CN110283186A - 一种马波沙星的晶型及其制备方法 - Google Patents

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赵勤
左智伟
李小跃
胡林
邱小龙
刘文博
储玲玲
王平
张新刚
王东辉
陈俊
李益
曹雷
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Abstract

本发明涉及马波沙星的晶型及其制备方法。本发明公开的马波沙星的晶型，称之为A型。所述A晶型XRPD图谱的特征峰用晶面间距d表示为12.82Å；7.12Å；5.95Å；5.31Å；4.53Å；3.98Å；3.64Å；3.59Å;DSC图谱在295.05℃附近有明显放热峰。

Description

一种马波沙星的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及马波沙星的晶型及其制备方法。
背景技术
马波沙星(Marbofloxacin)的化学名为：9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并恶二嗪-6-羧酸，分子式为C17H19FN4O4，分子量为362.36，其结构式如下所示：
马波沙星为兽用氟喹诺酮类抗菌药，最早由罗氏公司研制，并由法国威隆(Vetoquinol)公司进一步开发，于1995年在欧洲上市。马波沙星是继恩诺沙星(Enrofloxacin)、达氟沙星(Danofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)等之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，该药物具有广泛的抗菌活性并具有非常优良的动力学特征，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌药无交叉耐药性，使用方便，不良反应小。药学动力学研究表明，马波沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求。
药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，晶型不同，在熔点、溶解度、密度、稳定性等方面都可能会有显著的差别。具体到药物分子上，药物的晶型对药物的溶解度、生物利用度、稳定性、疗效以及安全性等可能会有比较大的影响。虽然已有诸多关于马波沙星合成方法的报道，但迄今为止尚未有文献提及马波沙星制剂的晶型和制备方法，更未提及有关晶型的光谱特征。
发明内容
本发明的目的是提供一种马波沙星的药用晶型及其制备方法。
本发明公开了一种马波沙星的晶型，以下称之为A型。所述A晶型在使用Cu-Kβ辐射条件在布拉格2θ角为3～50°时的粉末X射线衍射数据如表1所示，其中2-Theta为2θ角，d为晶面间距，I/Io代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰(I/Io>30％)如附图1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为
表1马波沙星晶型粉末X射线衍射图数据
所述马波沙星A晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约431.90cm-1，546.95cm-1，670.61cm-1，682.97cm-1，701.07cm-1，747.25cm-1，782.87cm-1，801.65cm-1，910.51cm-1，919.77cm-1，1004.34cm-1，1055.23cm-1，1114.05cm-1，1292.88cm-1，1309.53cm-1，1388.60cm-1，1421.82cm-1，1438.22cm-1，1513.97cm-1，1541.99cm-1，1618.87cm-1，1723.32cm-1，2796.91cm-1，2928.56cm-1，3048.15cm-1处有吸收峰。
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning Calorimeter Auto-sample设备对A晶型进行量热分析，温度范围为30-400℃，加热速度为10℃/分，结果显示马波沙星A晶型在295.05℃附近有明显放热峰。
本发明还公开了制备马波沙星A晶型的方法。
马波沙星A晶型一般可通过如下方法制备：
(1)将马波沙星置于适量的溶剂中，所述溶剂选自醇与氨的混合体系，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或其混合物；所述的氨为氨水，甲胺水溶液或其它常温为气态的胺类的水溶液；
(2)鼓氮气微真空脱氨；
(3)降温至0-5度析晶2-5小时，过滤，清洗，滤饼约20-90℃真空干燥4-8小时，收集马波沙星类白色结晶体。
作为一种可供选择的方案，马波沙星的合成可参考专利CN94190968.9进行。将合成好的马波沙星置于10-20倍的马波沙星重量体积(1重量体积定义为按每1g马波沙星加入1mL的溶剂)的溶剂中。
所述溶剂选自醇与氨的混合溶液；所述的醇可选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或其混合物；所述的氨为氨水，甲胺水溶液或其它常温为气态的胺类的水溶液；氨与醇的混合比例，氨的体积比例含量为不大于10％且不为0。
上述溶剂中，优选用于结晶的溶剂为乙醇。
上述方法的步骤(3)中，溶液冷却到0-5℃(优选2℃)，析晶2-5小时，优选3小时，过滤，清洗，滤饼于20-90℃(优选40-60℃)真空干燥4-8小时(优选5小时)，收集马波沙星类白色结晶体。
本发明公开的马波沙星A型结晶具有确定的结构，其结晶形式非常稳定，堆积密度良好，在40℃加速试验和50％湿度环境中密封保存半年以上，晶型基本不变，含量不降低，可在避光、阴凉和干燥的条件下长期保存。
附图说明
附图1是马波沙星A晶型的粉末X-射线衍射光谱图。
附图2是马波沙星A晶型的红外吸收图谱，其中横坐标为波数(wavenumbers(cm-1))，纵坐标为百分透射比(％transmittance)。
附图3是马波沙星A晶型的差热分析图谱(DSC)。
具体实施方式
本发明提供了一种供选择的合成方法。
实施例
1.马波沙星A晶型的制备方法一
在反应瓶中加入乙醇(68.0g)和马波沙星(12.0g)，加入23％氨水(9.0g)，20-30℃搅拌30min，固体全部溶清，25～30℃下通入氮气鼓泡，微真空脱氨16小时，降温至0-5℃析晶，过滤，50℃真空干燥得到类白色马波沙星固体(10.5g，纯度99.4％)。
2.马波沙星A晶型的制备方法二
在反应瓶中加入异丙醇(89.0g)和马波沙星(12.0g)，加入水(24.0g)和40％甲胺水溶液(8.0g)，20-30℃搅拌30min，固体全部溶清，25～30℃下通入氮气鼓泡，微真空脱甲胺24小时，降温至0-5℃析晶，过滤，60℃真空干燥得到类白色马波沙星固体(10.0g，纯度99.3％)。
3.马波沙星A晶型X射线衍射图谱测定
取实施例1制备的结晶物粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶体在使用Cu-Kβ辐射条件在布拉格2θ角为3～50°时的粉末X射线衍射数据如表1所示，其中2-Theta为2θ角，d为晶面间距，I/Io代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰(I/Io>30％)如图1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为将具有上述特征峰的的马波沙星晶体定义为A晶型。
4.马波沙星A晶型红外吸收图谱测定
取实施例1制备的马波沙星A晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约431.90cm-1，546.95cm-1，670.61cm-1，682.97cm-1，701.07cm-1，747.25cm-1，782.87cm-1，801.65cm-1，910.51cm-1，919.77cm-1，1004.34cm-1，1055.23cm-1，1114.05cm-1，1292.88cm-1，1309.53cm-1，1388.60cm-1，1421.82cm-1，1438.22cm-1，1513.97cm-1，1541.99cm-1，1618.87cm-1，1723.32cm-1，2796.91cm-1，2928.56cm-1，3048.15cm-1处有吸收峰。附图2为A晶型的红外吸收图谱。
5.马波沙星A晶型差热分析(DSC)
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning Calorimeter Auto-sample设备对马波沙星A晶型进行量热分析，温度范围为30-400℃，加热速度为10℃/分，结果显示在295.05℃附近有放热峰。附图3为A晶型的DSC图谱。

Claims (6)

1.马波沙星的A晶型，其粉末的X射线衍射图谱具有如下特征峰：用晶面间距(d)表示为 所述晶型包括如下步骤的方法制备：
(1)将马波沙星置于适量的溶剂中，所述溶剂选自醇与氨的混合体系，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或其混合物；所述的氨为氨水，甲胺水溶液或其它常温为气态的胺类的水溶液；
(2)鼓氮气微真空脱氨；
(3)降温至0-5度析晶2-5小时，过滤，清洗，滤饼约20-90℃真空干燥4-8小时，收集马波沙星类白色结晶体。
2.根据权利要求1所述的马波沙星的A晶型，其特征在于：所述马波沙星A晶型红外吸收光谱在约431.90cm-1，546.95cm-1，670.61cm-1，682.97cm-1，701.07cm-1，747.25cm-1，782.87cm-1，801.65cm-1，910.51cm-1，919.77cm-1，1004.34cm-1，1055.23cm-1，1114.05cm-1，1292.88cm-1，1309.53cm-1，1388.60cm-1，1421.82cm-1，1438.22cm-1，1513.97cm-1，1541.99cm-1，1618.87cm-1，1723.32cm-1，2796.91cm-1，2928.56cm-1，3048.15cm-1处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的马波沙星的A晶型，其特征在于：所述马波沙星A晶型的差热分析图谱(DSC)在295.05℃附近有放热峰。
4.根据权利要求1所述的马波沙星的A晶型，其特征在于：所述的制备方法中溶剂为10-20倍马波沙星重量体积。
5.根据权利要求1所述的马波沙星的A晶型，其特征在于：所述的制备方法中氨与醇的混合比例，氨的体积比例含量为不大于10％且不为0。
6.根据权利要求1所述的马波沙星的A晶型的制备方法，其特征在于：优选醇为乙醇。
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