CN105198905A - 一种纯化制备超纯马波沙星的方法 - Google Patents

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王东辉
刘国柱
邓贤明
游正伟
江中兴
邱小龙
邹平
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

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Abstract

本发明涉及一种纯化制备超纯马波沙星的方法，本发明的目的在于提供一种简单易行的方法，去除双取代杂质，获得高纯度的马波沙星原料药。方法包括三个步骤：第一步：将马波沙星粗品分散在水中，加入适量有机酸，准确调节pH至3.0~3.5，溶解固体；第二步：将所得溶液充分静置24h，有少量絮状物析出；第三步：过滤滤除絮状物，加弱碱调节体系pH值为6.0~6.5，析出大量产品，过滤、干燥得超纯马波沙星。

Description

一种纯化制备超纯马波沙星的方法
技术领域
本发明医药化学领域，涉及一种超纯马波沙星的制备方法。
背景技术
马波沙星（MAB）是继恩诺沙星（Enrofloxacin）、达氟沙星（Danofloxacin）、沙拉沙星（Sarafloxacin）等之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，是动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药，由瑞士罗氏公司创制，法国Vetoquinol公司进一步开发并于1995年在英国上市，随后相继在法国、美国和欧洲上市。马波沙星具有广泛的抗菌活性并具有非常优良的动力学特征，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌药无交叉耐药性，使用方便，不良反应小。药动学研究表明，马波沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100%，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求，其结构式如下：
马波沙星芳环结构上含有甲基哌嗪取代基，该取代基的形成都是使用N-甲基哌嗪与卤代芳烃进行亲核取代反应形成。US4801584中选择在最后一步使用甲基哌嗪取代直接生成目标产物：
ZL94190968.9中则是在中间步骤按下式制得甲基哌嗪取代物后，再经水解、关环反应合成马波沙星：
而WO2011/61292和CN101619068A均选择了按如下反应制得甲基哌嗪取代基中间体，然后经水解环合制得马波沙星：
总之，所有合成路径中都是通过甲基哌嗪与卤代芳烃进行取代反应形成，然而市售的甲基哌嗪中不可避免的都含有少量的哌嗪，哌嗪参与反应则会使最终成品中含有双取代杂质，即会有：
该杂质含有与产品类似的官能团，常规的纯化方法都无法将其除去，其分子量较大，即使只含有0.01%的该杂质，也会导致产品在制作针剂过程中析出絮状物，严重影响制剂的制备。WO2011/61292中亦提到了该杂质的存在及其微量存在对制剂制作的影响，该专利中是以制备色谱分离获得超纯马波沙星（二取代杂质小于5ppm），但是该种方法无法实现工业化生产。迄今为止，马波沙星中双取代杂质的控制基本都是通过选用高品质的甲基哌嗪来实现（二取代杂质小于100ppm），未有报道更有效去除该杂质的方法。为改善原料药品质，方便注射剂的制备，开发一种简单易行，适合工业化生产的制备超纯马波沙星（二取代杂质小于5ppm）的方法非常重要。
本发明的目的在于提供一种简单易行的方法，去除双取代杂质，获得高纯度的马波沙星原料药。
发明内容
对于胺类物质，结构上的差异使得不同的胺具有不同的碱性，往往其差别并不大，但是利用其成盐能力或成盐后水溶性的差别，进行分离纯化是一种很有效的分离手段。
双取代杂质同马波沙星结构类似，但是其仍存在差别，马波沙星结构中含有甲基哌嗪取代基，其中N-甲基结构为三级胺，具有较强的碱性，使得马波沙星较双取代杂质更容易成盐溶解，而双取代杂质不含有该三级胺，碱性较弱，且分子本身较大，较马波沙星更难成盐溶解于水中，本发明即是巧妙的利用杂质与马波沙星在成盐溶解于水的能力上的差异来进行纯化分离。
本发明的目的在于提供一种简单易行的方法，去除双取代杂质，获得高纯度的马波沙星原料药。
该方法包括如下步骤：
第一步：将马波沙星粗品分散在水中，加入适量有机酸，准确调节pH至3.0~3.5，溶解固体。
第二步：将所得溶液充分静置24h，有少量絮状物析出。
第三步：过滤滤除絮状物，加弱碱调节体系pH值为6.0~6.5，析出大量产品，过滤、干燥得超纯马波沙星。
上述所用的方法，有机酸为甲酸、醋酸等低分子量有机酸。所用的弱碱为氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾等弱碱。
实验表明，当酸性过大时，双取代杂质也会与酸成盐后溶解于水中，无法达到过滤除去杂质的目的，而酸性不足时，产品溶解不够充分，在过滤除杂质时，会损失产品，因此严格控制体系的pH值尤为重要，可以在保证产品品质的同时确保收率，由于双取代杂质含量在粗品中已经很低，按此方法处理几乎不损失产品，可以高效的获得高品质马波沙星。若选择无机强酸，体系的pH很容易过低，双取代杂质也充分溶解，达不到纯化除杂的效果。而选择甲酸、醋酸等有机弱酸时，与马波沙星形成的盐为弱酸弱碱盐，该弱酸弱碱盐与弱酸本身形成缓冲体系，方便控制体系的pH值。通过长时间静置，析出不溶的二取代杂质，过滤除去。
同样的，由于产物也同时含有羧基，中和析出马波沙星时，碱的选择也特别重要，碱性过大时，羧基成盐溶于水中，碱性不足时仍有产品为弱酸盐溶于水中，都会影响产率，只有合适的pH值方可使产品充分析出。选择氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾等弱碱时，方便调节pH，即使pH值稍有过高，也很容易再用弱酸回调至目标pH值。
使用上述的方法，可以高效率的获得超纯马波沙星，该方法简单易行，所用原料价格便宜，收率高，解决了结晶纯化无法除去杂质的问题，完全适合大生产操作。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
二取代杂质分析检测手段：
采用液相色谱/质谱(HPLC/MS)法,检测MAB中微量二聚物。
色谱条件：
色谱柱：phenomenexSynergi4uFusion-RP80A,2.0*100mm
检测温度：40℃流速:0.25mL/min进样量:15μL
流动相:
A:蒸馏水(0.1%TFA)B:乙腈(0.1%TFA)
0min 20min 20.5min 25.4min 25.5min 35 min
A 90 20 0 0 90 Stop
B 10 80 100 100 10
MS条件:
ESIPositiveDetectorVoltage:1.5kV
SIM:M/Z(352)
实施例1
取40g马波沙星粗品，加入500mLH2O，滴加约8mL甲酸调节pH为3.2（pH计检测），固体溶解有微量不溶物，静置12h,可看见有絮状沉淀，过滤，滤液滴加氨水调节pH=6.0，大量固体析出，冰盐浴冷却至0℃，过滤、干燥得超纯马波沙星37.5g。HPLC/MS检测二取代杂质未检出。
实施例2
取40g马波沙星粗品，加入500mLH2O，滴加约10mL醋酸调节pH为3.5（pH计检测），固体溶解有微量不溶物，静置12h,可看见有絮状沉淀，过滤，滤液滴加氨水调节pH=6.0，大量固体析出，冰盐浴冷却至0℃，过滤、干燥得超纯马波沙星36.5g。HPLC/MS检测二取代杂质未检出。
实施例3
取40g马波沙星粗品，加入500mLH2O，滴加约8mL甲酸调节pH为3.2（pH计检测），固体溶解有微量不溶物，静置12h,可看见有絮状沉淀，过滤，滤液滴加碳酸氢钠溶液调节pH=6.2，大量固体析出，冰盐浴冷却至0℃，过滤、干燥得超纯马波沙星37.2g。HPLC/MS检测二取代杂质未检出。
实施例4：粗品和超纯马波沙星针剂制作对照实验
分别取10g粗品马波沙星和按上述实施例1~3制得的超纯马波沙星，按针剂制作流程配置针剂溶液，静置观察：

Claims (3)

1.一种纯化制备超纯马波沙星的方法：将马波沙星粗品分散在水中，加入适量有机酸，准确调节pH至3.0~3.5，溶解固体，将所得溶液充分静置24h，有少量絮状物析出，过滤滤除絮状物，加弱碱调节体系pH值为6.0~6.5，析出大量产品，过滤、干燥得超纯马波沙星。
2.权利要求1的方法，所用的有机酸味甲酸、醋酸等低分子量有机酸。
3.权利要求1的方法，所用的弱碱为氨水、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
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