TWI823420B - 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents
用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI823420B TWI823420B TW111121472A TW111121472A TWI823420B TW I823420 B TWI823420 B TW I823420B TW 111121472 A TW111121472 A TW 111121472A TW 111121472 A TW111121472 A TW 111121472A TW I823420 B TWI823420 B TW I823420B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituted
- alkoxy
- following group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 134
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 title abstract description 21
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 161
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 118
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 113
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 halogenated C1-C4 alkyl Oxygen Chemical compound 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-dimethyl-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(C)(C)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126075 CDK2/4/6 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 423
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 262
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 185
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 185
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 87
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 63
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 63
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 38
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 13
- QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 6-(difluoromethyl)-8-[(1R,2R)-2-hydroxy-2-methylcyclopentyl]-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC(C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N(C1=O)[C@H]1[C@](CCC1)(C)O)F QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 6
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- DBBKREWGWFNQHZ-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound CCC(C)N1CCC(N)CC1 DBBKREWGWFNQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 101100011399 Danio rerio eif3ea gene Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150008815 INT6 gene Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ADJUHOQFENGHSW-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(Cl)=N1 ADJUHOQFENGHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQUFXWBVZUTKO-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentene Chemical compound CC1=CCCC1 ATQUFXWBVZUTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetaldehyde Chemical compound COC(OC)C=O OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTNLBZFSVZWLD-UHFFFAOYSA-N 2-(oxetan-3-yl)ethyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCCC1COC1 SUTNLBZFSVZWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLYDUXIXBVZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1,1-triol Chemical class NCC(O)(O)O HKLYDUXIXBVZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol Chemical class NCC(O)O MLFIYYDKLNZLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOVVHWKPVSLBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-enylbenzene Chemical compound CC(C)=CC1=CC=CC=C1 BTOVVHWKPVSLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 241000514744 Cyclina Species 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNWMULAKLZVHJ-UHFFFAOYSA-N FBrF Chemical compound FBrF LHNWMULAKLZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RHKZVMUBMXGOLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 RHKZVMUBMXGOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075144 cylate Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- JFYOSQHKLFCHSF-UHFFFAOYSA-N fluoromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CF JFYOSQHKLFCHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019239 indanthrene blue RS Nutrition 0.000 description 1
- UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N indanthrone blue Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C4NC5=C6C(=O)C7=CC=CC=C7C(=O)C6=CC=C5NC4=C3C(=O)C2=C1 UHOKSCJSTAHBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate Chemical compound C1C2(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(=O)OC)C2 KDOXMPLTEPMVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M potassium;sulfooxy sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012354 sodium borodeuteride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) ethoxide Substances [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本發明涉及用作CDK激酶抑制劑的化合物及其應用。具體地,本發明化合物具有式(I)所示結構,其中各基團和取代基的定義如說明書中所述;本發明還公開了所述化合物的製備方法及其在調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的用途。
Description
本發明涉及醫藥技術領域,具體涉及用作CDK激酶抑制劑的化合物,及其在調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的應用。
細胞週期(cell cycle)是指細胞從一次***完成開始到下一次***結束所經歷的全過程,分為間期與***期兩個階段。間期又分為三期即DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)與DNA合成後期(G2期);***期即M期。細胞週期蛋白(Cyclins)和細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)是整個細胞週期調控機制中的核心分子。已經鑑定出至少16種哺乳動物細胞週期蛋白,其中細胞週期蛋白B/CDK1(CyclinB/CDK1)、細胞週期蛋白A/CDK2(CyclinA/CDK2)、細胞週期蛋白E/CDK2(CyclinE/CDK2)、細胞週期蛋白D/CDK4(CyclinD/CDK4)、細胞週期蛋白D/CDK6(CyclinD/CDK6)和可能的其他heterodynes是細胞週期進展的重要調節因子。細胞週期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括
轉錄調節、DNA修復、分化和凋亡。
已證實細胞週期失調是人內癌症的一個共同特徵,細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)抑制劑對細胞週期的調控具有重要的作用。在癌症治療領域有著廣泛的應用前景。如CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻瑪西尼(abemaciclib)針對乳腺癌和其他癌症的治療;但與其他激酶抑制劑一樣,它們的作用可能隨著時間的推移被原發性或獲得性抗性的發展限制。因此,輝瑞公司(Pfizer)開發出的PF-06873600作為一種全新的多靶點CDK激酶抑制劑,將有望解決現有條件下出現的耐藥現象。PF-06873600也已進入臨床I期試驗用於轉移性乳腺癌的治療。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)抑制劑作為最具前景的癌症治療領域,開發新的具有CDK激酶抑制活性的、具有更好藥效學、藥代動力學性能的化合物已成為開發新型抗腫瘤藥物的重要研究項目,並最終用於人類腫瘤等疾病的治療中。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物及其製備方法和其在用於CDK2/4/6激酶抑制劑藥物方面的用途。
其中:R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R6取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R6取代的C1-C6烷基;R2選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基,且R2可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;其中,R2、R3a和R3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4
烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R4選自下組:Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR4'、-SR4'、-NR4'R4",其中,R4'和R4"分別獨立地選自下組:H、COR7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R5選自下組:H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、CO2NR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NHSO2NR8R9、、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷
基;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NHCO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、CO2(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;
p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R6取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R2選自下組:H、F;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基;R4選自下組:取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR4'、-NR4'R4",其中,R4'和R4"分別獨立地選自下組:H、取代或未取代的C1-C6烷基所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、C1-C4烷基;R5選自下組:H、C1-C2烷基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、
NHSO2NR8R9、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NHCO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、CO2(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S
的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R2選自下組:H、F;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基;R4選自下組:取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR4',其中,R4'獨立地選自下組:H、取代或未取代的C1-C6烷基所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、C1-C4烷基;
R5選自下組:H、C1-C2烷基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NHSO2NR8R9、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NHCO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、CO2(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;
R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R6取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子
的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R6取代的C1-C6烷基;R2選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基,且R2可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;其中,R2、R3a和R3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R4選自下組:Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR4'、-SR4'、-NR4'R4",其中,R4'和R4"分別獨立地選自下組:H、COR7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R5選自下組:H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、CO2NR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、
NHSO2NR8R9、、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0-4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基)2、NHCO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S
的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
其中:A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基、含0-4個R1取代的含1-5個選自N、
O、S的雜原子的5-10元雜芳基;各R1獨立地選自下組:氘、鹵素、OH、CN、SO2R31、COR31、CO2R31、NR41R51、NHCOR41、CONR41R51、OCONR41R51、NHCONR41R51、NHCOOR41、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R2選自下組:H、氘;R3選自下組:取代或未取代的C1-C4烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R4選自下組:H、氘、OH;R31選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R41和R51獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L’-(C3-C8環烷基)、-L’-(含1-4個選自N、
O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L’-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基),L’為鍵或C1-C6伸烷基;或者R41和R51可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:鹵素、OH、=O、C1-C6烷基;n選自下組:0、1、2、3、4。
其中:A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基、含0-4個R1取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基;各R1獨立地選自下組:氘、鹵素、OH、CN、SO2R31、COR31、CO2R31、NR41R51、NHCOR41、CONR41R51、OCONR41R51、NHCONR41R51、NHCOOR41、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R2選自下組:H、氘;R31選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R41和R51獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L’-(C3-C8環烷基)、-L’-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L’-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基),L’為鍵或C1-C6伸烷基;或者R41和R51可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:鹵素、OH、=O、C1-C6烷基;n選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,A環為含0-4個R1取代的6-10元芳基。
在另一優選例中,R3為C1-C4烷基。
在另一優選例中,A環為苯基。
在另一優選例中,R1’為F。
在另一優選例中,A環為含0-4個R1 ’取代的C3-C8環烷基。
其中,q選自下組:1、2、3、4、5、6。
在另一優選例中,A環為含0-4個R1取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基。
在另一優選例中,A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基、含0-4個R1取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基;各R1獨立地選自下組:氘、鹵素、OH、CN、SO2R31、COR31、CO2R31、NR41R51、NHCOR41、CONR41R51、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基;R2選自下組:H、氘;R4選自下組:H、氘;
R31為C1-C4烷基;R41和R51獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;n選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基、含0-4個R1取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基;各R1獨立地選自下組:氘、鹵素、OH、CN、SO2R31、COR31、CO2R31、NR41R51、NHCOR41、CONR41R51、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基;R2選自下組:H、氘;R31為C1-C4烷基;R41和R51獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;n選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基;R1選自下組:鹵素、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R2選自下組:H、氘;
n選自下組:0、1、2、3、4。
其中:R2 ’選自下組:H、氘;
R3選自下組:取代或未取代的C1-C4烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R4選自下組:H、氘、OH。
在另一優選例中,R2為:H;R3選自下組:取代或未取代的C1-C4烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:鹵素、CN、C1-C4烷氧基。
在另一優選例中,R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子
的5-15元并環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R6取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R6取代的C1-C6烷基;R2選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基,且R2可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;其中,R2、R3a和R3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R4選自下組:Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR4'、-SR4'、-NR4'R4",其中,R4'和R4"分別獨立地選自下組:H、COR7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R5選自下組:H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、CO2NR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NHSO2NR8R9、、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷
基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,R1選自下組:未取代或1~4個R6取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R6取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R6取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R6取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R2選自下組:H、F;R3a和R3b獨立地選自下組:H、F、OH、C1-C4烷基;
其中,R2、R3a和R3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R4選自下組:取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-NR4'R4",其中,R4'和R4"分別獨立地選自下組:H、取代或未取代的C1-C6烷基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:氘、鹵素、C1-C4烷基;R5選自下組:H、C1-C2烷基;各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NHSO2NR8R9、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1~C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基;R'''選自下組:=O、NR’R”;各R7獨立地選自下組:C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、、L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基),其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、
3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基);或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;各R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基,所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代;p選自下組:0、1、2、3、4;r選自下組:0、1、2、3、4。
在另一優選例中,R1選自下組:、、、、
R4選自下組:Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C1-C4烷胺基;R6如請求項1所定義。
在另一優選例中,R1選自下組:、、
R4選自下組:取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基;R6如請求項1所定義。
在另一優選例中,各R6獨立地選自下組:H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR7、CO2R7、CONR8R9、CO2NR8R9、SO2R7、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NHSO2NR8R9、NR8R9、R'''取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基;
R'''選自下組:=O、NR’R”、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基;R7選自下組:C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基;R8和R9獨立地選自下組:H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基;或者R8和R9可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基,所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代:=O、NR’R”、C1-C6烷基;R’和R”獨立地選自下組:H、C1-C4烷基。
在另一優選例中,p為0,且r為2。
在另一優選例中,所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽;所述無機酸鹽選自下組:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽;所述有機酸鹽選自下組:甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、麩胺酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺鹽、樟腦磺酸鹽。
本發明的第二方面,提供了一種藥物組合物,包含治療有效量的本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥,以及藥學上可接受的載體。
本發明的第三方面,提供了一種本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的
用途,用於製備CDK2/4/6激酶抑制劑藥物。
本發明的第四方面,提供了一種本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的用途,用於製備用於調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病的藥物。
在另一優選例中,所述的CDK相關疾病為癌症或腫瘤。
在另一優選例中,所述癌症或腫瘤選自下組:乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、肺癌、結直腸癌、***癌、胰腺癌、胃癌、甲狀腺癌、食道癌、腎癌、肝癌、頭頸癌膠質母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性髓細胞白血病(CML)和急性髓細胞白血病(AML)。
在另一優選例中,所述肺癌為非小細胞肺癌。
應理解,在本發明範圍內中,本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合,從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅,在此不再一一累述。
本發明的其他的特徵及功效,將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現,其中:
圖1是xMCF-7_Palbo-R異種移植瘤模型的實驗結果;圖2是OVCAR-3異種移植瘤模型的實驗結果;及圖3是MV4-11異種移植瘤模型的實驗結果。
本發明人經過長期而深入的研究,意外地製備了一種具有優異CDK激酶抑制活性的化合物及其製備方法。在此基礎上,發明人完成了本發明。
在本發明中,除非特別指出,所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
在本發明中,術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
在本發明中,“C1-C6烷基”是指包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、特戊基、或類似基團。術語“C1-C4烷基”、“C1-C2烷基”具有類似含義。
在本發明中,術語“C2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基,非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本發明中,術語“C2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子
的含有一個三鍵的直鏈或支鏈炔基,非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本發明中,術語“C3-C8環烷基”是指在環上具有3-8個碳原子的環狀烷基,非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。術語“C3-C10環烷基”、“C3-C6環烷基”具有類似含義。
在本發明中,術語“C1-C6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基,非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C1-C4烷氧基。
在本發明中,術語“芳環”或“芳基”具有相同的含義,優選為“C6-C10芳基”。術語“C6-C10芳基”是指在環上不含雜原子的具有6-10個碳原子的芳香族環基,如苯基、萘基等。類似地,術語“3-10元芳基”是指在環上不含雜原子的具有3-10個碳原子的芳香族環基,如苯基、萘基等。術語“6-10元芳基”具有類似含義。
在本發明中,術語“芳香雜環”或“雜芳基”具有相同的含
義,指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。例如“3-10元雜芳基”是指含有1~4個選自氧、硫和氮中的雜原子以及3-10個碳原子的芳香雜環。非限制性例子包括:呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
在本發明中,術語“鹵代”是指被鹵素取代。
在本發明中,術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基,或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明,某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基,所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解,本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於):鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。
在本發明中,術語1-6個指1、2、3、4、5或6個。其他類似術語具有類似含義。
其中,各基團定義如上文所述。
在另一優選例中,所述的化合物中,R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、R’、R”、R'''、p和r中任一個分別獨立地為本發明所述具體化合物中所對應的基團。
其中,各基團定義如上文所述。
在另一優選例中,所述的化合物中,R1’、R2’、環A、R31、R41、R51、L’、n中任一個分別獨立地為本發明所述具體化
合物中所對應的基團。
在另一優選例中,所述化合物優選為本發明實施例所製備化合物。
如本文所用,術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於:鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸;甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸;以及脯胺酸、***酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽,例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的銨鹽),例如甲銨鹽、乙銨鹽、丙銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽、三乙基銨鹽、第三丁基銨鹽、乙二銨鹽、羥乙銨鹽、二羥乙銨鹽、三羥乙銨鹽,以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的銨鹽。
術語“溶劑化物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。
術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活
性的,當用適當的方法服用後,其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式(I)的一類化合物,或式(I)的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
下面更具體地描述本發明式(I)結構化合物的製備方法,但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地制得,這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。
典型地,本發明化合物的製備工藝流程如本發明實施例所示,其中所用原料和試劑如無特殊說明,均可通過商業途徑購買。
由於本發明化合物具有優異的抗腫瘤活性,因此本發明化合物及其各種晶型,藥學上可接受的無機或有機鹽,水合物或溶劑合物,以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與腫瘤相關的疾病。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化
合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明顯改善病情,而不至於產生嚴重的副作用。通常,藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑,更佳地,含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地,所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是:一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質,它們適合於人使用,而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和,而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制,代表性的施用方式包括(但並不限於):口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中,活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合,如檸檬酸鈉或磷酸二鈣,或與下述成分混合:(a)填料或增容劑,例如,澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸;(b)黏合劑,例如,羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***膠;(c)保濕劑,例如,甘油;(d)崩解劑,例如,瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉;(e)緩溶劑,例如石蠟;(f)吸收加速劑,例如,季銨化合物;(g)潤濕劑,例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯;(h)吸附劑,例如,高嶺土;和(i)潤滑劑,例如,滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉,或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中,劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備,如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑,並且,這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時,活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外,液體劑型可包含本
領域中常規採用的惰性稀釋劑,如水或其它溶劑,增溶劑和乳化劑,例知,乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油,特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外,組合物也可包含助劑,如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外,懸浮液可包含懸浮劑,例如,乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液,和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑,或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨投藥,或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯合投藥。
本發明治療方法可以單獨施用,或者與其它治療手段或
者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時,是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人),其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量,對於60kg體重的人而言,日投藥劑量通常為1~2000mg,優選50~1000mg。當然,具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素,這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比,本發明具有以下主要優點:(1)所述化合物具有優異的CDK激酶抑制活性;(2)所述化合物具有優異的細胞抑制活性;(3)所述化合物具有優異的體內藥效。
下面結合具體實施例,進一步闡述本發明。應理解,這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規條件如Sambrook等人,基因轉殖:實驗室手冊(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的條件,或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明,否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義,文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外,任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例合成路線:
起始物料S1經氫化鋁鋰還原得到中間體S1-1,後與各種取代的一級胺親核取代得到產物S1-2,再經過二氧化錳氧化得醛基嘧啶化合物S1-3,再經過與含有不同取代基的乙酸酯發生環化反應,後再氧化得碸基嘧啶酮類中間體S1-5,碸基嘧啶酮中間體S1-5與取代的一級胺反應得終產物。
取代的磺醯氯S2與4-Boc-胺基哌啶反應得磺醯胺中間體S2-1,後脫保護得中間體S2-3。
中間體的製備:
中間體int1的合成:
1、int1-2的合成
於2000mL單口瓶中加入1-甲基環戊烯(57.0g,0.695mol)和二氯甲烷(1200mL),0℃下加入間氯過氧苯甲酸(211.0g,1.043mol),升到室溫,反應16h。反應完畢,過濾,濾餅用二氯甲烷(100ml x2)洗兩次,濾液用飽和的碳酸鈉水溶液(300ml x3)洗三次,飽和的碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗兩3次,飽和的氯化鈉水溶液(300ml x2)洗兩3次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,控溫5℃以下減壓蒸餾,得79g粗品,直接用於下一步反應。
2、int1-3的合成
於350mL封管中加入int1-2(40.0g,0.347mol),苄胺(74.0g,0.694mol)和乙醇(170mL),於90℃反應40h,冷卻到室溫,濃縮,加入水(100mL),乙酸乙酯(150mL x2)
萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析得產物35g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.86(dd,J=7.8,8.5Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.75-1.53(m,5H),1.37-1.27(m,1H),1.22(s,3H)。
3、int1-4的合成
於2000mL單口瓶中加入int1-3(35.0g,0.17mol)和乙酸乙酯(350mL),加熱至微微回流的條件下,滴加L-扁桃酸(13.0g,0.085mol)的乙酸乙酯(200mL)溶液,滴畢,自然降至室溫,攪拌16h。過濾,用冷的乙酸乙酯洗濾餅,將濾餅加入水(150ml)和乙酸乙酯(200mL)中,用4N鹽酸水溶液調pH至1,分液,水相用6N氫氧化鈉水溶液調pH至11,乙酸乙酯(200mL x2)萃取,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,重複上述操作至ee值大於99%,得8g產物99.3%ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,1H),3.94-3.75(m,2H),2.88(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),2.16-2.03(m,1H),1.79-1.57(m,4H),1.53-1.39(m,2H),1.38-1.28(m,1H),1.25(s,3H)。掌性HPLC分析方法在Agilent LC 1260使用Lux® 5μm i-Amylose-1,4.6*250mm,S/N:H19-351585柱上進行,將該柱加熱至30℃,在A(0.1%二乙胺/正己烷):B(0.1%二乙胺/異丙醇)=95%:5%的流動相(流速1ml/min,檢測波長為
254nm)下洗提20min,產物的滯留時間為7.659min。
4、int1-5的合成
於1000mL單口瓶中加入int1-4(18.7g,0.091mol),鈀/碳(Pd/C)(2.0g,10%)和甲醇(350mL),氮氣置換氣體3次,之後氫氣置換氣體3次。室溫反應16h。過濾,甲醇(30mL x3)洗濾餅,濃縮,得產物10g,直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.03(t,J=7.4Hz,1H),2.19-2.01(m,1H),1.83-1.58(m,4H),1.42(s,3H),1.35-1.25(m,1H),1.22(s,3H)。
5、int1-6的合成
於250mL單口瓶中加入[4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲醇(8.33g,43.83mmol)、int1-5(4.8g,41.74mmol)、乙醇(100mL)和N,N-二異丙基乙胺(16.15g,125.22mmol)。升溫80℃反應16h。冷卻到室溫,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得產物10.5g。
6、int1的合成
於500mL單口瓶中加入int1-6(10.5g,39.03mmol),二氯甲烷(300mL)和二氧化錳(39.95g,390.3mmol)。室溫攪拌16h。過濾,二氯甲烷(30mL x2)洗濾餅,濃縮有機相得產物9.3g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.73(s,1H),8.66
(br s,1H),8.35(s,1H),4.39(ddd,J=6.5,8.2,9.6Hz,1H),4.16(s,1H),2.57(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.17(s,3H)。MS:268[M+H]+。
中間體int2的合成:
於100mL三口瓶中加入int2-1(63g,0.379mol),二氯甲烷/水(1:1)(38mL)和二氟氫鉀(29.6g,0.379mol),室溫攪拌下滴加溴二氟(三甲基矽基)甲烷(154g,0.758mmol)室溫下反應3h。冰浴下加入水(50ml),乙酸乙酯(30mL x2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮有機相,柱層析得產物31.5g。
中間體int3的合成:
1、int3-1的合成
將化合物int2(290mg,2.6eq)溶於乾燥的四氫呋喃(THF)(5ml),置換氮氣,然後降溫至-70℃,滴加二甲基矽基
胺基鋰(1.0M,2.06ml,4.0eq),滴畢,-70℃保溫1h,然後滴加化合物1(137.8mg,1.0eq)的四氫呋喃(3ml)溶液,滴畢,40℃反應過夜。TLC監控反應完全,降溫,向反應體系中滴加飽和氯化銨水溶液淬滅,然後加乙酸乙酯(30ml x 3)萃取,分液,收集乙酸乙酯相加無水硫酸鈉乾燥,過濾旋乾過柱得產物(90mg)。
2、int3的合成:
將化合物int3-1(90mg,1.0eq)溶於四氫呋喃與水的混合液中,降溫至0℃,然後加入過一硫酸氫鉀(Oxone)(310mg,2.0eq),自然升至室溫反應過夜,監控反應完成後,過濾,向濾液中加水,加乙酸乙酯萃取,乾燥後旋乾得化合物3(80mg)。
中間體int4的合成:
1、int4-2的合成
於100mL單口瓶中加入int4-1(3.0g,13.33mmol)、4M鹽酸/二氧六環(HCl/Dioxane)(30mL)和二氯甲烷(30mL)。室溫反應2h。濃縮反應液,得產物1.60g。
2、int4-3的合成
於100mL單口瓶加入int4-2(1.25g,10.0mmol),
15%氫氧化鈉(NaOH)水溶液(10ml)和四氫呋喃(20mL)。0℃下滴加甲基磺醯氯(1.72g,15.0mmol),滴畢室溫反應2h。加入水(30mL)、乙酸乙酯(20mL)萃取三次,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得產物800mg。
3、int4-4的合成
於50mL單口瓶中加入int4-3(800mg,3.94mmol),氰基硼氫化鈉(347mg,5.52mmol),冰醋酸(236mg,3.94mmol),對甲氧基苄胺(540mg,3.94mmol)和1,2-二氯乙烷(10mL)。室溫反應3h。反應完畢,向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~0:1,得產物790mg。
4、int4的合成
於50mL單口瓶中加入nt4-4(790mg,2.44mmol),氫氧化鈀/碳(Pd(OH)2/C)(80mg,10%),冰醋酸(146mg,2.44mmol)和甲醇(20mL),氮氣置換氣體3次,之後氫氣置換氣體三次。70℃反應16h。過濾,甲醇(50mL x3)洗濾餅,濃縮,得產物350mg。
中間體int5的合成:
1、int5-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.04g,1.0eq),二氯甲烷(10mL),N,N-二異丙基乙胺(1.05g,2.0eq),降溫至0℃後滴加int5-1(1.0g,1.0eq)的二氯甲烷(2mL)溶液,自然升至室溫反應3h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析二氯甲烷:甲醇=30:1,得產物1.59g。
2、int5-3的合成
於100mL單口瓶中加入int5-2(800mg,1.0eq),氘代碘甲烷(CD3I)(1.95g,6.0eq),碳酸鉀(K2CO3)(1.24g,4.0eq),丙酮(10mL),65℃攪拌過夜。反應完畢,蒸乾溶劑後,向反應體系中加水(15mL),加乙酸乙酯(15mL×2)萃取,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮得產物792mg。
3、int5的合成
於100mL單口瓶中加入int5-3(720mg,1.0eq),二氯甲烷(10mL),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得產物500mg。
中間體int6的合成:
1、int6-2的合成
於500mL三口瓶中加入氫化鈉(NaH)(396.3mg,1.5eq),四氫呋喃(200mL),氮氣(N2)保護,降溫至0℃後加入苄硫醇(1.36g,1.0eq),攪拌10min,然後滴加int6-1(2.0g,1.05eq)的四氫呋喃(10mL)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,降溫至0℃,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=2:1,得2.4g。
2、int6-3的合成
於100mL單口瓶中加入int6-2(1.93g,1.0eq),二氯甲烷(20mL),降溫至0℃後,向反應瓶中加水(8mL),加濃鹽酸(2.0mL),然後加入次氯酸鈉水溶液(10.4%,9mL),室溫反應10min,反應完成。向反應體系加水(20mL),加二氯甲烷(20mL×3)萃取,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,將濾液降至0℃後,加入4-Boc-胺基哌啶(1.78g,1.0eq)與三乙胺(1.8g,2.0eq)的混合二氯甲烷溶液,室溫反應2h。反應完成後向反應體系中加水,分液,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析二氯甲烷:甲醇=100:1,得1.2g。
3、int6的合成
於100mL單口瓶中加入int6-3(1.2g,1.0eq),二氯甲烷(10mL),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.0g。
中間體int7的合成:
1、int7-2的合成:
於250mL單口瓶中加入int7-1(11.9g,1.0eq),乙酸乙酯(12mL),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得8.06g。
2、int7-3的合成:
於250mL單口瓶中加入int7-2(8.06g,1.0eq),二氯甲烷(80mL),三乙胺(12.08g,2.0eq),降溫至0℃後滴加甲基磺醯氯(7.53g,1.1eq),自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入氯化銨水溶液,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,加入乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)約1:5打漿,過濾,收集濾餅得6.67g。
3、int7-5的合成:
於250mL單口瓶中加入int7-3(6.67g,1.0eq),乾燥的四氫呋喃(110mL),第三丁基亞磺醯胺(5g,1.1eq),然後室溫下加入鈦酸四乙酯(14.5g,1.7eq),氮氣(N2)保護,70℃下攪拌過夜。點板監控反應完全,將反應液降溫至0℃後,一次性加入硼氘化鈉(NaBD4),室溫反應3h。反應完全後,向反應體系加入水(80mL),有大量固體析出,過濾,殘渣用乙酸乙酯(EA)洗滌5次後,合併濾液濃縮後用乙酸乙酯萃取3次,乾燥乙酸乙酯相,過濾,柱層析二氯甲烷:甲醇=80:1得7.14g。
4、int7的合成:
於100mL單口瓶中加入int7-5(7.14g,1.0eq),二氯甲烷(10mL),然後室溫加入15mL鹽酸/二氧六環,室溫反應4h。TCL監控反應完全,過濾,收集濾餅得5.88g。
中間體int8的合成:
1、int8-2的合成
於100mL單口瓶中加入int8-1(4.8g,1.0eq),N,N-二甲基甲醯胺(50mL),硫代乙酸鉀(8.2g,2.0eq),60℃反應
過夜。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1,得4.1g。
2、int8-3的合成
於100mL單口瓶中加入2M鹽酸-乙腈溶液(25mL),降溫至10℃以下後加入N-氯代丁二醯亞胺(NCS)(8.45g,2.0eq),保溫攪拌10min後,加入int8-2(4.1g,1.0eq)的乙腈溶液,室溫反應2h。蒸走大部分乙腈後,向反應體系中加水,然後用乙酸乙酯萃取兩次,加無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯相,濃縮後,加至4-Boc-胺基哌啶(4.5g,0.7eq)與三乙胺(6.4g,2.0eq)的二氯甲烷(20mL)溶液中,室溫攪拌反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析二氯甲烷:甲醇=30:1,得280mg。
3、int8的合成
於100mL單口瓶中加入int8-3(80mg,1.0eq),二氯甲烷(3mL),然後室溫加入三氟乙酸(3mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,濃縮後加乙酸乙酯超音波,有固體析出,再次濃縮得62mg。
中間體int9的合成:
1、int9的合成
於100mL單口瓶中加入int9-1(2.0g,1.0eq),乙醇(70mL),水合肼(8mL,10eq),雷尼鎳(10mL),室溫反應過夜。反應完成後,抽濾,加無水硫酸鈉乾燥濾液,再次抽濾後濃縮,得1.8g粗品。
中間體int10的合成:
1、int10-2的合成
於50mL圓底燒瓶中加入int10-1(0.5g,2.94mmol),加入15mL二氯甲烷溶解攪拌,然後加入硫代乙酸鉀(0.67g,5.88mmol),將反應移至60℃條件下攪拌4h。反應結束後,加入乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取有機相,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,柱層析得2.36g粗產物。
2、int10-3的合成
向50mL的三口燒瓶中加入濃硫酸(HCl):乙腈(MeCN)(v,5:1)2mL,降溫至10℃以下,加入N-溴代丁二醯亞胺(619.2mg,4.64mmol),攪拌10-30min,然後滴加int10-2(382mg,2.32mmol)的乙腈溶液,滴畢,反應溫度保持10℃左右,攪拌1-2h,反應結束後,加入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液萃取有機相,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,柱層析得400mg粗產物。
3、int10-4的合成
於50mL單口瓶中加入int10-3(210mg,1.1mmol),加入6mL二氯甲烷攪拌溶解,然後加入4-Boc-胺基哌啶(109.6mg,0.55mmol),均勻攪拌後加入三乙胺(221mg,2.2mmol),室溫反應,攪拌過夜。待其充分反應後,將反應減壓濃縮,加適量的石油醚、乙酸乙酯對其打漿得到319mg的白色固體粗產物。
4、int10的合成
於50mL的圓底燒瓶中加入int10-4(319mg,0.9mmol),加入二氯甲烷(5mL)對其攪拌溶解,將反應體系降低到0℃,然後滴加三氟乙酸(1mL),滴畢,反應2h,待其充分反應後,減壓濃縮,加適量的石油醚、乙酸乙酯對其打漿得到160mg的白色固體粗產物。
中間體int11的合成:
1、int11-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10mL),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加int11-1(1.01g,1.0eq)的二氯甲烷(2mL)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.73g。
2、int11-3的合成
於100mL單口瓶中加入int11-2(600mg,1.0eq),二氯甲烷(30mL),氮氣保護,0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(1.34g,5.0eq),滴畢,室溫反應過夜。反應完畢,向反應體系中加入冰水,二氯甲烷萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:1~6:1,得360mg。
3、int11的合成
於100mL單口瓶中加入int11-3(480mg,1.0eq),二氯甲烷(17mL),然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(10mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得370mg。
中間體int12的合成:
1、int12-2的合成
於100mL單口瓶中加入int11-2,然後加入二氯甲烷/甲醇(50mL/5mL),0℃下加入硼氫化鈉(115mg,1.1eq),室溫反應過夜。反應完畢,向反應體系加水淬滅,加二氯甲烷萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,濃縮得980mg。
2、int12-3的合成
於100mL單口瓶中加入int12-2(780mg,1.0eq),二氯甲烷(30mL),氮氣保護,0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(381mg,1.1eq),滴畢,室溫反應3小時。反應完畢,向反應體系中加入冰水,二氯甲烷萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:1~6:1,得120mg。
3、int12的合成
於100mL單口瓶中加入int12-3(160mg,1.0eq),二氯甲烷(5mL),然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得103mg。
中間體int13的合成:
1、int13-2的合成
向氮氣保護的250mL三口瓶中加入int13-1(6.8g,1.0eq),疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(25.0g,1.5eq),三乙胺(30.6g,5.0eq),1,4-二氧六環(68mL),100℃反應2小時後,降溫至40℃~50℃,滴加苄醇(13.1g,2.0eq),滴畢,升溫至100℃反應16小時。監控反應完全,降至室溫後,向反應體系中加入飽和食鹽水,用乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=10:1得9.8g。
2、int13-3的合成
向氮氣保護的三口瓶中加入int13-2(9.8g,1.0eq)與超乾四氫呋喃(98mL),0℃下滴加1.0M硼烷四氫呋喃(88.2mL),滴畢,保溫1小時後,室溫反應過夜。監控反應完成,降溫至0℃向反應體系中加入水(19.6mL),10%氫氧化鈉水溶液(68.7mL),然後滴加30%雙氧水(49mL),室溫反應5小時。監控反應完畢,向反應體系中加入乙酸乙酯萃取2次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=10:1得4.8g。
3、int13-4的合成
於100mL單口瓶中加入int13-3(3g,1.0eq),二氯甲烷(92mL),氮氣保護,-20℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(4.1g,2.0eq),滴畢,室溫反應3小時。反應完畢,向反應體系中加入冰水,二氯甲烷萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,
過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=10:1,得580mg。
4、int13的合成
將int13-4(660mg,1.0eq)溶於甲醇(5mL),加入鈀/碳(Pd/C)(13.6mg,10%),氮氣保護,置換氫氣三次,室溫反應過夜。監控反應完成,過濾加入鹽酸/1,4-二氧六環(2mL),濃縮得360mg。
中間體int14的合成:
1、int14-2的合成
向三口瓶中加入int14-1(1.86g,1.0eq),二氯甲烷(74mL),降溫至0℃後分三批加入氯鉻酸吡啶(PCC)(3.4g,2.0eq),氮氣保護,室溫反應48h。監控反應完畢,向反應體系中加入飽和食鹽水,過濾,濾液用二氯甲烷萃取2次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1得1.62g。
2、int14-3的合成
於100mL單口瓶中加入int14-2(1.62g,1.0eq),二氯甲烷(83mL),氮氣保護,0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(5.5g,5.0eq),滴畢,室溫反應過夜。反應完畢,向反應體系中加入冰水,二氯甲烷萃取兩次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過
濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=10:1,得910mg。
3、int14的合成
將int14-3(910mg,1.0eq)溶於甲醇(5mL),加入鈀/碳(Pd/C)(91mg,10%),氮氣保護,置換氫氣三次,室溫反應過夜。監控反應完成,過濾加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL),濃縮得650mg。
中間體int15的合成:
1、int15-2的合成
將乙二醛-1,1-二甲基乙縮醛(500mg,1.0eq),int15-1(1.48g,1.0eq),甲醇(10mL),置於單口瓶中,室溫反應2小時。監控反應完畢,向反應體系中加入N-Boc-反式-1,4-環己二胺(1.11g,1.1eq),乙酸(288mg,1.0eq),升溫至75℃反應過夜。監控反應完成,向反應體系加碳酸氫鈉水溶液,調pH>7,然後加水,加乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=2:1,得320mg。
2、int15的合成
於100mL單口瓶中加入int15-2(320mg,1.0eq),二氯甲烷(3mL),然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL)。室溫反應
2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得240mg。
中間體int16的合成:
1、int16-2的合成:
於250mL單口瓶中加入int16-1(2g,1.0eq),甲硼烷/四氫呋喃(BH3/THF)(1M 34mL 3eq),然後室溫加入四氫呋喃(80mL)回流反應過夜。TLC監測反應完畢,降溫至室溫後滴加1M鹽酸(HCl)100ml後,用乙酸乙酯萃取5次後水相降溫至零度,用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性後再次用乙酸乙酯萃取,有機相乾燥濃縮得產品690mg。
2、int16-3的合成:
於100mL單口瓶中加入int16-2(690mg,1.0eq),二氯甲烷(30mL),三乙胺(1.27g,3eq),降溫至0℃後滴加甲基磺醯氯(723mg,1.5eq),自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入氯化銨水溶液,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析二氯甲烷:甲醇=200:1-100:1得640mg。
3、int16的合成:
於100mL三口瓶中加入int16-3(640mg,1.0eq),乙醇(64mL),鈀/碳(Pd/C)(64mg)氫氣氛圍下50℃反應2h,
反應完畢,過濾,濃縮,得165mg。
中間體int17的合成:
1、int17-2的合成
於50mL單口瓶中加入3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(560mg,2.32mmol)和甲醇(5mL),室溫把水合肼滴加到反應混合液中,加畢,室溫攪拌30分鐘,加熱至80℃反應2-3個小時。LC-MS顯示反應完畢,減壓濃縮的粗品,粗品用甲苯帶水2次後,得白色固體(562mg)。未進一步純化直接用於下一步。
2、int17-3的合成
於50mL單口瓶中把int17-2(562mg,2.32mmol)和對甲苯磺酸(TsOH)(40mg,0.232mmol)加入到原甲酸三乙酯(8mL)中,加熱至80℃反應4小時。LC-MS顯示反應完畢,降至50℃,減壓濃縮得粗品,粗品柱層析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=2:1)得白色固體465mg。
3、int17的合成
於50mL單口瓶加入int17-3(465mg,1.852mmol)
和二氯甲烷(5mL),冰浴條件下降溫至0℃,向反應液中滴加三氟醋酸(1mL),滴畢,自然升至室溫反應4小時。TLC顯示反應完畢,減壓濃縮得粗品,粗品用乙酸乙酯(20mL)打漿,過濾得白色固體(347mg)。
實施例1
1、C1-1的合成
於50mL單口瓶中加入2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸乙酯(200mg,1.54mmol)和乾燥四氫呋喃,-78℃下滴加二(三甲基矽基)胺基鋰(LiHMDS)(2.15mmol),滴畢-78℃反應30min,之後滴加int1(165mg,1.54mmol)的四氫呋喃溶液,滴畢緩慢升至室溫反應16h。反應完畢,加入飽和氯化銨,用乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,石油醚:乙酸乙酯
=10:1~5:1過柱得60mg。
2、C1-2的合成
於50mL單口瓶中加入C1-1(55mg,0.16mol)、四氫呋喃(5mL)和水(1mL),降溫0℃,分批加入過一硫酸氫鉀(OXONE)(240mg,0.40mol)。室溫反應2h,反應完畢,過濾,濾餅用乙酸乙酯(EA)洗兩次,收集母液,濃縮,得50mg。
3、C1的合成
於50mL單口瓶中加入C1-2(50mg,0.12mmol),1-甲碸基-4-胺基哌啶(32mg,0.15mmol),N,N-二異丙基乙胺(81mg,0.3mmol)和二甲基亞碸(5mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,石油醚:乙酸乙酯=1:5製備板分離得產物15mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.46(d,J=1.4Hz,1H),5.74(t,J=8.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.06(ddd,J=8.5,6.0,2.6Hz,2H),4.70(ddd,J=11.1,7.0,6.0Hz,2H),4.43-4.28(m,1H),3.98(s,1H),3.90-3.73(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.82(s,3H),2.30-2.13(m,3H),2.07-1.95(m,2H),1.95-1.76(m,2H),1.76-1.58(m,2H),1.13(s,3H)。
實施例2
1、C2的合成
於50mL單口瓶中加入int3(396mg,1.23mmol),int4(300mg,1.47mmol),N,N-二異丙基乙胺(475mg,3.68mmol)和二甲基亞碸(5mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯(EA)萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~0:1,得產物370mg。
實施例3
C3的合成
將化合物int3(80mg)溶於二甲基亞碸(DMSO),加入1-甲碸基-4-胺基哌啶(88.4mg,2.0eq),三乙胺(0.11ml,3.0eq),60℃下反應過夜。監控反應完成,向體系中加水,然後加乙酸乙酯萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,製備板分離得到產物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.37(s,1H),6.77(t,J=75.0Hz,1H),5.81(s,1H),5.44(m,1H),3.98(br,1H),3.82(t,J=12.1Hz,2H),2.99-2.87(m,2H),2.83(s,3H),2.74(br,1H),2.35-2.16(m,3H),2.04(d,J=7.1Hz,3H),1.93(t,J=9.5Hz,1H),1.82(dd,J=12.0,6.4Hz,1H),1.67(td,J=12.9,12.0,4.0Hz,2H),1.17(s,3H)。
實施例4
C4-1的合成
在100mL三口瓶中加入四氫呋喃(10mL),降溫至-5℃,滴加四氯化鈦(3.04g,16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。滴畢攪拌10分鐘,向反應液中滴加int1(1.07g,4mmol)和丙二酸二乙酯(1.28g,8mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液,滴畢攪拌30分鐘後,滴加吡啶(1.58g,20mmol),滴畢自然升至室溫攪拌過夜。TLC監測反應完畢。加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無
水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~3:1,得產物1.31g。
C4-2的合成
於50mL單口瓶加入C4-1(1.31g,3.20mmol)和四氫呋喃(15mL),室溫滴加第三丁醇鉀(36mg,0.32mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液,室溫攪拌15分鐘。TLC監測反應完畢,柱層析石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1,得1.02g。
C4-3的合成
於50mL單口瓶加入C4-2(1.01g,2.78mmol),氫氧化鋰(200mg,8.35mmol)四氫呋喃(10mL)和水(10mL),室溫攪拌4小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得粗品0.98g。
C4-4的合成
於50mL單口瓶加入C4-3(335mg,1.00mmol),疊氮磷酸二苯酯(330mg,1.20mmol),三乙胺(122mg,1.20mmol)和第三丁醇(5mL),加熱至78℃反應16小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=4:1~2:1,得83mg。
C4-5的合成
0℃條件下,把氫化鈉(5.6mg,0.139mmol)加入到
C4-4(47mg,0.116mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3ml)溶液中,加畢自然升至室溫反應30分鐘,然後降溫至0℃,滴加碘甲烷到反應液中,滴畢升至室溫反應2小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析得48mg。
C4-6的合成
0℃條件下,把過一硫酸氫鉀(OXONE)(160mg,0.268mmol)加入到C4-5(45mg,0.107mmol)的四氫呋喃和水的混合溶液中,加畢自然升至室溫反應2小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得粗品51mg。
C4-7的合成
於50mL單口瓶加入C4-6(51mg,0.113mmol),1-甲碸基-4-胺基哌啶(49mg,0.226mmol),二異丙基乙胺(59mg,0.452mmol)和二甲基亞碸(2mL),加熱至60℃反應4小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析得45mg。
C4的合成
0℃條件下,把甲基磺酸(78mg,0.82mmol)滴加到C4-7(45mg,0.082mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中,滴畢,
自然升至室溫反應1小時。TLC監測反應完畢,加入水稀釋,乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析得25mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),6.26(s,1H),5.88(s,1H),5.22(s,1H),4.98(s,1H),3.95(s,1H),3.78(s,2H),2.95(s,2H),2.89(d,J=4.3Hz,3H),2.83(s,3H),2.72(s,1H),2.26-2.13(m,3H),2.02(s,1H),1.93-1.78(m,3H),1.59(m,3H),1.34(s,3H).
實施例5
C5-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C5-1
(1.28g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.83g。
C5-3的合成
於100mL單口瓶中加入C5-2(1.83g,1.0eq),二氯甲烷(18ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.7g。
C5的合成
於50mL單口瓶中加入C5-3(74.3mg,1.2eq)、int3(70mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(70mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得24mg。MS[M+1]:618.6 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=14.1Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.33(s,1H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.4Hz,1H),5.64-5.27(m,1H),3.77(t,J=43.4Hz,3H),3.06-2.43(m,3H),2.36-2.09(m,4H),2.07-1.66(m,6H),1.14(s,3H).
實施例6
C6-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C6-1(1.058g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.74g。
C6-3的合成
於100mL單口瓶中加入C6-2(1.74g,1.0eq),二氯甲烷(17ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.5g。
C6的合成
於50mL單口瓶中加入C6-3(67mg,1.2eq)、int3(70mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(70mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得34mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.36(s,1H),6.82(t,J=75.3Hz,1H),5.73(s,1H),5.32(m,J=62.4,53.3Hz,2H),4.37-4.12(m,1H),3.80(d,J=10.9Hz,3H),2.93(m,J=25.6,14.7Hz,4H),2.51-2.02(m,7H),1.98-1.65(m,4H),1.26(s,J=6.6Hz,3H).MS[M+1]:575.6
實施例7
C7-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C7-1(1.06g,1.0eq),自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.89g。
C7-3的合成
於100mL單口瓶中加入C7-2(1.74g,1.0eq),二氯甲烷(17ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.51g。
C7的合成
於50mL單口瓶中加入C7-3(128.7mg,2.0eq)、int3(80mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(4ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得42mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.89(m,J=14.4,8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.06-6.95(m,2H),6.76
(t,J=75.1Hz,1H),5.78(t,J=8.7Hz,1H),5.48(d,J=34.3Hz,1H),4.08-3.73(m,3H),3.03-2.62(m,3H),2.24(m,J=41.8,22.4,9.7Hz,3H),2.09-1.66(m,7H),1.14(s,3H).MS[M+1]:586.5。
實施例8
C8-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C8-1(1.0g,1.05eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥
有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.88g。
C8-3的合成
於100mL單口瓶中加入C8-2(1.88g,1.0eq),二氯甲烷(19ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(13ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.44g。
C8的合成
於50mL單口瓶中加入C8-3(149.5mg,2.0eq)、int3(100mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得72mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.5Hz,1H),5.45(d,J=54.7Hz,1H),3.94-3.57(m,3H),2.79-2.49(m,3H),2.46(s,3H),2.31-2.07(m,3H),2.06-1.67(m,7H),1.13(s,3H).MS[M+1]:564.6。
實施例9
C9-2的合成
於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(300mg,1.0eq),二氯甲烷(6ml),三乙胺(303mg,2.0eq),降溫至0℃後滴加C9-1(303mg,1.01eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得550mg。
C9-3的合成
於50mL單口瓶中加入C9-2(550mg,1.0eq),二氯甲烷(8ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得443mg。
C9的合成
於50mL單口瓶中加入C9-3(93mg,1.5eq)、int3
(80mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得39mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.75(dt,J=21.6,7.5Hz,2H),7.34(s,1H),6.76(t,J=75.1Hz,1H),5.79(t,J=8.5Hz,1H),5.51(s,1H),3.92(d,J=13.1Hz,3H),2.90(d,J=54.2Hz,2H),2.70(dd,J=19.2,8.6Hz,1H),2.24(m,J=36.2,20.3,9.9Hz,4H),2.07-1.68(m,6H),1.14(s,3H).MS[M+1]:575.6。
實施例10
C10-2的合成
於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(300mg,1.0eq),二氯甲烷(6ml),三乙胺(303mg,2.0eq),降溫至0℃後滴加C10-1(313mg,1.01eq),自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1:1,得530mg。
C10-3的合成
於50mL單口瓶中加入C10-2(530mg,1.0eq),二氯甲烷(8ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得380mg。
C10的合成
於50mL單口瓶中加入C10-3(94.5mg,1.5eq)、int3(80mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC
得38mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.28(s,1H),7.15(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.5Hz,1H),5.36(d,J=45.1Hz,1H),3.94-3.63(m,6H),2.71(s,3H),2.33-2.08(m,3H),2.07-1.65(m,7H),1.14(s,3H).MS[M+1]:580.6。
實施例11
C11-2的合成
於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(300mg,1.0eq),二氯甲烷(DCM)(6ml),三乙胺(TEA)(303mg,2.0eq),
降溫至0℃後滴加C11-1(385.8mg,1.01eq)的二氯甲烷(DCM)(3.0ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷(DCM)萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1:1,得500mg。
C11-3的合成
於50mL單口瓶中加入C11-2(500mg,1.0eq),二氯甲烷(DCM)(8ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得383mg。
C11的合成
於50mL單口瓶中加入C11-3(109.3mg,1.5eq)、int3(80mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(DIPEA)(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(DMSO)(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯(EA)萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得29mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,2H),7.99(d,J=8.3Hz,2H),7.33(s,1H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.77(t,J=8.5Hz,1H),5.47(s,1H),3.83(d,J=38.5Hz,3H),3.14(s,3H),2.66(dt,J=41.4,21.1Hz,3H),2.24(m,J=37.0,20.3,9.8Hz,3H),2.07-1.67(m,7H),1.13(s,3H).MS[M+1]:628.8。
實施例12
C12-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C12-1(1.18g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1,得1.64g。
C12-3的合成
於100mL單口瓶中加入C12-2(1.64g,1.0eq),二
氯甲烷(16ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.32g。
C12的合成
於50mL單口瓶中加入C12-3(120mg,2.0eq)、int3(80mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(80mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得42mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.80(m,J=7.9,5.0,2.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.26-7.20(m,2H),6.75(t,J=75.0Hz,1H),5.76(t,J=8.5Hz,1H),5.40(s,1H),3.81(d,J=37.9Hz,3H),2.62(d,J=63.5Hz,3H),2.41-2.08(m,4H),2.08-1.64(m,6H),1.15(d,J=12.6Hz,3H).MS[M+1]:568.5。
實施例13
C13-2的合成
於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq),二氯甲烷(10ml),三乙胺(1.01g,2.0eq),降溫至0℃後滴加C13-1(1.0g,1.05eq)的二氯甲烷(2ml)溶液,自然升至室溫反應2h。反應完畢,向反應液加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1:1,得1.74g。
C13-3的合成
於100mL單口瓶中加入C13-2(1.74g,1.0eq),二氯甲烷(17ml),然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢,過濾,收集濾餅得1.31g。
C13的合成
於50mL單口瓶中加入C13-3(149.5mg,2.0eq)、int3(100mg,1.0eq)、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC得63mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.58(d,J=4.9Hz,2H),7.45(t,J=6.8Hz,2H),7.38(s,1H),6.74(t,J=75.2Hz,1H),5.87-5.40(m,2H),3.75(d,J=72.5Hz,3H),2.59(d,J=61.7Hz,3H),2.46(s,3H),2.21-1.94(m,4H),1.75(d,J=61.1Hz,6H),1.21(d,J=32.5Hz,3H).MS[M+1]:564.6。
實施例14
C14-2的合成
於50mL單口瓶中加入C14-1(500mg,2.4mmol),加入10mL二氯甲烷攪拌溶解,然後加入4-Boc-胺基哌啶(480mg,2.4mmol),均勻攪拌後加入三乙胺(485mg,4.8mmol),室溫反應,攪拌過夜。待其充分反應後,將反應減壓濃縮,加適量的石油醚/乙酸乙酯打漿得到942mg的白色固體產物。
C14-3的合成
於100mL的圓底燒瓶中加入C14-2(942mg,2.54mmol),加入二氯甲烷(20mL)對其攪拌溶解,然後滴加鹽酸/二氧六環(HCl/Dioxane)(6mL,24mmol),滴畢,反應2h,TLC檢測反應完全。減壓濃縮,加適量的石油醚/乙酸乙酯打漿得到730mg產物。
C14的合成
於10mL封管中加入int3(60mg,0.154mmol),然後加入二甲基亞碸(3mL),攪拌均勻後,加入C14-3(94.4mg,0.308mmol),升溫至60℃,攪拌過夜。將反應冷卻至室溫,加入適量的水和乙酸乙酯萃取有機相,無水硫酸鈉乾燥有機相,減壓
濃縮,柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得61mg,然後對其進行打漿純化得37mg。
實施例15
C15-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C15-1(1g,4.7mmol),三乙胺(1.25mL,9.4mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(0.94g,4.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得1.73g。
MS[M+1]:377。
C15-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C15-2(1.73g,4.6mmol)和二氯甲烷溶液(20mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品1.47g。MS[M+1]:277。
C15的合成:
於50mL單口瓶中加入C15-3(131mg,0.42mmol),int3(80mg,0.21mmol),二異丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得69mg。MS[M+1]:567 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,3H),7.08(t,J=8.6Hz,1H),6.76(s,1H),5.78(t,J=8.5Hz,1H),5.36(s,1H),3.76(m,3H),2.70(m,3H),2.17(d,J=11.7Hz,4H),2.01(d,J=11.5Hz,3H),1.80(m,3H),1.14(s,3H).
實施例16
C16-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C16-1(883mg,5mmol),三乙胺(1.38mL,10mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(1g,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯(EA)萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得1.64g。MS[M+1]:340。
C16-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C16-2(1.64g,4.8mmol)和二氯甲烷溶液(10mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環
(HCl/dioxane)(10mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品1.32g。MS[M+1]:240。
C16的合成:
於50mL單口瓶中加入C16-3(143.5mg,0.52mmol),int3(100mg,0.26mmol),二異丙基乙胺(0.18mL,1.04mmol)和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得67mg。MS[M+1]:548 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.56(t,J=7.7Hz,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),5.76(t,J=8.6Hz,1H),5.30(s,1H),3.79(d,J=34.0Hz,3H),2.70(m,3H),2.06(dd,J=62.3,10.2Hz,10H),1.13(s,3H).
實施例17
C17-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C17-1(1g,5mmol),三乙胺(2mL,10mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(1g,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯(EA)萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得1.8g。MS[M+1]:259。
C17-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C17-2(1.8g,5mmol)和二氯甲烷溶液(18mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品1.57g。MS[M+1]:259。
C17的合成:
於50mL單口瓶中加入C17-3(118mg,0.40mmol),int3(77mg,0.20mmol),二異丙基乙胺(0.14mL,0.80mmol)和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得29mg。MS[M+1]:604 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.62-7.46(m,3H),7.33(s,2H),6.75(s,1H),5.77(t,J=8.5Hz,1H),5.40(s,1H),3.82(d,J=45.3Hz,3H),2.70(s,3H),2.15(d,J=12.9Hz,3H),2.09-1.84(m,4H),1.78(s,3H),1.14(s,3H).
實施例18
C18-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C18-1(1.06g,5mmol),三乙胺(1.38mL,10mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(1g,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得1.69g。MS[M+1]:377。
C18-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C18-2(1.69g,4.5mmol)和乙酸乙酯溶液(20mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品1.57g。MS[M+1]:277。
C18的合成:
於50mL單口瓶中加入C18-3(162mg,0.52mmol),int(100mg,0.26mmol),二異丙基乙胺(0.18mL,1.04mmol)和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應
液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得55mg。MS[M+1]:567 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(s,1H),7.56(t,J=8.2Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),6.75(s,1H),5.70(t,J=8.6Hz,1H),5.35(s,1H),3.74(d,J=53.6Hz,3H),2.63(s,3H),2.28-2.04(m,4H),2.03-1.89(m,3H),1.89-1.71(m,3H),1.07(s,3H).
實施例19
C19-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C19-1(1g,4.7mmol),
三乙胺(1.25mL,9.4mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(0.94g,4.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得2.35g。MS[M+1]:377。
C19-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C19-2(2.35g,6.2mmol)和二氯甲烷溶液(20mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品1.47g。MS[M+1]:277
C19的合成:
於50mL單口瓶中加入C19-3(162mg,0.52mmol),int3(100mg,0.26mmol),二異丙基乙胺(0.18mL,1.04mmol)和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得93mg。MS[M+1]:567 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),7.48(m,1H),7.27(s,1H),6.98(t,J=8.9Hz,2H),6.75(s,1H),5.71(d,J=8.7Hz,1H),5.01(s,1H),3.88(d,J=11.9Hz,3H),2.87(s,2H),2.64(s,1H),2.11(d,J=10.3Hz,3H),1.96
(d,J=14.7Hz,4H),1.72(s,3H),1.08(s,3H).
實施例20
C20-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C20-1(0.5g,2.04mmol),三乙胺(0.54mL,4.08mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(0.4g,2.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得850mg。MS[M+1]:409。
C20-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C20-2(850mg,2.08mmol)和二氯甲烷溶液(10mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(3.8mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品692mg。MS[M+1]:345。
C20的合成:
於50mL單口瓶中加入C20-3(144.5mg,0.42mmol),int(80mg,0.21mmol),二異丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)和二甲基亞碸(2mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得83mg。MS[M+1]:618 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 840(s,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.33(s,1H),6.76(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.6Hz,1H),5.30(s,1H).3.83(d,J=33.6Hz,3H),2.70(m,3H),2.33-2.10(m,3H),1.99(m,4H),1.89(m,3H),1.13(s,3H).
實施例21
C21-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C21-1(0.5g,2.17mmol),三乙胺(0.58mL,4.34mmol)和二氯甲烷(5mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(0.43g,2.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得860mg。MS[M+1]:395。
C21-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C21-2(860mg,2.18mmol)和二氯甲烷溶液(10mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環
(HCl/dioxane)(4mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品692mg。MS[M+1]:331。
C21的合成:
於50mL單口瓶中加入C21-3(139mg,0.42mmol),int3(80mg,0.21mmol)。二異丙基乙胺(0.15mL,0.84mmol)和二甲基亞碸(2mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得46mg。MS[M+1]:604 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.73(q,J=8.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.12(m,J=9.3,6.0Hz,1H),6.76(s,J=75.1Hz,1H),5.79(t,J=8.4Hz,1H),5.50(s,1H),3.97(m,1H),3.86(d,J=14.0Hz,2H),2.90(m,2H),2.71(m,1H),2.38-2.11(m,4H),2.10-1.97(m,3H),1.80(m,3H),1.15(s,3H).
實施例22
C22-2的合成:
於100mL單口瓶中加入C22-1(2g,9mmol),三乙胺(2.4mL,18mmol)和二氯甲烷(10mL),0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶(1.81g,9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,得2.2g。MS[M+1]:386。
C22-3的合成:
於100mL單口瓶中加入C22-2(1g,2.6mmol),甲醇(10mL)和鈀/碳(Pd/C)(0.14g 10%),在氫氣(H2)條件下室溫攪拌12h。LC-MS監測反應完畢,濾出鈀/碳(Pd/C),濃縮反應液,得產品857mg。MS[M+1]:356。
C22-4的合成:
於100mL單口瓶中加入C22-3(750mg,2.11mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20mL),碘甲烷(2ml),0℃下滴加氫氧化鉀溶液(0.3g,10mL),升至室溫後加熱至50℃,回流攪拌過夜。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,柱層析石油醚:乙酸乙酯=3:1,得80mg。MS[M+1]:384。
C22-5的合成:
於100mL單口瓶中加入C22-4(634mg,1.65mmol)和二氯甲烷溶液(10mL),攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(3mL),滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢,濃縮反應液,加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌,後過濾乾燥得粗產品260mg。MS[M+1]:256。
C22的合成:
於50mL單口瓶中加入C22-5(166mg,0.42mmol),int3(100mg,0.26mmol),二異丙基乙胺(0.18mL,1.04mmol)
和二甲基亞碸(3mL)。升溫60℃反應16h。反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC(展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得15mg。MS[M+1]:593 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.03-6.88(m,1H),6.70(d,J=8.9Hz,2H),5.81-5.69(m,1H),5.15(m,1H),3.86(d,J=17.0Hz,3H),3.07(s,6H),2.72(s,3H),2.40-2.17(m,2H),2.04(m,1H),2.00(m,4H),1.89(m,3H),1.13(s,3H).
實施例23
C23-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(500mg,1.00eq),C23-1(516mg,1.00eq)和二氯甲烷(5mL)。0℃下滴加三乙胺(504mg,1.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得950mg。
C23-3的合成
於100mL單口瓶中加入C23-2(900mg,1eq)和二氯甲烷(5mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(5ml,3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得700mg。
C23的合成
於50mL單口瓶中加入int3(100mg,1eq)、C23-3(139mg,2eq)、二異丙基乙胺(166mg,2eq)和二甲基亞碸(5mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得21mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.63-7.51(m,2H),7.33(s,1H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.6Hz,1H),5.43(s,1H),3.80(d,J=38.4Hz,3H),2.71(s,2H),2.52(s,1H),2.31-2.10(m,4H),2.00(q,J=10.1,9.4Hz,2H),1.94-1.77
(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.37(s,9H),1.13(s,3H).MS[M+1]:606。
實施例24
C24-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(500mg,1.00eq),C24-1(516mg,1.00eq)和二氯甲烷(5mL)。0℃下滴加三乙胺(504mg,1.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙
酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得900mg。
C24-3的合成
於100mL單口瓶中加入C24-2(900mg,1eq)和二氯甲烷(5mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(5ml,3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得650mg。
C24的合成
於50mL單口瓶中加入int3(100mg,1eq)、C24-3(139mg,2eq)、二異丙基乙胺(166mg,2eq)和二甲基亞碸(5mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得11mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.75(t,J=75.1Hz,1H),5.76(t,J=8.5Hz,1H),5.42(s,1H),3.90(s,3H),3.87-3.62(m,3H),2.62(d,J=67.4Hz,3H),2.31-2.20(m,1H),2.13(d,J=12.8Hz,2H),2.01(dd,J=16.1,6.9Hz,3H),1.90(t,J=9.2Hz,1H),1.79(s,1H),1.26(t,J=7.2Hz,1H),1.14(s,3H),0.92-0.82(m,2H).MS[M+1]:580
實施例25
C25-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(lg,1.00eq),C25-1(1.02g,1.00eq)和二氯甲烷(20mL)。0℃下滴加三乙胺(1.04g,1.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得2.03g。
C25-3的合成
於100mL單口瓶中加入C25-2(2.03g,1eq)和二氯甲烷(20mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15ml,
3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得1.64g。
C25的合成
於50mL單口瓶中加入int3(100mg,1eq)、C25-3(80mg,2eq)、二異丙基乙胺(66mg,2eq)和二甲基亞碸(5mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得30mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.87(td,J=7.4,1.8Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.76(t,J=75.1Hz,1H),5.78(t,J=8.5Hz,1H),5.43(s,1H),3.88(d,J=11.7Hz,3H),2.79(d,J=57.9Hz,3H),2.26(td,J=12.0,11.5,7.0Hz,1H),2.15(d,J=12.9Hz,2H),2.01(q,J=10.1,8.9Hz,3H),1.89(q,J=8.3,7.6Hz,1H),1.80(d,J=11.1Hz,1H),1.26(s,1H),1.14(s,3H),0.93-0.81(m,1H).MS[M+1]:568
實施例26
C26-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(0.94g,1.00eq),C26-1(1g,1.00eq)和二氯甲烷(20mL)。0℃下滴加三乙胺(0.95g,1.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得1.64g。
C26-3的合成
於100mL單口瓶中加入C26-2(1.64g,1eq)和二氯甲烷(20mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15ml,3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得1.4g。
C26的合成
於50mL單口瓶中加入int3(100mg,1eq)、C26-3
(85mg,2eq)、二異丙基乙胺(66mg,2eq)和二甲基亞碸(5mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得35mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.65-7.53(m,1H),7.35(s,1H),7.327.28(m,1H),7.22(td,J=9.0,4.0Hz,1H),6.76(t,J=75.1Hz,1H),5.79(t,J=8.5Hz,1H),5.46(s,1H),4.06-3.78(m,2H),2.90(s,2H),2.72(s,1H),2.27(td,J=11.5,7.0Hz,1H),2.17(d,J=12.8Hz,2H),2.02(td,J=10.7,10.1,5.8Hz,3H),1.97-1.75(m,3H),1.27(q,J=8.0,7.5Hz,1H),1.14(s,3H),0.86(q,J=7.4,5.9Hz,1H).MS[M+1]:586
實施例27
C27-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(0.56g,1.00eq),C27-1(0.52g,1.00eq)和二氯甲烷(10mL)。0℃下滴加三乙胺(0.57g,1.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得0.86g。
C27-3的合成
於100mL單口瓶中加入C27-2(0.86g,1eq)和二氯甲烷(10mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15ml,3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得0.42g。
C27的合成
於50mL單口瓶中加入int3(50mg,1eq)、C27-3(62mg,2eq)、二異丙基乙胺(33mg,2eq)和二甲基亞碸(5mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得18mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.02-7.89(m,2H),7.57-7.49(m,1H),7.35(d,J=10.2Hz,1H),6.76(t,J=75.1Hz,2H),
5.78(t,J=8.6Hz,1H),5.44(s,1H),3.96(d,J=12.7Hz,3H),3.14-2.98(m,2H),2.73(s,1H),2.29-2.21(m,1H),2.14(d,J=11.6Hz,2H),2.01(p,J=8.8Hz,3H),1.95-1.87(m,1H),1.82(s,1H),1.17(d,J=2.9Hz,1H),1.14(s,3H).MS[M+1]:551
實施例28
C28-2的合成
於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶(1g,1.00eq),C28-1(1.15g,1.05eq)和二氯甲烷(10mL)。0℃下滴加三乙胺(1.01g,2.00eq),升溫至室溫反應3h。TLC
監測反應完畢,向反應液中加入水,二氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯(10/1)打漿,過濾後得1.8g。
C28-3的合成
於100mL單口瓶中加入C28-2(1.8g,1eq)和二氯甲烷(15mL),隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15ml,3eq)。室溫反應2h,TLC監測反應完畢,濃縮,濃縮後產物加入石油醚打漿,過濾後得1.2g。
C28的合成
於50mL單口瓶中加入int3(100mg,1eq)、C28-3(164mg,2eq)、二異丙基乙胺(132mg,4eq)和二甲基亞碸(3mL)。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢,向反應液加入水,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉乾燥有機相,過濾,濃縮,Prep-TLC純化得60mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.37-7.33(m,2H),6.75(s,1H),5.76(t,J=8.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.80(d,J=38.1Hz,3H),2.68(t,J=7.7Hz,3H),2.52(s,1H),2.29-2.19(m,1H),2.13(d,J=12.6Hz,2H),2.08-1.94(m,3H),1.92-1.76(m,2H),1.70(dt,J=15.0,7.4Hz,4H),1.26(q,J=5.1Hz,2H),1.13(s,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.92-0.82(m,2H).MS[M+1]:592
實施例29
將化合物int3(80mg)溶於二甲基亞碸(DMSO),加入int7(89mg,2.0eq),二異丙基乙胺(0.11ml,3.0eq),60℃下反應過夜。監控反應完成,向體系中加水,然後加乙酸乙酯萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,製備盤分離得到產物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.36(s,1H),6.77(t,J=75.1Hz,1H),5.82(s,1H),5.57(d,J=55.6Hz,1H),3.89-3.73(m,2H),2.91(m,J=11.8,2.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.74(s,1H),2.34-2.11(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.99-1.78(m,2H),1.78-1.58(m,2H),1.16(s,3H).MS[M+1]:488.5。
實驗材料
對照化合物WO2018033815A1 PF-06873600、帕博西尼(Palbociclib)
二、實驗方案
將MCF7、T47D、OVCAR3和HCC1806細胞分別以3000、3000、2500、2000個細胞/孔接種在96孔盤中,並在37℃,5% CO2培養箱中培養過夜。
1、化合物稀釋
a)配製受測化合物梯度稀釋溶液:帕博西尼
(Palbociclib)、實施例化合物以10mM為儲液。然後取2.5μl儲液溶解於497.5μl無二甲基亞碸(DMSO)培養液中,再以0.1%二甲基亞碸(DMSO)培養液進行3倍連續梯度稀釋,共9個濃度,稀釋後化合物濃度如下:10000nM,3333.33nM,1111.11nM,370.34nM,123.45nM,41.15nM,13.72nM,4.57nM,1.52nM
b)充分混勻後分別取20μL培化合物溶液加入含有80μL細胞的細胞培養盤中,每個濃度4個複孔。
c)將細胞轉移至培養箱培育7天,培養至第4天時用含相同濃度化合物的新鮮培養液進行換液。
2、MTT檢測
a)取出細胞培養盤在hood中加入5mg/ml MTT 10μL.
b)把細胞培養盤放回培養箱繼續培育3小時
c)取出細胞培養盤去除培養液,加入異丙醇(0.4mM HCl,0.4% NP40)100μL,室溫搖床30分鐘,570nm讀盤。
3、數據分析
使用如下公式計算存率(% Cell Survival):% Cell Survival=100%×(OD_Sample-OD_LCave)/(OD_HC-OD_LCave)
OD_HC:0.1‰二甲基亞碸(DMSO)對照組細胞讀數
OD_Sample:加入化合物的細胞讀數
OD_LC:空白培養基讀數
Analyed by Prizm:Dose-response-Inhibition-Log(inhibitor)vs response(three parameters for the best fit)
通過濃度-回應曲線擬合計算IC50(nM)值。
細胞增殖抑制試驗結果見下表1。
從上表可知本專利化合物對帕博西尼敏感型和耐藥型細胞均有很好的抑制作用,與PF-06873600相比本專利化合物與之活性相當,乃至更優,有望進一步開發成為用於調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的藥物。
一、實驗材料
MCF-7/palbo-R
EMEM培養基(ATCC,30-2003);DMEM/F12培養基
(Gibco-11330-032)
胎牛血清(cellmax-SA211.02)
二甲基亞碸(DMSO)(SIGMA,D2650)
BrdU ELISA細胞增殖實驗試劑盒(Roche,11647229001)
酶素標示讀取儀(e.g.MD-SpectraMax ID5 or EnVision)
二、實驗方案
1、細胞鋪盤
1)細胞計數,調整細胞懸浮液濃度
2)將MCF7/Palbo-R細胞懸浮液以90μl體積接種於96孔盤中,使每孔細胞數為4000-5000個;
3)空白對照組加入90μl培養基;
2、化合物稀釋
a)配製受測化合物梯度稀釋溶液:帕博西尼(Palbociclib)、實施例化合物以10μM為儲液。以0.1%二甲基亞碸(DMSO)培養液進行3倍連續梯度稀釋,共9個濃度,稀釋後化合物濃度如下:10000nM,3333.33nM,1111.11nM,370.34nM,123.45nM,41.15nM,13.72nM,4.57nM,1.52nM
b)化合物處理72小時後:
1)用RPMI培養基稀釋10mM的Brdu儲備液,以20uL/孔
加入96孔盤,350轉/分鐘振搖10分鐘。
2)將96孔盤放回培養箱1或2小時。
3)去除96孔盤中培養基,加入200ul/孔Fixation/Denaturation溶液,室溫培育30分鐘
4)去除固定液,加入100ul過氧化物酶偶聯抗Brdu抗體溶液(抗體稀釋液1:100稀釋製備),在350轉/分鐘的轉速下室溫孵化1小時。
6)96孔盤以300ul/孔磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)洗三次。
8)加入100ul過氧化物酶基質溶液,在室溫下以350轉/分振搖約10-20分鐘,直到二甲基亞碸(DMSO)處理的細胞對照孔變為中藍色。顏色太深會導致吸光度值超出讀取範圍。
9)加入25ul的1M硫酸終止反應。振搖以確保顏色均勻。
10)記錄在450nm下的吸光度。
3、數據處理
使用如下公式計算抑制率:IB(%)=(1-(RLU compound-RLU blank)/(RLU control-RLU blank))*100%.
MCF-7-Palho-R細胞抗增殖實驗結果見表2
本專利化合物對帕博西尼耐藥的細胞株具有很好的抑制率,且優於PF-06873600。
準備化合物:
1、將待測化合物及帕博西尼配製成0.5nM的DMSO溶液;2、用Echo550轉移20nL儲液至384孔盤。使用DMSO做空白對照。
實驗步驟:
1、按下表準備含有酶、基質、輔酶因子的1.3X酶溶液;2、每孔中加入15uL的1.3X酶溶液,室溫下培育30min;3、加入5uL的ATP溶液啟動反應。最終每孔的體積為20uL;4、室溫下培育150min後加入75uL的終止緩衝溶液終止實驗;5、使用EZ reader分析樣品。
數據分析:
使用下訴方程計算%抑制率
使用二甲基亞碸(DMSO)處理的為陽性對照(PC)
不加酶的為陰性對照(NC)
%抑制率=100-100*((CRPC-CRsample)/(CRPC-CRNC))
酶抑制實驗結果見表3。
A代表IC50值10nM,B代表IC50值>10nM且100nM,C代表IC50值>100nM且500nM,D代表IC50值>500nM,數據表明本專利化合物對CDK2、CDK4、CDK6均有較優的激酶抑制活性。
異種移植瘤實驗:
xMCF-7/Palbo-R模型:
為了建立異種移植腫瘤模型,將1×107xMCF-7/Palbo-R細胞懸浮在0.2mL Matrigel和mouse(1:1)
的混合液中,皮下注射到6-8周的Balb/c nube雌性小鼠。定期觀察腫瘤生長情況,用游標卡尺測量(體積=1/2×(長×寬2))體積,待腫瘤生長至平均體積100~150mm3時,根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥(接種後12天)。將小鼠隨機分配到5組,每組包含3只動物,每組所用劑量分別為:(a)Vehicle;(b)10mg/kg PF-06873600;(c)20mg/kg C27;(d)10mg/kg C3;(h)20mg/kg C3。每天通過口服管飼法投藥兩次,持續20天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次,並持續到試驗結束。投藥日定義為第0天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天和第20天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時,收集腫瘤並稱重計算TGI值(見表4)。實驗結果如圖1所示。
OVCAR-3模型:
1、細胞培養
OVCAR-3細胞培養在含20%胎牛血清和10μg/mL Insalin的RPMI1640培養液中。收集指數生長期的細胞,磷酸鹽
緩衝生理鹽水(PBS)與Matrigel 1:1混合後重新懸浮細胞至適合濃度用於裸鼠皮下腫瘤接種。
2、動物造模
為了建立異種移植腫瘤模型,將1×107OVCAR-3細胞懸浮在0.2mL PBS和Matrigel(1:1)的混合液中,皮下注射到6-8周的BALB/c nube雌性小鼠於右側背部。定期觀察腫瘤生長情況,用游標卡尺測量(體積=1/2×(長×寬2))體積,待腫瘤生長至平均體積100~150mm3時,根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥(接種後27天)。將小鼠隨機分配到6組,每組包含5只動物,每組所用劑量分別為:(a)Vehicle;(b)60mg/kg Palbociclib;(c)30mg/kg PF-06873600;(d)30mg/kg C3;(e)30mg/kg C29;(f)50mg/kg C29。Vehicle是DMSO/Solutol/Saline(5%/10%/85%),Palbociclib,PF-06873600,C3,C29分別6mg/mL,3mg/mL,3mg/mL,3mg/mL和5mg/mL濃度溶解在Vehicle中。其中Vehicle,30mg/kg PF-06873600,30mg/kg C3,30mg/kg C29和50mg/kg C29組小鼠每天通過口服管飼法投藥兩次,持續21天;60mg/kg Palbociclib組小鼠每天通過口服管飼法投藥一次,持續21天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次,並持續到試驗結束。投藥日定義為第0天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、
第10天、第14天、第17天和第21天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時,收集腫瘤並稱重計算TGI值(見表5)。實驗結果如圖2所示。
MV4-11模型:
1、細胞培養
MV-4-11細胞培養在含10%胎牛血清的IMEM培養液中。收集指數生長期的細胞,磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)重新懸浮細胞至適合濃度用於裸鼠皮下腫瘤接種。
2、動物造模
為了建立異種移植腫瘤模型,將5×106MV4-11細胞懸浮在0.1mL磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)和Matrigel1:1的混合液中,皮下注射到6-8周的NOD/SCID小鼠於右側背部。定期觀察腫瘤生長情況,用游標卡尺測量(體積=1/2×(長×寬2))體積,待腫瘤生長至平均體積100~150mm3時,根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥(接種後12天)。將小鼠隨機分配到5組,每組包含5只動物:(a)Vehicle;(b)20mg/kg Palbociclib;(c)
10mg/kg PF-06873600;(d)10mg/kg C3;(e)20mg/kg C3。Vehicle是DMSO/Solutol/Saline(5%/10%/85%),Palbociclib,PF-06873600,TYK-00127兩組分別2mg/mL,1mg/mL,1mg/mL和2mg/mL濃度溶解在Vehicle中。其中Vehicle,10mg/kg TY-3301,10mg/kg C3,20mg/kg C3組小鼠每天通過口服管飼法投藥兩次,持續15天;20mg/kg TY-3300組小鼠每天通過口服管飼法投藥一次,持續15天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次,並持續到試驗結束。投藥日定義為第0天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、第10天、第14天和第15天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時,收集腫瘤並稱重計算TGI值(見表6)。實驗結果如圖3所示。
動物模型的體內藥效實驗表明本專利中的化合物表現出了較好的腫瘤抑制效果,且實驗效果遠優於帕博西尼對照組,與PF-06873600相比同樣表現出了較大的優勢。
本發明提供了一類具有優異激酶、細胞、體內藥效的化合物及其合成方法,該類化合物有望開發成為解決現有臨床中帕博
西尼等耐藥的問題,為這類病人帶來新的治療方案。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考,就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解,在閱讀了本發明的上述講授內容之後,本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。
Claims (10)
- 一種式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,
- 一種化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,其中,所述化合物具有式(II)或式(Ⅲ)所示結構:
- 如請求項2所述化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,其中,A環為含0-4個R1取代的6-10元芳基。
- 如請求項2所述化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,其中,A環為含0-4個R1取代的C3-C8環烷基。
- 如請求項2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,其中,A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基、含0-4個R1取代的 含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基;各R1獨立地選自下組:氘、鹵素、OH、CN、SO2R31、COR31、CO2R31、NR41R51、NHCOR41、CONR41R51、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基;R2選自下組:H、氘;R4選自下組:H、氘;R31為C1-C4烷基;R41和R51獨立地選自下組:H、C1-C4烷基;n選自下組:0、1、2、3、4。
- 如請求項2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,其中,A環選自下組:含0-4個R1取代的6-10元芳基、含0-4個R1取代的C3-C8環烷基;R1選自下組:鹵素、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基;R2選自下組:H、氘;n選自下組:0、1、2、3、4。
- 一種藥物組合物,其中,包含治療有效量的如請求項1、2或7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物,以及藥學上可接受的載體。
- 一種如請求項1、2或7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物的用途,其中,用於製備CDK2/4/6激酶抑制劑藥物。
- 一種如請求項1、2或7所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物的用途,其中,用於製備用於調節CDK2/4/6激酶活性或治療CDK2/4/6相關疾病的藥物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110644327 | 2021-06-09 | ||
CN202110644327.2 | 2021-06-09 | ||
CN202111164489.2 | 2021-09-30 | ||
CN202111164489 | 2021-09-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202304912A TW202304912A (zh) | 2023-02-01 |
TWI823420B true TWI823420B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=84425714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111121472A TWI823420B (zh) | 2021-06-09 | 2022-06-09 | 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4353724A1 (zh) |
KR (1) | KR20240021239A (zh) |
CN (1) | CN116456987A (zh) |
AU (1) | AU2022289202A1 (zh) |
CA (1) | CA3221997A1 (zh) |
TW (1) | TWI823420B (zh) |
WO (1) | WO2022258023A1 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180044344A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-15 | Pfizer Inc. | CDK2/4/6 Inhibitors |
CN108191857A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-06-22 | 成都优赛丽医药科技有限公司 | 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂 |
WO2020065494A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Pfizer Inc. | Synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones |
-
2022
- 2022-06-09 WO PCT/CN2022/097927 patent/WO2022258023A1/zh active Application Filing
- 2022-06-09 CA CA3221997A patent/CA3221997A1/en active Pending
- 2022-06-09 KR KR1020247000908A patent/KR20240021239A/ko unknown
- 2022-06-09 TW TW111121472A patent/TWI823420B/zh active
- 2022-06-09 EP EP22819620.0A patent/EP4353724A1/en active Pending
- 2022-06-09 CN CN202280006672.6A patent/CN116456987A/zh active Pending
- 2022-06-09 AU AU2022289202A patent/AU2022289202A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180044344A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-15 | Pfizer Inc. | CDK2/4/6 Inhibitors |
CN108191857A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-06-22 | 成都优赛丽医药科技有限公司 | 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂 |
WO2020065494A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Pfizer Inc. | Synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Toogood PL, et al. "Discovery of a potent and selective inhibitor of cyclin-dependent kinase 4/6" J. Med. Chem 48: 2005; 2388-2406 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116456987A (zh) | 2023-07-18 |
EP4353724A1 (en) | 2024-04-17 |
AU2022289202A1 (en) | 2024-01-18 |
KR20240021239A (ko) | 2024-02-16 |
WO2022258023A1 (zh) | 2022-12-15 |
TW202304912A (zh) | 2023-02-01 |
CA3221997A1 (en) | 2022-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7280929B2 (ja) | Glp-1受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体 | |
CN111484477B (zh) | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 | |
TWI551595B (zh) | 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions | |
JP6877407B2 (ja) | Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物 | |
CN110036007B (zh) | 吡啶化合物 | |
WO2020177653A1 (zh) | 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用 | |
TWI751163B (zh) | Fgfr4抑制劑、其製備方法和應用 | |
WO2021088945A1 (zh) | 作为shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
JP7060298B1 (ja) | Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体 | |
WO2016011979A1 (zh) | 2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
WO2017035753A1 (zh) | 2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2022135432A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
WO2015144021A1 (zh) | 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CN111171049A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
WO2023078451A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
WO2020224626A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
CN113045569B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
TW202142541A (zh) | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
TW201400458A (zh) | (2-雜芳基胺基)琥珀酸衍生物 | |
TWI823420B (zh) | 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
US20230234954A1 (en) | Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof | |
WO2022007841A1 (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
JP2020509044A (ja) | ブロモドメイン阻害薬としてのピリジル誘導体 | |
WO2017198159A1 (zh) | 含桥环的咪唑衍生物 |