之揭露之外，在某些實施例中，經取代之基團具有1個取代基、1或2個取代基、1、2、或3個取代基、或1、2、3、或4個取代基。
如本文中所使用，用語「投予(administration)」或「投予(administering)」主題化合物係指向需要治療之對象提供本發明之化合物。
如本文中所使用，關於如本文中所使用之配方、組成物或成分的用語「可接受的(acceptable)」是指對於所欲治療之對象的整體健康不具有持續的有害效應。
當指稱數字或數字範圍時，用語「約(about)」是指所指稱之數字或數字範圍係在實驗變異性以內（或在統計實驗誤差內）之近似值，且因此該數字或數字範圍可在例如所述數字或數字範圍的1%與10%之間變化。
如本文中所使用，用語「載劑(carrier)」係指促進在本文中描述之化合物併入細胞或組織中之化學化合物或藥劑。
如本文中所使用，用語「包含(comprise)」、「具有(have)」、及「包括(include)」係開放式連接動詞。這些動詞之一或多者之任何形式或時態諸如「包含(comprises、comprising)」、「具有(has、having)」、「包括(includes及including)」係開放式。例如，「包含(comprises)」、「具有(has)」、或「包括(includes)」一或多個部份之任何方法不限於僅具有該一或多個部份且亦涵蓋其他未列出之部份。
「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係自酸及戊烷脒類似物之鹼基所形成之鹽。該等鹽之實例包括酸加成鹽及鹼加成鹽，諸如無機酸鹽或有機酸鹽（例如，鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、過磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醣酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、撲酸鹽（雙羥萘酸鹽））、以及鋁、鈣、鋰、鎂、鈣、鈉、鋅、及二乙醇胺之鹽。應理解參照戊烷脒類似物或其醫藥上可接受之鹽包括在本文中揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽。該等醫藥上可接受之鹽之實例包括但不限於2-羥乙磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、及甲磺酸鹽。
如本文中所使用，用語「氫(hydrogen)」係指氫原子(–H)及氘（重氫、氫之非放射性同位素、D或2
H）。應理解本發明設想本揭露之所有分子的氘化化合物版本，其可藉由將氫原子存在之處的氫原子轉化成2
H合成。戊烷脒類似物
在一態樣中，提供了式(A)之化合物： 式 (A)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
p係0或1；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；
Y1
至Y10
各自獨立地係7
，其中Y1
至Y10
中之至少一者係N，惟當部份一起形成部份，一個Y1
至Y5
係N且Y8
至Y10
中之一者係N且剩餘Y1
至Y10
各自係CH時，則Y1
至Y5
與脒取代基一起形成異於由Y8
至Y10
所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環；
R1
及R2
各自獨立地係氫或鹵基，
或R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基，其中該環基係可選地經鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基取代，惟當R1
與R2
一起形成苯基，Z1
及Z2
兩者皆係O，且Y1
至Y5
中之一者係N且Y8
至Y10
中之一者係N且剩餘Y1
至Y10
各自係CH時，則Y1
至Y5
與脒取代基一起形成異於由Y8
至Y10
所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，
或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)。
在本文之說明中，應理解一部份之每個說明、變異、實施例或態樣可與其他部份之每個說明、變異、實施例或態樣組合，如同說明的各個及每個組合係特別且個別列出一般。例如，本文提供之關於式(A)或(I)至(VIII)之R的每個說明、變異、實施例或態樣可與Y、X、n、m、及/或p的每個說明、變異、實施例或態樣組合，如同各個及每個組合係特別且個別列出一般。亦應理解的是，式(A)或(I)至(VIII)之所有說明、變化、實施例或態樣當適用時相等地適用於在本文中詳述之其他式，且相等地描述如同所有式之各個及每個說明、變異、實施例或態樣係分開且個別地列出。例如，式(A)之所有說明、變化、實施例或態樣當適用時相等地適用於在本文中任何適用之式（諸如在本文中詳述之式(I)至(VIII)），且相等地描述如同所有式之各個及每個說明、變異、實施例或態樣係分開且個別地列出。
在一些實施例中，提供式(I)之雜芳基二脒化合物或其醫藥上可接受的鹽： 式 (I)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環（例如，）；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)。
在一實施例中，m
係1，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係0。在另一實施例中，m
係0，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係2。在另一實施例中，m
係2，且n
係1。在一實施例中，m
係2，且n
係2。在另一實施例中，m
係0，且n
係0。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由N、O、及S所組成之群組，其等之各者可選地經取代。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y8
。在另一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。
在一實施例中，Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、 8
係CR7
（例如，–CH）；Y2
係N；且Y3
及Y7
附接至脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7
係–CH；Y2
係N；且Y3
及Y8
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，其中m
係1，且n
係0。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、及 6
係–CH；Y3
及Y8
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，且其中m
係1，且n
係0。
在一實施例中，R1
及R2
獨立地係氫。在另一實施例中，R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。在一特定實施例中，R1
與R2
一起形成5員環烷基。在另一特定實施例中，R1
與R2
一起形成6員環烷基。在又一特定實施例中，R1
與R2
一起形成7員環烷基。
在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基。例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。
在一實施例中，R4
係氫。在另一實施例中，R4
係鹵基。在又一實施例中，R4
係環烷基。在又一實施例中，R4
係芳基。在又一實施例中，R4
係雜芳基。在一特定實施例中，R4
係苯基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。
在一些態樣中，本發明係關於具有式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (II)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
在一實施例中，m
係1，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係0。在另一實施例中，m
係0，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係2。在另一實施例中，m
係2，且n
係1。在一實施例中，m
係2，且n
係2。在另一實施例中，m
係0，且n
係0。
在一實施例中，兩個X皆係N。在另一實施例中，僅X係N或另一X係CR7
。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由N、O、及S所組成之群組，其等之各者可選地經取代。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，R1
及R2
獨立地係氫。在另一實施例中，R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。在一特定實施例中，R1
與R2
一起形成5員環烷基。在另一特定實施例中，R1
與R2
一起形成6員環烷基。在又一特定實施例中，R1
與R2
一起形成7員環烷基。在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基。例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R4
係氫。在另一實施例中，R4
係鹵基。在又一實施例中，R4
係環烷基。在又一實施例中，R4
係芳基。在又一實施例中，R4
係雜芳基。在一特定實施例中，R4
係苯基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。
在一態樣中，本發明係關於具有式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (III)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
在一實施例中，m
係1，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係0。在另一實施例中，m
係0，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係2。在另一實施例中，m
係2，且n
係1。在一實施例中，m
係2，且n
係2。在另一實施例中，m
係0，且n
係0。
在一實施例中，兩個X皆係N。在另一實施例中，僅X係N或另一X係CR7
。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由N、O、及S所組成之群組，其等之各者可選地經取代。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，R1
及R2
獨立地係氫。在另一實施例中，R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。在一特定實施例中，R1
與R2
一起形成5員環烷基。在另一特定實施例中，R1
與R2
一起形成6員環烷基。在又一特定實施例中，R1
與R2
一起形成7員環烷基。在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基。例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R4
係氫。在另一實施例中，R4
係鹵基。在又一實施例中，R4
係環烷基。在又一實施例中，R4
係芳基。在又一實施例中，R4
係雜芳基。在一特定實施例中，R4
係苯基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。
在一態樣中，本發明係關於具有式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (IV)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
在一實施例中，m
係1，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係0。在另一實施例中，m
係0，且n
係1。在另一實施例中，m
係1，且n
係2。在另一實施例中，m
係2，且n
係1。在一實施例中，m
係2，且n
係2。在另一實施例中，m
係0，且n
係0。
在一實施例中，兩個X皆係N。在另一實施例中，僅X係N或另一X係CR7
。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由N、O、及S所組成之群組，其等之各者可選地經取代。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，R1
及R2
獨立地係氫。在另一實施例中，R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。在一特定實施例中，R1
與R2
一起形成5員環烷基。在另一特定實施例中，R1
與R2
一起形成6員環烷基。在又一特定實施例中，R1
與R2
一起形成7員環烷基。在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基。例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R4
係氫。在另一實施例中，R4
係鹵基。在又一實施例中，R4
係環烷基。在又一實施例中，R4
係芳基。在又一實施例中，R4
係雜芳基。在一特定實施例中，R4
係苯基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。
在一態樣中，本發明係關於具有式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (V)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由可選地經取代之N、O、及S所組成之群組。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。在另一實施例中，Z1
及Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y8
。在另一實施例中，脒係獨立地附接在Y3
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。在又一實施例中，脒係獨立地附接在Y2
及Y7
。
在一實施例中，Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、 8
係CR7
（例如，–CH）；Y2
係N；且Y3
及Y7
附接至脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7
係–CH；Y2
係N；且Y3
及Y8
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。在另一實施例中，Y1 、 4 、 5 、及 6
係–CH；Y3
及Y8
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。
在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基。例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。在一實施例中，R8
獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。在一實施例中，R8
係氫。
在一態樣中，本發明係關於具有式(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (VI)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由可選地經取代之N、O、及S所組成之群組。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。在另一實施例中，Z1
及Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基，例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。在一實施例中，R8
獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。在一實施例中，R8
係氫。
在一態樣中，本發明係關於具有式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (VII)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；且
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由可選地經取代之N、O、及S所組成之群組。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基，例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。在一實施例中，R8
獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。在一實施例中，R8
係氫。
在一態樣中，本發明係關於具有式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式 (VIII)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
在一實施例中，Z1
或Z2
係獨立地選自由可選地經取代之N、O、及S所組成之群組。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。在又一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。在一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。在另一實施例中，Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。在另一實施例中，Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。在一實施例中，R3
係氫。在另一實施例中，R3
係烷基，例如，R3
可為甲基或乙基。在另一實施例中，R3
係環烷基。在另一實施例中，R3
係芳基。在又一實施例中，R3
係雜芳基。在一實施例中，R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。例如，R5
及R6
可為氫。在一實施例中，R7
獨立地係氫或鹵基。在一實施例中，R8
獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。在一實施例中，R8
係氫。
例示性化合物包括下列結構之化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
及
。方法
在本文中詳述之化合物及組成物，諸如含有本文提供之任何式的化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組成物，可用於本文提供之投予及治療方法。應理解在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物可採用在本文中詳述之任何式或其變異之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如包含向對象投予式(A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(II)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(III)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(IV)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(V)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(VI)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(VII)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用式(VIII)之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法、或醫藥組成物採用表I之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。因此，應理解在本文一實施例中詳述之任何方法或醫藥組成物包含式之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，諸如包含向對象投予化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。在一實施例中，在本文中詳述之任何方法或醫藥組成物包含式之化合物之醫藥上可接受之鹽，諸如包含向對象投予該化合物之醫藥上可接受之鹽之方法。
本文提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有此需要之對象投予在本文中描述之化合物。在一些實施例中，方法包含治療實質腫瘤。在一些實施例中，方法包含治療選自由肝癌、膽管癌、結腸癌、肝膽管癌、及腎癌所組成之群組的癌症。在一些實施例中，對象係人類。
在本文中描述之化合物及組成物可向有需要治療細胞增生病症諸如癌症之對象投予，特別是選自肝癌、膽管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳癌、腎癌、***癌、胃癌、結直腸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、卵巢癌、胰癌、神經元癌症、肺癌、子宮癌、白血病、或淋巴瘤之癌症。對象一般係經診斷為需要治療一或多種該等增生性病症之哺乳動物，且對象經常是人。方法包含投予有效量的至少一種本發明之化合物；可選地，化合物可與一或多種額外治療劑組合投予，特別是該治療劑已知可用於治療影響特定對象之癌症或增生性病症。所屬技術領域中具有通常知識者應理解，在本揭露中結直腸癌及結腸癌可互換使用且腎癌(kidney cancer)及腎癌(renal cancer)可互換使用。
本揭露之化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽通常係以治療有效量投予。用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」可指當向需要該化合物或其他療法之對象投予時必須且足以預防、減少、改善、治療或清除病況、或其風險之化合物或其他療法之量（或劑量）。實際向對象投予之化合物的量可由醫師或照護者依照相關情況判定，包括所欲治療之病況、所選的投予途徑、投予之化合物及其相對活性、個別患者的年齡、體重、反應、患者症狀的嚴重性、及類似者。因此，治療有效量可變化，例如，其可取決於對象的病況、對象的體重及年齡、疾病病況的嚴重性、投予方式及類似者而變化。
本揭露之化合物可藉由任何接受的具有類似效用之藥劑之投予模式投予，例如，藉由口服、皮膚、局部、皮內、鞘內、靜脈內、皮下、肌肉內、關節內、脊椎內或脊椎、鼻、表皮、直腸、***或經皮/經黏膜途徑。合適途徑將取決於所欲治療之病況的性質及嚴重性。口服投予可為本揭露之化合物的主要投予途徑，因為其通常展現增加的口服生體可用率以及增強的器官靶向性與減少活體內毒性之組合。然而，靜脈內(IV)投予可為本揭露之化合物的投予途徑。肌肉內(IM)投予可為本揭露之化合物的投予途徑。皮下、舌下、或經皮投予亦可被考慮為本揭露之化合物的投予途徑。舌下投予可使用適當的化合物配方來實施。亦可採用吸入投予的投予途徑，其使用適當的化合物配方且用於可受益於此途徑的癌症類型（例如肺癌）。
在具體實例中，本文提供之醫藥組成物可以每kg約0.1 mg至每kg約300 mg或至甚至每kg 500 mg之劑量口服投予至人類患者。在另一實施例中，本文提供之醫藥組成物可以每日約每kg 1 mg至約每kg 300 mg之劑量向人類患者口服投予。在另一具體實例中，本文提供之醫藥組成物可以每kg約1 mg至每kg約100m之劑量口服投予至人類患者。
對象可患有癌症。對象可為哺乳動物。對象可為患有癌症的人類患者。癌症實例包括但不限於腎上腺癌症、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、血液癌症、骨癌、腦腫瘤、乳癌、心血管系統癌症、子宮頸癌、結腸癌、消化系統癌症、內分泌系統癌症、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、膽囊癌、胃腸道腫瘤、腎癌、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、膽管癌、淋巴瘤、間皮瘤、肌肉系統癌症、骨髓發育不良症候群、骨髓瘤、鼻腔癌症、鼻咽癌、神經系統癌症、淋巴系統癌症、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰癌、陰莖癌、腦下垂體腫瘤、***癌、生殖系統癌症、呼吸系統癌症、肉瘤、唾液腺癌、骨骼系統癌症、皮膚癌、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、或***癌。在一實施例中，對象患有肝癌。在另一實施例中，對象患有膽管癌。在另一實施例中，對象患有肝膽管癌。在又一實施例中，對象患有腎癌。在又一實施例中，對象患有結腸癌。在又一實施例中，對象患有肺癌（例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌）。在又一實施例中，對象患有乳癌。在又一實施例中，對象患有卵巢癌。
癌症實例包括造成實質腫瘤的癌症以及不造成實質腫瘤的癌症。另外，在本文中提及之任何癌症可為原發性癌症（例如，根據首先開始生長之身體部位命名的癌症）或繼發性或轉移性癌症（例如，源自身體另一部位的癌症）。
在一些實施例中，本文提供抑制個體的癌細胞增生之方法，其包含向個體投予本文提供之化合物。在一些實施例中，至少約10%（包括例如約20%、約30%、約40%、約60%、約70%、約80%、約90%、或約100%中至少約任一者）的細胞增生受到抑制。在一些實施例中，實質腫瘤的增生受到抑制。在一些實施例中，肝癌細胞的增生受到抑制。在一些實施例中，結腸癌細胞的增生受到抑制。在一些實施例中，腎癌細胞的增生受到抑制。在一些實施例中，膽管癌細胞的增生受到抑制。
本文中亦提供抑制個體的腫瘤轉移之方法，其包含個體投予本文提供之化合物。在一些實施例中，至少約10%（包括例如約20%、約30%、約40%、約60%、約70%、約80%、約90%、或約100%中至少約任一者）的轉移受到抑制。在一些實施例中，肝癌的轉移受到抑制。在一些實施例中，結腸癌的轉移受到抑制。在一些實施例中，腎癌的轉移受到抑制。在一些實施例中，膽管癌的轉移受到抑制。在上述實施例中任一者中，轉移至淋巴結、肺、骨、或腦受到抑制。在上述實施例中任一者中，腫瘤轉移可在在治療之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週受到抑制。
在一些實施例中，方法包含減少個體的腫瘤大小及/或腫瘤負荷。在一些實施例中，腫瘤大小減少至少約10%（包括例如約20%、約30%、約40%、約60%、約70%、約80%、約90%、或約100%中至少約任一者）。在一些實施例中，腫瘤係肝癌。在一些實施例中，腫瘤係腎癌。在一些實施例中，腫瘤係結腸癌。在一些實施例中，腫瘤係膽管癌。
在一些實施例中，方法包含延長個體的無進展存活期。在一些實施例中，該方法將至疾病進展的時間延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週中任一者。在一些實施例中，個體具有實質腫瘤。在一些實施例中，個體具有肝癌。在一些實施例中，個體具有腎癌。在一些實施例中，個體具有結腸癌。在一些實施例中，個體具有膽管癌。
在一些實施例中，方法包含減輕具有癌症之個體的一或多個症狀。在一些實施例中，個體具有實質腫瘤。在一些實施例中，個體具有肝癌。在一些實施例中，個體具有腎癌。在一些實施例中，個體具有結腸癌。在一些實施例中，個體具有膽管癌。
在一些實施例中，方法包含改善具有癌症之個體的生活品質。在一些實施例中，個體具有實質腫瘤。在一些實施例中，個體具有肝癌。在一些實施例中，個體具有腎癌。在一些實施例中，個體具有結腸癌。在一些實施例中，個體具有膽管癌。
在一些實施例中，方法導致具有癌症之患者的客觀反應（諸如部分反應或完全反應）。在一些實施例中，個體具有實質腫瘤。在一些實施例中，個體具有肝癌。在一些實施例中，個體具有腎癌。在一些實施例中，個體具有結腸癌。在一些實施例中，個體具有膽管癌。
在一些實施例中，本發明之化合物不被細胞色素P-450代謝，導致相較於現存治療減少毒性，特別是肝毒性。因此，在一些實施例中，本文提供治療個體的癌症之方法，其中個體具有減少的肝功能。在一些實施例中，個體具有B級或C級的Child-Pugh分數。
在一些實施例中，本方法導致具有肝癌之個體的一或多個肝臟損害或腫瘤負荷標誌降低。在一些實施例中，方法導致一或多個丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、或鹼性磷酸鹽(ALP)的量減少。在一些實施例中，肝臟損害標誌的量減少至少約5%（諸如約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、或約90%）。
本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以例如下列劑量向患有癌症之對象（例如，人類患者）經例如口服、靜脈內或皮下投予：約每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、約每kg 300 mg、約每kg 350 mg、約每kg 400 mg、約每kg 450 mg、約每kg 500 mg、或約每kg 600 mg。
在一實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以例如下列劑量經口服投予：約每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、約每kg 300 mg、約每kg 350 mg、約每kg 400 mg、約每kg 450 mg、約每kg 500 mg、或約每kg 600 mg。
在一實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以例如下列劑量經靜脈內投予：每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 25 mg、約每kg 30 mg、約每kg 35 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、或約每kg 300 mg。
在一實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以例如下列劑量經皮下投予：每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、或約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、或約每kg 300 mg。
在一實施例中，本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽可以例如下列劑量向患有肝癌之對象經口服投予：約每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg。
投予可為一天三次、一天二次、一天一次、二天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一週一次、十天一次、或二週一次。投予亦可包括介於投予之間約1天至約7天的（多個）給藥假期。組合療法
本文提供之本揭露描述藉由向對象投予至少一種本揭露之化合物來治療對象的癌症之方法。在本文中揭示之方法可進一步包含向對象投予式(I)至(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種額外抗癌劑之組合，其中該經組合之組成物可作為共配方或分開投予。
在某些具體實施例中，可一次向對象投予本揭露之超過一種化合物。在一些實施例中，組合中的本揭露之二種化合物可協同或加成作用，且可以相較於單獨投予時較少的量使用任一化合物。
在一些實施例中，在本文中揭示之化合物及/或其醫藥組成物係與另一治療劑的投予同時投予。例如，在本文中揭示之化合物及/或其醫藥組成物可與另一治療劑一起投予。在其他實施例中，在本文中揭示之化合物及/或其醫藥組成物係在其他治療劑的投予之前或之後投予。
在組合療法中，用於組合療法之（多個）額外治療劑可為抗癌劑，諸如依扥泊苷(etoposide)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、蒽環、及紫杉醇(taxol)。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指
如式(I)至(VIII)之戊烷脒類似物、或其醫藥上可接受之鹽的量。根據本發明投予之化合物的劑量將依照病例的具體情況判定，包括例如投予之化合物、投予途徑、患者病況、癌症期別及組合療法使用之抗癌藥物的物理性質。
對於向對象投予而言，戊烷脒類似物或其醫藥上可接受之鹽一般係調配成醫藥組成物及醫藥上可接受之載劑。在製造及儲存條件下，治療組成物一般係無菌且適當穩定的。
有許多類型的抗癌作法可搭配戊烷脒類似物、或其醫藥上可接受之鹽使用，例如，化學治療劑、生物藥劑、放射、及手術之治療。本發明之方法可採用這些作法以治療這些方案用於所屬技術領域中所治療之相同類型的癌症。此外，這些作法可根據類似於其等在所屬技術領域中之用途已知之參數（例如，方案及劑量）進行。
數種不同類型之化學治療劑包括例如，抗代謝劑、抗生素、烷化劑、植物生物鹼、激素劑、抗凝血劑、抗血栓藥、及其他天然產物等等可搭配在本文中揭示之戊烷脒類似物使用。
許多用於投予抗癌藥物之作法係所屬技術領域中已知，且可輕易調適以用於本發明。較佳投予途徑係用於組合療法的口服投予。針對全身性投予，藥物可藉由例如靜脈注射或輸注（連續或推注）投予。該等投予之適當排程及給藥可由所屬技術領域中具有通常知識者基於例如動物的臨床前研究及人類的臨床研究（例如，第I期研究）來輕易判定。許多用於投予化學治療劑之方案涉及例如，靜脈內投予藥物（或多種藥物），隨後在一段期間（例如，1至4週）後重複此治療，在此期間患者從治療的任何不良反應恢復。所欲的是每次投予使用兩種藥物，或替代地使一些（或所有）治療僅包括一種藥物。醫藥配方
本揭露之化合物可藉由任何接受的具有類似效用之藥劑之投予模式投予，例如，藉由口服、皮膚、局部、皮內、鞘內、靜脈內、皮下、肌肉內、關節內、脊椎內或脊椎、鼻、表皮、或經皮/經黏膜吸入途徑。
在一具體實例中，醫藥組成物可經口服投予至患者。在另一具體實例中，包含戊烷脒或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物可經靜脈內（例如注射或輸注）投予至患者。在另一具體實例中，醫藥組成物可經肌肉內投予至患者。在具體實例中，醫藥組成物可經鼻投予至患者。醫藥組成物（例如，用於口服投予或用於吸入、注射、輸注、皮下遞送、肌肉內遞送、腹膜內遞送、舌下遞送、或其他方法）可為液體的形式。液體醫藥組成物可包括例如下列一或多者：無菌稀釋劑，諸如水、鹽水溶液，較佳地生理鹽水、Ringer氏溶液、等張氯化鈉、可作為溶劑或懸浮介質之不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑；抗氧化劑；螯合劑；緩衝劑及用於調整滲性之劑諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組成物可被包封於安瓿、丟棄式注射器或以玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。使用生理鹽水係較佳的，且注射用醫藥組成物較佳係無菌的。液體醫藥組成物經口服遞送。
包含式(I)至(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物可經調配為持續釋放或緩釋（亦稱為定時釋放或控制釋放）。該等組成物可使用廣為周知之技術製備，且藉由例如，口服、直腸、皮內、或皮下植入、或藉由植入所欲目標位點來投予。持續釋放配方可含有分散於載劑基質中及/或包含於被速率控制膜所環繞之貯槽內之化合物。用於該等配方中之賦形劑係生物可相容的，且為可生物降解的；較佳地，配方提供相對恆定量的活性組分釋放。賦形劑之非限制性實例包括水、醇、甘油、聚葡萄胺糖、藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、及二甲亞碸(DMSO)。持續釋放配方內所含有之化合物的量取決於植入部位、釋放速率及預期釋放期間、及所欲治療或預防之病況、疾病或病症的性質。
包含一或多種戊烷脒類似物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物經過一段時間可為有效。在一些情況下，醫藥組成物可有效達一或多天。在一些情況下，醫藥組成物之療效的持續時間係在一段長時間內。在一些情況下，醫藥組成物之療效可為大於2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、或1個月。
在製造包含一或多種戊烷脒類似物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物中，活性成分可藉由賦形劑稀釋。合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、PEG、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、無菌鹽水、漿料、及甲基纖維素。本揭露之組成物可經調配以藉由採用所屬技術領域中已知之程序投予至患者後提供活性成分的快速、持續、或延遲釋放。在一些情況下，包含戊烷脒之醫藥組成物或其醫藥上可接受之鹽可包含賦形劑，該賦形劑可提供長期保存性、增量含有有效活性成分之配方、促進藥物吸收、減少黏度、添加調味、或增強醫藥組成物之溶解度。
在一些情況下，包含戊烷脒類似物之醫藥組成物或其醫藥上可接受之鹽可包含醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延緩劑、及生理上可相容之類似物。較佳地，載劑係適用於口服投予。活性化合物可經材料塗佈以保護該化合物不受可使化合物去活化之酸及其他天然條件之作用。載劑可適用於腸胃外（例如，靜脈內、肌肉內、皮下、鞘內）投予（例如藉由注射或輸注）。
本發明亦設想調配式(I)至(VIII)之化合物之醫藥上可接受之鹽。一般來說，醫藥鹽可包括但不包括鹽及鹼加成鹽（例如，鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、過磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醣酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、撲酸鹽（雙羥萘酸鹽））、以及鋁、鈣、鋰、鎂、鈣、鈉、鋅、及二乙醇胺之鹽。
本發明進一步藉由下列實例說明，其不應解讀為進一步限制。在本申請案全文中引用的所有參考文獻、專利及公開專利申請案的內容，以及本文提供的圖式及序列附錄係以引用方式全文明示併入本文中。實例
戊烷脒類似物的設計及合成（見表1）使用以下進一步描述之合成方法進行。 式 (I)
一般資訊
1
H NMR光譜及13
C NMR光譜係記錄於Varian 400 MHz或Bruker Avance III 500 MHz光譜儀上。除非另有說明，否則光譜參照殘餘氯仿(δ 7.26,1
H)、DMSO (δ 2.54,1
H)或甲醇(δ 3.34,1
H)。化學位移係以ppm (δ)記述；多重性係藉由s（單峰）、d（雙重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、quint（五重峰）、sext（六重峰）、m（多重峰）及br（寬）來指示。偶合常數(J
)係以赫茲記述。矽膠層析法使用Teledyne Isco CombiFlash®
Rf+儀器執行，其使用Hi-Purit矽石急速管匣(National Chromatography Inco)或RediSep Rf Gold C18管匣(Teledyne Isco)。分析型HPLC係於具有光電二極體陣列偵測器之Waters ACQUITY UPLC上執行，且使用Waters ACQUITY BEH Shield RPC18 (2.1 × 50 mm, 1.7 µm)管柱。分析型LCMS係於具有Waters 3100質量偵測器之Waters ACQUITY UPLC上執行。掌性HPLC係於具有光電二極體陣列偵測器之Waters Alliance e2695上執行，其使用Daicel Chiralpak®
AD-H、Chiralpak®
IA、Chiralpak®
IB、Chiralpak®
IC、Chiralcel®
OD-H或Chiralcel®
OJ-H管柱。旋光度係於Jasco P-2000數位偏光計上獲得且記述為[α]D T
溫度(T)、濃度(c
= g/100 mL)及溶劑。除非另有指明，否則以收到時的狀態使用市售可得之試劑及溶劑。表 1. 雜芳基戊烷脒類似物
實例 1
製備5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 1 步驟 1
| Cmpd編號 | 結構 | 名稱 | 人類微粒體CL速率 (uL/min/mg) |
| 1 | | 5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 13.6 |
| 2 | | 6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺 | 9.8 |
| 3 | | 5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺 | N/A |
| 4 | | 5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡 | N/A |
| 5 | | 5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 3.9 |
| 6 | | 5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 8.1 |
| 7 | | 5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡 | N/A |
| 8 | | 6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺 | 11 |
| 9 | | 5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺 | 13 |
| 10 | | 6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺 | N/A |
| 11 | | 5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 5.2 |
| 12 | | 4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈 | 7.5 |
| 13 | | 5-(((1r, 4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 11 |
| 14 | | 5-(((1s, 4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 15.3 |
| 15 | | 4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 3.2 |
| 16 | | 5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺 | 4.6 |
| 17 | | 5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺 | 8.1 |
| 18 | | 5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]環己基]乙基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺 | 9.5 |
| 19 | | 4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺 | 27.7 |
在4-羥基苯甲腈(10 g, 0.08 mol, 1eq.
)於丙酮(120 mL)中之攪拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(95.72 g, 0.42 mol, 5eq.
)及碳酸鉀(23.21 g, 0.16 mol, 2eq.
)。接著將反應混合物在70℃下攪拌2 h。藉由TLC-LC-MS監測反應混合物。將反應混合物用水(500 mL)稀釋並用EtOAC (2 × 800 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由玻璃管柱純化以提供4-((5-溴戊基)苯甲腈(15 g, 66.94%)。
分析資料
LC-MS: 268([M+1])+ 步驟 2
在4-((5-溴戊基)苯甲腈(0.52 g, 4.33 mmol, 1eq.
)於丙酮(5 mL)中之攪拌溶液中在70℃下添加化合物5-羥基2-氰吡啶(1.15 g, 4.33 mmol, 1eq.
)及碳酸鉀(1.19 g, 8.66 mmol, 2eq.
)達2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應混合物。將反應混合物用水(80 mL)稀釋並用EtOAC (400 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由組合快速層析法純化以提供5-((5-(氰基苯氧基)戊基)氧基)2-氰吡啶(0.6 g, 45.11%)。分析資料 LCMS: 308([M+1])+ 步驟 3
在NH4
Cl (0.27 g, 0.65 mmol, 8eq.
)於甲苯(5 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加三甲鋁(0.27 g, 5.21 mmol, 8eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌10 min，隨後在RT下攪拌15 min。在此溶液中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)2-氰吡啶(0.2 g, 0.65 mmol 1eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15 min。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在其中在冰冷卻條件下添加甲醇(5 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30 min。將反應混合物用1N HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 20 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以得到粗產物，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將游離鹼材料溶解於1.25 N HCl於乙醇(5 mL)中。在減壓下移除乙醇給出固體，其在冷凍乾燥後給出呈二鹽酸鹽之白色固體5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺(0.18 g, 84.68%)。分析資料 LCMS: 342 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.35 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)。實例 2
製備6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺
化合物 2 步驟 1
在NaH (0.28 g, 7.21 mmol, 2.0eq
.)於DMF (6 mL)中之攪拌懸浮液中在0℃下添加戊烷-1,5-二醇(0.37 g, 3.62 mmol, 1eq
.)。允許反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著將6-氯菸鹼甲腈(0.35 g, 2.52 mmol, 1eq
.)添加至反應混合物。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始材料消耗之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由組合快速層析法純化以提供6-((5-羥基戊基)氧基)菸鹼甲腈(0.50 g, 67.02%)，其係用於下一步驟。分析資料 LCMS:
207[M+1]+ 步驟 2
在6-((5-羥基戊基)氧基)菸鹼甲腈(0.15 g, 0.72 mmol, 1.0eq
.)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (0.005 g, 1.45 mmol)並允許混合物在0℃下攪拌10分鐘。在此混合物中在0℃下添加4-氟苯甲腈(0.10 g, 0.87 mmol, 1.2eq
.)並允許反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在起始材料消耗之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以提供粗產物6-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼甲腈(0.18 g, 80.71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。分析資料 LCMS:
308[M+1]+ 步驟 3
在NH4
Cl (0.19 g, 3.66 mmol, 8.0eq
)於甲苯(5 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加三甲鋁(1.83 mL, 3.66 mmol, 8.0eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加6-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼甲腈(0.14 g, 0.45 mmol, 1.0eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在冰冷卻條件下添加甲醇(5 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(3 × 20 mL, 20%)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗製物(0.11 g)，其藉由逆相HPLC純化以提供呈二甲酸鹽之6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，將溶劑在減壓下蒸發以得到固體，其在冷凍乾燥後提供呈二鹽酸鹽之6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺(0.02 g, 11.17%)。分析資料 LCMS:
342 [M+1]+ 1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (brs, 2H), 9.18 (brs, 2H), 8.95 (brs, 2H), 8.78 (brs, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.50-1.65 (m, 2H)。實例 3
製備5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺
化合物 3 步驟 1
在4-羥基苯甲腈(10 g, 0.08 mol, 1.0eq.
)於丙酮(120 mL)中之攪拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(95.72 g, 0.42 mol, 5.0eq.
)及碳酸鉀(23.21 g, 0.16 mol, 2.0eq.
)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h；藉由TLC及LC-MS監測。將反應混合物用水(2 × 500 mL)稀釋並用EtOAC (2 × 800 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由玻璃管柱純化以提供4-((5-溴戊基)氧基)苯甲腈(15 g, 66.94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。分析資料 LCMS:
268 [M+1]]+ 步驟 2
在5-羥基嘧啶-2-甲腈(0.3 g, 2.47 mmol, 1.0eq.
)於丙酮(10 mL)中之攪拌溶液中在70℃下添加化合物4-((5-溴戊基)氧基)苯甲腈(0.79 g, 2.97 mmol, 1.2eq.
)及碳酸鉀(0.68 g, 4.95 mmol, 2.0eq.
)達2 h。藉由TLC及LCMS監測反應混合物。將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAC (3 × 40 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由組合快速層析法純化以提供5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.2 g, 32.76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。分析資料 LCMS
: 309 [M+1]+ 步驟 3
在NH4
Cl (0.34 g, 6.49 mmol, 8.0eq.
)於甲苯(5 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加三甲鋁(3.2 mL, 6.49 mmol, 8.0eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.25 g, 0.81 mmol, 1.0eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15 min。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT且在冰冷卻條件下添加甲醇(5 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30 min。將反應混合物用1N HCL (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(3 × 20 mL, 20%)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗材料(0.260 g)，其藉由逆相HPLC純化以提供呈二甲酸鹽之4-((5-((3-胺基苯并[d]異噁唑-6-基)氧基)戊基)氧基)苯醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，將溶劑在減壓下蒸發以獲得固體，其在冷凍乾燥後提供呈二鹽酸鹽之5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺(0.01 g, 5.36%)。分析資料 LCMS:
343 ([M+1])+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.53 (br. s., 2H), 9.30 (br. s., 2H), 9.15 (br. s., 2H), 8.82 (s, 2H), 8.78 (br. s., 2H), 7.82 (d,J
= 8.33 Hz, 2H), 7.16 (d,J
= 8.33 Hz, 2H), 4.35 (t,J
= 6.14 Hz, 2H), 4.13 (t,J
= 6.36 Hz, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 4H), 1.61 (br. s., 2H)。實例 4
製備5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺
化合物 4 步驟 1
在戊烷-1,5-二醇(0.86 g, 8.26 mmol, 1eq.
)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (0.33 g, 8.26 mmol,1eq.
)，允許反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。在此溶液中添加4-氟苯甲腈(1 g, 8.26 mmol, 1eq.
)並允許反應混合物在60℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始材料消耗之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供4-((5-羥基戊基)氧基)苯甲腈(0.8 g, 47.33%)。分析資料 LCMS:
206 [M+1]+ 步驟 2
在4-((5-羥基戊基)氧基)苯甲腈(0.5 g, 2.43 mmol, 1eq.
)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (0.117 g, 2.92 mmol, 1.2eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，在該時間後添加5-氯吡-2-甲腈(0.306 g, 2.19 mmol, 0.9eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始材料消耗之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-甲腈(0.4 g, 53.26%)。分析資料 LCMS:
309 [M+1]+ 步驟 3
在氯化銨(555 mg, 10.39 mmol, 8eq.
)於甲苯(5 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(5.2 mL, 10.39 mmol, 8eq.
)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加5-((5-(4-氰基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-甲腈(400 mg, 1.30 mmol, 1eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用3 M aq.HCl (25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (20 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯之1:5混合物之溶液(3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗材料，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl (5 mL)中，將溶液在真空下濃縮及冷凍乾燥以提供呈二HCl鹽之5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺(50 mg, 11.26%)。分析資料 LCMS:
343 [M+1]+ 1
H NMR (400MHz
, DMSO-d6
) 9.45(bs,2H), 9.20(bs,2H), 9.15(bs,2H), 9.07(s,1H), 8.80(bs,2H),8.49(s,1H), 7.80(d,4H), 7.17(d,4H), 4.42(t,2H), 4.08(t,4H), 1.70-1.90(m,4H), 1.50-1.65(m,2H)。實例 5
製備5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 5 步驟 1
在4-羥基苯甲腈(1 g, 8.39 mmol, 1eq
.)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(2.32 g, 16.78 mmol, 2eq.
)及1,4-二溴丁烷(7.25 g, 33.56 mmol, 4eq.
)並允許反應混合物在回流下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在起始材料消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將獲得的粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷之Combi-Flash純化以提供4-(4-溴丁氧基)苯甲腈(1.5 g, 70.42%)。分析資料 LCMS:
255 [M+1]+ 步驟 2
在6-羥基菸鹼甲腈(0.2 g, 1.65 mmol, 1eq
)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(0.57 g, 4.162 mmol, 2.5eq
)及4-(4-溴丁氧基)苯甲腈(0.50 g, 1.99 mmol, 1.2eq
)並允許反應混合物在70℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物冷卻至RT、用水(150 mL)稀釋並允許在RT下攪拌10分鐘。將沉澱物過濾並在真空下乾燥以提供5-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)2-氰吡啶(0.3 g, 61.47%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。分析資料 LCMS:
294 [M+1]+ 步驟 3
在氯化銨(370 mg, 6.81 mmol, 8 eq)於甲苯(8 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(3.41 mL, 6.81 mmol, 8eq.
)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加5-(4-(4-氰基苯氧基)丁氧基)2-氰吡啶(250 mg, 0.85 mmol)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用3 M aq.HCl (25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (20 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯之1:5混合物之溶液(3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗製物，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl (5 mL)中，將溶液在真空下濃縮並冷凍乾燥以提供呈二-HCl鹽之5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺(80 mg, 28.77%)。分析資料 LCMS
328 [M+1]1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ
9.41 (brs, 2H), 9.20 (brs, 2H), 9.16 (brs, 2H), 8.85 (brs, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 4H)。實例 6
製備5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 6 步驟 1
在4-羥基苯甲腈(1.0 g, 8.40 mmol, 1eq.
)於丙酮(20 mL)中之溶液中在惰性氣氛下在室溫下依序添加K2
CO3
(2.3 g, 16.80 mmol, 2eq.
)及(E)-1,4-二溴丁-2-烯(5.4 g, 25.21 mmol, 3eq.
)。將所得混合物在回流溫度下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑給出固體，將其用醚及戊烷研磨成(E)-4-((4-溴丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(1.68 g, 80%)。分析資料 LCMS:
253 [M+1]+ 步驟 2
在5-羥基2-氰吡啶(0.2 g, 1.66 mmol, 1eq.
)於丙酮(20 mL)中之溶液中在惰性氣氛下在室溫下依序添加K2
CO3
(0.46 g, 3.2 mmol, 2eq.
)及(E)-4-((4-溴丁-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(0.5 g, 1.99 mmol, 0.5eq.
)。將所得混合物在回流溫度下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑給出固體，將其用醚及戊烷研磨成(E)-5-((4-(4-異氰基苯氧基)丁-2-烯-1-基)氧基)2-氰吡啶(0.25 g, 51%)。分析資料 LCMS:
292 [M+1]+ 步驟 3
在氯化銨(0.54 g, 10.13 mmol, 8eq.
)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(5 mL, 10.13 mmol, 8eq.
)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在室溫下攪拌15分鐘。在此混合物中添加(E)-5-((4-(4-異氰基苯氧基)丁-2-烯-1-基)氧基)2-氰吡啶(0.37 g, 1.267 mmol, 1eq.
)並允許反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用3 M aq.HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗製物，其藉由逆相HPLC純化為呈游離鹼之5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl (5 mL)中，將溶液在真空下濃縮並冷凍乾燥以提供呈二-HCl鹽之5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺(0.05 g, 12.07%)。分析資料 LCMS:
326 [M+1]1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (brs, 2H), 9.08 (brs, 2H), 8.82 (brs, 2H), 8.53 (brs, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.17 (brs, 2H), 4.82 (brs, 2H), 4.74 (brs, 2H)。實例 7
製備5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-羧醯亞胺醯胺)
化合物 7 步驟 1
在戊烷-1,5-二醇(0.22 g, 2.15 mmol, 1eq.
)於THF (10 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (0.26 g, 6.44 mmol, 3.0eq.
)並允許反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。在此溶液中添加5-氯吡-2-甲腈(0.30 g, 2.14 mmol, 3.0eq.
)並允許所得混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗產物。將粗產物藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5,5’-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-甲腈) (0.36 g, 53.81%)。分析資料 LCMS:
311 [M+1]]+ 步驟 2
在NH4
Cl (1.10 g, 20.64 mmol, 16eq.
)於甲苯(10 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加三甲鋁(10.32 mL, 20.64 mmol, 16eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加5,5’-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-甲腈(0.40 g, 1.29 mmol, 1.0eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在冰冷卻下添加甲醇(5 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N HCL (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 20 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗產物(0.35 g)，其藉由逆相HPLC純化以提供呈二甲酸鹽之5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-羧醯亞胺醯胺)5-5-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，之後將溶劑在減壓下蒸發。將獲得之固體冷凍乾燥以提供呈二鹽酸鹽之5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-羧醯亞胺醯胺) (0.08 g, 13.25%)。分析資料 LCMS:
345 ([M+1])+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.52 (brs, 4H), 9.24 (brs, 4H), 9.05 - 9.12 (brs, 2H), 8.52 (brs, 2H), 4.47 (t, 4H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.55 - 1.65 (m, 2H)。實例 8
製備6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 8 步驟 1
在庚-1,6-二炔(0.30 g, 3.26 mmol, 1.0eq.
)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加6-溴2-氰吡啶(1.8 g, 9.38 mmol, 3.0eq.
)、三乙胺(1.37 mL, 9.38 mmol, 3.0eq
.)及CuI (62 mg, 0.32 mmol, 0.1eq.
)。將所得反應混合物藉由用氮吹掃20分鐘去氧。在此混合物中添加(Ph3
P)4
Pd (0.188 g, 0.163 mmol, 0.05eq
.)並將反應混合物再次藉由用氮吹掃10分鐘去氧。允許反應混合物在60℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物冷卻至RT、用水稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發以提供粗製物，其係在Combi-Flash上在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二2-氰吡啶(400 mg, 40.40%)。分析資料 LCMS
: 297 [M+1]+ 步驟 2
在6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二2-氰吡啶(0.3 g, 1.01 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)及甲醇(10 mL)之溶液中之攪拌懸浮液中添加Pt/O2
(40 mg)。允許反應混合物在RT下在氫氣氛下攪拌2 h。藉由TLC及1
H NMR監測反應進展。在完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾並將床用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將濾液在減壓下蒸發以提供粗製物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以獲得6,6'-(庚烷-1,7-二基)二2-氰吡啶(250 mg, 82.50%)。分析資料 LCMS
: 305 [M+1]+ 步驟 3
在NH4
Cl (0.32 g, 6.052 mmol, 8eq.
)於甲苯(8 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加2M三甲鋁之甲苯溶液(3 mL, 6.052 mmol, 8eq
.)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加6,6'-(庚烷-1,7-二基)二2-氰吡啶(0.230 g, 0.75 mmol, 1.0eq
.)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在其中在冰冷卻下添加甲醇(5 mL)，接著允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 20 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗產物(0.3 g)，其藉由逆相HPLC純化以獲得呈二甲酸鹽之6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，將溶劑在減壓下蒸發並將獲得之材料冷凍乾燥以提供呈二鹽酸鹽之6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺(0.06 g, 21.89%)。分析資料 LCMS
: 339 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
9.50 (brs, 8H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.60 (brs, 2H), 2.82 (t, 4H), 1.78-1.63 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 6H)。實例 9
製備5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺
化合物 9 步驟 1
在庚-1,6-二炔(0.1 g, 1.089 mmol, 1.0eq
.)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加甲基5-溴菸鹼酸酯(0.69 g, 3.62 mmol, 3.0eq
.)、三乙胺(0.45 mL, 3.26 mmol, 3.0eq
.)及CuI (20 mg, 0.108 mmol, 0.1eq
.)。將所得反應混合物藉由用N2
吹掃20分鐘去氧。接著添加Pd(PPh3
)4
(62 mg, 0.0544 mmol, 0.05eq
.)並再次將反應混合物藉由用氮吹掃10分鐘去氧。允許反應混合物在70℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，使反應混合物回復至RT、用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發以提供粗材料，其藉由管柱層析法在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供二甲基5,5'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二菸鹼酸酯(180 mg, 45.80%)。分析資料 LCMS
: 343.4 [M+1]+ 步驟 2
在二甲基5,5'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.18 g, 0.593 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌懸浮液中添加Pd-C
(150 mg)。允許反應混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌2 h。藉由TLC及1
H NMR監測反應進展。在完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾並將床用乙酸乙酯(20 mL)洗滌並將濾液在減壓下蒸發以提供粗材料，其藉由管柱層析法在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供二甲基5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼酸酯(120 mg, 65.57%)。步驟 3
在NH4
Cl (0.15 g, 2.91 mmol, 8eq.
)於甲苯(5 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加2M三甲鋁之甲苯溶液(1.45 mL, 2.909 mmol, 8eq
.)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加二甲基5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.12 g, 0.363 mmol, 1.0eq.
)並允許反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在其中在冰冷卻下添加甲醇(3 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 20 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗製物(0.3 g)，其藉由逆相HPLC純化以提供呈二甲酸鹽之5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，將溶劑在減壓下蒸發以提供固體，將其冷凍乾燥以提供呈二鹽酸鹽之5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺(0.022 g, 14.59%)。分析資料 LCMS
: 339.3 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ
9.55 (brs, 4H), 9.25 (brs, 4H), 8.81 (s, 2H), 8.75 (s, 2H), 8.08 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 6H)。實例 10
製備6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺
化合物 10 步驟 1
在庚-1,6-二炔(0.25 g, 2.71 mmol, 1.0eq
.)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加甲基6-溴菸鹼酸酯(1.46 g, 6.79 mmol, 2.5eq
.)、三乙胺(1.14 mL, 8.13 mmol, 3.0eq
.)及CuI (52 mg, 0.271 mmol, 0.1eq
.)並將所得混合物藉由用N2
吹掃20分鐘去氧。在此混合物中添加Pd(PPh3
)4
(156 mg, 0.135 mmol, 0.05eq
.)並再次將反應混合物藉由用N2
吹掃10分鐘去氧。允許反應混合物在60℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，使反應混合物回復至室溫、用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 35 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發以提供粗產物，其藉由管柱層析法在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供二甲基6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.95 g, 96.93%)。分析資料 LCMS
: 363.3 [M+1]+ 步驟 2
在二甲基6,6'-(庚-1,6-二炔-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.95 g, 2.76 mmol)於甲醇(15 mL)及乙酸乙酯(5 mL)中之攪拌懸浮液中添加Pd-C
(1 g)。允許反應混合物在RT下在氫氣氛下攪拌2 h。藉由TLC及1
H NMR監測反應進展。在完成後，將混合物透過矽藻土床過濾，將床用乙酸乙酯(50 mL)洗滌並將濾液在減壓下蒸發以提供粗製物，其藉由管柱層析法在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供二甲基6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.6 g, 61.79%)。步驟 3
在NH4
Cl (0.19 g, 3.51 mmol, 10eq.
)於甲苯(7 mL)中之0℃攪拌懸浮液中添加2M三甲鋁之甲苯溶液(1.75 mL, 3.51 mmol, 10eq.
)。允許反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此溶液中添加二甲基6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼酸酯(0.13 g, 0.351 mmol, 1.0eq.
)並允許反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在回流下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT並在其中在冰冷卻條件下添加甲醇(5 mL)並允許反應混合物在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N HCl (30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。將水層用1N NaOH溶液(25 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯(20%, 3 × 60 mL)萃取。將分離之有機層用無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮以提供粗製物(0.3 g)，其藉由逆相HPLC純化以獲得呈二甲酸鹽之5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(8 mL)中，將溶劑在減壓下蒸發以提供固體，其在冷凍乾燥後提供呈二鹽酸鹽之6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺(0.012 g, 10.16%)。分析資料 LCMS
: 339.2 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
9.30 - 9.44 (brs, 4 H), 8.97 - 9.13 (brs, 4 H), 8.81 - 8.92 (s, 2 H), 8.01 - 8.23 (m, 2 H), 7.39 - 7.63 (m, 2 H), 2.75 - 2.93 (m, 4 H), 1.60 - 1.78 (m, 4 H), 1.23 - 1.46 (m, 6 H)。實例 11
製備5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 11 步驟 1
在3-羥基苯甲腈(2.0 g, 16.78 mmol, 1.0eq.
)於丙酮(20 mL)中之攪拌溶液中添加1,5-二溴戊烷(11.58 g, 3.0eq.
)及K2
CO3
(4.41 g, 31.95 mmol, 2eq.
)並將反應混合物在80℃
下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物過濾並將固體用丙酮(20 mL)洗滌。在減壓下移除丙酮提供油狀殘餘物，其藉由管柱層析法在使用矽膠使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供3-(5-溴戊基氧基)苯甲腈(3 g, 66.66%)。分析資料 LCMS
: 268 [M+1]+ 步驟 2
在5-羥基吡啶-2-甲腈(0.2 g, 1.66 mmol, 1eq.
)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加3-(5-溴戊基氧基)苯甲腈(0.49 g, 1.83 mmol, 1.1eq.
)及K2
CO3
(0.343 g, 2.49 mmol, 1.5eq.
)並將反應混合物在80℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下蒸發至乾以提供殘餘物，其藉由Comb-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)2-氰吡啶(0.3 g, 58.61%)。分析資料 LCMS
: 308 [M+1]+ 步驟 3
在NH4
Cl (0.522 g, 9.76 mmol, 10eq
.)於甲苯(10 mL)中之0℃攪拌懸浮液中在氮下逐滴添加三甲鋁(4.88 ml, 9.76 mmol, 10eq
.)並將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中在0℃下添加5-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(1.0 g, 3.25 mmol, 1.0eq.
)並將反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在120℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、藉由在0℃下逐滴添加甲醇(5 mL)淬熄，接著允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用3M aq.HCl溶液(50 mL)酸化並用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層分離並將水層使用5N NaOH溶液(50 mL)鹼化並用20%乙醇-乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發至乾。將殘餘物藉由甲苯共沸物完全乾燥。殘餘物研磨50%乙醇-乙酸乙酯混合物(2 × 50 mL)並藉由過濾移除固體。將濾液蒸發以提供粗製物，其藉由逆相HPLC純化以提供5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺游離鹼。將此固體在0℃下溶解於1.25 M HCl於乙醇(5 mL)中並將乙醇移除且將殘餘物冷凍乾燥以提供5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(130 mg, 39%)。分析資料： LCMS
: 342 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.43 (d, 4H), 9.25 (d, 4H), 8.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.10 (t, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H)。實例 12
製備4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈
化合物 12 步驟 1
在戊烷-1,5-二醇(500 mg, 3.62 mmol, 1.0eq.
)於DMF (15 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (217 mg, 5.43 mmol, 1.5eq.
)且將所得反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨後添加4-氯吡啶-2-甲腈(754 mg, 7.24 mmol, 2.0eq.
)。允許反應混合物在RT攪拌12 h。藉由TLC監測反應進展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用水(3 × 20 mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥。在減壓下移除乙酸乙酯給出粗油狀物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(350 mg, 46.41%)。步驟 2
在4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(350 mg, 3.62 mmol, 1.0eq.
)於DMF (10 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (102 mg, 2.53 mmol, 1.5eq.
)，將所得反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨後添加5-氟吡啶-2-甲腈(413 mg, 3.39 mmol, 2.0eq
)。允許反應混合物在RT攪拌12 h。藉由TLC監測反應進展。在4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用水(3 × 20 mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗油狀物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(185 mg, 35.37%)。分析資料： LCMS
: 309([M+1])+ 步驟 3
在NH4
Cl (257 mg, 4.80 mmol, 8eq.
)於甲苯(10 mL)中之0℃攪拌懸浮液中在氮下逐滴添加三甲鋁(2.40 mL, 4.80 mmol, 8eq.
)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並添加4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(187 mg, 0.60 mmol, 1eq.
)。將反應混合物在RT下攪拌15分鐘隨後在120℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加甲醇(5 mL)且允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用2M HCl溶液(150 mL)酸化並用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層分離並將水層用5N NaOH溶液(50 mL)鹼化並用20%乙醇-乙酸乙酯(5 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥、蒸發至乾。將痕量之水藉由甲苯共沸物移除以得到固體殘餘物。將固體用1:1乙醇-乙酸乙酯(2 × 200 mL)研磨並過濾。將濾液蒸發至乾，接著殘餘物藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈。將此固體在0℃下溶解於1.25 M HCl於乙醇(5 mL)中，將溶劑蒸發至乾並冷凍乾燥以提供呈鹽酸鹽之4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈(20 mg, 7.00%)。分析資料 LCMS
: 342 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ
d 9.60 (s, 2H), 9.40 (d, 4H), 9.16 (s., 2H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83-7.55 (m, 1H), 7.47-7.27 (m, 1H), 4.23 (t, 4H), 1.97-1.83 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H)。實例 13
製備5-(((1r, 4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 13 步驟 1
在反-環己烷-1,4-二醇(1 g, 8.60 mmol, 1.0eq
.)於DMSO (10 mL)中之0℃溶液中在惰性氣氛下添加NaH（60%於礦物油中）(104 mg, 4.30 mmol, 0.5eq
.)並允許所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在該溶液中添加4-氟苯甲腈(522 mg, 4.30 mmol, 0.5eq
.)於DMSO (2 mL)中並允許所得反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 100 mL)洗滌隨後用鹽水(50 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗材料，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-(((1r,4r)-4-羥環己基)氧基)苯甲腈(900 mg, 50%)。步驟 2
在4-(((1r,4r)-4-羥環己基)氧基)苯甲腈(300 mg, 1.38 mmol, 1.0eq
.)於DMSO (5 mL)中之0℃溶液中在惰性氣氛下添加NaH（60%於礦物油中）(49.68 mg, 2.07 mmol, 1.5eq
.)並允許所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在該溶液中添加5-氟2-氰吡啶(202.3 mg, 1.65 mmol, 1.2eq
.)於DMSO (2 mL)中之溶液並允許所得反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 100 mL)洗滌隨後用鹽水(50 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗材料，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5-(((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)氧基)2-氰吡啶(200 mg, 45.35%)。步驟 3
在氯化銨(267.3 mg, 5.0 mmol, 8eq
.)於甲苯(5 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(2M) (721 mg, 2.5 mL, 5.0 mmol, 8eq
.)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加5-(((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)氧基)2-氰吡啶(200 mg, 0.62 mmol, 1.0eq
.)並允許反應混合物在RT下再攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N aq.HCl (25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (20 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯之1:5混合物之溶液(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗材料，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25M HCl於EtOH (5 mL)中並將溶液在真空下濃縮並冷凍乾燥以提供5-(((1r,4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(5 mg, 4.95%)。分析資料 LCMS:
354 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)δ
8.80 – 8.54 (m, 6H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H),
7.82 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 4.76 (brs , 1H), 4.69 (brs , 1H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 4H)。實例 14
製備5-(((1s, 4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 14 步驟 1
在反-環己烷-1,4-二醇(300 mg, 2.58 mmol, 1.0eq
.)於DMSO (5 mL)中之0℃溶液中在惰性氣氛下添加NaH（60%於礦物油中）(30.98 mg, 1.29 mmol, 0.5eq
.)並允許所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在該溶液中添加4-氟苯甲腈(312.9 mg, 2.58 mmol, 1.0eq
.)於DMSO (2 mL)中之溶液並允許所得反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 100 mL)、鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗製物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-(((1s,4s)-4-羥環己基)氧基)苯甲腈(200 mg, 71.4%)。步驟 2
在4-(((1s,4s)-4-羥環己基)氧基)苯甲腈(180 mg, 0.82 mmol, 1.0eq
.)於DMSO (5 mL)中之0℃溶液中在惰性氣氛下添加NaH（60%於礦物油中）(29.52 mg, 1.23 mmol, 1.5eq
.)並允許所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在該混合物中係5-氟2-氰吡啶(121.4 mg, 0.99 mmol, 1.2eq
.)於DMSO (2 mL)中之溶液並允許所得反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 100 mL)、鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗製物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5-(((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)氧基)2-氰吡啶(220 mg, 83.3%)。步驟 3
在氯化銨(294.2 mg, 5.5 mmol, 8eq
.)於甲苯(6 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(2M) (793.1 mg, 2.75 mL, 5.5 mmol, 8eq
.)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加5-(((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)氧基)2-氰吡啶(220 mg, 0.68 mmol, 1.0eq
.)並允許反應混合物在RT下再攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N aq.HCl (25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (20 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯之1:5混合物之溶液(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗製物，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25 M HCl於EtOH (5 mL)中並將溶液在真空下濃縮並冷凍乾燥以提供5-(((1s,4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(5 mg, 4.95%)。分析資料 LCMS:
354 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ11.33-10.49 (m, 6H), 8.48 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H)。實例 15
製備4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 15 步驟 1
在1,5-戊二醇(2.25 g, 2.16 mmol, 3.0eq.
)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中在0℃下添加氫化鈉(1.5 g, 1.08 mmol, 1.5eq.
)。將反應混合物在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加4-氯-吡啶-2-甲腈(1.0 g, 7.20 mmol, 1.0eq
.)並將反應混合物在RT下攪拌15 h。藉由TLC監測反應進展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用水(3 × 20 mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到粗油狀物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(600 mg, 40.54%)。步驟 2
在4-(5-羥基戊基氧基)2-氰吡啶(0.450 g, 2.18 mmol, 1eq
.)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中在0℃下添加TEA (0.33 g, 3.27 mmol, 1.5eq
.)並將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。接著在此溶液中在0℃下添加甲磺醯氯(0.299 g, 2.61 mmol, 1.2eq
.)。將反應混合物在RT下攪拌60分鐘。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供粗殘餘物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)戊基甲烷磺酸酯(0.4 g, 68.4%)。步驟 3
在5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)戊基甲烷磺酸酯(0.4 g, 1.49 mmol, 1eq
.)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中在RT下添加K2
CO3
(0.61 g, 4.47 mmol, 3eq
.)並將反應混合物在RT下攪拌10分鐘。在此混合物中在RT下添加3-羥基苯甲腈(0.23 g, 1.93 mmol, 1.3eq
.)並將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮至乾以提供粗殘餘物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)2-氰吡啶(0.2 g, 43.67%)。分析資料 LCMS
: 308 [M+1]+ 步驟 4
在NH4
Cl (0.348 g, 6.51 mmol, 10eq
.)於甲苯(6 mL)中之0℃攪拌懸浮液中在氮下逐滴添加三甲鋁(3.25 mL, 6.51 mmol, 10eq
.)並將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中在0℃下添加4-(5-(3-氰基苯氧基)戊氧基)2-氰吡啶(0.2 g, 0.65 mmol, 1.0eq
.)並將反應混合物在RT下攪拌15分鐘。接著將反應混合物在120℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、藉由在0℃下逐滴添加甲醇(5 mL)淬熄，接著允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用3M aq.HCl溶液(50 mL)酸化並用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機層分離並將水層使用5N NaOH溶液(50 mL)鹼化並用20%乙醇-乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發至乾。將殘餘物藉由甲苯共沸物完全乾燥。將殘餘物用50%乙醇-乙酸乙酯混合物(2 × 50 mL)研磨並藉由過濾移除固體。將濾液蒸發以提供粗材料，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺。將此固體在0℃下溶解於1.25 M HCl於乙醇(5 mL)中，將乙醇移除並將殘餘物冷凍乾燥以提供4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺之二鹽酸鹽(30 mg, 13.49%)。分析資料 LCMS
: 342 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.65 (brs, 2 H), 9.43 (s, 2 H), 9.47 (s, 2 H), 9.26 (brs, 2 H), 8.60 (d, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 1.84 (d, 4 H), 1.59 (brs, 2 H)。實例 16
製備5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 16 步驟 1
在1,4-二溴丁烷(500 mg, 2.31 mmol, 1.0eq
.)於DMF (5 mL)中之溶液中在RT下添加K2
CO3
(960 mg, 6.93 mmol, 3.0eq
.)及5-羥基2-氰吡啶(612.35 mg, 5.09 mmol, 2.2eq
.)。接著允許反應混合物在80℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 50 mL)、隨後用1N NaOH溶液(3 × 30 mL)、接著用鹽水(50 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗材料，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二2-氰吡啶(250 mg, 36.7%)。步驟 2
在氯化銨(334.5 mg, 6.25 mmol, 8.0eq
.)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中在0℃下逐滴添加三甲鋁(2M) (901.5 mg, 3.13 mL, 6.25 mmol, 8.0eq
.)。允許混合物在相同溫度下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。在此混合物中添加5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二2-氰吡啶(230 mg, 0.78 mmol, 1.0eq
.)並允許反應混合物在RT下再攪拌15分鐘。接著允許反應混合物在回流下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用1N aq.HCl (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。將水層用5N NaOH (15 mL)鹼化並用乙醇-乙酸乙酯之1:5混合物之溶液(5 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供粗材料，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺。將固體溶解於1.25M HCl於EtOH (5 mL)中並將溶液在真空下濃縮並冷凍乾燥以提供5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(20 mg, 7.8%)。分析資料 LCMS
: 329 [M+1]+ 1
HNMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.40 (brs, 4H), 9.15 (brs, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.30 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H), 4.26 (brs, 4H), 1.90 (brs, 4H)。實例 17
製備5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺
化合物 17 步驟 1
在苯甲醇(5.35 g, 49.5 mmol, 1.2eq.
)於DMSO (30 mL)中之0℃攪拌溶液中分批添加氫化鈉(1.28 g, 53.5 mmol, 1.3eq
.)並將所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在此混合物中添加4-氟苯甲腈(5 g, 41.2 mmol, 1eq.
)，接著允許反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物倒入水(200 mL)中並將沉澱物過濾且在真空下乾燥以提供4-(苄氧基)苯甲腈(6.97 g, 80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 2
在4-(苄氧基)苯甲腈(6.9 g, 32.9 mmol, 1eq.
)於MeOH及二烷(1:1, 80 mL)之溶液中之0℃攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(39.23 g, 329.7 mmol, 10eq
.)並允許反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進展。將反應混合物用二乙基醚(500 mL)稀釋並攪拌15分鐘。將沉澱物過濾並在真空下乾燥以提供甲基4-(苄氧基)苯亞胺酸酯鹽酸鹽(5 g, 62%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 3
在甲基4-(苄氧基)苯亞胺酸酯鹽酸鹽(5 g, 20.7 mmol, 1eq
.)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加7M氨於甲醇(50 mL)中並允許反應混合物在70℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。接著將甲醇在減壓下完全蒸發以提供4-(苄氧基)苯醯亞胺醯胺(4.4 g, 94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 4
在4-(苄氧基)苯醯亞胺醯胺(2 g, 8.8 mmol, 1eq.
)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(1.05 g, 26.5 mmol, 3eq.
)於水(10 mL)中之溶液隨後添加Boc酐(5.78 g, 26.5 mmol, 3eq.
)並允許反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋並使用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以獲得粗材料，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供三級丁基(4-(苄氧基)苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(1.5 g, 71%)。步驟 5
在三級丁基(4-(苄氧基)苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(1.5 g, 4.6 mmol, 1eq
.)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加Pd-C (300 mg)並允許反應混合物在氫氣氛下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾並用甲醇(30 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供三級丁基(4-羥基苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(1.3 g, 86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 6
在三級丁基(4-羥基苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(0.500 g, 2.1 mmol, 1eq
.)及1,3-二溴丙烷(1.28 g, 6.3 mmol, 3eq
.)於丙酮(15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.434 g, 3.1 mmol, 1.5eq.
)並允許反應混合物在60℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，藉由過濾移除固體並將濾液濃縮以提供油狀粗材料，其藉由管柱層析法在矽膠上純化以提供三級丁基(4-(3-溴丙氧基)苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(340 mg, 45%)。步驟 7
在(Z)-三級丁基(5-羥基吡啶-2-基)甲烷二亞基二胺甲酸酯(0.280 mg, 0.8 mmol, 1eq.
)及三級丁基(4-(3-溴丙氧基)苯基)(亞胺基)甲基胺甲酸酯(325 mg, 0.9 mmol, 1.1eq.
)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.331 mg, 2.4 mmol, 3eq.
)並允許反應混合物在60℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(5 × 50 mL)洗滌隨後用鹽水(20 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑給出粗材料，其藉由Combi-Flash在矽膠上純化以提供三boc-5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺(350 mg, 69%)。步驟 8
允許三boc-5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺(0.350 mg, 0.5 mmol, 1eq
.)於4M HCl之二烷溶液中之溶液在室溫下攪拌5 h。藉由1
H NMR監測反應進展。在完成後，將反應混合物用乙酸乙酯研磨，將濾液分離並在真空下乾燥以提供5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺二鹽酸鹽(152 mg, 85%)。分析資料 LCMS
313.15 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 9.40 (brs., 2 H) 9.15 (brs, 2 H) 9.20 (brs, 2 H) 8.91 (brs, 2 H) 8.51 (d, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 7.84 (d, 2 H) 7.76 (dd, 1 H) 7.18 (m, 2 H) 4.37 (t, 2 H) 4.28 (t, 2 H) 2.24 - 2.31 (m, 2 H)。實例 18
製備5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]環己基]乙基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
化合物 18 步驟 1
在5-甲基2-氰吡啶(5 g, 42.30 mmol, 1.0eq
.)於CHCl3
(80 mL)中之溶液中在RT下添加AIBN (3.47 g, 21.15 mmol, 0.5eq
.)隨後添加NBS (15.05 g, 84.60 mmol, 2.0eq
.)並允許混合物在50℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用水(150 mL)稀釋並用二氯甲烷(3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗製物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供呈棕色固體之5-(溴甲基)2-氰吡啶(2.5 g, 30%)。步驟 2
允許5-(溴甲基)2-氰吡啶(2.5 g, 12.69 mmol, 1.0eq
.)及亞磷酸三乙酯(2.7 mL, 15.22 mmol, 1.2eq
.)之混合物在140℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用冰冷水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑提供粗製物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供呈黏性液體之二乙基(6-氰基吡啶-3-基)甲基膦酸酯(2.5 g, 83%)。步驟 3
在二乙基(6-氰基吡啶-3-基)甲基膦酸酯(0.316 g, 1.24 mmol , 1.5eq.
)於THF (10 mL)中之0℃攪拌溶液中逐滴添加1M三級丁醇鉀溶液於THF (1.24 mL, 1.24 mmol, 1.5eq.
)中並允許反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。在此溶液中添加4-(2-((1S,3S)-3-甲醯基環己基)乙基)苯甲腈(0.2 g , 0.828 mmol, 1eq.
)於THF (5 mL)中之溶液並允許反應混合物在RT下攪拌45分鐘。藉由TLC監測反應進展。在完成後，將反應混合物用氯化銨水溶液(40 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗材料，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-氰基苯乙基)環己基)乙烯基)2-氰吡啶(0.180 g, 63.8%)。步驟 4
在5-((E)-2-((1S,3S)-3-(4-氰基苯乙基)環己基)乙烯基)2-氰吡啶(0.130 g, 0.380 mmol, 1eq.
)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd-C (7 mg)。允許反應混合物在RT下在氫氣氛下攪拌25分鐘。藉由TLC及1
H NMR監測反應進展。在完成後，將反應混合物透過矽藻土床過濾並將床用甲醇(20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供5-(2-((1R,3S)-3-(4-氰基苯乙基)環己基)乙基)2-氰吡啶(100 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 5
在NH4
Cl (161 mg, 3.02 mmol, 8eq.
)於甲苯(5 mL)中之0℃懸浮液中逐滴添加2M三甲鋁於甲苯中(1.5 mL, 3.02 mmol, 8eq.
)並允許混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。使混合物回復至RT並允許攪拌額外10分鐘。在此混合物中添加5-(2-((1R,3S)-3-(4-氰基苯乙基)環己基)乙基)2-氰吡啶(130 mg, 0.378 mmol, 1eq.
)溶解於甲苯(5 mL)中之溶液並允許反應混合物在RT下攪拌超過10分鐘，接著允許在120℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT、用甲醇(5 mL)稀釋並允許在RT下攪拌15分鐘。將反應混合物用3M aq.HCl (15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。將水層用3M Aq.NaOH溶液鹼化並用20%乙醇-乙酸乙酯溶液(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供粗材料，其藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之所欲產物。將固體溶解於1.25 M HCl於乙醇(3 mL)中並濃縮以獲得固體，將其冷凍乾燥以提供所欲化合物為二-HCl鹽(20 mg, 11.7%)。分析資料 LCMS:
378.3 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, CD3
OD)δ
8.68 (d, 1H) 8.10 (d, 1H) 7.94 (dd, 1H) 7.73 (d, 2H) 7.45 (d, 2H) 2.85 - 2.70 (m, 4H) 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 4H), 1.40 -1.20 (m, 4H) 1.00 - 0.77 (m, 2 H)。實例 19
製備4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺
化合物 19 步驟 1
在戊烷-1,5-二醇(4.5 g, 43.47 mmol, 3.0eq
.)於DMF (15 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (360 mg, 21.6 mmol, 1.5eq
.)並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。在此混合物中添加4-氯吡啶-2-甲腈(2 g, 14.4 mmol, 1.0eq
.)並允許反應混合物在RT下攪拌12 h。藉由TLC監測反應進展。在4-氯吡啶-2-甲腈消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用水(3 × 50 mL)洗滌。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以提供粗油狀物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(1 g, 34.38%)。分析資料： LCMS:
206([M+1])+ 步驟 2
在4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈(500 mg, 2.42 mmol, 1.0eq
.)於DMF (10 mL)中之0℃攪拌溶液中添加NaH (291 mg, 7.27 mmol, 1.5eq
.)並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。在此混合物中添加4-氟苯甲腈(588 mg, 4.85 mmol, 2.0eq
.)並允許反應混合物在RT下攪拌12 h。藉由TLC監測反應進展。在4-[(5-羥基戊基)氧基]吡啶-2-甲腈消耗之後，將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用水(3 × 20 mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥。在減壓下移除乙酸乙酯給出粗油狀物，其藉由Combi-Flash在使用乙酸乙酯-己烷系統作為洗提液之矽膠上純化以提供4-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(300 mg, 40.26%)。步驟 3
在NH4
Cl (418 mg, 7.81 mmol, 8eq
.)於甲苯(10 mL)中之0℃攪拌懸浮液中在氮下逐滴添加三甲鋁(4.0 mL, 7.81 mmol, 8eq
.)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘隨後在RT下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃並添加4-{[5-(4-氰基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-甲腈(300 mg, 0.97 mmol, 1eq
.)。將反應混合物在室溫(RT)下攪拌15分鐘隨後在120℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加甲醇(5 mL)且允許在RT下攪拌30分鐘。將反應混合物用2M HCl溶液(150 mL)酸化並用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層分離並將水層用5N NaOH溶液(50 mL)鹼化並用20%乙醇-乙酸乙酯(5 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發至乾。將痕量之水藉由甲苯共沸物移除以得到固體殘餘物。將固體用1:1乙醇-乙酸乙酯(2 × 200 mL)研磨並過濾。將濾液蒸發至乾，接著殘餘物藉由逆相HPLC純化以提供呈游離鹼之4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺。將此固體在0℃下溶解於1.25 M HCl於乙醇(5 mL)中並將材料蒸發至乾，接著冷凍乾燥以提供呈鹽酸鹽之4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺(10 mg, 2.5%)。分析資料 LCMS
: 342 [M+1]+ 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.58 (brs, 2H), 9.38 (brs, 2H), 9.21 (brs, 2H), 8.95 (brs, 2H), 8.60 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H)。實例 20 ：吡啶基類似物化合物之細胞毒性
本研究之目的係探討化合物1至15對3個癌細胞系之潛在細胞殺滅效應。在不同化合物濃度下使用CellTiter-Glo™
發光細胞存活性測定判定這些化合物在各種癌細胞系中的50%抑制濃度(IC50
)。各細胞系（例如，NCI-H209；NCI-H69；及SW1271）係經化合物1至15處理且培養基含有0.2% [v/v
] DMSO媒劑對照。將所有細胞在補充有10至20%胎牛血清之培養基中在37℃、5% CO2
及95%濕度下培養。IC50
值（針對NCI-H209；NCI-H69；及SW1271細胞系）顯示於下表2。表 2.
化合物1至15之IC50
* N/A，未判定實例 21 ：吡啶基化合物之細胞毒性
| 化合物編號 | IC50 (uM) [NCI-H209] | IC50 (uM) [NCI-H69] | IC50 (uM) [SW1271] |
| 1 | 1.7 | 0.858 | N/A |
| 2 | 9.38 | 3.48 | 1.6 |
| 3 | 3.47 | 2.91 | 3.47 |
| 5 | 2.78 | 0.876 | N/A |
| 6 | 3.48 | 1.07 | 0.455 |
| 7 | N/A | 0.804 | N/A |
| 8 | N/A | 0.687 | N/A |
| 9 | N/A | 5.28 | N/A |
| 10 | N/A | 22.2 | N/A |
| 11 | N/A | 0.62 | N/A |
| 12 | N/A | 1.58 | N/A |
| 13 | N/A | 2.11 | N/A |
| 14 | N/A | 1.1 | N/A |
| 15 | N/A | 0.49 | N/A |
本研究之目的係探討化合物1對61個不同類型癌細胞系之細胞毒性的效應。IC50
值係使用如上述之CellTiter-Glo™
獲得。表3顯示之各細胞系係經化合物1、標準化學療法藥物順鉑（作為參考對照）處理且培養基含有0.2% [v/v
] DMSO媒劑對照。將所有癌細胞在補充有10至20%胎牛血清之培養基中在37℃、5% CO2
及95%濕度下培養。表3顯示化合物1對各種類型肝癌、膽管癌、膽囊癌、腎癌、***癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、結腸癌、及骨癌之IC50
值。表 3
.化合物1之細胞毒性(IC50
)
肝細胞系
| 細胞系名稱 | 類型 | IC50 (uM) |
| HCCC-9810 | 肝內膽管癌 | 0.71 |
| HCCLM3 | 肝細胞癌 | 12.16 |
| Hep G2 | 肝母細胞瘤癌 | 0.34 |
| Hep G2/C3A | 肝母細胞瘤癌 | 0.23 |
| Hep3B | 肝細胞癌 | 0.28 |
| HLE | 肝細胞癌 | 0.59 |
| HLF | 肝細胞癌 | 2.04 |
| HuCCT1 | 肝內膽管癌 | 8.01 |
| HUH-1 | 肝細胞癌 | 3.2 |
| HUH-6 CLONE5 | 肝母細胞瘤癌 | 0.86 |
| HUH-7 | 肝細胞癌 | 0.97 |
| JHH-1 | 肝細胞癌 | 3.87 |
| JHH-4 | 肝細胞癌 | 1.27 |
| JHH-5 | 肝細胞癌 | 0.65 |
| JHH-6 | 肝細胞癌 | 0.38 |
| JHH-7 | 肝細胞癌 | 0.5 |
| Li-7 | 肝細胞癌 | 0.76 |
| MHCC97-H | 肝細胞癌 | 8.31 |
| NOZ | 膽囊癌 | 2.54 |
| OCUG-1 | 膽囊癌 | 2.89 |
| OZ | 肝內膽管癌 | 9.39 |
| PLC/PRF/5 | 肝細胞癌 | 4.13 |
| RBE | 肝內膽管癌 | 1.4 |
| SK-HEP-1 | 肝細胞癌 | 4.72 |
| SNU-354 | 肝細胞癌 | 0.84 |
| SNU-368 | 肝細胞癌 | 0.36 |
| SNU-387 | 肝細胞癌 | 4 |
| SNU-398 | 肝細胞癌 | 0.22 |
| SNU-423 | 肝細胞癌 | 1.75 |
| SNU-449 | 肝細胞癌 | 1.57 |
| SNU-475 | 肝細胞癌 | 1.25 |
| SNU-739 | 肝細胞癌 | 2.23 |
| SNU-761 | 肝細胞癌 | 3.31 |
| 786-O | 腎細胞癌 | 9.63 |
| 769-P | 腎細胞癌 | 1.63 |
| A498 | 腎細胞癌 | 1.17 |
| ACHN | 乳突狀腎細胞癌 | 4.64 |
| Caki-2 | 乳突狀腎細胞癌 | 4.18 |
| OS-RC-2 | 腎細胞癌 | 1.7 |
| SK-NEP-1 | Ewing氏肉瘤 | 1.93 |
| SW 156 | 腎細胞癌 | 6.28 |
| UO.31 | 腎細胞癌 | 3.47 |
| Caki-1 | 透明細胞腎細胞癌 | 3.42 |
| LNCaP選殖株FGC | ***癌 | 1.78 |
| OVCAR-3 | 高惡性度卵巢漿液性腺癌 | 1.96 |
| SK-OV-3 | 卵巢漿液性囊腺癌 | 1.17 |
| A549 | 肺腺癌 | 0.37 |
| NCI-H460 | 大細胞肺癌 | 0.52 |
| NCI-H1975 | 肺腺癌 | 2.66 |
| LN-229 | 神經膠質母細胞瘤 | 1.6 |
| SF268 | 星狀細胞瘤 | 0.75 |
| U-87 MG | 神經膠質母細胞瘤 | 5.58 |
| MKN45 | 胃腺癌 | 0.64 |
| DLD-1 | 結腸腺癌 | 3.11 |
| HCT 116 | 結腸癌 | 2.67 |
| BT-474 | 侵入性腺管癌 | 15.68 |
| DU4475 | 乳癌 | 0.24 |
| HCC1954 | 乳腺管癌 | 2.71 |
| MCF7 | 侵入性腺管癌 | 0.93 |
| ZR-75-1 | 侵入性腺管癌 | 1.32 |
| Saos-2 | 骨肉瘤 | 2.39 |
本研究之目的係探討化合物1對各種類型肝癌之細胞存活性的效應。本研究採用十(10)個不同的肝癌細胞系。表4顯示之各肝細胞系係經化合物1、戊烷脒（作為參考對照）、標準照護（順鉑）處理且培養基含有0.2% [v/v
] DMSO媒劑對照且IC50
值如上述獲得。將來自CellTiter-Glo™
細胞存活性測定之以相對發光單位表現之原始資料值標準化至各個別板的媒劑，且任何發光減少指示存活性降低(%)。資料在GraphPad PRISM中使用具有可變斜率（不對稱四點線性回歸）之非線性S型圖表分析，且產製各化合物之IC50
值。實驗測試戊烷脒、化合物1、及標準照護對照順鉑在全生長培養基中達8天。細胞起初在第0天經測試化合物處理，且細胞接著在第3天補充新鮮化合物稀釋液。戊烷脒、化合物1、及順鉑係以9個濃度點測試；100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.14、0.05、及0.02 µM（最終DMSO濃度= 0.5%）。執行一個非依賴性實驗且將IC50
值總結於下表4中。特別是，戊烷脒及化合物1在Hep3B-luc中之IC50
值分別是0.8及0.6 µM。順鉑之IC50
值為5.1 µM，其與歷史資料一致。表 4.
肝細胞系之IC50
| 細胞系名稱 | 戊烷脒 (IC50 ) | 化合物 1 (IC50 ) |
| Hep3B-luc (IC50 uM) | 0.8 | 0.6 |
| HCCLM3 (IC50 uM) | 6.9 | 9.65 |
| Hep3B (IC50 uM) | 0.16 | 0.18 |
| HepG2 (IC50 uM) | 0.29 | 0.31 |
| HUH1 (IC50 uM) | 1.79 | 2.95 |
| HUH7 (IC50 uM) | 0.68 | 0.53 |
| MHCC97H (IC50 uM) | 4.26 | 5.32 |
| SK-HEP-1 (IC50 uM) | 1.45 | 1.4 |
| HEP3B2.7-1 (IC50 uM) | 0.28 | 0.32 |
| SK-HEP-1 (IC50 uM) | 0.72 | 0.63 |
另外，化合物4、5、及19之IC50
亦在類似實驗中評估且如表 5
所示顯示抗肝細胞系之有效細胞毒性。表 5.
化合物4、5、及19之IC50
表 6.
化合物20及21
實例 22 ：肝臟原位體內分析
| 細胞系名稱 | Cmpd 4 (IC50 uM) | Cmpd 5 (IC50 uM) | Cmpd 19 (IC50 uM) |
| HEP3B2.7-1 (IC50 uM) | 1.91 | 0.207 | 0.222 |
| SK-HEP-1 (IC50 uM) | 5.95 | 0.73 | 0.84 |
| Cmpd編號 | 結構 | 名稱 | 人類微粒體CL速率 (uL/min/mg) |
| 20 |  | 5-({5-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺 | 4 |
| 21 |  | 4-({5-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺 | 5.1 |
在本研究中，化合物1對肝癌的體內治療效應係於使用Hep3B2.1-7-Luc細胞系之原位小鼠模型中評估。三組BALB/c裸鼠原位模型係經媒劑、化合物1 10 mg/kg、及化合物1 20 mg/kg口服(p.o.
) Q3D治療一週隨後QD治療三週。在三組中以光子/s/106
為測量單位之總通量結果顯示於圖1。媒劑對照組小鼠之平均總通量（光子/s/106
）在分組後第28天達到1223.01光子/s/106
。化合物1 (10 mg/kg)組及化合物1 (20 mg/kg)組在分組後第28天之平均總通量（光子/s/106
）係464.74及306.74。相較於媒劑組，化合物1 (10 mg/kg)組在第8天至第18天及第28天顯示顯著抗腫瘤效應；化合物1 (20 mg/kg)組在第8天至第28天顯示顯著抗腫瘤效應（圖1）。化合物1在10 mg/kg及20 mg/kg組皆耐受良好，並無明顯體重減輕。兩個化合物1組皆穩定增重直到第28天，然而媒劑治療組中的小鼠在第28天展現體重減輕。整個肝臟（具有腫瘤）重量顯示於表7及圖2。表 7
.不同治療組中整個肝臟（具有腫瘤）重量
| 動物編號 | 整個肝臟（具有腫瘤）重量 (g) | ||
| 媒劑 | 化合物 1 10 mg/kg | 化合物 1 20 mg/kg | |
| 1 | 1.866 | 1.817 | 1.610 |
| 2 | 2.206 | 2.019 | 1.603 |
| 3 | 1.933 | 2.311 | 2.260 |
| 4 | 3.258 | 1.334 | 1.681 |
| 5 | 2.015 | 2.415 | 2.243 |
| 6 | 2.966 | 2.602 | 1.645 |
| 7 | 3.397 | 2.280 | 2.012 |
| 8 | 2.123 | 3.035 | 1.926 |
化合物1 (10 mg/kg)組中的腫瘤大小（由信號強度指示）在第25天顯示顯著差異且在第28天顯示極顯著差異；且化合物1 (20 mg/kg)的腫瘤大小在第22天至第28天顯示極顯著差異（基於二因子ANOVA及Bonferroni後檢定相較於媒劑對照組而言）。
化合物1 (10 mg/kg)組的腫瘤大小在治療天數期間無顯示顯著差異；且化合物1 (20 mg/kg)的腫瘤大小在第28天顯示顯著差異且在第25天顯示極顯著差異（基於使用非參數ANOVA及隨後Kruskal-Wallis檢定之統計分析相較於媒劑對照組而言）。
執行單因子ANOVA合併Dunnett後檢定以比較媒劑及治療組之間的血清衍生性血液化學結果（包括ALT、AST、ALP、TP、ALB、UA、尿素、Glu、TC、TG、Ca、Mg、P、CK、LDH、GLB、A/G及CREA）。執行非參數ANOVA且隨後執行Kruskal-Wallis檢定以比較媒劑及治療組之間的血清衍生性血液化學（包括ALT、AST及ALP）。兩個治療組（10 mg/kg及20 mg/kg）顯示肝臟損傷/損害標誌（即，ALT及AST）的量以劑量依賴性方式顯著減少，暗示化合物1的治療藉由減少肝臟腫瘤負荷而增強肝功能（圖4）。
總結來說，化合物1在兩個測試的劑量水準下皆耐受良好。另外，以20 mg/kg給藥的化合物1在第25天及第28天的BALB/c裸鼠Hep3B2.1-7-Luc肝臟原位模型中顯示顯著的體內抗腫瘤活性（圖1至4）。實例 23 ：化合物 1 於 BALB/c 裸鼠的耐受性
此研究的目的係評估化合物1於BALB/c裸鼠非荷瘤小鼠的耐受性。測試化合物1在血漿、肝臟、腎臟、結腸及膀胱中的暴露以及血清衍生性血液化學。材料
將三十六(36)隻年齡6至8週、體重大約19至23 g之雌性BALB/c裸鼠飼養於恆定溫度（20至26℃）及濕度（40至70%）下之個別換氣籠中，每籠3隻動物。在整個研究期間，動物可自由採食經照射滅菌之乾燥顆粒食物及無菌飲用水。研究設計細節顯示於表8。表 8.
實驗設計
註：N*：動物數量；PO：經口(per os
)（經口投予，p.o
.）
| 組別 | 處理 | N* | 劑量水準 | 給藥途徑 | 給藥排程 |
| (mg/kg) | |||||
| 1 | 媒劑 | 6 | - | PO | QD*21 |
| 2 | 化合物1 | 6 | 5 | PO | QD*21 |
| 3 | 化合物1 | 6 | 10 | PO | QD*21 |
| 4 | 化合物1 | 6 | 10 | PO | Q2D*21 |
| 5 | 化合物1 | 6 | 20 | PO | QD*21 |
| 6 | 化合物1 | 6 | 40 | PO | QD*21 |
在分組後，每日檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測之時，測量動物在行為上有無任何效應，諸如移動性、食物及水消耗量、體重增加/減輕。每日測量體重。記錄死亡及其他臨床徵候。
測試來自各組之動物並在二個不同時間點收集樣本進行血液化學測試以及血漿、腎臟、肝臟、結腸及膀胱中的化合物濃度。第一次取樣是在第21天就在最後一劑之前(0h)執行；且第二次取樣是在第21天最後一劑之後1小時(1h)執行。取樣方法的詳細說明如下:
血清收集：收集約500 uL的血液至1.5 mL管中。在離心前將所有樣本放在室溫下30分鐘，接著將血液以6,000 rpm、4℃離心5分鐘以得到血清。將血清樣本轉移至-80℃冷凍器儲存以進行血液例行測試。
血漿收集：收集約200 uL血液至含有血漿用抗凝血劑- 2K-EDTA之1.5 mL管中。將血漿轉移至-80℃冷凍器儲存以進行暴露分析。
腎臟收集：收集各小鼠的左腎、秤重並以乾冰急速冷凍，接著轉移至-80℃冷凍器儲存以進行暴露分析。將右腎固定於中性福馬林中24小時接著70% EtOH以進行石蠟包埋及H&E染色及影像分析。
肝臟收集：收集各小鼠的左肝葉並分成兩份。將一份秤重並以乾冰急速冷凍，接著轉移至-80℃冷凍器儲存以進行後續暴露分析。將另一份固定於中性福馬林中24小時接著70% EtOH以進行石蠟包埋及H&E染色及影像分析。
結腸收集：收集整個結腸，接著用冷PBS溶液手動灌注整個結腸以移除糞便材料。最後，橫向地打開結腸，並輕輕吸乾。收集各小鼠的整個結腸、秤重並以乾冰急速冷凍，接著轉移至-80℃冷凍器儲存。
將來自第5組（化合物1，20 mg/kg，p.o
. QD*21組）的整個結腸儲存以進行暴露分析。
膀胱收集：收集各小鼠的膀胱、秤重並以乾冰急速冷凍，接著轉移至-80℃冷凍器儲存。將來自第5組（化合物1，20 mg/kg，p.o
. QD*21組）的膀胱儲存以進行生物測定分析及暴露分析。其他者TBD。結果
小鼠體重變化及體重相對變化百分比(RCBW)顯示於圖5及圖6。整體而言，相較於媒劑對照組（圖5及6），化合物1耐受良好，5 mg/kg QD、10 mg/kg QD、10 mg/kg Q2D及20 mg/kg QD組未觀察到明顯體重減輕，但化合物1 (40 mg/kg Qd)組的體重在第20及21天以有統計顯著性方式降低。在研究期間所有實驗組的小鼠沒有死亡。實例 24 ：化合物 1 及化合物 5 於肝臟中的藥物動力學
測試化合物1（每kg 20 mg）、化合物5（每kg 10 mg）、及戊烷脒（每kg 20 mg）的PK。如上實例23所述收集組織樣本。簡言之，血液樣本（大約50至60 µL）在0.5、1、3、8、48及72 hr自異氟烷輕度麻醉小鼠之眼後血管叢收集。血漿樣本藉由2,000xg離心6分鐘分離並儲存在-70±10℃下直到生物分析為止。在收集血液之後立即使用過量CO2
窒息將動物安樂死並在各時間點收集五隻小鼠組的樣本。將收集的組織樣本立即浸蘸及潤洗於冰冷PBS中三次（每次潤洗於拋棄式培養皿中使用約5至10 mL新鮮PBS潤洗5至10秒）並在吸紙上乾燥。使用冰冷磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)將組織樣本均質化並將均質物儲存在-70±10℃下直到分析為止。總均質物體積是組織重量的三倍，但肝臟樣本除外（總均質物體積是肝重量的十倍）。生物分析過程藉由切合目的LC-MS/MS方法判定。
校正標準藉由將測試化合物加入空白血漿製備。將10 µL之工作校正標準加入190 µL之空白小鼠血漿或組織均質物以產製線性加標校正標準。校正物濃度為5,000、2,000、1,000、200、100、20、10、2及1 ng/mL。校正標準樣本連同測試樣本一起處理。將二十五µL等分試樣之血漿或組織均質物測試樣本用100 µL含有內標準（500 ng/mL格列吡嗪(Glipizide)）之乙腈處理。將樣本震盪5分鐘。將樣本以4000 rpm之速度在4℃下離心10分鐘。在離心之後，將100 µL之透明上清液轉移至96孔板並使用LC-MS/MS分析。使用Kintex極性管柱(C18, 100 × 4.6 mm, 5 µ)及管柱烘箱溫度45℃來達成層析分離。化合物1二HCl之動相A係含有0.1%甲酸於乙腈中之水；動相B係10 mM甲酸銨。然而，戊烷脒及化合物5之動相為動相A含有0.1%甲酸之水及動相B含有0.1%甲酸之乙腈。
化合物1之梯度程式如下：5% B（1至2.40min）、90% B（2.60至3.00min），且B初始係90%。滯留率係每分鐘1.47且內標準格列吡嗪係每9分鐘1。將管柱維持在45℃下。對於戊烷脒及化合物5，使用233 MassSpec藉由具有以正離子化模式操作Turbo離子噴霧界面之AB Sciex API5000執行分析。使用多重反應監測(MRM)方法執行定量，其中化合物5之躍遷(transition)為(m/z) 328 à (m/z) 311及伊多塞班(Edoxaban)（內標準）為(m/z) 548 à (m/z) 366。然而，戊烷脒為(m/z) 341 à (m/z) 324及維拉帕米(Verapamil)（內標準）為(m/z) 548 à (m/z) 366。
化合物5之梯度程式如下：10% B（0至0.2min）、95% B（1.5至2min），B初始係10%且在2.6 min時停止。流速係0.5 mL/min。戊烷脒之梯度程式如下：10% B（0至0.2min）、95% B（1.4至2min），B初始係10%且在2.5mins時停止。流速係0.5 mL/min。
如圖7所示，化合物1 (20 mpk)及化合物5 (10 mpk)相較於戊烷脒(20 mpk)在口服投予之後(p.o.
)顯示對肝臟較高暴露。在將Cmax
標準化至劑量後，化合物1 (20 mpk,p.o
.)高於戊烷脒(20 mpk,p.o
.)幾乎7倍。化合物5以10 mpkp.o
給藥顯示與化合物1以20 mpkp.o
給藥之類似暴露率。化合物1及5兩者比起戊烷脒皆顯示較高半衰期。化合物5比起化合物1展現較高半衰期（大約3倍）。圖8描繪化合物1在肝臟/腎臟/小腸/迴腸/血漿之暴露率。
總結來說，化合物1及化合物5在肝臟以及小腸及迴腸展現增加暴露，然而彼等在血漿的暴露相較於其他組織為低。實例 25
：化合物1之細胞毒性的活體外評估
實驗測試戊烷脒、化合物1、及標準照護對照順鉑在全生長培養基中達8天。Hep-3b細胞起初在第0天經測試化合物處理，且細胞接著在第3天補充新鮮化合物稀釋液。化合物1、戊烷脒、及順鉑以9個濃度點測試：100 µM、33.33 µM、11.11 µM、3.70 µM、1.23 µM、0.41 µM、0.14 µM、0.05 µM、及0.02 µM（最終DMSO濃度= 0.5%）。將來自CellTiter-Glo™
細胞存活性測定之以相對發光單位表現之原始資料值標準化至各個別板的媒劑，且任何發光減少指示存活性降低(%)。資料在GraphPad PRISM中使用具有可變斜率（不對稱四點線性回歸）之非線性S型圖表分析，且產製各化合物之IC50
值。劑量反應曲線顯示於圖7。IC50
值係基於標準化的劑量反應曲線產製。戊烷脒及化合物1在Help-3b lux中之IC50
值分別是0.8及0.6 µM。順鉑之IC50
值(5.1 µM)與歷史資料一致。實例 26 ：結腸原位體內研究
此實例顯示在原位結腸癌研究中化合物1對腫瘤生長的耐受性及效應。方法
將懸浮於30 µl DPBS中之大約2.0×穩定表現螢光素酶之結腸癌腫瘤細胞(COLO 205-Luc)細胞注射至BALB/c裸鼠的盲腸壁。
在腫瘤植入後第20天當動物的生物發光強度之3次連續測量值增加時選擇動物進行分組，這指示腫瘤處於生長相（平均生物發光測量值達到2.13 × 107
光子/sec）。基於動物的生物發光強度，使用基於Excel之隨機分組軟體執行分層隨機分組將動物分配至組。根據如實驗設計表所示之預定方案起始治療。
小鼠經投予化合物1每日10 mg/k、每日20 mg/kg、每日10 mg/kg二次、每日20 mg/kg二次、或每日40 mg/kg。表 9
測試物品製備之說明
| 化合物 | 包裝 | 製備 | 濃度 (mg/mL) | 儲存 |
| 媒劑 | -- | ddH2 O | -- | 4℃ |
| 化合物1 | 1.52 g/小瓶 | 秤重68.96 mg化合物1粉末於一個試劑瓶中、添加14.00 mL ddH2O、震盪並獲得透明溶液。 | 4.0 mg/mL | 4℃ |
| 化合物1 | 1.52 g/小瓶 | 秤重103.43 mg化合物1粉末於一個試劑瓶中、添加42.00 mL ddH2O、震盪並獲得透明溶液。 | 2.0 mg/mL | 4℃ |
| 化合物1 | 1.52 g/小瓶 | 秤重51.72 mg化合物1粉末於一個試劑瓶中、添加42.00 mL ddH2O、震盪並獲得透明溶液。 | 1.0 mg/mL | 4℃ |
主要療效終點係生物發光（強度值及相較於基線的變化）。將手術接種小鼠秤重並以150 mg/kg之劑量腹膜內投予螢光素。在螢光素注射後十分鐘，將動物用氧及異氟烷之混合氣體預先麻醉。當動物處於完全麻醉狀態時，將小鼠移至成像室以使用IVIS (Lumina II)成像系統進行生物發光測量。每週測量一次整個動物身體（包括原發性及轉移性腫瘤）的生物發光並記錄。
使用下式計算各組的腫瘤生長抑制(TGI)：TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] ×100；Ti係治療組在一給定天的平均腫瘤生物發光值，T0係治療組在第0天的平均腫瘤生物發光值，Vi係媒劑對照組在與Ti同一天的平均腫瘤生物發光值，及V0係媒劑組在第0天的平均腫瘤生物發光值。
在研究終止時測量腫瘤重量。T/C重量
值（以百分比計）係使用下式計算：T/C重量
% = T重量
/ C重量
× 100%，其中T重量
及C重量
分別係治療組及媒劑對照組的平均腫瘤重量。
為了在三組或更多組中進行比較，執行單因子ANOVA。當獲得非顯著F統計（治療變異對錯誤變異的比例）時，使用Dunnett t（雙邊）進行組別之間的比較。使用SPSS 17.0分析所有資料。p
＜ 0.05被認為是有統計顯著性。結果
定期監測動物體重作為間接毒性測量。沒有組別因為投予化合物1而有明顯的體重減輕（表10及圖10）。圖10顯示體重相較於給藥第一天的相對變化(%)。資料點代表體重的組平均值變化百分比。誤差槓代表平均值的標準誤(SEM)。無死亡且無發病率。因此，無明顯毒性與荷瘤BALB/c裸鼠投予化合物1相關。表 10. 不同組中小鼠的體重變化
平均值±平均值之標準誤差
| 治療開始後天數 | 組別 | |||||
| 媒劑 | 化合物1，10 mg/kg，QD | 化合物1，20 mg/kg，QD | 化合物1，40 mg/kg，QD | 化合物1，10 mg/kg，BID | 化合物1，20 mg/kg，BID | |
| 0 | 21.2 ± 0.5a | 20.9 ± 0.5 | 20.8 ± 0.4 | 20.7 ± 0.5 | 21.0 ± 0.4 | 20.9 ± 0.5 |
| 3 | 21.4 ± 0.5 | 21.4 ± 0.5 | 20.8 ± 0.3 | 20.7 ± 0.5 | 21.2 ± 0.4 | 20.9 ± 0.5 |
| 7 | 21.2 ± 0.6 | 21.6 ± 0.5 | 20.8 ± 0.4 | 20.2 ± 0.4 | 21.2 ± 0.4 | 21.1 ± 0.5 |
| 10 | 21.5 ± 0.5 | 21.5 ± 0.4 | 21.0 ± 0.3 | 20.3 ± 0.5 | 21.2 ± 0.3 | 21.1 ± 0.5 |
| 14 | 21.7 ± 0.5 | 21.7 ± 0.4 | 21.2 ± 0.3 | 20.5 ± 0.5 | 21.8 ± 0.4 | 21.5 ± 0.6 |
| 17 | 21.7 ± 0.5 | 21.7 ± 0.4 | 21.3 ± 0.4 | 20.5 ± 0.5 | 22.1 ± 0.4 | 21.6 ± 0.6 |
| 22 | 21.4 ± 0.4 | 21.7 ± 0.5 | 21.1 ± 0.4 | 20.4 ± 0.5 | 21.2 ± 0.4 | 20.9 ± 0.5 |
| 24 | 21.8 ± 0.4 | 22.2 ± 0.6 | 21.6 ± 0.3 | 21.0 ± 0.5 | 21.5 ± 0.3 | 21.3 ± 0.5 |
| 28 | 22.5 ± 0.5 | 22.6 ± 0.5 | 21.5 ± 0.4 | 21.3 ± 0.5 | 22.0 ± 0.3 | 21.7 ± 0.5 |
生物發光係用於測量因應化合物1治療的腫瘤大小。表 11. 隨時間的相對生物發光 (%)
平均值±平均值之標準誤差
| 組別 | 治療開始後天數 | ||||
| 0 | 7 | 14 | 22 | 28 | |
| 媒劑 | 100 ± 0a | 312 ± 63 | 1162 ± 525 | 1433 ± 451 | 2724 ± 735 |
| 化合物1，10 mg/kg，QD | 100 ± 0 | 351 ± 88 | 1425 ± 930 | 2819 ± 1388 | 3171 ± 1602 |
| 化合物1，20 mg/kg，QD | 100 ± 0 | 171 ± 46 | 817 ± 269 | 923 ± 354 | 1613 ± 1022 |
| 化合物1，40 mg/kg，QD | 100 ± 0 | 210 ± 57 | 357 ± 109 | 525 ± 145 | 512 ± 206 |
| 化合物1，10 mg/kg，BID | 100 ± 0 | 447 ± 103 | 1033 ± 385 | 2993 ± 1325 | 2715 ± 950 |
| 化合物1，20 mg/kg，BID | 100 ± 0 | 299 ± 91 | 1108 ± 433 | 2340 ± 1230 | 1877 ± 1076 |
圖11係作為腫瘤生長衡量之隨時間的相對生物發光圖表。
本研究顯示化合物1不具有顯著毒性且耐受良好。此外，觀察到非統計顯著性趨勢，其指示化合物1以每日20 mg/kg或40 mg/kg之劑量投予可能有效減少腫瘤生長。評估每日40 mg/kg給藥方案之進一步研究可根據實例27進行。實例 27 ：每日 40 mg/kg 劑量之結腸原位體內追蹤研究 方法
將懸浮於30 µl DPBS中之大約2.0×106
個Colo205-luc2細胞注射至BALB/c裸鼠的盲腸壁。
在腫瘤植入後第20天當動物的生物發光強度之3次連續測量值增加時選擇動物進行分組，這指示腫瘤處於生長相（平均生物發光測量值達到2.13 × 107
光子/sec）。基於動物的生物發光強度，使用基於Excel之隨機分組軟體執行分層隨機分組將動物分配至組。以每日40 mg/kg之化合物1投予小鼠。
主要療效終點係生物發光（強度值及相較於基線的變化）。將手術接種小鼠秤重並以150 mg/kg之劑量腹膜內投予螢光素。在螢光素注射後十分鐘，將動物用氧及異氟烷之混合氣體預先麻醉。當動物處於完全麻醉狀態時，將小鼠移至成像室以使用IVIS (Lumina II)成像系統進行生物發光測量。每週測量一次整個動物身體（包括原發性及轉移性腫瘤）的生物發光並記錄。
使用下式計算各組的腫瘤生長抑制(TGI)：TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] ×100；Ti係治療組在一給定天的平均腫瘤生物發光值，T0係治療組在第0天的平均腫瘤生物發光值，Vi係媒劑對照組在與Ti同一天的平均腫瘤生物發光值，及V0係媒劑組在第0天的平均腫瘤生物發光值。
在研究終止時測量腫瘤重量。T/C重量
值（以百分比計）係使用下式計算：T/C重量
% = T重量
/ C重量
× 100%，其中T重量
及C重量
分別係治療組及媒劑對照組的平均腫瘤重量。
為了在三組或更多組中進行比較，執行單因子ANOVA。如果獲得非顯著F統計（治療變異對錯誤變異的比例），則使用Dunnett t（雙邊）進行組別之間的比較。使用SPSS 17.0分析所有資料。實例 28 ：腎臟原位體內研究
給予BALB/c裸鼠於40 ul DPBS中之4×10^6個穩定表現螢光素酶之腎癌腫瘤細胞(ACHN-Luc)的注射。
測量整個動物身體（包括原發性及轉移性腫瘤）的生物發光並記錄影像。
在開始治療之前，將所有動物秤重並基於動物的體重使用基於Excel之隨機分組軟體執行分層隨機分組將所有動物分配至兩組。此確保所有組別在基線時係可相比的。測試動物接受每天一次40 mg/kg化合物達21天。
| 組別 | n | 處理 | 劑量 mg/kg | 給藥體積 | 給藥途徑 | 排程 |
| 1 | 8 | 媒劑 | -- | 10 uL/g | PO | QD ×21天 |
| 2 | 8 | 化合物1 | 40 mg/kg | 10 uL/g | PO | QD ×21天 |
隨時間測量生物發光及動物體重。
列舉實施例
1. 一種具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式 (I)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環（例如，）；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)。
2. 一種具有式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式 (II)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
3. 一種包含式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式 (III)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
4. 一種具有式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 式 (IV)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2、3或4之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
；
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫或鹵基。
5. 一種具有式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含： 式 (V)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
6. 一種具有式(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含： 式 (VI)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；且
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
7. 一種具有式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含： 式 (VII)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
8. 一種式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含： 式 (VIII)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
X獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
9. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺；
5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺；
5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺；
5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡-2-羧醯亞胺醯胺)；
6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺；
5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺；
6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺；
5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈；
5-(((1r, 4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
5-(((1s, 4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺；
5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺；
5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]
環己基]乙基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺；
4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺；
5-({5-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-
羧醯亞胺醯胺；及
4-({5-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-
羧醯亞胺醯胺。
10.一種具有如下結構之化合物：。
11.一種具有如下結構之化合物：。
12.一種治療癌症之方法，該方法包含向患有癌症之對象投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)如下： 式 (I)
其中：代表單鍵或雙鍵；m
或n
獨立地係0、1、2或3之整數；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R1
及R2
獨立地係氫或鹵基，或
R1
與R2
一起形成環基，諸如飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環（例如，）；
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R4
係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或
R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)。
13.如實施例12之方法，其中m
係1，且n
係1。
14.如實施例12之方法，其中m
係1，且n
係0。
15.如實施例12之方法，其中m
係0，且n
係1。
16.如實施例12之方法，其中m
係1，且n
係2。
17.如實施例12之方法，其中m
係2，且n
係1。
18.如實施例12之方法，其中m
係2，且n
係2。
19.如實施例12之方法，其中m
係0，且n
係0。
20.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
係獨立地選自N、O、及S之群組，其等之各者係可選地經取代。
21.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。
22.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。
23.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之N。
24.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。
25.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係選自烷基、環烷基、芳基、及雜芳基之群組。
26.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
或CR5
R6
。
27.如實施例12之方法，其中Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
28.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
29.如實施例28之方法，其中R5
或R6
獨立地係氫。
30.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。
31.如實施例12之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係O、S、或SO2
。
32.如實施例12之方法，其中Y3
及Y8
係附接至脒。
33.如實施例12之方法，其中Y3
及Y7
係附接至脒。
34.如實施例12之方法，其中Y2
及Y7
係附接至脒。
35.如實施例12之方法，其中R1
及R2
獨立地係氫。
36.如實施例12之方法，其中R1
與R2
一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。
37.如實施例12之方法，其中R1
與R2
一起形成5、6、或7員環烷基。
38.如實施例12之方法，其中R1
與R2
一起形成6員環烷基。
39.如實施例12之方法，其中R1
與R2
一起形成7員環烷基。
40.如實施例12之方法，其中Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、及 8
係CR7
（例如，–CH）；Y2
係N；且Y3
及Y7
附接至脒。
41.如實施例12之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7
係–CH；Y2
係N；且Y3
及Y8
係CR7
，其中R7
係脒。
42.如實施例12之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。
43.如實施例12之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，其中m
係1，且n
係0。
44.如實施例12之方法，其中Y1 、 4 、 5 、及 6
係–CH；Y3
及Y8
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒，且其中m
係1，且n
係0。
45.如實施例12之方法，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：肝癌、膽管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳癌、腎癌、***癌、胃癌、結直腸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、卵巢癌、胰癌、神經元癌症、肺癌、子宮癌、白血病、及淋巴瘤。
46.如實施例45之方法，其中該癌症係肝癌。
47.如實施例45之方法，其中該癌症係膽管癌。
48.如實施例45之方法，其中該癌症係***癌。
49.如實施例45之方法，其中該癌症係胰癌。
50.如實施例45之方法，其中該癌症係肺癌。
51.如實施例45之方法，其中該癌症係小細胞肺癌。
52.如實施例45之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
53.如實施例45之方法，其中該癌症係乳癌。
54.如實施例45之方法，其中該癌症係結直腸癌。
55.如實施例45之方法，其中該癌症係腎癌。
56.如實施例12之方法，其中該式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下列劑量向該對象（例如，人類患者）口服、靜脈內或皮下投予：約每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、約每kg 300 mg、約每kg 350 mg、約每kg 400 mg、約每kg 450 mg、約每kg 500 mg、或約每kg 600 mg。
57.如實施例12之方法，其中該對象係人類患者。
58.如實施例12之方法，其中該式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係向該人類患者口服投予。
59.如實施例12之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 200 mg。
60.如實施例12之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 100 mg。
61.如實施例12之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 50 mg。
62.如實施例12之方法，其中該對象係每天投予約每kg 0.5 mg至約每kg 50 mg。
63.如實施例12之方法，其中該對象係每天投予約每kg 2 mg。
64.一種治療癌症之方法，該方法包含投予有效量的式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(V)
其中：代表單鍵或雙鍵；
Z1
或Z2
獨立地係O、S、SO2
、NR3
、或CR5
R6
；及
Y1
至Y10
獨立地係N或CR7
，
其中：
R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；
R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及
R7
獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)；及
R8
獨立地係可選地經取代之氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
65.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
係獨立地選自由可選地經取代之N、O、及S所組成之群組。
66.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之O。
67.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係可選地經取代之S。
68.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係氫。
69.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係NR3
，其中R3
係烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。
70.如實施例64之方法，其中Z1
或Z2
獨立地係CR5
R6
。
71.如實施例64之方法，其中Z1
係NR3
，其中R3
係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2
係CR5
R6
，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
72.如實施例64之方法，其中Y3
及Y8
獨立地係脒。
73.如實施例64之方法，其中Y3
及Y7
獨立地係脒。
74.如實施例64之方法，其中Y2
及Y7
獨立地係脒。
75.如實施例64之方法，其中Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、 8
係CR7
（例如，–CH）；Y2
係N；且Y3
及Y7
附接至脒。
76.如實施例64之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7
係–CH；Y2
係N；且Y3
及Y8
係CR7
，其中R7
係脒。
77.如實施例64之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。
78.如實施例64之方法，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8
係–CH；Y3
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。
79.如實施例64之方法，其中Y1 、 4 、 5 、及 6
係–CH；Y3
及Y8
係N；且Y2
及Y7
係CR7
，其中R7
係脒。
80.如實施例64之方法，其中R3
係氫。
81.如實施例64之方法，其中R3
係烷基。
82.如實施例64之方法，其中R3
係甲基。
83.如實施例64之方法，其中R3
係環烷基。
84.如實施例64之方法，其中R3
係芳基。
85.如實施例64之方法，其中R3
係雜芳基。
86.如實施例64之方法，其中R5
或R6
獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基，或R5
與R6
一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
87.如實施例64之方法，其中R5
及R6
係氫。
88.如實施例64之方法，其中R7
獨立地係氫或鹵基。
89.如實施例64之方法，其中R8
獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
90.如實施例64之方法，其中R8
係氫。
如所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對其進行許多修飾及變化。本文所述之特定實施例僅以實例方式提供，且本發明僅由隨附申請專利範圍之用語以及申請專利範圍有權主張之等效物的全部範疇限制。該等修飾意圖屬於隨附之權利要求之範圍內。
本文所引證之所有專利及非專利參考文獻皆以引用方式且出於所有目的完整併入本文中，猶如個別公開案或專利或專利申請案係特別且個別明示以全文引用方式併入本文中以用於所有目的。
無
［圖 1
］描繪化合物1對攜帶肝癌細胞系之原位BALB/c裸鼠的體內效應。小鼠係經化合物1以10 mg/kg及20 mg/kg之劑量口服(p.o
.) Q3D治療一週隨後QD治療3週。
［圖 2
］描繪經每kg 10 mg及每kg 20 mg之化合物1治療相較於媒劑治療小鼠的整個肝重量。
［圖 3
］描繪經化合物1治療之攜帶肝癌細胞系小鼠的影像。
［圖 4
］描繪化合物1對肝臟轉胺酶的量（ALT、AST、及ALP）的體內效應。
［圖 5
］描繪經化合物1 5 mpk、10 mpk、10 mpk Q2D、20 mpk、及40 mpk口服給藥(PO)治療之BALB/c裸鼠的體重變化。
［圖 6
］描繪BALB/c裸鼠之化合物1 MTD研究的體重相較於基線的相對變化(%)。
［圖 7
］描繪化合物1（每kg 20 mg）、化合物5（每kg 10 mg）及戊烷脒（每kg 20 mg）之肝臟暴露。
［圖 8
］描繪化合物1在肝臟、腎臟、小腸、迴腸、及血漿的暴露。
［圖 9
］描繪化合物1在Hep3B細胞系中相較於戊烷脒及順鉑(cisplatin)的細胞毒性。
［圖10］顯示描繪在原位結腸癌模型中經化合物1 10 mg/kg QD、20 mg/kg QD、40 mg/kg QD、10 mg/kg BID、及20 mg/kg BID治療之BALB/c裸鼠體重隨時間的變化。
［圖11］顯示經化合物1 10 mg/kg QD、20 mg/kg QD、40 mg/kg QD、10 mg/kg BID、及20 mg/kg BID治療之獲得穩定表現螢光素酶之結腸癌腫瘤細胞(COLO 205-Luc)之BALB/c小鼠的生物發光相較於基線的變化。報告的P值係第28天各治療相較於媒劑。
Claims (68)
- 一種式(A)之化合物：式 (A) 或其醫藥上可接受之鹽，其中：
代表單鍵或雙鍵；m 或n 獨立地係0、1、2或3之整數； p係0或1； Z1 或Z2 獨立地係O、S、SO2 、NR3 、或CR5 R6 ； Y1 至Y10 各自獨立地係N或CR7 ，其中Y1 至Y10 中之至少一者係N，惟 當部份
一起形成部份
，一個Y1 至Y5 係N且Y8 至Y10 中之一者係N且剩餘Y1 至Y10 各自係CH時，則Y1 至Y5 與脒取代基一起形成異於由Y8 至Y10 所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環； R1 及R2 各自獨立地係氫或鹵基， 或R1 與R2 一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基，其中該環基係可選地經鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基取代，惟當R1 與R2 一起形成苯基，Z1 及Z2 兩者皆係O，且Y1 至Y5 中之一者係N且Y8 至Y10 中之一者係N且剩餘Y1 至Y10 各自係CH時，則Y1 至Y5 與脒取代基一起形成異於由Y8 至Y10 所形成之經脒取代之吡啶環的經脒取代之吡啶環； R3 係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基； R4 係氫、鹵基、環烷基、芳基、或雜芳基； R5 或R6 獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、胺基， 或R5 與R6 一起形成飽和或部分不飽和3至9員環；及 R7 獨立地係氫、鹵基、或脒(-Am)
。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I)：式 (I) 。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II)：式 (II) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R7 獨立地係氫或鹵基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)：式 (III) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R7 獨立地係氫或鹵基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IV)：式 (IV) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R7 獨立地係氫或鹵基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(V)：式 (V) 其中R8 係y氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VI)：式 (VI) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R8 係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VII)：式 (VII) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R8 係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(VIII)：式 (VIII) 其中： X獨立地係N或CR7 ，惟至少一個X係N；及 R8 係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係1，且n 係1。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係1，且n 係0。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係0，且n 係1。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係1，且n 係2。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係2，且n 係1。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係2，且n 係2。
- 如請求項1至5中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m 係0，且n 係0。
- 及6至9中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 獨立地係氫、鹵基、氰基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基。
- 如請求項17之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 係氫。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 係獨立地選自N、O、及S之群組，其等之各者係可選地經取代。
- 如請求項19之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係可選地經取代之S。
- 如請求項19之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係可選地經取代之O。
- 如請求項19之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係可選地經取代之N。
- 如請求項19之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係NR3 ，其中R3 係氫。
- 如請求項19之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係NR3 ，其中R3 係選自烷基、環烷基、芳基、及雜芳基之群組。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係NR3 或CR5 R6 。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 係NR3 ，其中R3 係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基且Z2 係CR5 R6 ，其中R5 或R6 獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基；或R5 與R6 一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係CR5 R6 ，其中R5 或R6 獨立地係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或胺基，或R5 與R6 一起形成飽和或部分不飽和3至9員環。
- 如請求項25之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 或R6 獨立地係氫。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係NR3 ，其中R3 係氫、烷基、環烷基、芳基、或雜芳基。
- 如請求項1至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1 或Z2 獨立地係O、S、或SO2 。
- 如請求項1至30中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y3 及Y8 係附接至脒。
- 如請求項1至30中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y3 及Y7 係附接至脒。
- 如請求項1至30中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y2 及Y7 係附接至脒。
- 如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 獨立地係氫。
- 如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 與R2 一起形成飽和、不飽和或部分不飽和3至9員環基（例如，）。
- 如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 與R2 一起形成5、6、或7員環烷基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 與R2 一起形成6員環烷基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 與R2 一起形成7員環烷基。
- 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1 、 2 、 4 、 5 、 6 、及 8 係CR7 （例如，–CH）；Y2 係N；且Y3 及Y7 附接至脒。
- 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 7 係–CH；Y2 係N；且Y3 及Y8 係CR7 ，其中R7 係脒。
- 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8 係–CH；Y3 係N；且Y2 及Y7 係CR7 ，其中R7 係脒。
- 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1 、 4 、 5 、 6 、及 8 係–CH；Y3 係N；且Y2 及Y7 係CR7 ，其中R7 係脒，其中m 係1，且n 係0。
- 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Y1 、 4 、 5 、及 6 係–CH；Y3 及Y8 係N；且Y2 及Y7 係CR7 ，其中R7 係脒，且其中m 係1，且n 係0。
- 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物選自由下列所組成之群組： 5-(5-(4-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 6-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)菸鹼醯亞胺醯胺； 5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)嘧啶-2-羧醯亞胺醯胺； 5-((5-(4-甲脒基苯氧基)戊基)氧基)吡-2-羧醯亞胺醯胺； 5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 5-(4-(4-甲脒基苯氧基)丁氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 5,5'-(戊烷-1,5-二基雙(氧基))雙(吡
-2-羧醯亞胺醯胺)； 6,6'-(庚烷-1,7-二基)二甲吡啶醯亞胺醯胺； 5,5'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺； 6,6'-(庚烷-1,7-二基)二菸鹼醯亞胺醯胺； 5-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 4-({5-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-甲腈； 5-(((1r, 4r)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 5-(((1s, 4s)-4-(4-甲脒基苯氧基)環己基)氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 4-(5-(3-甲脒基苯氧基)戊氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 5,5'-(丁烷-1,4-二基雙(氧基))二甲吡啶醯亞胺醯胺； 5-(3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基)甲吡啶醯亞胺醯胺； 5-{2-[(1R,3S)-3-[2-(4-甲脒基苯基)乙基]環己基]乙基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺； 4-{[5-(4-甲脒基苯氧基)戊基]氧基}吡啶-2-羧醯亞胺醯胺； 5-({5-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺；及 4-({5-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]戊基}氧基)吡啶-2-羧醯亞胺醯胺。 - 一種具有如下結構之化合物：、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種具有如下結構之化合物：、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至46中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
- 一種治療癌症之方法，該方法包含向患有癌症之對象投予有效量的如請求項1至46中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項47之醫藥組成物。
- 如請求項48之方法，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：肝癌、膽管癌、骨肉瘤、黑色素瘤、乳癌、腎癌、***癌、胃癌、結直腸癌、甲狀腺癌、頭頸癌、卵巢癌、胰癌、神經元癌症、肺癌、子宮癌、白血病、及淋巴瘤。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係肝癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係膽管癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係***癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係胰癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係肺癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係小細胞肺癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係結直腸癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係腎癌。
- 如請求項49之方法，其中該癌症係實質腫瘤。
- 如請求項49之方法，其中該式(A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下列劑量向該對象（例如，人類患者）口服、靜脈內或皮下投予：約每kg 0.5 mg、每kg 0.6 mg、約每kg 0.7 mg、約每kg 0.8 mg、約每kg 0.9 mg、約每kg 1 mg、約每kg 2 mg、約每kg 3 mg、約每kg 4 mg、約每kg 5 mg、約每kg 6 mg、約每kg 7 mg、約每kg 8 mg、約每kg 9 mg、約每kg 10 mg、約每kg 15 mg、約每kg 20 mg、約每kg 30 mg、約每kg 40 mg、約每kg 50 mg、約每kg 60 mg、約每kg 70 mg、約每kg 80 mg、約每kg 90 mg、約每kg 100 mg、約每kg 110 mg、約每kg 120 mg、約每kg 130 mg、約每kg 140 mg、約每kg 150 mg、約每kg 160 mg、約每kg 170 mg、約每kg 180 mg、約每kg 190 mg、約每kg 200 mg、約每kg 210 mg、約每kg 220 mg、約每kg 230 mg、約每kg 240 mg、約每kg 250 mg、約每kg 260 mg、約每kg 270 mg、約每kg 280 mg、約每kg 290 mg、約每kg 300 mg、約每kg 350 mg、約每kg 400 mg、約每kg 450 mg、約每kg 500 mg、或約每kg 600 mg。
- 如請求項49之方法，其中該對象係人類患者。
- 如請求項49之方法，其中該式(A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係向該人類患者口服投予。
- 如請求項49之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 200 mg。
- 如請求項49之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 100 mg。
- 如請求項48之方法，其中該對象係每天投予約每kg 1 mg至約每kg 50 mg。
- 如請求項49之方法，其中該對象係每天投予約每kg 0.5 mg至約每kg 50 mg。
- 如請求項49之方法，其中該對象係每天投予約每kg 2 mg。
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