CN102746324B - 一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。该方法水溶解盐酸头孢替安钠粗品加入注射用活性炭除热源，然后加入丙酮进行重结晶，所得晶体经***或甲基叔丁基醚浆洗后，过滤再经通水饱和氮气抽滤，减压干燥后得到低有机残留的、无热原、纯度高的头孢替安无菌粉。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。
背景技术
盐酸头孢替安，英文名称为Cefotiam Hydrochoride，其化学名称为（(6R,7R)[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰胺基]-3[[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-基]硫甲基]-8-氧-5-硫-1-氮二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐）。结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
头孢替安是由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉（cefazolin）接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床使用的二盐酸盐静注给药主要用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、***以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温（>50℃）的条件下，往往发生降解和聚合作反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，国家标准规定，盐酸头孢替安，要求头孢替安的单个杂质峰面积不得超过主峰面积的1%，各杂质峰面积的和不得超过主峰面积的3%，聚合物的含量不高于0.5%，且头孢替安的含量不低于83.2%，其色泽不高于6号色。并且在头孢替安的存放等过程中，头孢替安降解产生的主要杂质为1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑（结构如式Ⅲ所示）及头孢母核（7-ACA）的衍生物，头孢母核（7-ACA）的衍生物主要包括：7-ACA（结构如式Ⅱ所示）、7-ACA-HACA（结构如式Ⅳ所示）、7-DMT（结构如式Ⅴ所示）、7-ATA内酯（结构如式Ⅵ所示）等，且这也是盐酸头孢替安的合成原料或合成副产物，在盐酸头孢替安中容易残留。所以，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替安或其盐，有必要进一步纯化，得到纯度高的盐酸头孢替安晶体。
式Ⅱ 式Ⅲ
式Ⅳ
式Ⅴ 式Ⅵ
目前报道的盐酸头孢替安的纯化方法主要是利用水-丙酮重结晶的方法，但利用该方法制成的盐酸头孢替安容易造成原料药中的丙酮溶剂超标。根据国家食品药品监督管理局颁发的化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定在成品干燥的时候丙酮的残留量不得超过0.5%的限度，而利用水-丙酮重结晶得到的晶体经真空干燥得到的盐酸头孢替安均存在丙酮超标的问题，并且丙酮的含量一般在1.5-3.7%范围内，严重超出药典规定的限度。
因此，提供一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。该方法水溶解盐酸头孢替安钠粗品加入注射用活性炭除热源，然后加入丙酮进行重结晶，所得晶体经***或甲基叔丁基醚浆洗后，过滤再经通水饱和氮气抽滤，减压干燥后得到低有机残留的、无热原、纯度高的头孢替安无菌粉。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸头孢替安的纯化方法，包括以下步骤：
步骤1：获得盐酸头孢替安粗品，其主要含有杂质1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑（结构如式Ⅲ所示）和/或头孢母核的衍生物。
步骤2：取盐酸头孢替安粗品加水溶解、加热后，加入活性炭吸附，经第一过滤收集第一滤液，加入丙酮混合后，经第二过滤收集第二滤液，冷冻析晶，收集固体；
步骤3：取固体加入醚类溶剂洗涤、第一抽滤后，通入水饱和氮气经第二抽滤，干燥、粉碎即得。
作为优选，步骤1中盐酸头孢替安粗品杂质中的头孢母核的衍生物主要为7-ACA的衍生物。
优选地，步骤1中盐酸头孢替安粗品杂质中7-ACA的衍生物为7-ACA（结构如式Ⅱ所示）、7-ACA-HACA（结构如式Ⅳ所示）、7-DMT（结构如式Ⅴ所示）、7-ATA内酯中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，步骤1中加热的温度为50～60℃。
作为优选，以g/mL计，步骤2中盐酸头孢替安粗品与丙酮的质量体积比为1：0.5～6。
作为优选，步骤3中醚类溶剂为***或甲基叔丁基醚。
作为优选，以g/mL计，步骤3中盐酸头孢替安粗品与醚类溶剂的质量体积比为1：0.25～6。
作为优选，步骤3中第二抽滤的时间为3～6h。
作为优选，以g/mL计，步骤2中盐酸头孢替安粗品与水的质量体积比为1:0.5～2。
优选地，以g/mL计，步骤2中盐酸头孢替安粗品与水的质量体积比为1:0.5～1。
作为优选，步骤2中盐酸头孢替安粗品与活性炭的质量比为100:0.05～1。
优选地，步骤2中盐酸头孢替安粗品与活性炭的质量比为100:0.1～0.6。
作为优选，步骤2中加入活性炭吸附具体为用活性炭加热回流30min。
作为优选，步骤2中第二过滤为在0.1Mpa以下，用0.22μm微孔滤膜过滤。
作为优选，步骤2中冷冻析晶的温度为-5～5℃。
作为优选，步骤3中干燥具体为在20～40℃下减压干燥。
本发明还提供了一种盐酸头孢替安无菌粉针剂，其由上述的纯化方法获得的盐酸头孢替安与药学上可接受的辅料组成。
作为优选，药学上可接受的辅料为无水碳酸钠。
本发明提供的纯化方法采用水溶解盐酸头孢替安钠粗品加入注射用活性炭除热源，然后加入丙酮进行重结晶，所得晶体经***或甲基叔丁基醚浆洗后，过滤再经通水饱和氮气抽滤，减压干燥后得到低有机残留的、无热原、纯度高的头孢替安无菌粉。本发明所述制备方法利用***或甲基叔丁基醚浆洗，能够洗去盐酸头孢替安中的部分丙酮，再经通水饱和氮气抽滤，能有效的替换头孢替安中包裹的溶剂，有效的解决盐酸头孢替安中丙酮超标的问题，并经检测，盐酸头孢替安中的丙酮和***或甲基叔丁基醚的残留量都符合药典要求。并且由于***的沸点较低，在大生产中容易发生危险，因此在制备过程中优选为甲基叔丁基醚。此外，采用本发明所述制备方法制备盐酸头孢替安无菌粉的收率较高，达到80～90%，并且能有效的除去盐酸头孢替安中的有关物质。
附图说明
图1示本发明实施例1～3中的头孢替安粗品的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.424min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰，其中3.249min的峰为7-ACA的吸收峰，3.778min的峰为1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑的吸收峰，4.428min的峰为7-ATA-HACA的吸收峰,5.995min的峰7-DMT的吸收峰；
图2示本发明实施例1制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.245min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图3示本发明实施例2制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.624min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图4示本发明实施例3制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.437min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图5示本发明实施例4～7中的头孢替安粗品的HPLC色谱图，其中相对保留时间为19.597min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰，其中3.499min的峰为1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑的吸收峰，3.982min的峰为7-ATA-HACA的吸收峰，5.428min的峰为7-DMT的吸收峰，18.407min的峰为7-ATA内酯的吸收峰；
图6示本发明实施例4制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.320min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图7示本发明实施例5制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为19.887min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图8示本发明实施例6制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为21.245min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；
图9示本发明实施例7制得的头孢替安无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为20.083min的峰为头孢替安的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰。
具体实施方式
本发明公开了一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为92.1%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质7-ACA、DMMT、7-ATA-HACA、7-DMT）500g加入反应釜中，加入1L的水溶解后，加入2.0g注射剂用活性炭，加热至50℃，30min后过滤；过滤后取所得滤液，加入3L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至0℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入1.5L的甲基叔丁基醚进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤4h后，在25℃真空干燥6小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉423.5g，收率为84.7%，纯度为99.0%，丙酮残留量为0.124%，甲基叔丁基醚残留量为0.167%。。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表1，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表2。
表1盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 2.849 | 0.3786 |
| 2 | 3.249 | 4.5691 |
| 3 | 3.778 | 0.1335 |
| 4 | 4.207 | 0.1814 |
| 5 | 4.428 | 0.4428 |
| 6 | 5.032 | 0.0312 |
| 7 | 5.449 | 0.2307 |
| 8 | 5.995 | 1.2009 |
| 9 | 7.478 | 0.0428 |
| 10 | 8.791 | 0.0163 |
| 11 | 10.899 | 0.0488 |
| 12 | 12.187 | 0.0488 |
| 13 | 15.624 | 0.2863 |
| 14 | 17.445 | 0.2828 |
| 15 | 21.424 | 92.1062 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
表2盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.253 | 0.4700 |
| 2 | 3.849 | 0.1125 |
| 3 | 4.428 | 0.0389 |
| 4 | 5.099 | 0.0713 |
| 5 | 6.037 | 0.0705 |
| 6 | 7.470 | 0.0688 |
| 7 | 11.012 | 0.0537 |
| 8 | 17.887 | 0.1122 |
| 9 | 21.245 | 99.0021 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例2盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为92.1%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质7-ACA、DMMT、7-ATA-HACA、7-DMT）500g加入反应釜中，加入0.5L的水溶解后，加入3.0g注射剂用活性炭，加热至60℃，30min后过滤；取所得滤液，加入2L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至0℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入2L的***进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤5h后，在25℃真空干燥3小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉436.5g，收率为87.3%，纯度为99.2%，丙酮残留量为0.206%，***残留量为0.165%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表1，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表3。
表3盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.257 | 0.2926 |
| 2 | 3.857 | 0.0848 |
| 3 | 5.153 | 0.0722 |
| 4 | 6.082 | 0.0415 |
| 5 | 7.541 | 0.0386 |
| 6 | 11.216 | 0.0594 |
| 7 | 12.312 | 0.1361 |
| 8 | 15.441 | 0.0106 |
| 9 | 18.137 | 0.0883 |
| 10 | 21.624 | 99.1760 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例3盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为92.1%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质7-ACA、DMMT、7-ATA-HACA、7-DMT）500g加入反应釜中，加入0.5L的水溶解后，加入5.0g注射剂用活性炭，加热至55℃，30min后过滤；取所得滤液，加入2L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至0℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入1.5L的甲基叔丁基醚进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤4h后，在25℃真空干燥4小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉441.5g，收率为88.3%，纯度为99.0%，丙酮残留量为0.246％，甲基叔丁基醚残留量为0.167%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表1，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表4。
表4盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.257 | 0.3842 |
| 2 | 3.870 | 0.1143 |
| 3 | 4.433 | 0.0243 |
| 4 | 5.153 | 0.0747 |
| 5 | 6.087 | 0.0747 |
| 6 | 7.495 | 0.0627 |
| 7 | 11.241 | 0.0541 |
| 8 | 12.233 | 0.0813 |
| 9 | 18.287 | 0.1219 |
| 10 | 21.437 | 99.0078 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例4盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为86.2%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质DMMT、7-DMT、7-ATA内酯）500g加入反应釜中，加入0.25L的水溶解后，加入5.0g注射剂用活性炭，加热至52℃，30min后过滤；过滤后取所得滤液，加入0.25L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至-5℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入0.125L的***进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤3h后，在40℃真空干燥6小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉430.5g，收率为86.1%，纯度为95.8%，丙酮残留量为0.305%，***残留量为0.104%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表5，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表6。
表5盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.499 | 7.7636 |
| 2 | 3.982 | 0.0311 |
| 3 | 4.956 | 1.7958 |
| 4 | 5.428 | 0.4521 |
| 5 | 6.128 | 0.0216 |
| 6 | 6.495 | 0.6153 |
| 7 | 7.570 | 0.9731 |
| 8 | 8.570 | 0.0423 |
| 9 | 9.041 | 0.1101 |
| 10 | 10.720 | 0.0164 |
| 11 | 11.649 | 0.6973 |
| 12 | 16.528 | 0.1913 |
| 13 | 18.407 | 0.6868 |
| 14 | 19.591 | 86.1538 |
| 15 | 24.937 | 0.4492 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
表6盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 2.928 | 0.1487 |
| 2 | 3.253 | 1.6599 |
| 3 | 3.849 | 0.2418 |
| 4 | 4.449 | 0.1078 |
| 5 | 5.128 | 0.0701 |
| 6 | 5.670 | 0.0371 |
| 7 | 6.053 | 0.0683 |
| 8 | 7.470 | 0.0369 |
| 9 | 8.307 | 0.0724 |
| 10 | 8.953 | 0.0581 |
| 11 | 11.124 | 0.0511 |
| 12 | 12.137 | 0.1124 |
| 13 | 13.366 | 0.0360 |
| 14 | 18.108 | 0.7502 |
| 15 | 19.820 | 0.3006 |
| 16 | 21.320 | 95.7617 |
| 17 | 26.528 | 0.2145 |
| 18 | 28.795 | 0.2725 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例5盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为86.2%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质DMMT、7-DMT、7-ATA内酯）500g加入反应釜中，加入0.5L的水溶解后，加入3.0g注射剂用活性炭，加热至58℃，30min后过滤；过滤后取所得滤液，加入1L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至5℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入3L的***进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤6h后，在20℃真空干燥6小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉429.5g，收率为85.9％，纯度为97.2%，丙酮残留量为0.402%，***残留量为0.356%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表5，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表7。
表7盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.541 | 0.9777 |
| 2 | 4.012 | 0.2099 |
| 3 | 4.712 | 0.0369 |
| 4 | 5.016 | 0.0119 |
| 5 | 5.191 | 0.0116 |
| 6 | 5.433 | 0.0244 |
| 7 | 6.120 | 0.0735 |
| 8 | 6.520 | 0.0295 |
| 9 | 7.482 | 0.0746 |
| 10 | 8.808 | 0.0327 |
| 11 | 10.466 | 0.0470 |
| 12 | 11.166 | 0.1441 |
| 13 | 12.370 | 0.0760 |
| 14 | 14.637 | 0.0942 |
| 15 | 17.670 | 0.5070 |
| 16 | 18.620 | 0.0790 |
| 17 | 19.837 | 97.1642 |
| 18 | 23.945 | 0.2399 |
| 19 | 26.470 | 0.1659 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例6盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为86.2%盐酸头孢替安粗品（其中含杂质DMMT、7-DMT、7-ATA内酯）500g加入反应釜中，加入0.75L的水溶解后，加入0.25g注射剂用活性炭，加热至57℃，30min后过滤；过滤后取所得滤液，加入2L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至3℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入1.5L的***进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤5h后，在30℃真空干燥6小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉421.1g，收率为84.2%，纯度为96.1%，丙酮残留量为0.285%，***残留量为0.154%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表5，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表8。
表8盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.249 | 1.4293 |
| 2 | 3.845 | 0.2192 |
| 3 | 4.441 | 0.0844 |
| 4 | 5.103 | 0.0695 |
| 5 | 5.645 | 0.0336 |
| 6 | 6.020 | 0.0385 |
| 7 | 7.462 | 0.0345 |
| 8 | 8.274 | 0.0735 |
| 9 | 8.891 | 0.0546 |
| 10 | 11.024 | 0.0514 |
| 11 | 12.103 | 0.2001 |
| 12 | 13.287 | 0.0781 |
| 13 | 17.945 | 0.7341 |
| 14 | 19.749 | 0.2856 |
| 15 | 21.245 | 96.1175 |
| 16 | 26.299 | 0.2281 |
| 17 | 28.695 | 0.2680 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
实施例7盐酸头孢替安粗品的纯化、盐酸头孢替安无菌粉针剂的制备
称取纯度为86.2%。盐酸头孢替安粗品（其中含杂质DMMT、7-DMT、7-ATA内酯）500g加入反应釜中，加入0.5L的水溶解后，加入0.5g注射剂用活性炭，加热至53℃，30min后过滤；过滤后取所得滤液，加入0.75L丙酮，加热搅拌溶解，在0.1Mpa以下，用0.22μm的微孔滤膜，正压过滤；将滤液冷冻至2℃，并低温析晶2小时，析晶完成后，过滤；将所得晶体放入结晶罐中，加入2.25L的甲基叔丁基醚进行打浆洗涤，抽滤，得白色晶体；再向白色晶体中通入水饱和氮气，抽滤3h后，在35℃真空干燥6小时；将晶体粉碎，得白色盐酸头孢替安无菌粉440.5g，收率为88.1％，纯度为97.3%，丙酮残留量为0.243％，甲基叔丁基醚残留量为0.204%。
将盐酸头孢替安无菌粉和无水碳酸钠混合后分装，得注射用盐酸头孢替安无菌粉针剂。
其中，盐酸头孢替安粗品的HPLC图谱数据见表5，经纯化后制得盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据见表9。
表9盐酸头孢替安无菌粉的HPLC图谱数据
| 峰号 | 保留时间 | 面积百分含量 |
| 1 | 3.574 | 0.9197 |
| 2 | 4.062 | 0.1972 |
| 3 | 4.762 | 0.0313 |
| 4 | 5.070 | 0.0189 |
| 5 | 6.207 | 0.0566 |
| 6 | 6.612 | 0.0332 |
| 7 | 7.553 | 0.0721 |
| 8 | 8.962 | 0.0322 |
| 9 | 10.658 | 0.0474 |
| 10 | 11.370 | 0.1815 |
| 11 | 12.616 | 0.0888 |
| 12 | 14.841 | 0.1035 |
| 13 | 18.024 | 0.4856 |
| 14 | 18.853 | 0.0604 |
| 15 | 20.083 | 97.2907 |
| 16 | 24.403 | 0.2210 |
| 17 | 26.803 | 0.1698 |
| 合计 | —— | 100.0000 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种盐酸头孢替安的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：获得盐酸头孢替安粗品，所述盐酸头孢替安粗品中的杂质为1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑和/或头孢母核的衍生物；
步骤2：取所述盐酸头孢替安粗品加水溶解、加热后，加入活性炭吸附，经第一过滤收集第一滤液，加入丙酮混合后，经第二过滤收集第二滤液，冷冻析晶，收集固体；
步骤3：取所述固体加入醚类溶剂洗涤、第一抽滤后，通入水饱和氮气经第二抽滤，干燥、粉碎即得；所述醚类溶剂为***或甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，以g/mL计，步骤2中所述盐酸头孢替安粗品与丙酮的质量体积比为1：0.5～6。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，以g/mL计，步骤3中所述盐酸头孢替安粗品与所述醚类溶剂的质量体积比为1：0.25～6。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤3中所述第二抽滤的时间为3～6h。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，以g/mL计，步骤2中所述盐酸头孢替安粗品与水的质量体积比为1:0.5～2。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤2中所述冷冻析晶的温度为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤3中所述干燥具体为在20～40℃下减压干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN QUANXING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: LIU QUANSHENG Effective date: 20141203 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141203 Address after: 570216 Haikou Free Trade Zone, Hainan, A06-2 Applicant after: HAINAN QUANXING PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 570216, A06-2, 168, Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Applicant before: Liu Quansheng |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: Purification method of cefotiam hydrochloride and aseptic powder injection of cefotiam hydrochloride Effective date of registration: 20200706 Granted publication date: 20150114 Pledgee: China Everbright Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: HAINAN QUANXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020980003756 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220916 Granted publication date: 20150114 Pledgee: China Everbright Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: HAINAN QUANXING PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2020980003756 |