CN102762565A - 吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法 - Google Patents

吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开式(I)化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及药学上可接受的盐，这些化合物可以用于抑制P13K的δ同种型并可用于治疗脂激酶介导的疾病，例如炎症、免疫疾病和癌症。本发明还公开使用式(I)化合物在体外、在位和体内用于诊断、预防或治疗哺乳动物细胞此类疾病或相关病理状况的方法。

Description

吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法
概括性而言，本发明涉及用于治疗由脂酶介导的疾病的化合物，所述疾病例如炎症、免疫疾病和癌症，更具体而言，本发明涉及能够抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及所述化合物的使用方法，用于体外、在位、体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理疾病。
磷脂酰肌醇(PI)是存在于细胞膜中的一种磷脂，它在细胞内信号转导中起着重要作用。通过3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号与多种细胞过程有关，例如恶性转化、生长因子信号、炎症和免疫(Rameh等(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被认为具有与病毒癌基因产生蛋白类和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，它们能够磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环的3’-羟基的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)为脂质激酶，它能够使得脂质在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基磷酸化(Whitman等(1988)Nature，332：664)。由PI3-激酶产生的3’-磷酸化的磷脂(PIP3s)作为第二信使，能够积聚具有脂质结合域(包括plekstrin同源(PH)域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-1(PDK1)。Akt与膜PIP3s的结合导致Akt易位至血浆膜，使得Akt与PDK1接触，这可以激活Akt。肿瘤-抑制磷酸酶(PTEN)能够使得PIP3去磷酸化，因此可以作为Akt激活的负向调节剂。PI3-激酶Akt和PDK1在多种细胞过程的调节中是非常重要的，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动性，是疾病的分子机制的主要因素，这类疾病为例如癌症、糖尿病和免疫性炎症(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等(1998)Cancer 83：41)。PI3K抑制是癌症靶向疗法的有前景的机制(Maira等(2009)Biochem.Soc.Trans.37：265-272)。
PI3激酶是由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等(1991)Cell65：91-104；Hiles等(1992)Cell 70：419-29)。已经鉴定出四种不同I类的PI3Ks，分别称为PI3Kα、β、δ和γ，每一种由不同的110kDa催化亚基和调节亚基构成。更具体地讲，三种催化亚基(即p110α、p110β和p110δ)均与同一调节亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。人类细胞和组织中的这些PI3Ks中的每一种的表达模式也是不同的。
p110δ同种型与与免疫性炎症疾病有关的生物学功能有关，包括来自B-细胞受体的信号、T细胞受体的信号、肥大细胞和单核/巨嗜细胞的FcR信号，还与破骨细胞功能/RANKL信号有关(Deane J和Fruman D A (2004)Annu.Rev.Immunol.2004.22：563-98；Janas等，The Journal ofImmunology，2008，180：739-746；Marone R等，Biochim.Biophy.Acta2007，1784：159-185)。PI3K δ基因的缺失或者PI3K δ的催化性失活突变的选择性引入导致B细胞增殖和信号的几乎完全消失，同样通过T细胞的信号也受到损害。
本发明涉及具有PI3激酶抑制活性的吡啶并[3，2-d]嘧啶式I化合物，相对于与p110α同种型的结合而言，这些化合物能够选择性地与p110δ同种型结合。
式I化合物具有如下结构：
Figure BDA00002041789800021
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其可药用的盐。各个取代基，包括R1、R2、R3、R4和R5，如本文中所定义。
本发明的另一方面提供了药用组合物，它含有式I化合物和可药用的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面提供了药用组合物，它还含有化疗药物。
本申请也包括制备药用组合物的方法，该方法包括使得本文中所述化合物与可药用的载体混合。
本发明包括用作治疗活性物质的上述化合物。
本发明还包括用于治疗或预防由PI3激酶介导或与之有关的疾病或病症的上述化合物。
本发明还包括用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的上述化合物：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常，还包括用于治疗或预防由PI3激酶的p110δ同种型介导的疾病或病症的上述化合物。
本发明还包括上述用途，其中所述疾病或病症为选自下列的免疫疾病：***性和局部炎症、关节炎、与免疫抑制有关的炎症、器官移植排斥反应、过敏、溃疡性结肠炎、克隆病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、干燥综合征
Figure BDA00002041789800031
多重硬化症、硬皮病/***性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、铝屑病。
本发明还包括上述用途，其中所述疾病或病症为选自下列的癌症：乳癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛细胞癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金癌(Hodgkin’s)、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/恶性胶质瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫内膜癌(uterine corpus)、***(uterine cervix)、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、口腔癌和喉头癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
本发明另一方面提供了式I化合物在生产用于治疗选自下列疾病的药物中的用途：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶(包括通过选择性抑制p110δ同种型)介导的疾病。
本发明另一方面提供了式I化合物用于治疗选自下列的疾病或病症的用途：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常。
本发明还涉及式I化合物在体外、在位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理疾病中的使用方法，所述疾病例如癌症、***性和局部炎症、免疫性炎性疾病例如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥反应、过敏、溃疡性结肠炎、克隆病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、干燥综合征
Figure BDA00002041789800041
多重硬化症、硬皮病/***性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病，还涉及在一般性关节保护作用中的使用方法。
本发明的另一方面提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予患有下列疾病的患者式I化合物：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶的p110δ、β或α同种型所介导的疾病。该方法还包括给予另一种选自下列的治疗药物：化疗药物、抗炎药物、免疫调节剂、神经生长因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液疾病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷性疾病的药物。
本发明的另一方面提供了用于治疗由PI3激酶的p110δ同种型所介导的疾病的套盒，该套盒包含含有式I化合物的第一种药用组合物和使用说明书。
本发明的另一方面包括：(i)在需要此类治疗的个体中预防或治疗由PI3K激酶激活所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的作为药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物或其可药用的盐，给药可以根据本文中所述的任何方法进行；(ii)在本文中所述任何方法中用作药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，特别是用于一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病；(iii)在本文中所述任何方法中的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的用途，特别是用于治疗一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病；(iv)在本文中所述任何方法中的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的用途，特别是用于生产用于治疗一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的药物。
现在详细参考某些实施方案对本发明进行说明，其示例描述于随附的结构式和分子式中。当结合列举的实施方案对本发明进行说明时，应当理解，本发明不局限于这些实施方案。相反，本发明应当涵盖所有的替代方案、修改和等同方案，它们也可以包含在如权利要求所定义的本发明的范围内。本领域技术人员应当理解，可以采用本文中所述相似或等同的多种方法和材料实施本发明。本发明绝不仅限于所述方法和材料。在一或多个引用的文献、专利和类似材料与本申请不同或有矛盾的情况下，包括但不限于定义的术语、术语使用、所述技术等，均以本申请为准。
本文中使用的术语“烷基”是指1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链单价烃基，其中所述烷基可以任选被一或多个下述取代基独立取代。在另一个实施方案中，烷基为1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-H(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本文中使用的术语“亚烷基“是指1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可以任选被一或多个下述取代基独立取代。在另一个实施方案中，亚烷基为1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、丙烯(-CH2CH2CH2-)等。
术语“链烯基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述链烯基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代，包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E”和“Z”取向的基团。示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚链烯基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚链烯基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代，包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E”和“Z”取向的基团。示例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚炔基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。示例包括但不限于亚乙炔基(-C≡CH-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡CH-)等。
术语“碳环”、“碳环基”、“碳环环”和“环烷基”是指具有3-12个碳原子(C3-C12)的单环或7-12个碳原子的双环的单价非芳族饱和的或部分不饱和的环。具有7-12个碳原子的双环碳环可以排列为例如双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***，具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5，6]或[6，6]***，或者排列为桥连***，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环碳环的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基等。
“芳基”是指6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基，除去母体芳族环系的一个碳原子上的一个氢原子而获得。某些芳基在示例结构中表示为“Ar”。芳基包括双环基团，包括与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等的基团。芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。
“亚芳基”是指6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基，除去母体芳族环系的二个碳原子上的二个氢原子而获得。某些亚芳基在示例结构中表示为“Ar”。亚芳基包括双环基团，包括与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环。典型的亚芳基包括但不限于衍生自苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、联亚苯基、亚茚基、亚茚满基、1，2--二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等的基团。亚芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”在本文中可以互换使用，是指3至约20个环原子的饱和的或部分不饱和的(即环中具有一或多个双键和/或三键)碳环，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子为C，其中一或多个任选被下述一或多个取代基独立取代。杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或者是具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***。杂环描述于Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，Aseries of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。“杂环基”也包括其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环环稠合的基团。杂环的示例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁二烯基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、环氧庚基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure BDA00002041789800082
基、二氮杂
Figure BDA00002041789800083
基、硫氮杂
Figure BDA00002041789800084
基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BDA00002041789800085
烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺基团也包含在本定义的范围内。其中2个环碳原子被氧代(＝O)取代的杂环基团的示例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。
“杂芳基”是指5-、6-或7-元环成员的单价芳族基团，包括5-20个原子的稠合环系(其中至少一个为芳族)，它含有一或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、
Figure BDA00002041789800087
二唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、
Figure BDA00002041789800089
二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。
如果可能的话，杂环或杂芳基可以是碳(碳-连接的)或氮(氮-连接的)结合的。非限定性举例说明，碳结合的杂环或杂芳基在下列位置上连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；
Figure BDA000020417898000811
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异
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唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮杂环丙烷的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
非限定性的举例说明，氮结合的杂环或杂芳基在下列位置上结合：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性措施，其目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学改变或疾病，例如癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓和症状、降低疾病的严重程度、稳定(即不加重)疾病的状态、延迟或减慢疾病的进展、改善或缓和疾病状态、缓解(部分或全部)，以上包括可察觉的和不可察觉的改变。“治疗”也可以是指与没有接受治疗时的预期寿命相比接受治疗后的寿命获得延长。需要的治疗的个体包括那些已经患病的个体以及那些有患病倾向的个体或者那些需要预防疾病的个体。
短语“治疗有效量”是指能够达到下列情况的本发明化合物的量：(i)治疗或预防特定的疾病、障碍或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、障碍或病症的一或多个症状；或(iii)防止或延迟本文中所述的特定疾病、障碍或病症的一或多个症状的发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以：减少癌细胞数量；减小肿瘤体积；抑制(即延缓至某种程度并优选终止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即延缓至某种程度并优选终止)肿瘤转移；将肿瘤生长抑制至某种程度；和/或将与癌症有关的一或多个症状缓解至某种程度。可以在一定程度上阻止已有癌细胞的生长和/或杀死已有癌细胞的药物可以是抑制细胞生长的药物和/或细胞毒药物。对于癌症治疗而言，例如可以通过评价疾病进展时间(TTP)和/或测定响应率(RR)来衡量疗效。
本文中使用的“炎性疾病”是指任何疾病、病症或综合征，其中过度的或失调的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织的损害或组织功能的丧失。“炎性疾病”也是指由白细胞积聚和/或中性粒细胞趋化性所介导病理状态。
本文中使用的“炎症”是指由于组织损伤或破坏所引发的局部、保护性响应，它用于破坏、削弱或隔离(隔绝)有害的成分以及受损害的组织。炎症与白细胞积聚和/或中性粒细胞趋化性有明显的关系。病原微生物和病毒感染可以导致炎症，非传染性原因也可以导致炎症，例如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注、外源性抗原的免疫响应和自身免疫响应。因此，对于式I化合物的治疗有响应的炎性疾病包括与特异性防御***的反应以及非特异性防御***的反应有关的疾病。
“特异性防御***”是指对于特殊抗原的存在能够做出反应的免疫***组分。由特异性防御***的响应所导致的炎症的示例包括对外源性抗原的典型响应、自身免疫性疾病以及由T-细胞介导的迟发型超敏响应。特异性防御***的炎性反应的示例还包括慢性炎性疾病、实体移植的组织和器官(例如肾和骨髓移植)的排斥反应以及移植物抗宿主病(GVHD)。
本文中使用的术语“非特异性防御***”是指由不具备免疫记忆的白细胞(例如，粒细胞和巨嗜细胞)所介导的炎性疾病。至少部分是由非特异性防御***导致的炎症的示例包括与下列疾病有关的炎症：例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎性成分的皮肤病(dermatoses with acuteinflammatory components)；急性化脓性脑膜炎或其它中枢神经***炎性疾病(例如中风)；热损伤；炎性肠病；与粒细胞输血相关的综合征；细胞因子诱导的毒性。
本文中使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损害与体液或细胞-介导的对机体自身成分的响应有关的任何一类疾病。
本文中使用的“过敏性疾病”是指由过敏导致的任何症状、组织损害或组织功能丧失。本文中使用的“关节炎性疾病”是指其特征在于由各种病因所导致的关节的炎性损伤的任何疾病。本文中使用的“皮炎”是指其特征在于由各种病因所导致的皮肤炎症的任何一大类皮肤疾病。本文中使用的“移植排斥反应”是指针对移植组织(例如器官或细胞(例如骨髓))的任何免疫反应，其特征在于移植组织和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎细胞激活有关的疾病的方法。
“炎细胞激活”是指通过增生性细胞响应的刺激(包括但不限于细胞因子、抗原或自体抗体)、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、***素类或血管活性胺)的产生或者炎细胞中新介质或更多数量的介质(包括但不限于主要的组织相容性抗原或细胞粘附分子)在细胞表面的表达的产生所导致的诱导，所述炎性细胞包括但不限于单核细胞、巨嗜细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞(polymorphonuclearleukocytes)，例如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞。本领域技术人员应当理解，这些细胞中的这些表型中的一种或其组合的激活促进了炎性疾病的引发、持续或恶化。
术语“NSAID”为“非甾体类抗炎药”的首字母缩写，是具有镇痛、解热作用(能够降低升高的体温并缓解疼痛而对意识无害)的治疗药物，在较高的剂量下，具有抗炎作用(减轻炎症)。术语“非甾体”用于使得这些药物与甾体类区别开来，后者除了广泛的其它作用外也具有相似的类花生酸抑制作用、抗炎作用。作为镇痛药，NSAIDs以其没有麻醉作用而与众不同。NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAIDs的适应症通常是用于治疗伴有疼痛和炎症的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用于下列疾病的症状缓解：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、莱特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、炎症和组织损害导致的轻度至中度疼痛、发热和肾绞痛。大多数NSAIDs作为环氧酶的非选择性抑制剂，能够抑制环氧酶-1(COX-1)和环氧酶-2(COX-2)同工酶。环氧酶能够促进自花生四烯酸形成***素和血栓素，花生四烯酸自身通过磷脂酶A2衍生自细胞磷脂双层。***素在炎症过程中作为(除了其它方面外)信使分子。COX-2抑制剂包括塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。
术语“恶性肿瘤”是指或者是用于描述哺乳动物中的生理学疾病，其典型特征在于细胞的生长失控。“肿瘤”包含一或多个癌细胞。恶性肿瘤的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴***的恶性肿瘤。此类恶性肿瘤的更具体的示例包括鳞状细胞癌(例如鳞状上皮细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”))、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、***、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、***癌、***癌以及头颈癌。
“化疗药物”为用于治疗癌症的化学化合物，不管其作用机制为何。化疗药物的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体抑制剂植物生物碱(spindle poison plant alkaloids)、细胞毒/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗药物包括用于“靶向疗法”和常规化疗的化合物。化疗药物的示例包括：厄洛替尼(
Figure BDA00002041789800121
Genentech/OSIPharm.)、多西他赛(
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Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(
Figure BDA00002041789800123
Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺，二氯代铂(II)，CAS No.15663-27-1)、卡铂(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥珠单抗(Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No.85622-93-1，
Figure BDA00002041789800126
Schering Plough)、他莫西芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，
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)、多柔比星
Figure BDA00002041789800128
Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。
化疗药物的更多的示例包括：奥沙利铂
Figure BDA00002041789800129
硼替佐米(
Figure BDA000020417898001210
Millennium Pharm.)、舒尼替尼(
Figure BDA000020417898001211
SU11248，Pfizer)、来曲唑伊马替尼甲磺酸盐
Figure BDA000020417898001213
XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群
Figure BDA000020417898001214
甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西莫罗司，
Figure BDA000020417898001215
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA00002041789800131
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafarnib)(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉菲尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、伊立替康(CPT-11，Pfizer)、替吡法尼(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白-引导的纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、凡德他尼(rINN，ZD6474，
Figure BDA00002041789800135
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、西罗莫司脂化物(temsirolimus)(
Figure BDA00002041789800136
Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺
Figure BDA00002041789800137
塞替派和环磷酰胺
Figure BDA00002041789800138
烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮杂环丙烷类，例如benzadopa、卡巴醌、meturedopa和uredopa；氮丙啶类和methylamelamines，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethlenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和trimethylomelamine；多聚乙酰类(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、chlorophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine；抗生素类，例如烯二炔抗生素类(例如，加利车霉素、加利车霉素γ1I、加利车霉素omegaI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素、达内霉素A；双磷酸酯类，例如氯膦酸；埃斯波霉素；新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正-亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyrrolino)-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、氮胞苷、6-氮尿甙卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，例如氟尿苷、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨基格鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；美登木素生物碱类，例如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA00002041789800141
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；丙亚胺；根霉素；西左非兰；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯代三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦、长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊甙(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨盐酸米托蒽醌注射液；替尼泊甙；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨
Figure BDA00002041789800143
伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维生素A酸类，例如维A酸；以及上述任何药物的可药用的盐、酸和衍生物。
“化疗药物”的定义中也包括：(i)调节或抑制作用于肿瘤的激素的抗激素药物，例如抗***类和选择性***受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA00002041789800151
他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和(托瑞米芬柠檬酸盐)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，它能够调节肾上腺中***的产生，例如4(5)-咪唑类、氨基格鲁米特、
Figure BDA00002041789800153
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA00002041789800154
(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、
Figure BDA00002041789800155
(伏氯唑)、(来曲唑；Novartis)和
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(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO2007/044515)；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸类，特别是那些能够抑制与异常细胞增生有关的信号通路中的基因表达的寡核苷酸类，例如PKC-α、Raf和H-Ras，例如oblimersen(
Figure BDA00002041789800158
Genta Inc.)；(vii)核糖酶类，例如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BDA00002041789800159
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因疗法疫苗，如和rIL-2；(ix)拓扑异构酶1抑制剂，例如
Figure BDA000020417898001512
rmRH；(x)抗血管生成剂，例如贝伐单抗
Figure BDA000020417898001513
(xi)烷化剂，例如VNP-40101M或cloretizine，奥沙利铂(US 4169846、WO 03/24978m、WO 03/04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、凡毕复(US 5041424)、泼尼氮芥；曲奥舒凡；白消安；伊罗夫文(irofluven)(酰基富烯)；penclomedine；吡唑并吖啶(PD-115934)；O6-苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞苷)、溴他利星(brostallicin)、丝裂霉素C(MitoExtra)、TLK-286(TELCYTATM)、替莫唑胺、曲贝替定(trabectedin)(US 5478932)、AP-5280(顺铂形成的铂酸盐)、丝裂霉素和clearazide(氮芥(meclorethamine))；(xii)螯合剂，包括四硫代钼酸盐(WO01/60814)、RP-697、嵌合的T84.66(eT84.66)、钆膦维司(VASOVISTTM)、去铁胺(deferoxamine)和博来霉素，任选与电穿孔联合应用；(xiii)抗癌疫苗，包括AVICINETM(Tetrahedron Lett.26：2269-70(1974))、奥戈伏单抗(OVAREXTM)、THERATOPETM(STn-KLH)、黑素瘤疫苗、靶向Ras蛋白突变的GI-4000系列(GI-4014、GI-4015和GI-4016)、GlioVax-1、MelaVax、AdvexinTM或INGN-201(WO 95/12660)、Sig/E7/LAMP-1、编码HPV-16E7、MAGE-3疫苗或M3TK(W0 94/05304)、HER-2VAX、能够刺激对肿瘤有特异性的T-细胞的ACTIVE、GM-CSF癌症疫苗、ICT-107(ImmunoCellular Therapeutics)和李斯特菌属单细胞质基因类疫苗；以及上述任何药物的可药用的盐、酸和衍生物。
在“化疗药物”的定义中也包括治疗用抗体，例如阿仑珠单抗(Campatb)、贝伐单抗西妥昔单抗(
Figure BDA00002041789800162
Imclone)、帕尼单抗
Figure BDA00002041789800163
利妥昔单抗(
Figure BDA00002041789800164
Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM，2C4，Genentech)、由妥珠单抗
Figure BDA00002041789800165
托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物共轭物吉姆单抗奥佐米星
与本发明的PI3K抑制剂组合使用的具有化疗药物治疗价值的人源化单克隆抗体：阿仑珠单抗、阿帕珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴品珠单抗、贝伐单抗、bivatuzumab mertansine、美坎珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达珠单抗、依库丽单抗(eculizumab)、依法珠单抗、依帕珠单抗、erlizumab、非维珠单抗、fontolizumab、吉姆单抗奥佐米星、伊珠单抗奥加米星、伊匹单抗(ipilimumab)、labetuzumab、林妥珠单抗、吗妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗、莫微珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马佐单抗、帕利珠单抗、pascolizumab、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗(pertuzumab)、pexelizumab、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、reslizumab、resyvizumab、罗维珠单抗、鲁利单抗、西罗珠单抗、siplizumab、缩图珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumab tetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗、tefibazumab、塔西单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tucotuzumab celmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
“代谢物”是具体化合物或其盐在体内通过代谢所产生的产物。化合物的代谢物可以采用本领域技术人员已知的常规技术进行鉴定，采用试验(例如本文中所述试验)确定其活性。此类产物可以通过例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶解等反应而产生。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过使得本发明化合物与哺乳动物接触一段时间(该时间为足以获得其代谢产物的时间)所产生的化合物。
术语“药品说明书”是指治疗产品的商业包装中通常所包括的说明书，它包括关于此类治疗产品使用的适应症、用途、剂量、用法、禁忌症和/或警示等信息。
术语“手性”是指具有镜像对不重叠性特征的分子，而术语“非手性”是指镜像对具有重叠性的分子。
术语“立体异构体”是指化学构成相同但是原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特征和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析方法中进行分离，例如电泳法和色谱法。
“对映体”是指彼此镜像不能重叠的化合物的两种立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常可以遵循：S.P.Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；Eliel，E.和Wilen，S.,“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)”，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可以包含不对称或手性中心，因而存在不同的立体异构形式。应当理解，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(例如外消旋混合物)，构成了本发明的一部分。许多有机化合物存在光学活性形式，即它们具有能够使得平面偏振光的平面旋转的能力。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于说明化合物所导致的平面偏振光旋转的轨迹，(-)或l是指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于一个具体的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，但是它们是彼此的镜像。一种特殊的立体异构体也可以称为对映异构体，此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，它们可以出现在没有立体选择性或立体定向性的化学反应或方法中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能量屏障即可相互转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子的重排而产生的互变现象。
本文中使用的术语“可药用的盐”是指本发明化合物的可药用的有机或无机盐。典型的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinatc、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用的盐可以包括另一种分子的内含物，例如乙酸离子、琥珀酸离子或其它相反离子。相反离子可以是任何有机或无机部分，它们能够稳定母体化合物的电荷。另外，可药用的盐在其结构中可以具有一个以上的荷电原子。在可药用盐含有多个荷电原子的情况下，它也可以含有多个相反离子。因此，可药用盐可以含有一或多个荷电原子和/或一或多个相反离子。
如果本发明化合物为碱，则所期望的可药用盐可以通过本领域可用的任何适当方法制备，例如采用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、pyranosidyl acid(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明化合物为酸，则所期望的可药用盐可以通过任何适当方法制备，例如采用无机或有机碱处理游离酸，所述碱例如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适当的盐的说明性示例包括但不限于：衍生自下列的有机盐：氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)；衍生自下列的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
术语“可药用的”表示物质或组合物必须与制剂中包含的其它成分和/或采用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
“溶剂化物”是指一或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用的盐以及前药。
本文中所给出的任何式应当代表具有通过结构式所描绘的结构的化合物以及某些变化或形式。特别的是，本文所给出的任何式的化合物可以具有不对称中心，因此可能存在不同的对映体形式。如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可能存在光学活性形式或光学异构体混合物形式，例如外消旋混合物。所有的光学异构体及其混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的一部分。因此，本文中所给出的任何式应当表示外消旋体、一或多个对映体形式、一或多个非对映异构体形式、一或多个阻转异构体形式及其混合物。某些结构可能存在几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体。
本文所给出的任何式也应当代表该化合物的水合物、溶剂化物和多晶型及其混合物。
本文所给出的任何式也应当代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的式所描绘的结构，但是一或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、31P、32P、.sup.18F、35S、36Cl、125I。各种同位素标记的本发明化合物包括例如那些其中掺入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验或患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物尤其适合用于PET或SPECT研究。另外，由于其具有较好的代谢稳定性，所以采用较重的同位素(例如氘)的置换可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过实施本流程或实施例中以及下面所述制备方法中公开的方法采用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。另外，由于其具有较好的代谢稳定性，所以采用较重的同位素(特别是氘(即2H或D))的置换可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低或改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被认为是式(I)化合物中的取代基。此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基为氘，则该化合物中每个指定氘原子的同位素丰度至少为3500(每个指定氘原子具有52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。在本发明化合物中，没有具体指明为特别同位素的任何原子应当代表为该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当一个位置具体指明为“H”或“氢”时，则该位置应当理解为表示其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，具体指明为氘(D)的任何原子应当是指氘，例如在上述范围内的氘。
式I化合物包括下式的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及可药用的盐：
Figure BDA00002041789800211
其中
R1选自H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-N(R2)2、-(C1-C12亚烷基)-NR2C(＝O)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-N(C1-C12烷基)(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C2-C12亚链烯基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、-NR2-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-C(＝O)-(C1-C12烷基)，
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-C(CH3)2CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代；
R2和R4独立选自：H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-具有3-20个环原子的杂环基、C3-C12碳环基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-COCF3、-CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R3选自C6-C20芳基、具有3-20个环原子的杂环基和具有5-20个环原子的杂芳基，它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CN、-CHT2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、吡咯烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基和氮杂环丁-1-基；
R5选自H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被-个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
且n为0或1。
还应该理解，涉及本文中所述的具体基团R1、R2、R3、R4和R5的每一个实施方案可以与涉及本文中所述的其它基团R1、R2、R3、R4和R5的其它实施方案组合使用。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自下列结构：
Figure BDA00002041789800241
Figure BDA00002041789800251
Figure BDA00002041789800261
Figure BDA00002041789800271
Figure BDA00002041789800281
Figure BDA00002041789800291
Figure BDA00002041789800311
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：
-C1-C12烷基；-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)；-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-C(＝O)-具有3-20个环原子的杂环基；
其中烷基、亚烷基和杂环基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-C(CH3)2CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：-CH2OH、
Figure BDA00002041789800321
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：-CH2OH、
Figure BDA00002041789800331
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1为
Figure BDA00002041789800332
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：
H、OR2、SR2、C1-C12烷基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-NR2C(＝O)R2和N(R2)2，其中R2如上文所定义，且烷基、碳环基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-C(CH3)2CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：
Figure BDA00002041789800341
Figure BDA00002041789800351
H、-CHF2、-N(CH2-CH3)2、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH2-NH-COC(CH3)3、-CH2-NH-COCH(CH3)2、-CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH、-SCH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CF3、-NCH3CH(CH3)2和环丙基，其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自：
-CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH、
Figure BDA00002041789800352
和其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R2或R4独立为C1-C12烷基，任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R2或R4独立为CH3，或者R2和R4分别为H。
如果存在一个以上的R2，那么每个R2相互独立，可以相同或不同。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R2或R4独立为C1-C12烷基、环丙基、OR2或
Figure BDA00002041789800361
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R5为H且n为1。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中n为0。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，其任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、吡咯烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基和氮杂环丁-1-基。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为具有5-20个环原子的杂芳基，它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、吡咯烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基和氮杂环丁-1-基。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800371
Figure BDA00002041789800372
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800373
Figure BDA00002041789800381
Figure BDA00002041789800382
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800391
Figure BDA00002041789800392
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800393
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800394
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800402
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为具有5-20个环原子的被-NH2取代的杂芳基。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为具有5-20个环原子的被-NH2取代的杂芳基，其中所述杂芳基为嘧啶。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800403
Figure BDA00002041789800411
它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OCH3)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2CH3和选自下列的基团：
Figure BDA00002041789800421
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为单环杂芳基，选自吡啶基、异
Figure BDA00002041789800422
唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、
Figure BDA00002041789800423
唑基、
Figure BDA00002041789800424
二唑基、呋喃基、噻吩基、***基和四唑基。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为单环杂芳基，选自：
Figure BDA00002041789800431
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为单环杂芳基，选自：
Figure BDA00002041789800432
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为单环杂芳基，选自：
Figure BDA00002041789800433
Figure BDA00002041789800441
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为碳连接的稠合的双环的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，选自
Figure BDA00002041789800442
Figure BDA00002041789800451
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002041789800452
其中波浪线代表连接点且R14选自F、Cl、Br、I、-CH3、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、
-NHC(＝O)NHCH2CH3和-S(O)2CH3。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为碳连接的稠合的双环的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基，选自：
其中波浪线代表连接点。
式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R3为1H-吲唑-4-基且n为0。
或者，式I化合物包括下式的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体及可药用的盐：
Figure BDA00002041789800471
其中
R1选自C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NHR2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-N(C1-C12烷基)(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C2-C20杂环基)、-(C2-C12亚链烯基)-(C2-C20杂环基)、-NR2-(C2-C20杂环基)、-C(＝O)-(C2-C20杂环基)和-C(＝O)-(C1-C12烷基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代；
R2和R4独立选自：H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-COCF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R3选自C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3和-S(O)2CH3；
R5选自H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3，-CH2O CH3和-S(O)2CH3；
且n为0或1。
本发明的式I化合物可能包含不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。应当理解，本发明化合物的所有立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物，例如外消旋混合物，它们构成本发明的一部分。
另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式I化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式及其混合物也包含在本发明的范围内。单一位置异构体和位置异构体的混合物也包含在本发明的范围内。
在本文所示结构中，如果没有指明任何特定手性原子的立体化学，则本发明化合物应当包含所有的立体异构体。如果立体化学通过实心楔形或虚线表示具体构型而指明，则该立体异构体是如此指定并明确的。
本发明化合物可能存在非溶剂化形式以及与可药用溶剂形成的溶剂化形式，所述溶剂例如水、乙醇等，应当理解，本发明包含溶剂化和非溶剂化两种形式。
本发明化合物也可能存在不同的互变异构形式，所有此类形式均包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能量屏障可以相互转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子的重排而产生的互变现象。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文中所述的那些化合物相同，仅是一或多个原子被具有原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。指定的任何具体原子或元素的所有同位素均应当包含在本发明的范围内，其应用也如此。可以掺入本发明化合物中的典型的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘，例如2H、3H、13C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，那些采用3H和14C标记的化合物)可以用于化合物和/或底物组织分布试验中。氚(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和检测而被广泛使用。另外，由于其具有较好的代谢稳定性，所以采用较重的同位素(例如氘，即2H)的置换可以提供某些治疗优势(例如体内半衰期延长或剂量需要量降低)，因此在某些情况下优选使用。正电子发射同位素(例如15O、13N、11C和18F)可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，测定底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过类似于流程中和/或下面实施例中所公开的下列方法制备，通过采用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
通过测定每个化合物将活性抑制至预定程度的浓度并比较结果，可以确定作为酶活性(或其它生物学活性)抑制剂的式I化合物的相对效能。通常，优选测定在生物化学试验中能够抑制50％活性的浓度，即50％的抑制浓度或“IC50”。IC50值的测定可以采用本领域已知的常规技术完成。通常，通过在一定浓度范围的试验抑制剂的存在下测定指定酶的活性而测定IC50。然后，以试验获得的酶活性的值对使用的抑制剂浓度作图。显示50％酶活性(与没有任何抑制剂存在下的活性比较)的抑制剂浓度被称为IC50值。同样，其它抑制浓度可以通过适当的活性测定而确定，例如在某些情况下，需要确定90％的抑制浓度，即IC90等。
因此，“选择性PI3Kδ抑制剂”应当理解为是指对于PI3Kδ而言具有这样的50％的抑制浓度(IC50)的化合物，该抑制浓度相对于任何或所有其它I类的PI3K家族成员而言的IC50值低至少10倍。
式I化合物的PI3激酶活性的活性测定可以通过多种直接或间接测定方法进行。本文中所述的某些示例性化合物对PI3Kα、β、γ和δ同种型的抑制性能可以通过试验测定(实施例901)。抑制PI3Kδ的IC50值的范围为小于1nM(纳摩尔)至10μM(微摩尔)。某些本发明的示例性化合物对PI3Kδ抑制的IC50值小于10nM。化合物对于p110δ同种型(为Ia类PI3激酶)具有选择性，超过对其它Ia类的PI3激酶的选择性，因此对于p110δ同种型的选择性超过对p110α同种型和p110β同种型的选择性。特别的是，它们对于p110δ的选择性超过对p110α的选择性。化合物对于p110δ同种型的选择性超过对p110γ(它是Ib类激酶)的选择性。某些式I本发明化合物对于p110δ的选择性超过对于PI3激酶的p110α同种型的至少10倍，如生物化学IC50值的比例所示(实施例901)。
某些式I化合物可能具有抗增生活性，可以用于治疗高增生性疾病，例如癌症。式I化合物可以抑制哺乳动物的肿瘤生长，可以用于治疗人类癌症患者。据WO 2006/046031；US 2008/0039459；US 2008/0076768；US2008/0076758；WO 2008/070740；WO 2008/073785(以上专利申请引入本文作为参考)中的方法，对式I化合物的体外细胞增生活性和体内肿瘤生长抑制进行实验。
采用体内功能性试验，例如诱导的关节炎啮齿模型以及治疗或预防以评价疾病情况、T细胞依赖性抗体响应(TDAR)和迟发性超敏反应(DTH)，可以对本发明化合物的药物诱发的免疫抑制进行评价。其它体内***，包括宿主抵御感染或肿瘤抗性的鼠类模型(Burleson GR，Dean JH和MunsonAE.Methods in Immunotoxicology，第1卷.Wiley-Liss，New York，1995)，可以被认为能够说明观察到的免疫抑制的性质和机理。体内试验***可以通过已经确认的用于评价免疫能力的体外或离体功能性试验加以补充完善。这些试验包括响应于有丝***原或特定抗原的B或T细胞增生，测定通过B或T细胞或永生化B或T细胞系中PI3K通路的信号、测定响应于B或T细胞信号的细胞表面标记物，自然杀伤(NK)细胞活性、肥大细胞活性、肥大细胞脱粒、巨嗜细胞吞噬作用或杀伤活性以及中性粒细胞呼吸爆发(neutrophil oxidative burst)和/或趋化性。在这些试验的每一个中，包括测定特殊效应子细胞(例如，淋巴细胞、NK、单核细胞/巨嗜细胞、中性粒细胞)所导致的细胞因子的产生。体外和离体试验可以在临床前和临床试验中采用淋巴组织和/或外周血进行(House RV，“免疫毒理学中细胞因子评价的理论和实践(Theory and practice of cytokine assessment inimmunotoxicology)”(1999)方法19：17-27；Hubbard AK.“外源性物质对巨嗜细胞功能的作用：体外评价(Effects of xenobiotics on macrophagefunction：evaluation in vitro)”(1999)方法；19：8-16；Lebrec H，等(2001)毒理学(Toxicology)158：25-29)。
胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)6-周详细研究采用自身免疫机制以模拟人类关节炎；大鼠和小鼠模型(实施例902)。胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)是人类类风湿性关节炎(RA)最常使用的动物模型之一。关节炎(在CIA动物中发展)与在RA患者中观察到的炎症高度相似。阻断肿瘤坏死因子(TNF)可以有效治疗CIA，正如它可以非常有效地治疗RA患者。CIA由T-细胞和抗体(B-细胞)介导。据认为巨嗜细胞在疾病发展期间对组织损伤的介导起着重要作用。通过采用在完全费氏佐剂(CFA)中乳化的胶原蛋白免疫动物可以诱发CIA。在DBA/1小鼠种属中它是最常诱导的，但是在Lewis大鼠中也可以诱导该疾病。
有充分的证据表明：B-细胞在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的病理中起到了关键作用。使得B细胞消耗的蛋白类疗法(例如美罗华(Rituxan))能够有效对抗自身抗体诱发的炎性疾病，例如类风湿性关节炎(Rastetter等(2004)Annu Rev Med 55：477)。CD69是白细胞中初期激活标志物，白细胞包括T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。通过使得表面IgM与山羊F(ab’)2抗-人IgM的交联而激活人类全血中B淋巴细胞，CD69人类全血试验(实施例903)能够测定化合物抑制CD69产生的能力。
T-细胞依赖性抗体响应(TDAR)为预测性试验，当需要对化合物的可能存在的免疫毒性作用进行研究时，它可以用于免疫功能测试。试验采用绵羊红血细胞(SRBC)作为抗原的IgM-斑块形成细胞(PFC)目前被广泛接受，是经过验证的标准试验。TDAR已经被证明是具有高度可预测性的试验，在小鼠中用于成人暴露免疫毒性测试，其是基于美国国家毒理学计划(USNational Toxicology Program)(NTP)数据库(M.I.Luster等(1992)Fundam.Appl.Toxicol.18：200-210)。该试验的实用性源于这样一个事实，即它是一个全面的测定，涉及免疫响应的多个重要组成部分。TDAR依赖于下列细胞隔室的功能：(1)抗原呈递细胞，例如巨嗜细胞或树状细胞；(2)T-辅助细胞，它们在响应的发生以及同种型转换中起关键作用；和(3)B-细胞，它们是最基本的效应细胞，负责抗体的产生。在任何一个隔室中的化学诱导的变化可能会导致全部TDAR的显著改变(M.P.Holsapple In：G.R.Burleson，J.H.Dean和A.E.Munson，Editors，Modern Methods inImmunotoxicology(免疫毒理学的现代方法论)，第1卷，Wiley-LissPublishers，New York，NY(1995)，第71-108页)。通常，该试验采用测定可溶性抗体的ELISA进行(R.J.Smialowizc等(2001)Toxicol.Sci.61：164-175)，或采用斑块(或抗体)形成细胞试验进行(L.Guo等(2002)Toxicol.Appl.Pharmacol.181：219-227)，该实验用于测定血浆细胞分泌抗原特异性抗体。选择的抗原可以为全细胞(例如绵羊红细胞)或可溶性蛋白抗原(T.Miller等(1998)Toxicol.Sci.42：129-135)。
根据本发明的方法，制备表1和2中的示例性式I化合物No.101-201，对其进行定性并测试其对PI3Kδ的抑制和选择性，它们具有下列结构和相应的名称(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表1.
Figure BDA00002041789800531
Figure BDA00002041789800541
Figure BDA00002041789800551
Figure BDA00002041789800571
Figure BDA00002041789800581
表2.
Figure BDA00002041789800582
Figure BDA00002041789800591
Figure BDA00002041789800601
Figure BDA00002041789800611
Figure BDA00002041789800621
Figure BDA00002041789800631
Figure BDA00002041789800641
Figure BDA00002041789800651
Figure BDA00002041789800661
Figure BDA00002041789800691
本发明的式I化合物可以通过适合于待治疗疾病的途径给药。适当的给药途径包括口服、肠胃外的(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻腔、局部(包括颊腔和舌下)、***、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可以通过病灶内给药施予，包括灌注或其它在移植前使得移植物与抑制剂接触的方法。应当理解，优选的途径取决于例如受体的状况。当化合物通过口服给药时，它可以与可药用载体或赋形剂一起制备为丸剂、胶囊、片剂等。当化合物通过胃肠外给药时，它可以与可药用的肠胃外载体一起制成单位可注射形式的制剂，如下面详述。
用于人类患者治疗的剂量范围为约10mg至约1000mg的式I化合物。常规剂量可以是约100mg至约300mg的所述化合物。剂量可以每天给药一次(QID)、每天给药两次(BID)或更频繁给药，取决于药代动力学和药效动力学特性，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和***。另外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，丸剂、胶囊或片剂可以每天摄入，或者在指定时间段内较不频繁地摄入。该方案可以重复多个疗程。
本发明的式I化合物可以用于治疗患有由PI3激酶相关的功能或行为引起的疾病或病症的人类或动物患者，所述激酶特别是PI3激酶的p110δ同种型，所述疾病或病症例如免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢疾病/内分泌疾病或神经疾病，所述疾病可以通过包括给予如上文所定义的本发明化合物的方法进行治疗。患有由PI3K所介导的异常细胞生长或细胞增生性疾病(例如肿瘤和/或癌细胞生长)的人类或动物患者也可以通过包括给予式I化合物的方法进行治疗。从而使得患者的障碍得到改善或缓解。特别的是，该化合物可以用于治疗人类或动物(例如鼠类)癌症，包括例如乳癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛细胞癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金癌(Hodgkin’s)、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/恶性胶质瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫内膜癌(uterine corpus)、***(uterinecervix)、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、口腔癌和喉头癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
式I化合物可以用于体外、在位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理疾病，所述疾病例如***性和局部炎症、免疫性炎性疾病例如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥反应、过敏、溃疡性结肠炎、克隆病、皮炎、哮喘、***性红斑狼疮、干燥综合征
Figure BDA00002041789800711
多重硬化症、硬皮病/***性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病，还可以用于一般性关节保护作用。
本发明的方法还包括治疗下列疾病：例如关节炎疾病，如类风湿性关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎；***；败血症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌败血症、革兰氏阳性菌败血症和中毒性休克综合征；败血症、创伤或出血继发的多器官功能损伤综合征；眼科疾病，例如过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关眼病；嗜酸性肉芽肿；肺部或呼吸***疾病，例如哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎性疾病(例如，慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张和肺氧中毒；心肌、脑或四肢的再灌注损伤；纤维化，例如囊性纤维化；疤痕疙瘩形成或疤组织形成；动脉粥样硬化症；自身免疫性疾病，例如***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多重硬化症、某些形式的糖尿病和雷诺氏综合征；移植排斥疾病，例如GVHD和同种异体移植排斥；慢性肾小球肾炎；炎性肠病，例如慢性炎性肠道疾病(CIBD)、克隆病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮肤病，例如接触性皮炎、异位性皮炎、银屑病或荨麻疹；感染引发的发烧和肌痛；中枢和外周神经***炎性疾病，例如脑膜炎、脑炎以及由于轻微外伤导致的脑或脊髓损伤；干燥综合征；与白细胞渗出相关的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低容量性休克；I型糖尿病；急性或迟发性超敏反应；由于白细胞失调(leukocyte dyscrasia)和转移导致的疾病状态；热损伤；粒细胞输血相关的综合征；细胞因子诱导的毒性。
本发明的方法可以用于治疗已经患有或易于患有再灌注损伤的个体，即其中组织或器官在局部缺血状态一段时间后再灌注所导致的损伤。术语“局部缺血”是指由于动脉血液流入受阻而导致的局部组织的贫血。短暂性局部缺血后再灌注的特征在于导致中性粒细胞激活并通过受影响区域的血管内皮迁移。激活的中性粒细胞的积聚又导致反应性氧代谢产物的产生，它会破坏相关组织或器官的构成成分。该“再灌注损伤”现象通常与疾病有关，例如血管性休克(包括整体性和病灶局部缺血)、出血性休克、心肌衰弱性局部缺血或梗塞、器官移植和脑血管痉挛。为了说明这一点，在心脏搭桥手术的末期或者心脏骤停期间，心脏曾经无法接受到血液，当再灌注开始时就会发生再灌注损伤。预期PI3Kδ活性的抑制能够使得在此情况下再灌注损伤的量有所减少。
本发明的方法也包括治疗哺乳动物的癌症，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物，其中所述癌症为乳癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛细胞癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经***癌、霍奇金癌(Hodgkin’s)或白血病。
式I化合物可以用于治疗脑和中枢神经***疾病，这需要通过血脑屏障的转运。某些式I化合物具有良好的通过血脑屏障传递至脑部的渗透特性。可以采用式I化合物有效治疗的脑部疾病包括转移性和原发性脑肿瘤，例如恶性胶质瘤和黑素瘤。
为了使用式I化合物治疗(包括预防性治疗)哺乳动物(包括人类)，通常可以根据标准制药技术，将其制成药用组合物。根据本发明的这个方面，提供了含有本发明化合物以及与之组合的可药用的稀释剂或载体的药用组合物。
通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合可以制备典型制剂。适当的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括下列材料：例如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或可膨胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。使用的具体的载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物应用的方式和目的。溶剂通常根据本领域技术人员认为可以安全(GRAS)给药于哺乳动物的原则进行选择。通常，安全溶剂为无毒的水性溶剂(例如水)和其它能够溶于水或与水混溶的无毒溶剂。适当的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇类(例如，PEG 400、PEG 300)等以及它们的混合物。制剂也可以包含一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、助流剂、加工助剂(processing aids)、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的添加剂，从而提供良好外观的药物(即本发明化合物或其药用组合物)或有助于生产药用产品(即药品)。
制剂的选择取决于多种因素，例如给药的模式和药物的生物利用度。为了通过吸入传递，化合物可以制成液体溶液、混悬液、气溶胶抛射剂或干粉，装载到适当的给药分配器中。现有多种类型的药用吸入装置：喷雾吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置能够产生高速气流，它使得治疗药物(制成液体形式)以薄雾喷出，引入患者的呼吸道中。MDI为与压缩气体一起包装的制剂。当驱动时，该装置能够通过压缩空气释放出设定量的治疗药物，从而提供了能够给予设定量药物的可靠方法。DPI以自由流动粉末的形式施予治疗药物，粉末通过该装置可以在呼吸期间分布到患者的吸入气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋形剂例如乳糖一起制成制剂。设定量的治疗药物可以以胶囊的形式储存，每次驱动时分配。
制剂所包含的式I化合物的粒径在10-1000nm之间或10-400nm之间。此类药物制剂适用于生物利用度差的式I化合物，因为通过将粒径减小(US 4107288，US 5145684)至范围在10-1,000nm之间可以增加表面积从而可以提高生物利用度，其中式I化合物可以负载在大分子的交联基质上。
制剂可以采用常规溶解和混合工艺制备。例如，在一或多种上述赋形剂存在下，将批量药物(即本发明化合物或稳定形式的化合物(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合剂的复合物))溶于适当的溶剂中。本发明化合物通常制成药物剂型，提供易于控制的药物剂量并使得患者依从于处方规定的方案。
应用的药用组合物(或制剂)可以根据给药的方法包装成各种形式。通常，配送的商品(article)包括容器，其中存放着适当形式的药物制剂。适当的容器是本领域技术人员所熟知的，包括下列物品：例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器也可以包括防护装置，以防止不谨慎接触到包装的内容物。另外，容器上有描述容器内容物的标签。标签也可以包括适当的警示信息。
本发明化合物药物制剂可以制备成适用于各种途径给药的类型。例如，可以将期望纯度级别的式I化合物任选与可药用的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)(1980)第16版，Osol，A.Ed.)，可以是冷冻干燥制剂形式、球磨粉末形式或水溶液形式。于室温下、在适当的pH下、以期望的纯度，通过与生理学上可接受的载体混合，可以制成制剂，所述生理学上可接受的载体是指在应用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是其范围通常在约3至约8。在适当的实施方案中，制剂在乙酸盐缓冲液中的pH为5。
化合物通常可以以固体组合物、冷冻干燥制剂或水溶液的形式储存。
本发明药用组合物可以制成制剂、按剂量给药和以一定的方式给药，即给药的量、浓度、方案、过程、载体和途径，这些都要符合良好的医学实践。本文中考虑的因素包括待治疗的具体疾病、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、药物传递的部位、给药的方法、给药的方案以及执业医师所已知的其它因素。给药的化合物的“治疗有效量”根据这些因素调整，应当是预防、改善或治疗高增生性疾病所必须的最小量。
一般建议是，每次胃肠外给予抑制剂的起始药用有效量的范围为0.01-100mg/kg，即每天0.1-20mg/kg患者体重，使用的化合物的一般初始范围为0.3-15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的量和浓度下对于接受者而言是无毒的，包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸盐；抗氧剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚；丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白类，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸类，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其它碳水合物，包括葡萄糖、甘露醇或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖类，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成离子对，例如钠；金属复合物(例如，Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可以包裹在微囊中，通过例如凝聚技术或界面聚合方法制备，分别例如胶体药物传递***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚-(甲基丙烯酸酯)微囊。此类技术公开于Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药用科学)第16版，Osol，A.Ed.(1980)。
也可以制备式I化合物的缓释制剂。缓释制剂的适当的示例包括含有式I化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质为成形物品，例如薄膜或微囊。缓释基质的示例包括聚酯、亲水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的注射用微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括那些适合于本文中所述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，可以根据药学领域中众所周知的任何方法制备。技术和制剂通常可以参考Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。此类方法包括使得活性成分与载体(包括一或多种辅料成分)混合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或微粉化的固体载体或者它们两者一起均匀并密切地混合而制备制剂，如果需要，可以将产品塑形。
适合于口服给药的式I化合物的制剂可以制备为离散的独立单位，例如丸剂、胶囊、扁囊或片剂，每个单位含有预定量的式I化合物。通过将自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)在适当的机器中压制可以制备压制片剂，所述活性成分可以任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过将采用惰性液体稀释剂润湿的粉末活性成分的混合物在适当的机器中塑形而制备。片剂可以任选包衣或刻痕，任选如此制备以获得活性成分的缓释或控释。片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬液、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、明胶胶囊剂、糖浆或酏剂可以制备为口服使用。口服使用的式I化合物的制剂可以根据本领域中用于生产药用组合物的任何已知的方法制备，此类组合物可以包含一或多种成分，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而提供可口怡人的制剂。含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒、可药用赋形剂的片剂是可以接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以根据已知技术进行包衣，包括微囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供缓释作用。例如，可以采用延时材料，例如单独采用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或者与石蜡一起使用。
对于眼部或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗而言，制剂优选以局部用软膏或霜剂应用，它含有的活性成分的量为例如0.075-20％w/w。当制成软膏时，活性成分可以与石蜡或与水可混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型霜剂基质一起制备。如果需要，霜剂基质的水相包括多羟基醇，即具有两个或多个羟基基团的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用制剂应当包括能够增加活性成分通过皮肤或其它病灶部位的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。本发明的乳剂的油相可以根据已知的方法由已知的成分组成，包括至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或者与脂肪和油两者的混合物。含有亲油性乳化剂的亲水性乳化剂可以作为稳定剂。总之，含有或者不含稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，它能够形成霜剂制剂的的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括
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十六十八醇、苄基醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I化合物的水性混悬剂含有活性成分以及与之混合的适合于生产水性混悬剂的赋形剂。此类赋形剂包括：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含：一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂：一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，例如无菌可注射的水或油混悬剂。可以根据公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何无刺激性的固定油，包括合成的甘油一或二酯类。此外，脂肪酸例如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质混合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，用于口服给药于人类的定时释放制剂可以包含与适当和适宜用量的载体物质混合的约1-1000mg活性物质化合物，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如，可以用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，从而可以以约30mL/br的速率输注适当的体积。
适合于肠胃外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与指定接受者血液等渗的溶质；以及包括含有助悬剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
适合于对眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是用于活性成分的含水溶剂)中。活性成分优选以约0.5-20％w/w(例如约0.5-10％w/w，例如约1.5％w/w)的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)中的活性成分的软锭剂；包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500微米的粒度((包括范围在0.1-500微米的粒径，粒径的增量例如0.5、1、30微米、35微米等)，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂，可以使其与其它治疗药物(例如迄今用于治疗或预防如下所述疾病的化合物)一起递送。
可以将适合于***给药的制剂制成***栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它除了活性成分外还包含本领域所公知的合适的这类载体。
制剂可以在单位剂量或多剂量容器中包装，例如密封安瓿和小瓶，可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前一刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。
本发明还提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与用于此目的的兽用载体。兽用载体为用于给予组合物目的的物质并且可以为固体、液体或气态物质，其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过肠胃外、口服或通过任意其它所需途径给予这些兽用组合物。
式I化合物可以单独使用，或者也可以与用于治疗本文中所述疾病或病症的其它治疗药物组合使用，所述疾病例如炎性或高增生性疾病(例如癌症)。在某些实施方案中，式I化合物与第二种治疗化合物一起组合在药用组合制剂或剂量方案中作为联合疗法，该第二种治疗化合物具有抗炎性或抗高增生性，或者可以用于治疗炎症、免疫响应疾病或高增生性疾病(例如癌症)。第二种治疗药物可以为NSAID抗炎药。第二种治疗药物可以为化疗药物。药物组合制剂或剂量方案中的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性，从而它们不会相互产生不利作用。此类化合物以对于预期目的有效的量适当地存在于组合产品中。在一个实施方案中，本发明组合物含有式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用的盐或前药以及与之组合的治疗药物，例如NSAID。
组合产品是指在一个单位剂型中固定组合或者用于组合给药的部分套盒，其中式I化合物和第二种治疗药物可以同时各自独立给药或在一个时间间隔内分别独立给药，特别是这些时间间隔能够使得组合伴侣显示合作性，例如协同作用。本发明的组合疗法和组合物是指包括给予需要的单一个体(例如患者)选定的组合产品，应当包括其中药物不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。术语“药物组合产品”是指通过一种以上的活性成分的混合或合并所获得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合产品”是指活性成分(例如式I化合物)和第二种治疗组合伴侣以单一实体或剂型的形式同时给药于患者。术语“非固定组合产品”是指活性成分(例如式I化合物)和第二种治疗组合伴侣作为不同的独立实体以没有特定时间限定的方式同时、共同或按顺序给药于患者，其中此类给药能够在患者体内同时提供治疗有效水平的两种化合物。后者也可以用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
组合疗法可以按照同时或顺序给药的方案给药。当按顺序给药时，组合产品可以以两种或多种给药方式给药。组合的给药方式包括同时给药(采用不同的制剂或者单一药物制剂)和以任一顺序的连续给药，其中优选两种(或所有)活性成分同时发挥其生物学活性的时间段。
任何上述同时给药的药物的适当的剂量是目前使用的剂量，由于新鉴别的药物和其它治疗药物或治疗方法的组合作用(协同作用)，可以降低剂量。
组合疗法可以提供“协同作用”并且能够被证实为是“协同的”，即活性成分一起使用所获得的作用大于分别使用化合物所获得的作用的总和。下列情况下可以获得协同作用：当活性成分为：(1)共同制成制剂并且在组合的、单位剂量制剂中同时给药或递送；(2)作为不同的制剂交替或并行递送；或(3)通过某些其它方案。当以交替疗法递送时，当化合物通过例如不同注射器中的不同注射剂、不同的丸剂或胶囊或不同的输液按顺序给药或递送时，可以获得协同作用。通常，在交替治疗期间，每个活性成分的有效剂量可以按顺序给予(即连续给予)，而在组合治疗中，两种或多种活性成分的有效剂量应当一起给予。
在具体的治疗实施方案中，式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药可以与本文中所述的其它治疗药物、激素药物或抗体药物组合使用，也可以与手术治疗和放疗组合使用。因此，本发明的组合疗法包括给予至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药以及采用至少一种其它癌症治疗方法。式I化合物和其它药用活性化疗药物的量以及给药的时间安排应当进行选择以便于获得期望的组合治疗疗效。
本发明的范围也涵盖本文中所述的式I的体内代谢产物。此类产物可以产生自例如给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶解等。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，包括下列方法所产生的化合物：使得本发明化合物与哺乳动物接触一段时间，该时间应当足以获得其代谢产物。
代谢产物通常可以通过制备放射性同位素(例如14C或3H)标记的本发明化合物而鉴别：以可检测的量(例如大于约0.5mg/kg)将本发明化合物通过胃肠外途径给药于哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，使其有足够的时间发生代谢(通常为约30秒至30小时)，然后自尿液、血液或其它生物学样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的可以通过采用能够与代谢物中存在的表位结合的抗体进行分离)。代谢物的结构根据常规方法测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。通常，代谢物的分析可以根据本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方法进行。只要它们并非是在体内存在的，代谢产物可以用于本发明化合物治疗剂量的诊断分析。
在本发明的另一个实施方案中，提供了产品或“套盒”，含有用于治疗上述疾病和病症的物质。在一个实施方案中，该套盒包括含有式I化合物的容器。上述套盒还可以包括标签或包装说明书，在容器上或者与容器一起摆放。术语“包装说明书”是指通常在治疗产品的商业包装中所包含的说明书，它包含关于此类治疗产品使用的有关适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或警示等信息。适当的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、水泡眼包装等。容器可以由各种物质构成，例如玻璃或塑料。容器可以盛放式I化合物或其制剂，它们能够有效地治疗疾病，容器可以包含无菌进入口(例如，容器可以是静脉内使用的溶液袋或小瓶，具有皮下注射针头能够刺破的塞子)。所述组合物中至少一种活性成分为式I化合物。标签或包装说明书表明了该组合物用于治疗选定的疾病，例如癌症。另外，标签或包装说明书表明了待治疗的患者患有下列疾病，例如：高增生性疾病、神经退行性疾病、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经损伤性疾病或事件。在一个实施方案中，标签或包装说明书表明了含有式I化合物的组合物可以用于治疗由细胞生长异常所导致的疾病。标签或包装说明书还可以表明该组合物可以用于治疗其它疾病。或者，产品还可以包含第二个容器，它含有可药用的缓冲液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐-缓冲的生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它还可以包括从商业和用户角度来讲所希望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
本申请的一个方面提供了用于治疗由PI3激酶的p110δ同种型所介导的疾病的套盒，它包括：(a)本文中所述的第一种药用组合物和(b)使用说明书。
套盒还可以包括式I化合物和第二种药物制剂(如果存在的话)的给药的使用说明书。例如，如果套盒包括含有式I化合物的第一种组合物和第二种药物制剂，则该套盒还可以包括同时、按顺序或分别给予需要的患者第一种和第二种药用组合物的使用说明书。
在另一个实施方案中，套盒适合于递送固体口服形式的式I化合物，例如片剂或胶囊。此类套盒优选包括多个单位剂量。此类套盒可以包括以其预期使用顺序排列的剂量的卡片。此类套盒的示例为“水泡眼包装”。水泡眼包装在包装工业中是众所周知的，广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以提供记忆辅助物，例如以数字、字母或其它标记的形式，或者采用日历刻痕，标出其中给予剂量的治疗计划的日期。
根据一个实施方案，套盒可以包括(a)盛放式I化合物的第一个容器；和任选的(b)盛放第二种药物制剂的第二个容器，其中第二种药物制剂包含具有抗高增生性活性的第二种化合物。或者，该套盒还可以包括第三个容器，它盛放可药用的缓冲液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐-缓冲的生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它还可以包括从商业和用户角度来讲所希望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在其中套盒包括式I的组合物和第二种治疗药物的某些其它实施方案中，该套盒可以包括盛放不同组合物的容器，例如各自分开的瓶子或各自分开的铝箔小袋，然而，不同的组合物也可以盛放在单一的、未分开的容器中。通常，该套盒包括不同成分给药的说明书。当不同的成分优选以不同的剂型给药(例如口服和胃肠外给药)、以不同的剂量间隔给药或者当组合产品中各个成分的含量是执业医师所期望的时，套盒形式尤为有益。
式I化物可以通过包括化学领域中众所周知的类似方法的合成路线合成，特别是根据本文中所述方法合成，还可以根据下列文献中所述其它杂环类合成方法合成：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(杂环化学概览II)，Katritzky和Rees编辑，Elsevier，1997，例如第3卷；LiebigsAnnalen der Chemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)，它们每一个均特别引入本文作为参考。原料通常可以获自商业途径，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者采用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备(例如，通常根据下列文献中所述方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-23卷，Wiley，N.Y.(1967-2006ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附录(也可以通过Beilstein在线数据库获得)。
对于某些实施方案而言，式I化合物可以通过制备吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物的公知的方法制备，包括流程1的路线和下列文献中所述方法：Srinivasan和Broom(1981)J.Org.Chem.46：1777-1781；Malagu K.等(2009)Bioorg.&Med.Chem.Letters 19(20)：5950-5953；Hayakawa M.等(2006)Bioorg.&Med.Chem.14(20)：6847-6858；Nishikawa，K.等(1976)Chem.和Pharm.Bull.24(9)：2057-2077；US 2008/0004285；US2009/0324543；US 2009/0131414；US 6608053；和US 3939268。
Figure BDA00002041789800831
流程1
用于合成式I化合物以及必须的试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法学(保护和去保护)在本领域中是已知的，包括那些例如描述于下列文献中的方法：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化反应概览)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley和Sons(1999)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，John Wiley和Sons(1995)及其后来的版本。
式I化合物可以逐一制备，或者制备为包括至少2个的化合物库，例如5-1,000个化合物或10-100个化合物。根据本领域技术人员已知的方法，式I的化合物库可以根据组合的“***和混合”方法制备，或者通过多重平行方法采用液相或固相化学制备。因此，本发明的另一方面提供了包含至少2个化合物或其可药用盐的化合物库。
通用方法和实施例提供了用于制备式I化合物的示例性方法。本领域技术人员应当理解其它合成路线也可以用于合成式I化合物。尽管特定的原料和试剂在流程、通用方法和实施例中已有描述，但是其它原料和试剂可以容易地被替代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过所述方法制备的多种示例性化合物还可以根据本申请公开的内容采用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
在式I化合物的制备中，可能需要对中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)进行保护。是否需要此类保护取决于远端官能团的性质和制备方法所采用的条件。适当的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员可以容易地确定是否需要此类保护。保护基团及其使用的一般性描述可以参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，New York，1991。
在式I化合物的制备方法中，将反应产物彼此分离和/或将反应产物与原料分离可能是有利的。可以通过本领域常规技术将每一步骤或多个系列步骤中所希望的产物分离和/或将其纯化至希望的均匀度。通常，此类分离包括多相萃取、自溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括多种方法，包括反相和正相；体积排阻(size exclusion)；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和设备；小规模分析(small scaleanalytical)；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法包括采用试剂处理混合物，该试剂选择的原则是能够与希望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合，或者能够使上述物质得以分离。此类试剂包括吸附剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，在碱性物质的情况下，试剂可以为酸，在酸性物质的情况下，试剂可以为碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂(例如冠醚)、液/液离子萃取试剂(LIX)等。分离的适当方法的选择取决于所涉及物质的性质，例如蒸馏和升华情况下的熔点以及分子量，色谱中是否存在极性官能团，多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。
根据本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱和/或分步结晶方法，根据其物理化学性质的不同，可以将非对映异构混合物分离为其单一非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，可以通过将对映异构混合物转化为非对映异构混合物分离对映异构体，分离非对映异构体并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。而且，某些本发明化合物也可能是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，它们也应当是本发明的一部分。对映异构体也可以通过采用手性HPLC柱分离。
采用例如形成非对映异构体的方法，采用光学活性的拆分试剂，通过拆分外消旋混合物，可以获得单一立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds(有机化合物的立体化学)，”John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。手性本发明化合物的外消旋混合物可以通过适当的方法分离，包括：(1)与手性化合物形成离子、非对映异构体盐，通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离该非对映异构体并转化为纯的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmaeology(药物的立体化学、分析方法和药理学)，”Irving W.Wainer，Ed.，MarcelDekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)中，通过使得对映体纯的手性碱(例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯基乙基胺(***)等)与携有酸性官能团(例如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应，可以形成非对映异构体的盐。通过分步结晶或离子色谱可以分离非对映异构体的盐。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，通过加入手性羧酸或磺酸(例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可以形成非对映异构体的盐。
或者，通过方法(2)，使得待拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应，可以形成非对映异构体对(E.和Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds(有机化合物的立体化学)”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，第322页)。通过使得不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(例如薄荷基衍生物)反应，随后分离非对映异构体并水解，得到纯的对映体或富集的对映体，可以形成非对映异构化合物。测定光学纯度的方法包括：在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，如(-)薄荷基氯代甲酸酯；或制备外消旋混合物的Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(JacobIII.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，分析在两种阻转异构对映体或非对映体存在下的1H NMR谱。根据阻转异构体萘基-异喹啉的分离方法(WO96/15111)，可以通过正相和反相色谱分离阻转异构化合物的稳定的非对映异构体。通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可以通过采用手性固定性的色谱进行分离(“Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱)”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman和Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集或纯的对映体可以通过用于区分其它携有不对称碳原子的手性分子的方法进行区分，例如旋光性和圆二色谱。
通用制备方法
通用方法A  Suzuki偶合反应
Figure BDA00002041789800871
向微波反应试管中加入4-(2-氨代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉化合物(1mmol)、(C6-C20芳基、具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基)硼酸酯(1.3mmol)、2M碳酸钠水溶液(3mmol)、二(三苯膦)氯化钯(II)(0.05mmol)和乙腈(200mmol)。将反应容器密封，反应物在Biotage微波反应器中于约140℃加热30分钟。将反应混合物置于BiotageISOLUTE SCX-2柱上。首先将该柱用MeOH洗涤。产物采用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩后，粗品产物通过RP-HPLC进一步纯化。R1’和R3’为如本文分别定义R1和R3，或其前体或被保护的形式。
Suzuki-偶合反应用于连接2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶化合物的嘧啶环的2-位上的杂环或杂芳基。例如，4-(2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉可以与约1.5当量的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶混合，溶于3当量的碳酸钠的1摩尔水溶液和等量体积的乙腈中。加入催化量或更大量的低价钯试剂(例如二(三苯膦)二氯化钯(II))。可以采用各种硼酸或硼酸酯代替指定的吲唑硼酸酯。或者，稠合的双环杂环或稠合的双环杂芳基的氮可以被保护，例如被保护为N-THP。在某些情况下，可以采用乙酸钾代替碳酸钠以调节水层的pH。然后，在压力下、在微波反应器例如Biotage Optimizer(Biotage，Inc.)中，将反应物加热至约140-150℃10-30分钟。内容物用乙酸乙酯或其它有机溶剂萃取。有机层蒸发后，4-(2-取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉化合物Suzuki偶合产物可以在硅胶上纯化或者通过反相HPLC纯化。
在Suzuki偶合步骤中可以采用各种钯催化剂，形成4-(2-取代的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉示例性化合物。在Suzuki偶合反应中可以采用的低价Pd(II)和Pd(0)催化剂包括：PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PmePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2以及囊化的催化剂Pd EnCatTM 30、PdEnCatTM TPP30和Pd(II)EnCatTM BINAP30(US 2004/0254066)。
通用方法B  4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7的烷基化
Figure BDA00002041789800881
向伯胺或仲胺HN(R2’)2(1equiv.)和DIEA(约2equiv.)的甲醇和THF溶液中加入4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(约1equiv.)。将获得的溶液于室温下搅拌约1.5小时。将反应混合物蒸发至干。残留物溶于MeOH，置于ISOLUTE SCX-2上。该柱先用MeOH洗涤。然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。浓缩后，粗品产物经快速色谱进一步纯化(0-10％MeOH的二氯甲烷(DCM)溶液)。R2’为如本文所定义的R2，或其前体或被保护的形式。
通用方法C  微波Buchwald偶合反应
Figure BDA00002041789800882
向微波反应试管中加入目标4-(2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1mmol)、目标胺(1.5mmol)、碳酸铯(2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05mmol)、XPhos(0.1mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(220mmol)。然后将反应容器密封，在Biotage微波反应器中于约140℃加热30分钟。将反应混合物置于Biotage ISOLUTE SCX-2柱上。首先将该柱用MeOH洗涤。产物采用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩后，粗品产物通过RP-HPLC进一步纯化。R3’和R5’为如本文所定义的R3和R5，或其前体或被保护的形式。
通用方法D热Buchwald偶合反应
向密封的试管中加入目标4-(2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1mmol)、目标胺(1.05mmol)、磷酸钾(2.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05mmol)和XPhos(0.1mmol)的1，4-二氧六环(220mmol)溶液。将反应物在油浴中于150℃加热2-18小时。然后将反应混合物置于BiotageISOLUTE SCX-2柱上。首先将该柱用MeOH洗涤。产物采用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩后，粗品产物通过RP-HPLC进一步纯化。R3’和R5’为如本文所定义的R3和R5，或其前体或被保护的形式。
实施例
实施例中所述化学反应可以方便地用于制备本发明的各种其它PI3K抑制剂，用于制备本发明化合物的替代方法也应当包含在本发明的范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的变通方法而顺利地实施，例如，通过适当的保护反应官能团、通过采用本领域公知的其它适当的试剂而非那些描述的试剂和/或通过反应条件的常规修改。或者，本文所公开的或本领域中已知的其它反应也被公认为可以适用于制备其它本发明化合物。
采用CEM Explorer、Smith Synthesizer或Biotage InitiatorTM进行微波实验，它们均采用单模式谐振器(single-mode resonator)和动态场调谐(dynamic field tuning)，它们两者均具有再现性和控制性。温度可以达到40-250℃，压力至多到20bar。
除非另外说明，所有的反应均在惰性(即氩气或氮气)环境下进行。
实施例1 5-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1
Figure BDA00002041789800901
向5-L的4-颈圆底烧瓶中加入水(2.871L)、氨水(116.1mL)和5-硝基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(180g，1.15mol，1.00equiv)。随后分多次加入Na2S2O2(860g，6.06mol，4.30equiv)。用氨水(25％)将溶液的pH值调节至8。将获得的溶液于75℃搅拌3小时。将反应混合物用冰/水浴冷却至15℃。过滤收集固体。获得为黄色固体的118g(81％)5-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1(参见流程1)。
实施例26-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮2
Figure BDA00002041789800902
向2000-mL的4-颈圆底烧瓶中加入5-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮1(217g，1.71mol，1.00equiv)的HCl(20％，1302mL)溶液，然后加入(E)-丁-2-烯醛(143.5g，2.05mol，1.20equiv)。将获得的溶液在油浴中加热至回流3小时。将反应混合物冷却并过滤。真空浓缩滤液。残留的溶液用250mL水稀释，用氨水(25％)调节至pH 10。通过过滤收集分离的固体，然后采用2×100mL水、2×250ml乙醇和3×500mL***洗涤，最后在烘箱中干燥。获得63g(21％)6-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮2。1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.56(2H，s)，2.60(3H，s)。
实施例3(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯3
Figure BDA00002041789800903
向5000-mL的4-颈圆底烧瓶中加入6-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮2(120g，677.97mmol，1.00equiv)的乙酸(2400mL)溶液。随后分多次加入m-CBPA(608g，3.51mol，5.18equiv)。将获得的溶液于100℃搅拌过夜。冷却获得的混合物，真空浓缩。残留物用2×1500mL***和2×500mL的DCM洗涤，然后将其溶于HOAc(1200mL)和乙酸酐(500mL)。将获得的溶液于110℃搅拌0.5小时。将反应混合物冷却并过滤。滤液真空浓缩。残留物采用2×500ml***洗涤并干燥。获得为棕色固体的80g(50％)(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯3。
实施例4(2，4-二氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯4
Figure BDA00002041789800911
向1000-mL的3-颈圆底烧瓶中加入(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯3(40g，161.70mmol，1.00equiv，95％)的POCl3(400ml)溶液，然后加入DIEA(37.3g，289.15mmol，1.70equiv)。将获得的溶液在油浴中于108℃搅拌3小时。将获得的混合物冷却并真空浓缩。然后将残留物通过加入1000g冰水骤冷。获得的溶液用4×500mL的二氯甲烷萃取。合并有机层，采用2×500mL水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物置于硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1：20-1：3)洗脱。获得为黄色固体的24g(53％)(2，4-二氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯4。1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：8.30-8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92-7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，5.47(2H，s)，2.24(3H，s)。
实施例5(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯5
Figure BDA00002041789800912
将(2，4-二氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯(1.92g，7.06mmol)(根据Srinivasan和Broom(1981)J.Org.Chem.46：1777-1781制备)和吗啉(1.3mL，14.9mmol)在乙醇(100mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物蒸发至干。粗品产物经快速色谱纯化(DCM)，获得(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯5(2.2g，96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(d，1H)，7.66(d，1H)，5.29(s，2H)，4.5(s，br，4H)，3.87(m，4H)，2.19(s，3H)。
实施例6(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇6
向(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基乙酸酯5(2.3g，7.1mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液中加入1M氢氧化锂的水溶液(26mL)。将获得的溶液于室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇6。LCMS(MH)+＝281.1.1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，4.91(2H，s)，4.56(4H，br)，3.91(4H，t)，2.86(1H，s)
实施例7 4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7
Figure BDA00002041789800922
将(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇6(2.0g，0.0071mol)和40mL的二氯甲烷冷却至0℃，加入三苯膦(2.2g，0.0085mol)。将溶液再冷却至0℃，一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(1.5g，0.0085mol)。NBS加入后，该不均匀的混合物变为均匀的黄色。30分钟后，通过薄层色谱检查反应进程。反应混合物再次变为不均匀的黄色混合物，将其于室温下搅拌过夜。通过LCMS检测显示反应完全。将反应混合物浓缩至干，溶于MeOH并过滤，获得为黄色固体的2.13gm(87％)4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7。更多的产物7自母液中沉淀出来，过滤并干燥，获得第二批(133mg)产物7。通过LC/MS分析并确证。
实施例8 2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇
Figure BDA00002041789800931
根据通用方法B，使得4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7和2-(哌啶-4-基)丙-2-醇反应，获得2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇。LCMS(MH+)＝406.1。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.02(d，1H)，7.83(d，1H)，4.46(s，br，4H)，4.01(s，1H)，3.78(m，4H)，3.68(s，2H)，2.88(m，2H)，1.96(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25(m，3H)，1.03(s，6H)
实施例101 2-(1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇101
根据通用方法C，使得2-甲基苯并咪唑和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得101。LCMS(MH+)＝502.3。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(m，2H)，7.89(m，1H)，7.62(m，1H)，7.27(m，2H)，4.56(s，4H)，4.08(s，1H)，3.84(m，4H)，3.73(s，2H)，2.92(m，2H)，2.88(s，3H)，1.98(m，2H)，1.67(m，2H)，1.29(m，2H)，1.18(m，1H)，1.04(s，6H)
实施例102 2-(1-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇102
根据通用方法C，使得2-环丙基-苯并咪唑和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得102。LCMS(MH+)＝528.3。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，8.03(m，1H)，7.89(d，1H)，7.44(m，1H)，7.23(m，2H)，4.56(s，4H)，4.01(s，1H)，3.83(m，4H)，3.74(2，2H)，2.94(m，3H)，1.99(m，2H)，1.67(m，2H)，1.29(m，2H)，1.16(m，3H)，1.08(m，2H)，1.04(s，6H)
实施例103 2-(1-((2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇103
根据通用方法A，使得4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基苯并呋喃-3-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得103。LCMS(MH+)＝502.3.1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.55(m，1H)，8.19(d，1H)，7.86(d，1H)，7.56(m，1H)，7.32(m，2H)，4.48(s，4H)，4.01(s，1H)，3.85(m，4H)，3.72(s，2H)，2.96(s，3H)，2.93(m，2H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.29(m，2H)，1.25(m，1H)，1.04(s，6H)
实施例104 2-乙基-1-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮104
根据通用方法C，使得2-乙基-1H-吲唑-3(2H)-酮和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得104。LCMS(MH+)＝532.3 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.39(d，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.78(m，1H)，7.70(m，1H)，7.33(m，1H)，4.54(s，4H)，4.32(m，2H)，4.00(s，1H)，3.85(m，4H)，3.68(s，2H)，2.90(m，2H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.29(m，2H)，1.16(m，1H)，1.07(t，3H)，1.03(s，6H)
实施例105 2-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇105
根据通用方法A，使得1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得105。LCMS(MH+)＝505.2。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，8.15(d，1H)，7.87(d，1H)，7.47(m，1H)，7.44(s，1H)，7.01(m，1H)，6.75(s，1H)，4.49(s，4H)，4.02(s，1H)，3.80(m，4H)，3.73(s，2H)，2.93(m，2H)，1.99(m，2H)，1.66(m，2H)，1.28(m，3H)，1.04(s，6H)
实施例106 2-(1-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇106
根据通用方法C，使得5-甲基-1H-吡唑-3-胺和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得106。LCMS(MH+)＝467.3。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.8(s，1H)，8.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(d，1H)，6.48(s，1H)，4.39(s，4H)，3.99(s，1H)，3.76(m，4H)，3.59(s，2H)，2.90，(m，2H)，2.19(s，3H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H)，1.24(m，2H)，1.16(m，1H），1.03(s，6H)
实施例107 2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇107
根据通用方法A，使得5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺和2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)反应，获得107。LCMS(MH+)＝465.3.1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.29(s，1H），8.09(d，1H)，7.80(d，1H)，7.09(s，2H)，4.50(s，4H)，4.01(s，1H)，3.81(m，4H)，3.68(s，2H)，2.91(m，2H)，1.97(m，2H)，1.65(m，2H)，1.29(m，2H)，1.17(m，1H)，1.03(s，6H)
实施例108(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇108
使得(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇6(0.1g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚根据通用方法A发生反应，经反相HPLC纯化后获得73.4mg的108。MS(Q1)380.1(M)+
实施例109 2-(1-((2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇109
使得2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)(88mg)与1H-吲哚-4-基硼酸根据通用方法A发生反应，经反相HPLC纯化后获得22.8mg的109。MS(Q1)487.3(M)+
实施例110 2-(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇110
使得2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)(88mg)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑根据通用方法A发生反应，经反相HPLC纯化后得到29.6mg的110。MS(Q1)488.3(M)+
实施例111 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉111
步骤1：4-(2-氯代-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789800961
使得4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.34g)与3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷根据通用方法B发生反应，获得粗品4-(2-氯代-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
步骤2：使得粗品4-(2-氯代-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.1g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚根据通用方法A发生反应，经反相HPLC纯化后获得49mg的111。MS(Q1)503.3(M)+
实施例1122-(1-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇112
使得得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.73g)与2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑和叔丁醇钠(代替碳酸铯)根据通用方法C发生反应，经反相HPLC纯化后获得0.192g的112。MS(Q1)530.3(M)+
实施例113 4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉113
使得4-(2-氯代-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(得自实施例111)(0.1g)与2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑根据通用方法C发生反应，经反相HPLC纯化后获得10.2mg的113。MS(Q1)528.3(M)+
实施例116 2-(1-((2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇116
步骤1：6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00002041789800971
向微波瓶中的5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(0.75g)、硼酸二频哪醇酯(1.2eq)、乙酸钾(3eq)、乙酸钯(0.05eq)和S-Phos(0.1eq)中加入乙腈(8mL)和水(8mL)。将反应物在Biotage微波反应器中于140℃加热30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤二次。水层用乙酸乙酯再萃取二次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
步骤2：根据通用方法A，使得2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(得自实施例8)(70mg)与6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后获得32.1mg的116。MS(Q1)478.3(M)+
实施例117 2-(3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙酸甲酯117
步骤1：(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基膦酸二甲酯
Figure BDA00002041789800972
向4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(2g)中加入亚磷酸三甲酯(30eq)，将反应物于120℃回流90分钟。冷却反应物，真空浓缩至干。向干燥的粗品中加入水，此时有黄色固体析出，过滤并真空干燥过夜，获得2g纯的(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基膦酸二甲酯。
步骤2：3-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA00002041789800973
于0℃，向(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基膦酸二甲酯(0.32g)的无水THF(3mL)悬浮液中加入2.0M二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液(1.4eq)。将获得的溶液温热至室温，然后加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.4eq)的无水THF(3mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后在盐水和DCM之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得0.34g粗品3-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯
向微波瓶中加入3-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯、2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(1.05eq)、叔丁醇钠(2eq)、乙酸钯(0.1eq)和二(三-叔-丁基膦)钯(0.1eq)。向试管中充入氮气10分钟，然后加入甲苯(8mL)。将反应物于145℃微波20分钟。粗品经快速柱色谱纯化，得到0.22g的3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤4：3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002041789800982
将3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.2g)加至MeOH(20mL)中，将烧瓶充入氮气，然后加入10％披钯炭(20mol％)。将反应物于60℃加热6小时，冷却并通过硅藻土过滤，蒸发溶剂后获得粗品3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤5：将3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.2g)采用4N HCl的二氧六环溶液(0.9mL)于室温下脱保护1小时。将反应物浓缩至干，获得粗品4-(6-(氮杂环丁-3-基甲基)-2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，使其与2-溴-2-甲基丙酸甲酯(3eq)和碳酸钾(6eq)于75℃反应3小时。将反应混合物置于Biotage ISOLUTE短柱上，采用2M NH3的MeOH溶液洗脱，然后经反相HPLC纯化，得到17.9mg的117。MS(Q1)544.3(M)+
实施例118(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮118
步骤1：2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
Figure BDA00002041789800991
于室温下使(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇6(1g)与氯代铬酸吡啶(1.1eq)在二氯甲烷(25mL)中反应过夜。然后通过硅藻土过滤反应物，上样于硅胶柱，蒸发后得到0.69g的2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛，为黄色固体。
步骤2：2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002041789800992
使2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.56g)与臭氧(1.1eq)在DMF(10mL)中反应过夜，真空去除DMF，将反应混合物溶于水，调节pH至2-3，产物从溶液中析出，过滤固体并干燥，得到0.45g的2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸，为淡黄色固体。
步骤3：(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA00002041789801001
使2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(0.12g)与2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(1.2eq)、HATU(1.2eq)和DIPEA(3eq)在DMF(3.2mL)中反应1小时。然后用EtOAC和碳酸氢盐水溶液萃取反应物，用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，以定量收率得到(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮。
步骤4：根据通用方法A，使(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮(88mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到41.Smg 118。MS(Q1)519.2(M)+
实施例119(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲酮119
使得自实施例118的(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮(80mg)与2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(1.05eq)、叔丁醇钠(2eq)、乙酸钯(0.1eq)和双(三-叔-丁基膦)钯(0.1eq)发生反应，向试管中通入氮气10分钟，然后加入甲苯(2mL)。于145℃将反应物微波20分钟。粗品上样于Biotage isolute scx-2柱，经2M氨的MeOH溶液洗脱，然后经快速柱色谱纯化，得到6.6mg的119。MS(Q1)544.3(M)+
实施例120 2-(1-((2-(2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇120
步骤1：2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇
根据通用方法C，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.12g)与二氨基苯发生反应，通过上样于biotage isolute scx-2柱并洗脱后得到粗品2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇。
步骤2：2，2-二氟-N-(2-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙酰胺
使2-(1-((2-(2-氨基苯基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2，2-二氟丙酸(2eq)、HATU(1.5eq)和DIPEA(4eq)在DMF(4mL)中反应1小时。用EtOAc和碳酸氢盐水溶液萃取反应混合物，经硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发并经快速柱色谱纯化，得到50mg的2，2-二氟-N-(2-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙酰胺。使得该中间体与乙酸(1.6mL)反应一周，经反相HPLC纯化后得到4.1mg的120。MS(Q1)552.3(M)+
实施例121 2-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺121
步骤1：2-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.1g)与2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰胺发生反应，得到123mg的2-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺。
步骤2：根据通用方法A，使2-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌其嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(123mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到114mg的121。MS(Q1)533.3(M)+
实施例1222-(1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇122
根据通用方法A，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯发生反应，经反相HPLC纯化后得到40.3mg 122。MS(Q1)464.3(M)+
实施例123 2-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺123
根据通用方法A，使得自实施例121的2-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(115mg)与1-(苯基磺酰基)-3-吲哚硼酸发生反应，得到31.8mg 123，然后于50℃用氢氧化钾水溶液对苯基磺酰基去保护2小时，然后经反相HPLC纯化。MS(Q1)515.3(M)+
实施例124 2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺124
根据通用方法A，使得自实施例121的2-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺(115mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯发生反应，经反相HPLC纯化后得到8.5mg 124。MS(Q1)492.3(M)+
实施例125 4-(6-((3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉125
步骤1：4-(2-氯代-6-((3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.1g)与1-(氮杂环丁-3-基)-4，4-氟哌啶发生反应，得到80mg的4-(2-氯代-6-((3-(4，4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-((3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到24.7mg的125。MS(Q1)538.3(M)+
实施例126 4-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉126
步骤1：4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉
Figure BDA00002041789801031
将3-吗啉代氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(31mg)用4N HCl的二氧六环(5eq)的1mL的DCM溶液处理。于室温将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩至干燥，以定量收率得到4-(氮杂环丁-3-基)吗啉。根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.413g)与4-(氮杂环丁-3-基)吗啉发生反应，得到0.4g的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉(119mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到46mg的126。MS(Q1)504.2(M)+
实施例127 4-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮127
步骤1：4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.201g)与4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮发生反应，得到0.18g的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮。
步骤2：根据通用方法A，使4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮(87mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到46.1mg的127。MS(Q1)517.3(M)+
实施例128 2-(1-((2-(1H-吲哚-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇128
于0℃，将氢化钠(60％的油分散液1.5eq)加入吲哚(1.05eq)的DMF溶液中，搅拌至气体选出完全，30分钟后，将溶液温热至室温，加入得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.15g)，于175℃将反应混合物在微波炉中加热15分钟，上样于Biotage isolate scx-2柱。粗品经反相HPLC纯化，得到8.7mg的128。MS(Q1)487.3(M)+
实施例129 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉129
步骤1：4-(2-氯代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801042
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.256g)与4-(氮杂环丁-3-基)-1，1-二氧代硫代吗啉发生反应，得到0.12g的4-(2-氯代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.13g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到47.4mg的129。MS(Q1)552.2(M)+
实施例1304-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉130
步骤1：4-(2-氯代-6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801051
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.199g)与4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶发生反应，得到0.11g的4-(2-氯代-6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.11g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到59.8mg的130。MS(Q1)503.3(M)+
实施例131 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉131
根据通用方法C，使得自实施例126的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉(105mg)与2-乙基苯并咪唑和叔丁醇钠(代替碳酸铯)发生反应，经反相HPLC纯化后得到15.2mg的131。MS(Q1)515.3(M)+
实施例132 2-(1-((2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇132
步骤1：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA00002041789801061
向在微波反应瓶中的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(1equiv.)、硼酸二频哪醇酯(1.2eq)、乙酸钾(3eq)、乙酸钯(0.05eq)和S-Phos(0.1eq)中加入乙腈(8mL)和水(8mL)。在biotage微波炉中于140℃将反应物加热30分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，用盐水洗涤，再用乙酸乙酯萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗品3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
步骤2：根据通用方法A，使2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.185g)与3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后得到90.9mg的132。MS(Q1)478.3(M)+
实施例133 2-(1-((2-(1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇133
根据通用方法A，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与1-(苯基磺酰基)-3-吲哚硼酸发生反应，得到56.9mg 133，随后于50℃用氢氧化钾水溶液对苯磺酰基去保护2小时，然后经反相HPLC纯化。MS(Q1)487.3(M)+
实施例134 4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮134
根据通用方法C，使得自实施例127的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮(90mg)与2-乙基苯并咪唑和叔丁醇钠(代替碳酸铯)发生反应，经反相HPLC纯化后得到10.2mg的134。MS(Q1)528.3(M)+
实施例135 2-(1-((2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇135
根据通用方法C，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.1g)与2-甲基吲哚和叔丁醇钠(代替碳酸铯)发生反应，经反相HPLC纯化后得到19mg的135。MS(Q1)501.3(M)+
实施例136 2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇136
步骤1：2-(1-((4-吗啉代-2-(三丁锡基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇
Figure BDA00002041789801071
将得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(1.2g)和双(三丁基锡)(2eq)的1，4-二氧六环溶液脱气15分钟，然后加入双[二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)(0.16eq)，在微波炉中于150℃加热该反应物，然后经快速柱色谱纯化，得到1.24g的2-(1-((4-吗啉代-2-(三丁锡基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，为澄清油状物。
步骤2：向脱气的2-(1-((4-吗啉代-2-(三丁锡基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.13g)和2-乙基-3-碘-2H-咪唑(1.05eq)的1，4--二氧六环(1.5mL)溶液中加入噻吩-2-甲酸铜(I)(1eq)和四(三苯膦)钯(0)(0.05eq)，在微波炉中于140℃加热反应物30分钟，然后上样于Biotage isolutescx-2柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱，粗品物质经反相HPLC纯化，得到36.6mg的136。MS(Q1)516.3(M)+
实施例137 4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯137
步骤1：4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯
Figure BDA00002041789801081
于0℃向得自实施例117的(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基膦酸二甲酯(0.71g)的无水THF(15mL)悬浮液中加入2.0M二异丙基氨化锂的THF(1.4eq)溶液。使得到的溶液温热至RT，然后加入1-boc-4-哌啶酮(1.4eq)的无水THF(3mL)溶液，于室温搅拌反应混合物1小时，然后分配于盐水和DCM之间，分离有机层，干燥(MgSO4)，从甲醇中重结晶，过滤淡黄色固体，收集，得到0.72g的4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，为淡黄色固体。
步骤1：4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯
Figure BDA00002041789801082
将4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯(0.72g)溶于乙醇(80mL)和乙酸乙酯(80mL)中，向烧瓶中充入氮气，然后加入10％披钯炭(10mol％)，将反应物置于氢气囊中，于室温搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物，经快速柱色谱，得到0.55g 4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯。
步骤3：根据通用方法A，使4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯(0.2g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相hplc纯化，得到57.5mg的137。MS(Q1)547.3(M)+.
实施例138 2-(1-((2-(1H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇138
向脱气的得自实施例136的2-(1-((4-吗啉代-2-(三丁锡基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.15g)和3-碘-1H-咪唑(1.4eq)的1，4-二氧六环(1.4mL)溶液中加入噻吩-2-甲酸铜(I)(1eq)和四(三苯膦)钯(0)(0.125eq)。在微波炉中于140℃加热该反应物30分钟，然后上样于biotage isolutescx-2柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱。粗品物质经反相HPLC纯化，得到23.4mg的138。MS(Q1)488.3(M)+
实施例139 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉139
使粗品4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯137与4N HCl在二氧六环中发生反应，经反相HPLC纯化，得到16mg的139。MS(Q1)447.2(M)+
实施例140 1-(((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇140
根据通用方法A，使得自实施例143的1-(((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.12g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到35.6mg的140。MS(Q1)465.2(M)+
实施例141 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉141
步骤1：2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002041789801091
使得自实施例118的2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(0.12g)与氯化铵(7eq)、HATU(1.5eq)和DIPEA(4eq)在DMF(5.2mL)中反应30分钟，然后用水稀释反应混合物，过滤收集橙色固体，得到90mg的2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺.
步骤2：4-(2-氯代-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801092
将2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d ]嘧啶-6-甲酰胺(90mg)悬浮于甲苯(5mL)中，用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(11eq)处理，于95℃加热该反应物过夜，然后浓缩至干燥，得到粗品(E)-2-氯代-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺。随后将该中间体溶于乙酸(1.4mL)，加入异丙基肼盐酸盐，于室温搅拌该反应物1小时。浓缩反应物至干燥，然后用DCM和饱和的碳酸氢盐溶液萃取。干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到0.11g粗品4-(2-氯代-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤3：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.11g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到57.7mg的141。MS(Q1)459.2(M)+
实施例142 N-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺142
步骤1：N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺
Figure BDA00002041789801101
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.3g)与四氢-2H-吡喃-4-胺发生反应，得到定量收率的N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺。
步骤2：根据通用方法A，使N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺(0.17g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到79.1mg的142。MS(Q1)463.2(M)+
实施例143 1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇143
步骤1：1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.3g)与1-氨基-2-甲基丙-2-醇发生反应，得到定量收率的1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇。
步骤2：1-(((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA00002041789801112
将仲甲醛(20mg，1.5eq)加入1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.16g)的DCM(2.5mL)溶液中，将反应物搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(1.2eq)。向反应混合物中加入甲醇(1mL)，然后于室温搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤，经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到0.12g的1-(((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇，为黄色油状物。
步骤3：根据通用方法A，使1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇(0.16g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到75.9mg的143。MS(Q1)451.2(M)+
实施例144 4-(6-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉144
步骤1：4-(2-氯代-6-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801121
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.225g)与3，3-二甲基吡咯烷发生反应，得到定量收率的4-(2-氯代-6-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.28g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到70.2mg的144。MS(Q1)461.2(M)+
实施例145 N-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺145
步骤1：(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺
Figure BDA00002041789801122
向4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.5g)的DMF(11mL)溶液中加入叠氮化钠(2eq)，于60℃加热反应物1小时，然后用乙酸乙酯和盐水萃取，干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到0.437g粗品4-(6-(叠氮基甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，然后将该中间体悬浮于THF(4mL)中，加入三苯膦(2eq)，于室温搅拌反应物1.5小时。将水(0.1mL)加入反应混合物中，然后上样于10g biotage isolute scx-2柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱，然后经快速柱色谱纯化，得到0.27g(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺。
步骤2：N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺
(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺(0.1g)加入预搅拌(15分钟)的三甲基乙酸(1.2eq)、1-羟基苯并***(1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1eq)、三乙胺(2eq)的N，N-二甲基甲酰胺(2.77mL)溶液中，将反应物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和盐水萃取，干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到定量收率的N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺。
步骤3：根据通用方法A，使N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺(0.13g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到44mg的145。MS(Q1)463.2(M)+
实施例146 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉146
步骤1：4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉
Figure BDA00002041789801131
根据通用方法B，使4-(6-(溴甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉7(0.1g)与吗啉发生反应，得到定量收率的4-(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉。
步骤2：根据通用方法A，使4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉(0.1g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到94.7mg的146。MS(Q 1)449.2(M)+
实施例147 N-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异丁酰胺147
步骤1：N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异丁酰胺
Figure BDA00002041789801132
将得自实施例145的(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺(0.1g)加入预搅拌(15分钟)的2-甲基丙酸(1.2eq)、1-羟基苯并***(1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1eq)、三乙胺(2eq)的N，N-二甲基甲酰胺(2.77mL)溶液中。将反应物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和盐水萃取，干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到定量收率的N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异丁酰胺。
步骤2：根据通用方法A，使得N-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异丁酰胺(0.125g)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到14.5mg的147。MS(Q1)449.2(M)+
实施例1481-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮148
步骤1：4-(2-氯代-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801141
将4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(得自实施例137)(0.33g)的DCM(5mL)溶液采用4N HCl的二氧六环溶液(0.9mL)于室温下处理30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到定量收率的4-(2-氯代-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤2：1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA00002041789801142
将4-(2-氯代-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(40mg)加入预搅拌(15分钟)的乙酸(5eq)、1-羟基苯并***(1.2eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)、DIPEA(5eq)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)溶液。将反应物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和盐水萃取，干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到定量收率的1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮。
步骤3：根据通用方法A，使1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(30mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到13.7mg的148。MS(Q1)489.2(M)+
实施例149 1-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮149
步骤1：1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA00002041789801151
将得自实施例148的4-(2-氯代-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(40mg)加入预搅拌(15分钟)的2-甲基丙酸(2eq)、1-羟基苯并***(1.2eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)、DIPEA(5eq)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)溶液中，将反应物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和盐水萃取，干燥(Mg2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到定量收率的1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮。
步骤2：根据通用方法A，使1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(60mg)与1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到19.9mg的149。MS(Q1)517.3(M)+
实施例150(S)-4-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉150
根据通用方法D，使得自实施例126的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉与(S)-2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，得到150。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(d,J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.38-7.24(m，2H)，5.50(q，J＝6.4Hz，1H)，4.53(br s，4H)，3.92-3.79(m，6H)，3.63-3.52(m，4H)，3.45(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.97(重叠m，3H)，2.25(br s，4H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H).LCMS：345.3
实施例153 2-(1-((2-(2-(二甲基氨基)-H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇153
根据通用方法D，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.25g)与N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后得到59.5mg的153。MS(Q1)531.3(M)+
实施例154 4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉154
步骤1：4-(6-((2H-吡喃-4(3H，5H，6H)-亚基)甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801161
于0℃，向得自实施例117的(2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基膦酸二甲酯(0.45g)的无水THF(6mL)悬浮液中加入2.0M二异丙基氨化锂的四氢呋喃(1.5eq)溶液中。将得到的溶液温热至室温，然后加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.5eq)的无水THF(3mL)溶液，于室温搅拌反应混合物1小时，然后在盐水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并从甲醇中重结晶。过滤淡黄色固体，收集得到0.36g的4-(6-((2H-吡喃-4(3H，5H，6H)-亚基)甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，为淡黄色固体。
步骤2：4-(2-氯代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉
Figure BDA00002041789801171
将4-(6-((2H-吡喃-4(3H，5H，6H)-亚基)甲基)-2-氯代吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.22g)溶于乙醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中，向烧瓶中充入氮，然后加入10％披钯炭(10mol％)。将反应物置于氢气囊中，于室温搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤反应物，经快速柱色谱纯化，得到0.11g的4-(2-氯代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉。
步骤3：根据通用方法A，使4-(2-氯代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.05g)与1-(叔--丁基二甲基甲硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚发生反应，经反相HPLC纯化后得到38.8mg的154。MS(Q1)448.2(M)+
实施例1562-(1-((4-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇156
根据通用方法D，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，得到156。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，4.56(s，4H)，4.04(s，1H)，3.86-3.79(m，4H)，3.75(s，2H)，2.93(d，J＝11.0Hz，2H)，2.00(t，J＝10.9Hz，2H)，1.67(d，J＝12.1Hz，2H)，1.38-1.12(m，3H)，1.04(s，6H).LCMS：556.3
实施例157 2-(1-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇157
根据通用方法D，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，得到157。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.72(重叠m，3H)，7.51(app t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(app t，J＝7.7Hz，1H)，4.56(br s，4H)，4.03(s，1H)，3.86(br s，4H)，3.74(br s，2H)，2.92(d，J＝10.6Hz，2H)，1.99(t，J＝11.3Hz，2H)，1.67(d，J＝11.8Hz，2H)，1.38-1.10(重叠m，3H)，1.04(s，6H).LCMS：538.3
实施例158 2-(1-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈158
根据通用方法D，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇与2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈发生反应，得到158。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(重叠m，2H)，4.88(s，2H)，4.54(s，4H)，4.04(s，1H)，3.86(s，4H)，3.73(s，2H)，2.92(d，J＝10.5Hz，2H)，1.99(t，J＝11.5Hz，2H)，1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.26(重叠m，3H)，1.04(s，6H).LCMS：527.3
实施例163 N，N-二甲基-1-(4-吗啉代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺163
根据通用方法D，使得自实施例129的4-(2-氯代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.1g)与N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后得到12.5mg的163。MS(Q1)578.2(M)+
实施例164 (S)-1-(4-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮164
根据通用方法D，使得自实施例148的1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.125g)与(S)-2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，经反相HPLC纯化后得到22.1mg的164。MS(Q1)530.3(M)+
实施例165 1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮165
根据通用方法D，使得自实施例148的1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.125g)与N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后得到47.5mg的165。MS(Q1)515.2(M)+
实施例166 2-(1-((2-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇166
将得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(50mg，0.12mmol)溶于2mL的THF，用CuI(1.2mg，0.006mmol)和5-(三丁锡基)-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶(65.4mg，0.16mmol)处理。向溶液中引入氮气，加入四(三苯膦)钯(0)(7mg，0.006mmol)，在Agilent微波炉中加热(140℃，20min)混合物，冷却溶液至室温并浓缩。经反相HPLC纯化，得到166，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，4.51(s，4H)，4.03(s，1H)，3.83-3.77(m，4H)，3.75(s，2H)，2.93(d，J＝11.1Hz，2H)，2.00(t，J＝11.2Hz，2H)，1.67(d，J＝11.4Hz，2H)，1.24(重叠m，3H)，1.04(s，6H).LCMS：489.2
实施例167 N，N-二甲基-1-(4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺167
根据通用方法D，使得自实施例126的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉(75mg)与N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺发生反应，经反相HPLC纯化后得到6.8mg的167。MS(Q 1)530.2(M)+
实施例168 2-(1-((2-(2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇168
根据通用方法D，使得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.15g)与2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇发生反应，经反相HPLC纯化后得到19mg的168。MS(Q1)532.3(M)+
实施例169 4-(2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉169
根据通用方法D，使得自实施例129的4-(2-氯代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.125g)与2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，经反相HPLC纯化后得到50.9mg的169。MS(Q1)585.2(M)+
实施例171 1-(4-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮171
根据通用方法D，使得自实施例148的1-(4-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.135g)与2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应，经反相HPLC纯化后得到31.4mg的171。MS(Q1)522.2(M)+
实施例172 4-(1-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉172
根据通用方法D，使得自实施例126的4-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉(0.07g)与2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑发生反应，经反相HPLC纯化后得到10.7mg的172。MS(Q1)537.2(M)+
实施例173 2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇173
向小瓶中加入得自实施例8的2-(1-((2-氯代-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇(0.070g，0.17mmol)、2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(0.042g，0.21mmol)、Xphos(0.012g，0.026mmol)和磷酸钾(0.110g，0.519mmol)，然后加入无水1，4-二氧六环(1.9mL，0.024mol)，充入氮气3min。
在氮气环境下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol)，将该瓶密封，于155℃(加热塞温度(heating block temp))加热4小时。LC/MS表明反应完成。用水稀释溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。该物质经反相HPLC纯化，得到51.3mg(53％，产率)的173，为白色固体。LCMS(MH+)＝570.3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25-8.15(m，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.65(q，J＝10.7Hz，2H)，4.90-4.25(br m，4H)，4.05(s，1H)，3.88-3.80(m，4H)，3.74(s，2H)，2.92(d，J＝11.1Hz，2H)，1.99(t，J＝11.1Hz，2H)，1.67(d，J＝11.2Hz，2H)，1.37-1.23(m，2H)，1.22-1.12(m，1H)，1.04(s，6H)
实施例901 PI3K同种型抑制试验(p110α，β，γ，δ)
采用荧光偏振置换实验(fluorescence polarization displacementassay)，通过测定由底物4，5磷脂酰肌醇4，5-磷酸酯(PIP2)形成的产物磷脂酰肌醇3，4，5-磷酸酯(PIP3)的量，测定PI3K的酶活性。因为它自PIP3-结合蛋白GRP-1检测器中被PI3K-催化的产物所置换，所以可以测定荧光PIP3探针的荧光偏振的降低。在10mM Tris(pH7.5)、50mM NaCl、4mMMgCl2、5％甘油、25μM ATP、10μM PIP2(Echelon Biosciences)、0.05％3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐、1mM二硫苏糖醇和2％DMSO存在下，试验在384孔黑色Proxiplates中进行。通过向各孔中加入40ng/mL p110α/p85α、300ng/mL p110β/p85α、40ng/mL p110γ或40ng/mL p110δ/p85α(Upstate Group，Millipore；Dundee，UK)和10μM PIP2(Echelon Biosciences)启动激酶反应。在一定的时间点(通常为30分钟)，通过加入12.5mM EDTA、100nM GRP-1检测物和5nM四甲基罗丹明标记的PIP3(TAMRA-PIP3；Echelon Biosciences)终止反应，在该时间点荧光偏振产生的固定变化与初始速率条件一致。于室温下温育60分钟使得标记和未标记PIP3结合达到平衡后，采用配备罗丹明滤波器的Envision荧光读板仪(PerkinElmer Life and Analytical Sciences；Wellesley，MA)，于激发波长530nm和发射波长590nm处，测定每个样品的荧光发射的平行和垂直成分(parallel and perpendicular component)。该实验能够测定0.1-2.0μM的PIP3产物。采用Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)，通过将剂量依赖性抑制数据拟合为4-参数方程获得IC50值。
或者，采用纯化的、重组酶和ATP于1μM浓度下，在放射性测量实验中测定PI3K的抑制。将式I化合物在100％的DMSO中系列稀释。将激酶反应物于室温下温育1小时，通过加入PBS终止反应。随后采用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)测定IC50值。
相同的方案可以用于建立p110αPI3K结合的IC50值。
根据US 2008/0275067，通过由采用BAC-TO-BAC.RTM.HT杆状病毒表达***(GIBCO/BRL)过表达的包含p110催化亚基和p85调节亚基的重组PI3K异二聚体复合物制备并纯化重组PI3K p110同种型α、β和δ，然后纯化用于生物化学实验。四种I型PI 3-激酶如下克隆到杆状病毒载体中：
p110δ：采用标准重组DNA技术，将FLAGTM-标记的(Eastman KodakCo.，US 4703004；US 4782137；US 4851341)的人p110.δ(Chantry等，J.Biol.Chem.(1997)272：19236-41)亚克隆到昆虫细胞表达载体pFastbac HTb(Life Technologies，Gaithersburg，Md.)的BamH1-Xba1位点，从而使得该克隆位于载体His标记的结构中。
p110α：与上述p110δ所使用的方法相似，将FLAGTM-标记的p110α(Volinia等(1994)Genomics，24(3)：427-77)亚克隆到pFastbac HTb(LifeTechnologies)的BamH1-HindIII位点，从而使得该克隆位于载体His标记的结构(in frame with)中。
p110β：根据生产商说明，采用指定的引物，对获自人MARATHONTMReady脾cDNA库(Clontecb，Palo Alto Calif.)的p110β(参见Hu等(1993)MoL CelL Biol.，13：7677-88)克隆进行扩增。
选定化合物的p110δ结合IC50值和δ/α选择性见表1：
  化合物编号   p110δIC50(微摩尔)   IC50 p110α/IC50 p110δ
  101   0.0125   33
  102   0.00794   71
  103   0.0105   200
  104   0.0118   83
  105   0.00343   ＞350
  106   0.0669   31
  107   0.00257   5.4
  108   0.0265   13.5
  109   0.00282   ＞350
  110   0.00632   21
  111   0.00532   281
  112   0.00533   44
  113   0.00852   28.4
  114   0.00178   53
  115   0.00711   58
  116   0.00933   43
  117   0.00509   37
  118   0.013   77
  119   0.0878   15
  120   0.00231   45
  121   0.00129   203
  122   0.00542   15
  123   0.00448   55
  124   0.00203   14
  125   0.00152   246
  126   0.00114   257
  127   0.00175   141
  128   0.0819   26
  129   0.000845   440
  130   0.00312   352
  131   0.00223   36
  132   0.0224   10
  133   0.0238   22
  134   0.00356   10.9
  135   0.0256   82
  141   0.0636   9.4
  143   0.0359   58
  156   0.00286   42
  159   0.873   1.4
  160   0.0983   21
  161   0.118   17.8
  188   0.00869   0.18
  197   0.00572   0.20
  198   0.00388   0.27
  199   0.728   0.95
  200   0.716   0.97
  201   0.00491   0.34
实施例902胶原蛋白诱发的关节炎疗效实验
在小鼠中测试为PI3Kδ抑制剂的式I化合物抑制胶原蛋白诱导的关节炎的诱发和/或进展的效能。使得DBA1/J雄性小鼠(Jackson Labs；5-6周龄)用一周时间适应环境，然后在尾根处皮下注射0.1ml的II型牛胶原蛋白(100mg)和相等体积的完全弗氏佐剂乳剂(200mg结核分枝杆菌)。三周后，在小鼠尾根处皮下注射0.1ml的II型牛胶原蛋白乳剂(100mg)和相等体积的不完全弗氏佐剂用于增强。只要动物表现出关节炎的症状或临床评分为1-2，则通常就可以开始给药。
采用对每个爪子的肉眼评分***，对所有小鼠的关节炎每周评价2-3次。在实验结束时，通过评价4只爪子的水肿程度获得临床分数。每个爪子用分数0-4表示。当在任何小关节(指节间、掌指、跖趾)或大过节(腕(wrist)/腕(carpus)，踝关节/跗骨)处没有观察到炎症表现(红肿)时，动物评分为0。当观察到非常轻微至轻度的炎症(爪子或一个足趾有肿胀和/或发红)时，动物评分为1；中度水肿(两个或多个关节处由肿胀)评分为2；严重水肿(包括两个关节以上的爪子有明显肿胀)评分为3；当出现非常严重的水肿(整个爪子和足趾均有严重关节炎)时评分为4。通过将各个爪予的4个分数相加评价每个小鼠的关节炎指数，最大分值为16。给药后1小时(眼窝取血)和给药后24小时(心脏穿刺)取得血浆和血清样品。将样品储存于-20℃待分析。在结束时，在紧邻跗骨关节的胫骨远端横切后爪。将左和右后爪分别置于组织盒中，在10％的***中固定。这些后爪被送到组织学部门以便于进一步实验。
材料：II型牛胶原蛋白，免疫级，2mg/ml(5ml瓶)在0.05M乙酸(溶液)中，储存于-20℃，获自Chondrex，LLC，Seattle，WA。完全佐剂H37Ra，6×10ml/盒，含有1mg/ml结核分枝杆菌。对于动物免疫研究用途而言，当在实验室使用时，储存于+4℃，获自Difco Laboratories，Detroit，Michigan 48232-7058USA。不完全佐剂H37Ra，6×10ml/盒：用于动物免疫研究，实验室使用，储存于+4℃，获自Difco Laboratories。
实施例903 CD69全血实验
人血液获自健康志愿者，但是有下列限制条件：1周没有服药，非吸烟者。通过静脉穿刺将血液(约20ml用于测试8个化合物)收集到含有肝素钠的真空采血管中。
猕猴血液获自先前没有暴露于化学给药或者在化学给药的清除期后的猴子的LAT组。在药代动力学或毒理学研究过程期间收集另外抽取的猕猴血液(cyno blood draws)。通过静脉穿刺将血液(自幼猴收集25-30mls或自猴子收集3-4mls进行需要重复抽取的研究)收集到含有肝素钠的真空采血管中。
将1000或2000μM的式I化合物在PBS中的溶液(20×)在10％DMSO的PBS溶液中进行三倍系列稀释，用于建立9个点的剂量响应曲线。将等份的5.5μl的每个化合物一式二份加至2ml的96孔板中；加入5.5μl的10％DMSO PBS溶液作为对照和无刺激孔。将人全血-HWB(100μl)加至每个孔中。混合后，将板于37℃、5％CO2、100％湿度的条件下温育30分钟。将山羊F(ab’)2抗-人IgM(10μl的500μg/ml溶液，最终浓度50μg/ml)在搅拌下加至每个孔中(不包括无刺激孔)，将板再温育20小时。在20小时温育结束时，将样品与荧光标记的抗体一起于37℃、5％CO2、100％湿度的条件下温育30分钟。包括对照，用于补偿调节和初始电压设定的诱导的未染色单色斑(unstained and single stains)，然后将样品根据生产商说明书采用Pharmingen Lyse进行裂解。随后将样品转移至适合于在BD CaliburFACs设备的AMS 96孔***上运行的96孔板中。采用Cell Quest软件获得数据和平均荧光强度。结果首先采用FACS分析软件(Flow Jo)分析。实验化合物的IC50定义为能够将CD69细胞(也为抗-IgM刺激的CD20阳性)的阳性百分比(percent positive)减少50％的浓度(8个对照孔的平均值，减去8个无刺激的背景孔的平均值)。IC50值采用Xlfit第3版方程201通过ActivityBase计算。
在CD69全血分析中表1中选定的化合物的IC50值包括：
  化合物编号   IC50(微摩尔)
  105   0.0412
  112   0.0838
  114   0.012
前述描述仅用于说明本发明的原则。另外，因为许多修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，所以不应当将本发明限定在上述确定的结构和方法中。因此，所有适当的修改和等同物均应当包含在权利要求所定义的本发明的范围内。
当在说明书和权利要求中使用时，术语“含有”、“包含”、“包括”用于表明列举的特征、整数、成分或步骤的存在，但是它们不排除存在或添加一或多个其它特征、整数、成分、步骤或其组合。

Claims (21)

1.化合物，该化合物选自式I化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体及药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、F、Cl、Br、I、N(R2)2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N(R2)2、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-N(R2)2、-(C1-C12亚烷基)-NR2C(＝O)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-N(C1-C12烷基)(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-N(C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C2-C12亚链烯基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)、-NR2-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-C(＝O)-(C1-C12烷基)，
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CHF2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-C(CH3)2CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代；
R2和R4独立选自：H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-具有3-20个环原子的杂环基、C3-C12碳环基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，
其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-COCF3、-CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
R3选自C6-C20芳基、具有3-20个环原子的杂环基和具有5-20个环原子的杂芳基，它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)OCH3、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-SH、-NHC(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、吡咯烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基和氮杂环丁-1-基；
R5选自H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3；
且n为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自下列结构：
-CH2OH、
Figure FDA00002041789700031
Figure FDA00002041789700041
其中波浪线代表连接点。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自下列结构：
-CH2OH、
Figure FDA00002041789700042
其中波浪线代表连接点。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自下列结构：
Figure FDA00002041789700051
Figure FDA00002041789700052
H、-CHF2、-N(CH2-CH3)2、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH  、-C(CH3)2OCH3、-CH2-NH-COC(CH3)3、-CH2-NH-COCH(CH3)2、-CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH、-SCH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CF3、-NCH3CH(CH3)2和环丙基，其中波浪线代表连接点。
5.权利要求4的化合物，其中R1选自下列结构：
-CH2-NCH3-CH2C(CH3)2OH、
Figure FDA00002041789700061
其中波浪线代表连接点。
6.权利要求1的化合物，其中R2或R4独立选自C1-C12烷基，任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-C ON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHC OCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3和-S(O)2CH3。
7.权利要求1的化合物，其中R2或R4独立为CH3，或者其中R2和R4分别为H。
8.权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure FDA00002041789700063
其中波浪线代表连接点。
9.权利要求1的化合物，其中R3选自：
Figure FDA00002041789700072
Figure FDA00002041789700081
其中波浪线代表连接点。
10.权利要求8的化合物，其中R3选自：
Figure FDA00002041789700082
Figure FDA00002041789700091
Figure FDA00002041789700092
其中波浪线代表连接点。
11.权利要求9的化合物，其中R3选自：
Figure FDA00002041789700093
其中波浪线代表连接点。
12.权利要求1的化合物，该化合物选自：
2-(1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2醇，
2-(1-((2-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲差)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-乙基-1-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-3(2H)-酮，
2-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇，
2-(1-((2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
2-(1-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
(S)-2-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
(R)-2-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(3-((2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-1-基-2-甲基丙酸甲基酯，
(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲酮，
(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)(2-(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲酮，
2-(1-((2-(2-(1，1-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺，
2-(1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺，
2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺，
4-(6-((3-(4，4-二氟哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
4-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉，
4-(1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮，
2-(1-((2-(1H-吲哚-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶4-基)吗啉，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基基)吗啉，
2-(1-((2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，和
4-(1-((2-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-2-酮。
13.权利要求1的化合物，该化合物选自：
2-(1-((2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔-丁酯，
2-(1-((2-(1H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
1-(((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-2-醇，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-***-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
N-(((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺，
1-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇，
4-(6-((3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
N-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺，
4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吗啉，
N-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异丁酰胺，
1-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，
1-(4-((2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮，
(S)-4-(1-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉，
2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-醇，
5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
2-(1-((2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
5-(6-(二氟甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺
2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈，
4，4′-(6-(5-氟-1H-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二基)二吗啉，
2-(1-((2-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
5-(6-(二氟甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
N，N--二-甲基-1-(4-吗啉代-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
(S)-1-(4-((2-(2-(1-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，
1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，
2-(1-((2-([1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
N，N-二甲基-1-(4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，
2-(1-((2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
4-(2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-((3-(1，1-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
2-(1-((2-(2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
1-(4-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，
4-(1-((2-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉，
2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
5-(4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-甲氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
2-(1-((2-(2-(氮杂环丁-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，
5-(4-吗啉代-6-(吡咯烷-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
4-(1-((2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉，
4-(1-((2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉，
5-(6-异丙氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(氮杂环丁-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(环丁基甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N-二甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺，
5-(4，6-二吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N-二乙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺，
5-(6-(环丙基甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(异丙硫基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(4-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺，
5-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(6-环丙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(7-甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
5-(7-环丙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，
4-(2，7-双(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉，
5-(7-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，和
5-(7-异丙氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
14.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-13中任一项的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求14的药用组合物，该药用组合物还含有化疗剂。
16.用作治疗活性物质的权利要求1-13中任一项的化合物。
17.权利要求1-13中任一项的化合物在治疗选自下列的疾病或病症中的用途：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶p110δ同种型介导的疾病或病症。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备治疗选自下列疾病或病症的药物中的用途：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶p110δ同种型介导的疾病或病症。
19.权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶p110δ同种型介导的疾病或病症。
20.治疗选自下列的疾病或病症的方法：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶p110δ同种型介导的疾病或病症，该方法包括给予患有所述疾病或病症的患者治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
21.如上文所述的本发明。
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