CN103664805B - 一种制备阿昔莫司的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降脂药物阿昔莫司的制备方法,该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料,通过合成反应制备阿昔莫司,5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1:0.05-5:1-10:0.04-0.2。该方法通过一步反应制备出阿昔莫司,产品经过一次重结晶纯度超过99.5%,收率超过80%,适合工业化大生产;原料成本低廉,合成路线短,工艺简单,操作方便,后处理简单,其生产成本不足现有方法的一半;所用溶剂安全环保,所用氧化剂基本无污染,反应过程中不需要有机溶剂参与,绿色环保,污染小,市场前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种降脂药物,特别是涉及一种阿昔莫司的制备方法。
背景技术
阿昔莫司是一种烟酸衍生物,用于治疗高胆固醇症和高甘油三酯血症,是一种抗脂化的降脂新药。该药作为首选的基础降脂药物,具有良好的调脂作用,广泛应用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症,其脂肪分解抑制作用活性为烟酸的20倍,通过抑制脂肪组织的分解使游离脂肪酸的生成减少,能有效降低冠心病的危险,服药后短时间内即可改善血脂的含量。该药用药时剂量较大,而阿昔莫司的原料成本居高不下,国内生产该药品的制药公司较少,而阿昔莫司的价格较高,大大增加了患者的负担。
关于阿昔莫司的化学合成方法,国内外相关资料已报道了多种不同的合成路线,绝大多数是先制备关键的中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸,然后通过双氧水氧化制备最终产品。中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成通常以2,5-二甲基吡嗪为原料,该原料可以经过多个反应路线制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。而2,5-二甲基吡嗪做为香料广泛使用,其价格居高不下,从而导致经过多步反应制备出的5-甲基吡嗪-2-羧酸价格较高,因而该合成路线中阿昔莫司生产的原料成本较高,合成路线长而复杂,总收率较低,不适于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题:本发明提供一种合成路线短、工艺简单、绿色环保、成本低的合成阿昔莫司的新方法。
本发明的技术方案:
一种制备阿昔莫司的方法,是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料,其中水为溶剂,双氧水为氧化剂,酸和钨酸钠为催化剂,5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1:0.05-5:1-10:0.04-0.2,通过合成反应制备阿昔莫司。
所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。
其中合成反应时的反应温度控制在40-100℃,反应时间为6-12h。
该方法的具体步骤为:在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,60℃下加热反应1h,然后加入19.6g钨酸钠、623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,即制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤也可以采用:在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸,搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,加热至60℃,加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤还可以采用:在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后缓慢加入5.5kg水,然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
该方法的具体步骤还可以采用:在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
上述合成反应的路线为:
本发明的积极有益效果:
1.本发明的方法以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸为原料,以水为溶剂,以双氧水为氧化剂,以酸和钨酸钠为催化剂,通过一步反应制备出阿昔莫司。该方法生产的产品经过一次重结晶纯度超过99.5%,单个杂质含量小于0.1%,收率超过80%,产品质量较好,适合工业化大生产。
2.本发明采用5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸代替5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料制备阿昔莫司,制备工艺简单,成本低廉,可大大降低原料成本。
3.本发明只需一步反应即可制得阿昔莫司,加热反应完成后进行冷却析晶即得到产品。该方法合成路线短,工艺简单,操作方便,后处理简单,可大大降低生产成本,其生产成本不足现有方法的一半。
4.该方法所用溶剂为水溶剂,安全环保,所用氧化剂为双氧水,基本无污染,反应过程中不需要有机溶剂参与反应,生产过程绿色环保,污染小,具有广阔的市场前景。
附图说明
图1:本发明方法得到产品的IR谱图。
图谱解析:3600cm-1附近为阿昔莫司O-H伸缩振动,3000cm-1附近为阿昔莫司杂环C-H和甲基C-H伸缩振动,1700cm-1附近为羰基C=O伸缩振动,均与阿昔莫司结构符合。
图2:本发明方法得到产品的MS谱图。
图谱解析:供试品的质谱测试中高质量端出现m/z=153.92为阿昔莫司的分子离子峰,符合阿昔莫司C6H6N2O3的化学计量式。离子峰m/z=137.04是阿昔莫司失去甲基和氢形成的,另一离子峰m/z=108.98是阿昔莫司脱羧形成的。
图3:本发明方法得到产品的1HNMR谱图。
图谱解析:高场氢信号为阿昔莫司芳环上的2个氢信号,低场氢信号为阿昔莫司甲基氢信号。
图4:本发明方法得到产品的13CNMR谱图。
图谱解析:阿昔莫司分子式为C6H6N2O3,结构式中有3个季碳,2个叔碳,1个伯碳。13CNMR碳信号为δ(ppm):163.971、147.496、146.311、145.843、134.537、39.520与阿昔莫司结构符合,δ163.971为羰基碳信号,δ39.520为甲基碳信号,其余4个碳信号为阿昔莫司芳环上的碳信号。
图1-图4的图谱解析表明,本发明产品分子中的碳、氢及各官能团位置均有归属,其结构支持阿昔莫司。
具体实施方式
实施例1:一种制备阿昔莫司的方法,该方法包括以下步骤:
在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸,搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,加热至60℃,加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠(Na2WO4·2H2O),623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,100℃下干燥12h,制备出产品阿昔莫司708.0g。该反应中产品收率92%;HPLC纯度大于99%(面积归一法)。
实施例2:制备阿昔莫司的方法,该方法包括以下步骤:
在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸,然后加入910.0g5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,60℃下加热反应1h,然后加入164.9g钨酸钠(Na2WO4·2H2O),623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,100℃干燥12h,制备出产品阿昔莫司693.5g。该反应中产品收率90%;HPLC纯度大于99%(面积归一法)。
实施例3:制备阿昔莫司的方法,该方法包括以下步骤:
在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度为36%的浓盐酸,然后加入910.0g5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后缓慢加入5.5kg水,然后加入82.5g钨酸钠(Na2WO4·2H2O),680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,100℃干燥12h,制备出产品阿昔莫司678.1g。该反应中产品收率为88%;HPLC纯度大于98%(面积归一法)。
实施例4:制备阿昔莫司的方法,该方法包括以下步骤:
在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度为36%的浓盐酸,然后加入910.0g5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后加入82.5g钨酸钠(Na2WO4·2H2O),680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,100℃干燥12h,制备出产品阿昔莫司639.5g。该反应中产品收率为83%;HPLC纯度大于98%(面积归一法)。
以上实施例中得到的产品通过图谱解析,证明是阿昔莫司,参见图1-图4。
Claims (5)
1.一种制备阿昔莫司的方法,其特征是:该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料,其中水为溶剂,双氧水为氧化剂,酸和钨酸钠为催化剂,5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸与酸、双氧水、钨酸钠的摩尔比为1:0.05-5:1-10:0.04-0.2,通过合成反应制备阿昔莫司;其中合成反应时的反应温度控制在40-100℃,反应时间为6-12h;所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、硝酸或高氯酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征是:该方法的具体步骤为:在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入27ml质量浓度为98%的浓硫酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,60℃下加热反应1h,然后加入19.6g钨酸钠、623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,即制备出产品阿昔莫司。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征是:该方法的具体步骤为:在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98%的浓硫酸,搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,加热至60℃,加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、19.6g钨酸钠和623.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征是:该方法的具体步骤为:在10L玻璃反应釜中加入2000ml质量浓度36%的浓盐酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后缓慢加入5.5kg水,然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃下干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征是:该方法的具体步骤为:在10L玻璃反应釜中加入5.5kg水,搅拌条件下缓慢加入426ml质量浓度36%的浓盐酸,然后加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸,70℃下加热反应1.5h,然后加入82.5g钨酸钠、680.0g质量浓度为30%的双氧水,继续加热搅拌10h,冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体,将该固体在100℃干燥12h,制备出产品阿昔莫司。
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