一种马波沙星的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种动物专用抗菌药的制备方法,特别涉及一种制备马波沙星的新方法。
(二)背景技术
马波沙星(marbofloxacin)为动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药,化学名为:9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[3,2,1-i,j][4,1,2]苯并噁二嗪-6-羧酸,由罗氏公司研制开发的,结构式如下所示:
马波沙星中间体:6-氟-1,4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐,其结构式如式(II)所示:
M为碱金属阳离子。
式(II)所示化合物:6-氟-1,4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐是合成马波沙星的重要中间体,其在中国专利CN1053907C中早已公开,该专利制备马波沙星的方法如Scheme1所示:
该方法是通过式(III)所示的化合物在水介质中于80~120℃与至少10mol当量的碱金属氢氧化物反应大约20~100小时,生成如式(II)所示的马波沙星中间体,其中水解过程中会产生乙醇,乙醇会与式(II)中的羟基反应生成欧洲药典6.1所记载的杂质E。然后用甲酸甲醛对式(II)进行环合反应,最后用碱中和得到式(I)所示的马波沙星。
很显然上述方法反应时间长,而且反应过程中会产生一个式(E)所示的杂质,需要多次精制才能去除,生产成本高,不利于商业化生产。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种制备高纯度马波沙星的新方法,该方法反应时间短,纯度高,降低了生产成本,适宜商业化生产。
本发明采用的技术方案如下:
一种如式(I)所示的马波沙星的制备方法,所述的方法按照以下步骤进行:(1)将式(V)所示的6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合,加热至回流,反应8~12h,降温至室温,加入水和氢氧化钾,再升温至60~90℃反应3~5小时,降温至20~25℃,分出水相,水相用盐酸调pH至6.8~7.2,然后用二氯甲烷萃取,取二氯甲烷层减压浓缩得式(IV)所示化合物:6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸;所述的式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量之比为1∶4~7∶0.2~0.6∶0.4~0.6∶4~7∶0.3~0.8;(2)将式(IV)所示化合物在水介质中,125~160℃于0.1~0.4Mpa下与氢氧化钾反应5~12h,得到式(II)所示化合物:6-氟-1,4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或其钾盐,将反应液降温至40~50℃,滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液,升温至70~75℃环化反应6~10h,反应物经后处理得到式(I)所示马波沙星;步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶1.67~3.34∶0.79~1.59;所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.33~2.66mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为0.81~1.62mL/g;
式(II)中M为H或碱金属阳离子,所述碱金属阳离子为K+。
本发明所说的甲酸水溶液、甲醛水溶液折百后甲酸、甲醛的体积是指折算成纯甲酸、甲醛的体积,通常甲酸、甲醛会以其水溶液的形式加入,本发明所述的水,通常推荐使用纯化水。
所述的步骤(1)中式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的质量之比优选为1∶4~5∶0.3~0.4∶0.4~0.46∶5.6~6.8∶0.43~0.75。
所述的步骤(1)中盐酸当量浓度为6~12mol。
所述的步骤(2)中反应液与氢氧化钾的反应温度为125℃,反应时间为12h。
所述的步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶2.4~3∶1.1~1.2,更优选为1∶1.8~3∶1.0~1.5;所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.60~2.13mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.08~1.35mL/g。
所述的步骤(2)中所述的甲酸以甲酸水溶液的形式加入,所述的甲酸水溶液的质量浓度为94%,所述甲醛水溶液的质量浓度为37%。
所述的步骤(2)中所述的后处理为:将反应液降温至0~5℃,过滤,滤饼用纯化水洗涤,过滤,将滤饼用纯化水溶解,用氨水调pH至8.5,用二氯甲烷萃取,有机相加无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到马波沙星粗品,用50%乙醇溶液结晶,制得马波沙星;所述的乙醇溶液的体积用量以马波沙星粗品的质量计为40~50mL/g;通常所述二氯甲烷的体积用量优选以马波沙星粗品质量计为40mL/g。
所述的氨水的质量浓度为24~28%。
所述步骤(2)中的压力为反应体系在反应温度下产生的压力,未施加任何外来压力。
本发明所述的室温通常是指20~25℃。
与现有技术相比,本发明的有益效果主要体现在:
本发明利用新的中间体及方法制备马波沙星,缩短反应时间,降低生产成本;与现有技术相比,所得产品纯度及收率均得到提高,且没有欧洲药典6.1所记载的杂质E生成,符合欧洲药典规定,适宜商业化生产,具有较好的社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
纯化水密度为1g/mL。
实施例1:马波沙星的中间体式(IV)所示化合物的制备
向烧瓶依次加入甲苯200g、N-甲基哌嗪21.5g,三乙胺17g,然后搅拌下投入50g的6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯,升温至回流,反应12小时,然后降温至室温(25℃),加入纯化水250g和氢氧化钾23.5g,再升温至90℃反应3小时,降温至25℃,分出水相,用6mol当量的盐酸调pH值至7.0,然后用250mL二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸32.1g。
(摩尔收率:74.41%,HPLC:99.79%)
实施例2:马波沙星的中间体式(IV)所示化合物的制备
向烧瓶中依次加入甲苯350g、N-甲基哌嗪30g,三乙胺30g,然后搅拌下投入50g的6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯,升温至回流,反应8小时,然后降温至室温(25℃),加入纯化水350g和40g的氢氧化钾,再升温至60℃反应5小时,降温至25℃,分出水相,用6mol当量的盐酸调pH值至7.0。然后用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸32.1g。
(摩尔收率:77.65%,HPLC:99.85%)
实施例3:马波沙星的制备
将实施例1方法制得的6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸25g投入500mL不锈钢釜,加入60mL纯化水和28.6g氢氧化钾,反应温度125℃,内压为0.1Mpa,反应12小时;降温至50℃,滴加45mL94%的甲酸和10.8mL 37%的甲醛,滴毕升温至75℃反应6小时,然后降温至0℃,过滤,用纯化水洗涤,将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水,溶解,用质量浓度24%的氨水调pH值至8.5,用二氯甲烷萃取,有机相加无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到17.97g马波沙星粗品,用720mL的50%的乙醇溶液结晶后得到16.75g马波沙星。(摩尔收率:65.15%,HPLC:99.92%,按照欧洲药典6.1的方法,未检测出杂质E)
实施例4:马波沙星的制备
将实施例2方法制得的25g 6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸投入到500mL不锈钢釜,加入80mL纯化水和38g氢氧化钾,反应温度140℃,内压为0.2Mpa,反应8小时;降温至40℃,滴加62mL94%的甲酸和15mL 37%的甲醛,滴毕升温至70℃反应6小时,然后降温至5℃,过滤,用纯化水洗涤,将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水,溶解,用质量浓度28%的氨水调pH值至8.5,用二氯甲烷萃取,有机相加无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到18.75g马波沙星粗品,用764mL的50%乙醇溶液结晶后得到18.0g马波沙星。(摩尔收率:70.0%,HPLC:99.98%,按照欧洲药典6.1的方法,未检测出杂质E)
实施例5:马波沙星的制备
将实施例1方法制得的25g 6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸投入到500mL不锈钢釜,加入45mL纯化水和22g氢氧化钾,反应温度160℃,内压为0.4Mpa,反应5小时;降温至50℃,滴加31.25mL 94%的甲酸和7.5mL 37%的甲醛,滴毕升温至75℃反应10小时,然后降温至5℃,过滤,用纯化水洗涤,将滤饼投入500mL烧瓶内并加入150mL纯化水,溶解,用质量浓度28%的氨水调pH值至8.5,用二氯甲烷萃取,有机相加无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏得到19.35g马波沙星粗品,用900mL的50%的乙醇溶液结晶后得到18.65g马波沙星。
(摩尔收率:72.54%,HPLC:99.95%,按照欧洲药典6.1的方法,未检测出杂质E)
对比例1:马波沙星的制备
按照中国专利CN1053907C中公开的以式(II)6-氟-1,4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐为原料制备马波沙星的方法,参见中国专利CN1053907C说明书中第19-21页。(HPLC:97.15%,按照欧洲药典6.1的方法,检测出杂质E含量为0.8%,用50%乙醇溶液需要精制3次才能符合欧洲药典6.1的要求。)
由对比例可知,传统的方法与本发明方法相比,收率相对低,杂质多。