CN102060860A

CN102060860A - 一种马波沙星的制备方法

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Publication number: CN102060860A
Application number: CN 201110002404
Authority: CN
Inventors: 周广军; 裴仲魁
Original assignee: Anhui Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ningbo Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-01-07
Filing date: 2011-01-07
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2031-01-07
Also published as: CN102060860B

Abstract

本发明公开了一种马波沙星的制备方法：(1)将式(V)所示化合物与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热反应8～12h，降温至室温，加入纯化水和氢氧化钾，60～90℃反应3～5h，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，二氯甲烷萃取，减压浓缩得式(IV)所示化合物；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4MPa下与氢氧化钾反应5～12h得到式(II)所示化合物，40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得马波沙星；本发明利用新的中间体制备马波沙星，反应时间短，成本低，产品纯度高，适宜商业化生产。

Description

一种马波沙星的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种动物专用抗菌药的制备方法，特别涉及一种制备马波沙星的新方法。

(二)背景技术

马波沙星(marbofloxacin)为动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药，化学名为：9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[3，2，1-i，j][4，1，2]苯并噁二嗪-6-羧酸，由罗氏公司研制开发的，结构式如下所示：

马波沙星中间体：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐，其结构式如式(II)所示：

M为碱金属阳离子。

式(II)所示化合物：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐是合成马波沙星的重要中间体，其在中国专利CN1053907C中早已公开，该专利制备马波沙星的方法如Scheme1所示：

该方法是通过式(III)所示的化合物在水介质中于80～120℃与至少10mol当量的碱金属氢氧化物反应大约20～100小时，生成如式(II)所示的马波沙星中间体，其中水解过程中会产生乙醇，乙醇会与式(II)中的羟基反应生成欧洲药典6.1所记载的杂质E。然后用甲酸甲醛对式(II)进行环合反应，最后用碱中和得到式(I)所示的马波沙星。

很显然上述方法反应时间长，而且反应过程中会产生一个式(E)所示的杂质，需要多次精制才能去除，生产成本高，不利于商业化生产。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种制备高纯度马波沙星的新方法，该方法反应时间短，纯度高，降低了生产成本，适宜商业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的马波沙星的制备方法，所述的方法按照以下步骤进行：(1)将式(V)所示的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热至回流，反应8～12h，降温至室温，加入水和氢氧化钾，再升温至60～90℃反应3～5小时，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，然后用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层减压浓缩得式(IV)所示化合物：6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸；所述的式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量之比为1∶4～7∶0.2～0.6∶0.4～0.6∶4～7∶0.3～0.8；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4Mpa下与氢氧化钾反应5～12h，得到式(II)所示化合物：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或其钾盐，将反应液降温至40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，升温至70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得到式(I)所示马波沙星；步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶1.67～3.34∶0.79～1.59；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.33～2.66mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为0.81～1.62mL/g；

式(II)中M为H或碱金属阳离子，所述碱金属阳离子为K⁺。

本发明所说的甲酸水溶液、甲醛水溶液折百后甲酸、甲醛的体积是指折算成纯甲酸、甲醛的体积，通常甲酸、甲醛会以其水溶液的形式加入，本发明所述的水，通常推荐使用纯化水。

所述的步骤(1)中式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的质量之比优选为1∶4～5∶0.3～0.4∶0.4～0.46∶5.6～6.8∶0.43～0.75。

所述的步骤(1)中盐酸当量浓度为6～12mol。

所述的步骤(2)中反应液与氢氧化钾的反应温度为125℃，反应时间为12h。

所述的步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶2.4～3∶1.1～1.2，更优选为1∶1.8～3∶1.0～1.5；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.60～2.13mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.08～1.35mL/g。

所述的步骤(2)中所述的甲酸以甲酸水溶液的形式加入，所述的甲酸水溶液的质量浓度为94％，所述甲醛水溶液的质量浓度为37％。

所述的步骤(2)中所述的后处理为：将反应液降温至0～5℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤，过滤，将滤饼用纯化水溶解，用氨水调pH至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到马波沙星粗品，用50％乙醇溶液结晶，制得马波沙星；所述的乙醇溶液的体积用量以马波沙星粗品的质量计为40～50mL/g；通常所述二氯甲烷的体积用量优选以马波沙星粗品质量计为40mL/g。

所述的氨水的质量浓度为24～28％。

所述步骤(2)中的压力为反应体系在反应温度下产生的压力，未施加任何外来压力。

本发明所述的室温通常是指20～25℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

本发明利用新的中间体及方法制备马波沙星，缩短反应时间，降低生产成本；与现有技术相比，所得产品纯度及收率均得到提高，且没有欧洲药典6.1所记载的杂质E生成，符合欧洲药典规定，适宜商业化生产，具有较好的社会经济效益。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

纯化水密度为1g/mL。

实施例1：马波沙星的中间体式(IV)所示化合物的制备

向烧瓶依次加入甲苯200g、N-甲基哌嗪21.5g，三乙胺17g，然后搅拌下投入50g的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至回流，反应12小时，然后降温至室温(25℃)，加入纯化水250g和氢氧化钾23.5g，再升温至90℃反应3小时，降温至25℃，分出水相，用6mol当量的盐酸调pH值至7.0，然后用250mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸32.1g。

(摩尔收率：74.41％，HPLC：99.79％)

实施例2：马波沙星的中间体式(IV)所示化合物的制备

向烧瓶中依次加入甲苯350g、N-甲基哌嗪30g，三乙胺30g，然后搅拌下投入50g的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，升温至回流，反应8小时，然后降温至室温(25℃)，加入纯化水350g和40g的氢氧化钾，再升温至60℃反应5小时，降温至25℃，分出水相，用6mol当量的盐酸调pH值至7.0。然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸32.1g。

(摩尔收率：77.65％，HPLC：99.85％)

实施例3：马波沙星的制备

将实施例1方法制得的6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸25g投入500mL不锈钢釜，加入60mL纯化水和28.6g氢氧化钾，反应温度125℃，内压为0.1Mpa，反应12小时；降温至50℃，滴加45mL94％的甲酸和10.8mL 37％的甲醛，滴毕升温至75℃反应6小时，然后降温至0℃，过滤，用纯化水洗涤，将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水，溶解，用质量浓度24％的氨水调pH值至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到17.97g马波沙星粗品，用720mL的50％的乙醇溶液结晶后得到16.75g马波沙星。(摩尔收率：65.15％，HPLC：99.92％，按照欧洲药典6.1的方法，未检测出杂质E)

实施例4：马波沙星的制备

将实施例2方法制得的25g 6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸投入到500mL不锈钢釜，加入80mL纯化水和38g氢氧化钾，反应温度140℃，内压为0.2Mpa，反应8小时；降温至40℃，滴加62mL94％的甲酸和15mL 37％的甲醛，滴毕升温至70℃反应6小时，然后降温至5℃，过滤，用纯化水洗涤，将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水，溶解，用质量浓度28％的氨水调pH值至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到18.75g马波沙星粗品，用764mL的50％乙醇溶液结晶后得到18.0g马波沙星。(摩尔收率：70.0％，HPLC：99.98％，按照欧洲药典6.1的方法，未检测出杂质E)

实施例5：马波沙星的制备

将实施例1方法制得的25g 6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸投入到500mL不锈钢釜，加入45mL纯化水和22g氢氧化钾，反应温度160℃，内压为0.4Mpa，反应5小时；降温至50℃，滴加31.25mL 94％的甲酸和7.5mL 37％的甲醛，滴毕升温至75℃反应10小时，然后降温至5℃，过滤，用纯化水洗涤，将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水，溶解，用质量浓度28％的氨水调pH值至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到19.35g马波沙星粗品，用900mL的50％的乙醇溶液结晶后得到18.65g马波沙星。

(摩尔收率：72.54％，HPLC：99.95％，按照欧洲药典6.1的方法，未检测出杂质E)

对比例1：马波沙星的制备

按照中国专利CN1053907C中公开的以式(II)6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐为原料制备马波沙星的方法，参见中国专利CN1053907C说明书中第19-21页。(HPLC：97.15％，按照欧洲药典6.1的方法，检测出杂质E含量为0.8％，用50％乙醇溶液需要精制3次才能符合欧洲药典6.1的要求。)

由对比例可知，传统的方法与本发明方法相比，收率相对低，杂质多。

Claims

1.一种如式(I)所示的马波沙星的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：(1)将式(V)所示的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热至回流，反应8～12h，降温至室温，加入水和氢氧化钾，再升温至60～90℃反应3～5小时，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，然后用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层减压浓缩得式(IV)所示化合物：6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸；所述的式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量之比为1∶4～7∶0.2～0.6∶0.4～0.6∶4～7∶0.3～0.8；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4Mpa下与氢氧化钾反应5～12h，得到式(II)所示化合物：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或其钾盐，将反应液降温至40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，再升温至70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得到式(I)所示马波沙星；步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶1.67～3.34∶0.79～1.59；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.33～2.66mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为0.81～1.62mL/g；

式(II)中M为H或碱金属阳离子，所述碱金属阳离子为K⁺。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的质量之比为1∶4～5∶0.3～0.4∶0.4～0.46∶5.6～6.8∶0.43～0.75。

3.如权利要求1所述的制备方法，其这特征在于所述的步骤(1)中盐酸当量浓度为6～12mol。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中反应液与氢氧化钾的反应温度为125℃，反应时间为12h。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶2.4～3∶1.1～1.2；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.60～2.13mL/g，甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.08～1.35mL/g。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述的甲酸水溶液质量浓度为94％，甲醛水溶液质量浓度为37％。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中所述的后处理为：将反应液降温至0～5℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤，过滤，将滤饼用纯化水溶解，用氨水调pH至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到马波沙星粗品，用50％乙醇溶液结晶，制得马波沙星。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)后处理中乙醇溶液的体积用量以马波沙星粗品质量计为40～50mL/g。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中氨水的质量浓度为24％～28％。