CN104837826B - 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了制备式I的化合物的方法。式I的化合物是MEK的抑制剂并因此可用于治疗癌症。

Description

制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
优先权要求
本申请要求2012年10月12日提交的美国专利序列No.61/713,104的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于制备用于治疗诸如癌症的过度增殖性病症的抑制MEK的某些化合物的方法。此类方法描述于WO2007044515中，其全部内容通过引用并入并且在ACSMed.Chem Lett.,2012,3,416-421中。
发明背景
如Abl激酶抑制、MEK1(MAPK/ERK激酶)抑制代表一种用于治疗由异常ERK/MAPK途径信号传导导致的癌症的有前景的策略(Solit等,2006；Wellbrock等,2004)。MEK-ERK信号转导级联是一种响应生长因子、细胞因子和激素的调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守途径。该途径作用于通常在人肿瘤中上调或突变的Ras下游。MEK是Ras功能的重要效应子。ERK/MAPK途径在所有肿瘤的30％中上调，并且K-Ras和B-Raf中的致癌激活突变已分别在所有癌症的22％和18％中鉴定出(Allen等,2003；Bamford S,2004；Davies等,2002；Malumbres和Barbacid,2003)。大部分的人癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑色素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的结肠直肠癌(特别是直肠，K-Ras:30％，B-Raf:15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)***状和未分化甲状腺癌，和10-20％(B-Raf)的子宫内膜样卵巢癌、包埋激活(harbor activating)Ras和Raf突变。ERK途径的抑制，并且特别是MEK激酶活性的抑制，主要由于细胞-细胞接触和运动减少以及血管内皮生长因子(VEGF)表达下调，产生了抗转移作用和抗血管生成作用。此外，如在细胞培养物及人肿瘤异种移植物体内初级生长和转移生长所示，显性失活MEK或ERK的表达减少了突变Ras的转移能力。因此，MEK-ERK信号转导途径是一种用于治疗干预的适当靶标途径，并且靶向MEK的化合物表现出相当大的治疗潜力。
因此，持续需要鉴定抑制MEK以用于治疗癌症的化合物以及制备此类化合物的方法。
发明概述
本文提供了制备式I的化合物的方法：
其中：
环A是被选自R6、R7、R8和R9的一种、两种、三种或四种基团任选取代的亚芳基或杂亚芳基，R6、R7、R8和R9的每一个独立地选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
X是烷基、卤素、卤代(C1-C8)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C8)烷基或卤代(C1-C8)烷基；
R5是氢、卤素或(C1-C8)烷基；
所述方法包括：
使式IIa-1的化合物与式II-1的化合物接触，以提供式I的化合物，其中X和R5如上所定义，并且其中R10是F、Br、Cl或-OSO2-CF3且R11是H或保护基。
发明详述
缩写和定义
以下缩写和术语具有通篇指明的含义：
缩写 含义
Ac 乙酰基
Aq 水性
Ar 氩
Boc 叔丁氧基羰基
Br 宽
℃ 摄氏度
c- 环
calcd 计算值
CBZ 苄氧羰基＝苄氧基羰基
d 双峰
dd 双重双峰
ddd 二重峰的二重峰的二重峰
dt 双重三峰
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
EA 元素分析
EI 电子轰击电离
eq 当量
Fmoc 芴甲氧羰基
g 克
缩写 含义
h或hr 小时
HPLC 高压液相色谱
H2 氢
L 升
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)叠氮化锂
M 摩尔浓度或克分子浓度
m 多重峰
MHz 兆赫(频率)
Min 分钟
mL 毫升
Mp 熔点
m/z 质荷比
μL 微升
Mol 摩尔
MS 质谱分析
N2 氮
N 正态的或正态性
nM 微摩尔浓度
NMR 核磁共振波谱法
Pd/C 钯碳
Q 四重峰
RT 室温
s 单峰
soln 溶液
S/C 底物/催化剂比
t或tr 三重峰
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
v/v 体积比体积
符号“-”意指单键，“＝”意指双键。
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确指明，否则所有碳都假定为具有氢取代以符合化合价为四。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示存在九个氢。所述九个氢描绘在右侧结构中。有时，结构中的特定原子在文本式中描绘为具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应理解前述描述性技术是化学领域中常见的用以使得另外的复杂结构的描述简洁和简单。
如果基团“R”被描绘为“浮动”在环体系上，如例如在下式中：
则，除非另外定义，否则取代基“R”可存在于环体系的任何原子上，假定替代来自所述环原子之一的所描绘、暗示或明确限定的氢，只要形成稳定结构即可。
如果基团“R”被描绘为“浮动”在稠环体系上，如例如在下式中：
则，除非另外定义，否则取代基“R”可存在于稠环体系的任何原子上，假定替代来自所述环原子之一的所描绘的氢(例如上式中的-NH-)、暗示的氢(例如如在上式中，其中氢并未显示但被理解为存在)或明确限定的氢(例如其中在上式中，“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定结构即可。在描绘的实例中，“R”基团可存在于稠环体系的5元环或6元环上。当如例如在下式中基团“R”被描绘为存在于含饱和碳的环体系上时：
其中，在该实例中，“y”可为大于1，假定每个替代环上当前描绘的、暗示的、或明确限定的氢；则，除非另外定义，否则当所得结构稳定时，两个“R’”可存在于相同的碳上。一个简单实例是当R为甲基时，在所描绘的环的碳(“环”碳)上可存在偕二甲基。在另一个实例中，相同碳上的两个R’，包括该碳，可以形成环，因此产生螺环(“螺环基”基团)结构，所描绘的环如例如在下式中：
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“烷基”是指一至八个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(C1-C6)烷基是优选的。
“烷氧基”是指式–ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-Rb，其中Rb是如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。
“芳基”意指单价六至十四元单环或双环，其中单环是芳族的并且双环中至少有一个环是芳族的。除非另外说明，否则只要化合价规则允许，所述基团的化合价可位于所述基团内的任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“亚芳基”意指二价六至十四元单环或双环，其中单环是芳族的并且双环中至少有一个环是芳族的。代表性实例包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基等。
“(C3-C8)环烷基”是指三至八个环碳的单饱和碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可被一个或多个取代基任选地取代，优选一个、两个或三个取代基。优选地，环烷基取代基选自由(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、单和二(C1-C6)烷基氨基、杂(C1-C6)烷基、酰基、芳基和杂芳基组成的组。
“环烷基氧基羰基”意指其中Rc是如本文所定义的(C3-C6)环烷基的基团-C(O)-ORc。
“苯基氧基羰基”是指基团–C(O)-O苯基。
“杂芳基”意指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环、单价基团，其含有独立选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的一个或多个(优选一个、两个、三个或四个)环杂原子并且剩余环原子为碳，其中包含单价基团的环是芳族的并且其中包含双环或三环基团的稠环的至少一个是芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。除非另外说明，否则只要化合价规则允许，化合价可存在于杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当化合价点位于氮上时，Rx不存在。更特别地，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-***基、1,3,5-***基、邻苯二甲酰亚氨基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物，或其N-氧化物或受保护的衍生物。
“杂亚芳基”意指单环、稠合双环或稠合三环、5至14个环原子的二价基团，其含有独立选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(R19)-的一个或多个(优选一个、两个、三个或四个)环杂原子并且剩余环原子为碳，其中包含单环基团的环是芳族的并且其中至少一个包含双环基或三环基团的稠环是芳族的。任何包含双环基团或三环基团的非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。R19是氢、烷基或烯基。除非另外说明，否则只要化合价规则允许，化合价可位于杂亚芳基的任何环的任何原子上。特别地，当化合价点位于氮上时，Rx不存在。更特别地，术语杂芳基包括但不限于噻吩-二基、苯并[d]异噁唑-二基、苯并[d]异噻唑-二基、1H-吲唑-二基(在N1位置处被R19任选地取代)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑-二基、1H-苯并[d]咪唑-二基(在N1位置处被R19任选地取代)、1H-苯并[d][1,2,3]***-二基(在N1位置处被R19任选地取代)、咪唑并[1,2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-环氧-吡啶-二基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-二基和2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-二基等。
“非均相过渡金属氢化催化剂”(氢化催化剂)是指在除底物之外的不同相中起作用的过渡金属氢化催化剂。过渡金属氢化催化剂特别呈固相。“载体”可仅仅为其上铺有金属以增加表面积的表面。载体是具有高表面积的多孔材料，最常见为氧化铝或各种碳。载体的另外实例包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和黏土。如果没有其它载体存在，则金属本身还可起到载体的作用。更特别地，术语“非均相过渡金属氢化催化剂”包括但不限于雷尼催化剂(Raney catalyst)、Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd(OAc)2聚脲微胶囊(NPPd(0)EncatTM 30)、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3和Pt/C，或其混合物。NP Pd(0)EncatTM30是于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)，并且可从Sigma Aldrich以产品编号653667获得。该催化剂可作为通常含有0.4mmol/g Pd(0)(按干物质计)的于水中的大约2nm大小的钯纳米颗粒的45％混合物获得，其中单位重量包括水的重量。参见Ley,S.V.等.Org Lett.2003年11月27日；5(24):4665-8。在一个特定的实施方案中，“非均相过渡金属氢化催化剂”不用硫化物预处理。
“强碱”是指pKa>13的弱酸共轭碱，诸如碳负离子、烷氧化物、酰胺、氢氧化物和氢化物的碱土盐，特别地强碱是碳负离子、烷氧化物、酰胺、氢氧化物和氢化物的锂盐、钠盐、钾盐、铷盐或铯盐。更特别地，根据本发明的强碱是指氨基钠、氨基钾或氨基锂或苯基锂，最特别地是指丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二乙基氨基锂、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氨基钠和氢化钠。甚至更特别地，强碱是丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二乙基氨基锂。
“强酸”是指在pH≤2的水溶液中完全离解的酸。强酸包括但不限于：硫酸(H2SO4)、氢卤酸(即HX”，其中X”是I、Br、Cl或F)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)及其组合。特别地，强酸是H2SO4或氢卤酸，其中X”是Br或Cl。最特别地，强酸是HCl。特别地，HCl于水中的浓度在10％至90％的范围内，更特别地20％至40％，最特别地37％。
“氨基保护基”是指酸性或碱性不稳定的氨基保护基，诸如C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、苯基氧基羰基或甲苯磺酰基。特别地，“氨基保护基”的实例包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、对甲苯磺酰基(Ts)和芴甲氧羰基(FMoc)。特别地，“氨基保护基”是指叔丁氧基羰基。(参见Peter G.M.Wuts&Theodora W.Greene,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,第4版(2006))。
特别地，对于以上给出定义的术语，是在实施例中特别示出的那些。
本文描述的每一种反应的“产率”表达为理论产率的百分比。
本文公开和/或要求保护的方法步骤或顺序的任何一个可在惰性气氛下进行，更特别地在氩气或氮气下进行。此外，本发明的方法可作为半连续或连续过程来进行，更优选作为连续过程。
此外，本文描述的许多方法步骤和顺序可被简略。
发明的实施方案
一方面，本发明提供制备式I的化合物的方法，其包括使式IIa-1的化合物与式II-1的化合物接触，其中X和R5如上所定义，并且其中R10是F、Cl、Br、I或-OSO2-CF3及其它变化如前所定义。
在一个实施方案中，式IIa-1的化合物中的X和R5各自独立为F、Cl、Br或I。在另一个实施方案中，X是F且R5是I。
在一个实施方案中，式II-1的化合物是式II-2的化合物，
其中R11作为H或保护基且环A被一个、两个、三个或四个选自R6、R7、R8和R9的基团任选地取代，所述每个基团独立选自卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个特定实施方案中，环A是苯基或吡啶基。更特别地，环A是被R12a和R12b取代的苯基，R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
在另一个实施方案中，式II-1的化合物是式II-3的化合物，
其中R11如前所定义且R10是F、Cl、Br、I或OSO2CF3，并且R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
在式II-1、II-2或II-3的化合物的一个实施方案中，R10是F、Cl、Br或I，并且R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
在式II-1、II-2或II-3的化合物的另一个实施方案中，R10是F且R12a和R12b各自独立为F、Cl、I、烷基或烷氧基。
在式II-1、II-2或II-3的化合物的另一个实施方案中，R10是F且R12a和R12b各自独立为F、Cl、I或烷基。
在一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括使式IIa的化合物与式II的化合物接触，其合成在以下描述。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括使式IIa的化合物与式II的化合物在强碱的存在下接触。在一个特定的实施方案中，强碱选自由丁基锂、叔丁基锂、单或双取代的烷基胺或芳族胺及甲硅烷基烷基胺或甲硅烷基芳族胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。
在一个更特定的实施方案中，强碱选自由二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、二乙胺和二甲胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。
在另一个实施方案中，强碱选自由双(三甲基甲硅烷基)胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。
在另一个实施方案中，强碱选自由二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二乙基氨基锂组成的组。更特别地，碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
技术人员将理解在这些和其它实施方案中，强碱可商购获得或使用常规方法原位产生。
式II的化合物与式IIa的化合物的反应通常在溶剂的存在下进行。通常，溶剂选自由以下组成的组：醚样溶剂(如，四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛、二噁烷或2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF))；芳族溶剂(如，甲苯或叔丁基苯)、脂族烃溶剂(如，己烷、庚烷或戊烷)；饱和脂环族烃溶剂(如，环己烷或环戊烷)；和极性质子惰性溶剂(如，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)或其混合物。优选的溶剂包括甲苯和四氢呋喃。在一个特定的实施方案中，溶剂是四氢呋喃。
式IIa的化合物通常可商购获得或可使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。例如，式IIa的化合物可从Sigma Aldrich以2-氟-4-碘-苯胺(CAS登记号(CASRN)29632-74-4)获得。
在一个典型的程序中，将诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)的强碱添加至式II-1的化合物(诸如式II的化合物)和2-氟-4-碘苯胺于合适的醚样溶剂(诸如THF)中的混合物中。反应混合物通常用酸的水溶液(通常是硫酸水溶液或盐酸水溶液)猝灭，然后根据常规方法后处理以提供式I的化合物(诸如式I’的化合物)。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式II的化合物的方法，其包括使式III的化合物去保护。
在一个实施方案中，去保护是在合适的溶剂中使用H2在非均相氢化过渡金属催化剂的存在下实现的，或者通过用氯甲酸氯乙酯在MeCN或Na/NH3的存在下处理。优选地，去保护在无机酸诸如HCl或有机酸诸如乙酸或其混合物的存在下(加速了反应)通过催化氢解发生。更特别地，去保护是在合适的溶剂的存在下和在酸诸如盐酸或乙酸或其混合物的存在下经由氢解实现的。最特别地，去保护是在HCI和乙酸的存在下实现的。
非均相氢化过渡金属催化剂可为本领域已知的任何此类催化剂。催化剂通常为非均相过渡金属催化剂，其通常选自由雷尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd(OAc)2聚脲微胶囊(NPPd(0)EncatTM 30)、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3和Pt/C或其混合物组成的组。NP Pd(0)EncatTM 30是于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)，并且可从Sigma Aldrich以产品号653667获得。
更特别地，氢化催化剂选自由雷尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3和Pt/C或其混合物组成的组。更特别地，氢化催化剂是Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ra-Ni或Pt/C。最特别地，氢化催化剂是Pd/C或Ra-Ni。钯以催化量使用，如就式III的化合物而言0.001至0.1当量、优选0.01至0.1当量。
用于催化氢解的催化剂载量通常为0.1至20重量％。更通常地，用于催化氢解的催化剂载量通常为5至15重量％。
如所指示的，催化氢解可在合适的溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括单独使用或作为混合物使用的醇(如，甲醇或乙醇)、醚(如，四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛或二噁烷)、酯(如，乙酸乙酯)、芳族烃(如，甲苯或叔丁基苯)、脂族烃(如，己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃(如，环己烷或环戊烷)及质子惰性极性溶剂(如，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)及无机酸或有机酸共催化剂)。更特别地，溶剂是任选在水的存在下的甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃或其混合物。在一个特定的实施方案中，溶剂是四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物。在另一个特定的实施方案中，溶剂是甲苯。
催化氢解通常在0至50℃的温度下进行。更通常地，去保护在10至40℃的温度下进行。在一个特定的实施方案中，温度是在15和25℃之间。
通常地，在至少0.1bar的压力下和更优选在0.1至100bar的压力下添加H2。更特别地，在0.2bar至30bar的压力下添加H2，并且更特别地，在1至10bar的压力下添加H2。在一个优选的实施方案中，在大约2bar的压力下添加H2。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式III的化合物的方法，其包括使式IV的化合物与式IVa的化合物接触。
式IVa的化合物(CASRN 157373-08-5)通常可从商业来源获得，或者由熟练的技术人员容易地制备。例如，式IVa的化合物可使用亚硫酰氯或乙二酰氯等在诸如吡啶、二甲基甲酰胺、三乙胺或二异丙基乙胺的催化剂的存在下从相应的羧酸(CASRN 61079-72-9)制备。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式III的化合物的方法，其包括使式IV的化合物与式IVa的化合物在碱的存在下接触。
在本发明的一个特定的实施方案中，碱是优选为碱或碱土金属氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐的无机碱。更特别地，无机碱选自由LiOH、NaOH、KOH、CsOH、NH4OH、RbOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、(NH4)2CO3和K3PO4组成的组。在一个特定的实施方案中，碱是K3PO4、K2CO3或KOH。在一个更特定的实施方案中，碱是K3PO4、K2CO3或KOH。碱通常用作于水中的混合物。
在一个实施方案中，反应是在合适的溶剂中在碱的存在下实现的。在一个实施方案中，溶剂选自由以下组成的组：醚(如，四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛或二噁烷、2-MeTHF)；醇，诸如甲醇或乙醇等；甲苯；或其混合物。在一个特定的实施方案中，溶剂是甲苯。在另一个特定的实施方案中，溶剂是四氢呋喃和水的混合物。反应物通常是在大约10至20℃的温度下进行的。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式IVa的化合物的方法，其包括使式IVb的化合物与乙二酰氯、亚硫酰氯等在诸如吡啶、二甲基甲酰胺、三乙胺或二异丙基乙胺的催化剂的存在下反应。
在一个特定的实施方案中，化合物IVb转化为IVa是在吡啶或二甲基甲酰胺的存在下、特别是在痕量的吡啶的存在下进行的，更特别地，其中使用约0.001至0.02当量的吡啶，最特别地，其中使用约0.005当量的吡啶。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物的方法，其包括使式V的化合物去保护，
其中PG是氨基保护基。在一个实施方案中，氨基保护基是FMoc、CBz或BOC保护基。在一个特定的实施方案中，氨基保护基是BOC保护基。
式V的化合物的去保护可在诸如醇(如，甲醇或乙醇)、醚样溶剂(如，四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛或二噁烷)、酯样溶剂(如，乙酸乙酯)、芳族溶剂(如，甲苯或叔丁苯)、脂族烃溶剂(如，己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃溶剂(如，环己烷或环戊烷)、质子惰性极性溶剂(如，二甲基甲酰胺)或二甲亚砜，及无机或有机共催化剂的溶剂的存在下，优选在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺及盐酸或乙酸的存在下进行。
在一个特定的实施方案中，去保护是在溶剂中在强无机酸或有机酸，特别是三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、路易斯酸(Lewis acid)，特别是三烷基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基卤化物、三氟化硼二***、卤化锌、卤化锡、或无机酸的存在下进行的。更特别地，酸是硫酸、HBr或HCl。常用的条件包括HCl/二噁烷、三氟乙酸/二氯甲烷。在一个实施方案中，去保护是在含有HCl和甲苯水溶液的非均相混合物中进行的。
在另一个实施方案中，本发明提供制备其中PG是氨基保护基的式V化合物的方法，所述方法包括还原式VI的化合物。
在一个实施方案中，反应在还原剂的存在下发生。还原剂可选自由硼氢化物组成的组。特别地，还原剂选自由NaBH4、NaBH(OAc)3和NaBH3CN组成的组。更优选地，还原剂是在典型的还原胺化程序中所用的条件下的NaBH3CN或NaBH4及LiCN、NaCN或KCN。典型的还原胺化程序涉及在诸如NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、Zn(BH4)2、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的络合金属氢化物的存在下，在温和的酸性条件下(通常为1-5的pH下)合并胺和羰基化合物，所述酸性条件促进了中间体亚胺鎓盐形成，然后所述亚胺鎓盐由金属氢化物还原。更优选地，还原剂是NaBH3CN。
式V的化合物的制备可在诸如醇溶剂(如，甲醇或乙醇)、醚样溶剂(如，四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛或二噁烷)、酯样溶剂(如，乙酸乙酯)、芳族溶剂(如，甲苯或叔丁基苯)、脂族烃溶剂(如，己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃溶剂(如，环己烷或环戊烷)、质子惰性极性溶剂(如，二甲基甲酰胺)或二甲亚砜及无机或有机共催化剂的溶剂的存在下进行，优选在甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式VI的化合物的方法，其包括使式VII的化合物(CASRN 106565-71-3)与式VIIa的化合物反应，
其中PG是氨基保护基，诸如Fmoc、Cbz或Boc等。式VIIa的化合物通常可从商业来源获得，或者可使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。(参见，例如Rice,K.等Med.Chem.Lett.2012,3,416及Podlech,J.和Seebach,D.Helv.Chim.Acta 1995,1238.)例如，其中PG是Boc的式VIIa的化合物可作为1-Boc-氮杂环丁酮(3-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯,CASRN 398489-26-4)从Sigma Aldrich商购获得。类似地，式VII的化合物一般可从商业来源获得或者可使用本领域技术人员所熟知的方法容易地制备。(参见，例如，N.R.Guz等,Org.Proc.Res.Develop.201014(6):1476)。例如，式VII的化合物可作为(3S,5R,8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3,2-a]吡啶-甲腈(CAS Reg.No.106565-71-3)从Sigma Aldrich商购获得。
在一个实施方案中，反应在合适的溶剂中在碱的存在下完成。在一个实施方案中，溶剂是单独使用或与极性质子惰性溶剂(诸如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU))组合使用的极性质子惰性溶剂，其选自诸如四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲缩醛、二噁烷或2-MeTHF或其混合物的醚。在一个特定的实施方案中，溶剂是与DMPU组合使用的THF。
在这个和其它实施方案中，碱是胺碱，诸如单或双取代烷基胺或芳族胺及甲硅烷基烷基胺或甲硅烷基芳族胺的锂盐、钠盐或钾盐。在一个特定的实施方案中，强碱选自由二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、二乙胺和二甲胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。在另一个实施方案中，强碱选自由双(三甲基甲硅烷基)胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。更特别地，强碱选自由二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二乙基氨基锂组成的组。更特别地，碱是二异丙基氨基锂。
反应通常在低温下进行。在一个实施方案中，反应温度为约0至-80℃。在另一个实施方案中，反应温度是约-20至-80℃。在一个更优选的实施方案中，反应温度是约-50至-80℃。在另一个优选的实施方案中，反应温度是约-70至-80℃。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式V的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)如前所述使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物；
和
2)如前所述用还原剂还原式VI的化合物，以提供式V的化合物。
在一个实施方案中，步骤1至2步骤可被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)如前所述使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物；
2)如前所述用还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物；
和
3)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护，以提供式IV的化合物。
特别地，步骤1至3或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤2和3被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式III的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)如前所述使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应，以提供式VI的化合物；
2)如前所述用还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物；
3)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物；
和；
4)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物。
特别地，步骤1至4或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤2至4被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式II的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)如前所述使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应；
2)如前所述用还原剂还原式VI的化合物，以提供式V的化合物；
3)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物；
4)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物；
和
5)如前所述使式III的化合物氢化以提供式II的化合物。
步骤1至5或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤2至5被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)如前所述使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物；
2)如前所述用还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物；
3)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物；
4)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物；
5)如前所述使式III的化合物氢化以提供式II的化合物；
和
6)如前所述使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物。
特别地，步骤1至6或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤2至5被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)如前所述使式III的化合物氢化以提供式II的化合物；
和
(b)如前所述使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I的化合物。
特别地，步骤(a)和(b)可被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物；
(b)如前所述使式III的化合物氢化以提供式II的化合物；
和
(c)如前所述使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物。
特别地，步骤(a)至(c)或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤(a)和(b)被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物；
(b)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物；
(c)如前所述使式III的化合物氢化以提供式II的化合物；
和
(d)如前所述使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物。
特别地，步骤a)至d)或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤(a)和(c)被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式I’的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)如前所述使式VI的化合物与还原剂反应；
b)如前所述使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护；
c)如前所述使式IV的化合物与式IVa的化合物反应；
d)如前所述使式III的化合物氢化；
和
e)如前所述使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物。
特别地，步骤(a)至(e)或所有步骤的任何组合可被简略。更特别地，步骤(a)至(d)被简略。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备通过之前提及的任何方法和条件获得的式I的化合物的方法。
本发明的另一个方面提供式VI的化合物；
其中PG是氨基保护基。在一个实施方案中，PG是叔丁基氧基羰基(Boc)。
本发明的另一方面提供式V的化合物：
其中PG是氨基保护基。在一个实施方案中，PG是叔丁基氧基羰基(Boc)。
本发明的另一方面提供式IV的化合物。
本发明的另一方面提供式III的化合物。
本发明的另一方面提供式II的化合物。
额外的实施方案
本发明还包括以下额外的实施方案。
实施方案1.制备式I的化合物的方法：
其中：
A是被选自R6、R7、R8和R9的一个、两个、三个或四个基团任选取代的亚芳基或杂亚芳基，R6、R7、R8和R9的每一个独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
X是烷基、卤素、卤代(C1-C8)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C8)烷基或卤代(C1-C8)烷基；
R5是氢、卤素或(C1-C8)烷基；
所述方法包括：
使其中X和R5如上所定义的式II-1的化合物与其中R10是F、Br、Cl或-OSO2-CF3且R11是H或保护基的式IIa-1的化合物在强碱的存在下接触，以提供式I的化合物。
实施方案2.实施方案1或2的任一项的方法，其中式IIa-1的化合物中的X和R5各自独立为F、Cl、Br或I。
实施方案3.实施方案1至3的任一项的方法，其中X是F且R5是I。
实施方案4.实施方案1至3的任一项的方法，其中式II-1的化合物是式II-2的化合物，
其中R11是H或保护基且环A被选自R6、R7、R8和R9的一个、两个、三个或四个基团任选地取代，R6、R7、R8和R9的每一个独立选自卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
实施方案5.实施方案1至4的任一项的方法，其中式II-1的化合物是式II-3的化合物，
其中R11如前所定义；R10是F、Cl、Br、I或OSO2CF3；且R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
实施方案6.实施方案5的方法，其中式II-3的化合物中的R10为F、Cl、Br或I，且R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
实施方案7.实施方案1至6的任一项的方法，其中式II-3的化合物中的R10为F且R12a和R12b各自独立为F、Cl、烷基或烷氧基。
实施方案8.实施方案1-7中任一项的方法，其中强碱选自由丁基锂、叔丁基锂、单或双取代的烷基胺或芳族胺及甲硅烷基烷基胺或甲硅烷基芳族胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。
实施方案9.实施方案1-8中任一项的方法，其中强碱选自由二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、二乙胺和二甲胺的锂盐、钠盐或钾盐组成的组。
实施方案10.实施方案1至9的任一项的方法，其中强碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
实施方案11.实施方案1至10的任一项的方法，其中反应在为四氢呋喃的溶剂的存在下进行。
实施方案12.实施方案1至11的任一项的方法，其中式IIa-1的化合物是式IIa的化合物；式II-1的化合物是式I的化合物；且式I的化合物是式I’的化合物。
实施方案13.制备式II的化合物的方法，包括使式III的化合物去保护，
其中去保护包括在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下使用H2氢化或在MeCN或Na/NH3的存在下用氯甲酸氯乙酯处理。
实施方案14.实施方案13的方法，其中非均相过渡金属氢化催化剂选自由以下组成的组：雷尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd(OAc)2、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt/C和于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)或其混合物，所述于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)作为大小约为2nm的钯纳米颗粒于水中的45％混合物，含0.4mmol/g Pd(0)(按干物质计)，其中单位重量包括水的重量(NP Pd(0)EncatTM 30)。
实施方案15.实施方案14的方法，其中非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C。
实施方案16.制备式III的化合物的方法，其包括使式IVa的化合物与式IV的化合物接触。
实施方案17.实施方案16的方法，在为碱或碱土金属氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐的无机碱的存在下。
实施方案18.实施方案16至17的任一项的方法，其中无机碱选自由以下组成的组：LiOH、NaOH、KOH、CsOH、NH4OH、RbOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、(NH4)2CO3和K3PO4。
实施方案19.实施方案16至18的任一项的方法，其中无机碱是K3PO4、K2CO3或KOH。
实施方案20.制备式IV的化合物的方法，其包括使式V的化合物去保护：
其中PG是选自由FMoc、CBz或BOC保护基组成的组的氨基保护基。
实施方案21.实施方案20的方法，其中保护基是BOC保护基。
实施方案22.制备式V的化合物的方法，其中PG是氨基保护基，所方法包括用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物。
实施方案23.制备式VI的化合物的方法，其包括使式VII的化合物与式VIIa的化合物在碱的存在下反应，其中PG是氨基保护基。
实施方案24.制备式I’的化合物的方法
其包括以下步骤：
1)使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物；
2)用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物：
3)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物；
4)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物；
5)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物；
和
6)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物。
实施方案25.制备式I’的化合物的方法，其包括使式II的化合物与式IIa的化合物在强碱的存在下接触以提供式I’的化合物。
实施方案26.实施方案25的方法，其还包括使式III的化合物氢化以提供式II的化合物的步骤。
实施方案27.实施方案26的方法，其还包括使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物的步骤。
实施方案28.实施方案27的方法，其还包括使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护的步骤。
实施方案29.实施方案28的方法，其还包括用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物。
实施方案30.实施方案29的方法，其还包括使式VII的化合物与式VIIa的化合物在碱的存在下反应。
实施方案31.一种化合物，其为：
其中PG为保护基；
其中PG为氨基保护基；
或
实施方案32.实施方案31的化合物，其中式VI和V的化合物中的PG是BOC。
合成
本发明的化合物可通过下述的合成程序制备。在制备这些化合物中所用的原料和试剂可从商业供应商诸如Sigma Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法根据以下参考中示出的以下程序制备：诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley andSons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)及Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅说明了一些由其可合成本发明的化合物的方法，并且可对这些方案进行各种修改且将参考本公开对本领域技术人员建议所述各种修改。如果需要，可使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等)分离和纯化反应的原料和中间体。可使用包括物理常数和光谱数据的常规方式表征此类材料。
除非指出有相反情况，否则本文描述的反应在大气压和约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的温度范围内且最优选约室温(或环境温度)如约20℃下发生。除非另外说明(如在氢化的情况下)，否则所有反应在氮气氛下进行。
本文公开和要求保护的化合物在它们的结构中具有不对称的碳原子或季铵化氮原子，并且可通过本文所述的合成制备成单一立体异构体、外消旋体及对映异构体和非对映异构体的混合物。化合物还可作为几何异构体存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体及其混合物以及几何异构体意在本发明的范围内。
本发明的一些化合物可作为互变异构体存在。例如，当酮或醛存在时，所述分子可以烯醇的形式存在；当酰胺存在时，所述分子可作为亚氨酸存在；及当烯胺存在时，所述分子可作为亚胺存在。所有此类互变异构体都在本发明的范围内。
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分离及离析单一立体异构体的方法为本领域所熟知。例如，光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术解析。对映异构体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法解析，例如通过：可通过例如结晶分离的非对映异构体盐或复合物的形成；经由可通过例如结晶分离的非对映异构体衍生物的形成；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离修饰和未修饰的对映异构体；或在手性环境中(例如在手性载体(诸如具有键合的手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂的存在下)的气液相或液相色谱。应理解，当所需的对映异构体通过上述的分离程序之一被转化为另一种化学实体时，可能需要另外的步骤释放所需的对映异构体形式。可选地，特异性对映异构体可通过不对称合成使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂合成，或者经由不对称转化通过在对映异构体上转化为其它来合成。对于在特定对映异构体中富含的对映异构体的混合物来说，主要组分对映异构体可另外通过重结晶来富集(并伴随产率损失)。
此外，本发明的化合物可以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂化形式被认为与未溶剂化形式等同。
本发明的方法可作为半连续或连续过程、更优选作为连续过程进行。
除非另外说明，否则如上所述本发明可在溶剂或两种或多种溶剂的混合物的存在下进行。特别地，溶剂是水性溶剂或有机溶剂，诸如醚样溶剂(如，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或二丁基醚)脂族烃溶剂(如，己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃溶剂(如，环己烷或环戊烷)或芳族溶剂(如，甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯或叔丁基苯)或其混合物。
不具有在本文明确公开的它们合成路径的原料和试剂通常从商业来源获得或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
通常，本申请中使用的命名法基于用于产生IUPAC***命名法的AUTONOMTM 2000，Beilstein Institute计算机化***。使用MDL ISISTM 2.5SP5版制备本文所示的化学结构。本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开环化合价表明氢原子的存在。
式I的化合物，特别是式I’的化合物，可如方案1中通常描绘那样制备。可商购获得的(3S,5R,8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3,2-a]吡啶-甲腈VIIa与可商购获得的叔丁基-3-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸VII在碱的存在下反应提供化合物VI。用氢化物还原剂(诸如氰基硼氢化钠)在酸的存在下处理化合物VI，然后用氢氧化钠水溶液处理以提供化合物V。使用酸使V去保护得到化合物IV，所述化合物IV与酰基氨IVa在催化量的吡啶的存在下偶联以提供III。III的氢化提供了哌啶衍生物II。最终，II与2-氟-4-碘苯胺IIa偶联提供了所需的化合物。
方案1
为了进一步说明的目的提供了以下实施例，并且以下实施例并非意在限制要求保护的发明的范围。
实施例1
3-((3S,5R,8aS)-5-氰基-3-苯基-六氢-噁唑并[3,2-a]吡啶-5-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(3S,5R,8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3,2-a]吡啶-甲腈(20.0g,87.6mmol,1.0当量)和二甲基四氢嘧啶酮(DMPU,11.3g,87.6mmol,1.0当量)在THF(95.1mL)中的混合物搅拌10分钟直至观察到透明的溶液。然后将混合物冷却至-70至-80℃并且在30分钟内添加二异丙基氨基锂(28％于庚烷、THF和乙基苯的溶液)(35.2g,92mmol,1.05当量)同时将内部温度维持在-70至-80℃之间。在完全添加之后，在-70至-80℃下再搅拌混合物2小时，然后在30分钟内定量给料3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(16.2g,94.6mmol,1.08当量)于THF(16.4g)中的溶液同时将内部温度维持在-70至-80℃之间。在完全定量给料之后，将反应混合物在-70至-80℃下搅拌1小时。
在一个单独的烧瓶中，制备氯化钠(10.3g)、去离子水(103.0g)和乙酸(5.29g,87.6mmol,1.0当量)的溶液并冷却至0℃。将反应混合物在30分钟内定量给料至猝灭混合物中，同时将内部温度维持在小于10℃。将反应混合物的烧瓶用THF(26.7g)冲洗，并将冲洗液与猝灭混合物合并。在5℃下剧烈搅拌20分钟后，停止搅动并使各层分离。弃去下层水相。将乙酸乙酯(61.8g)和去离子水(68.5g)添加至有机相中。在5℃下剧烈搅拌10分钟后，停止搅动，使各层分离，并弃去下层水相。将洗涤程序用去离子水(68.5g)重复一次。
减压浓缩有机相(夹套温度大约40-45℃，压力＝200-180mbar)直至收集到大约120mL总体积的产生淡黄色溶液的馏出物。释放真空并在10分钟内添加庚烷(102.0g)。通过以一定速率添加庚烷(177g)继续减压蒸馏(夹套温度大约为35-40℃，压力大约为250-110mbar)，使得残余体积保持恒定。在10分钟蒸馏后，获得粘稠、可搅拌的混悬液。释放真空并在35℃下在15分钟内添加异丙醇(10.2g)。在45℃下加热混悬液，并搅拌30分钟。此后，将混悬液在2小时内冷却至0℃并在0℃保持1小时。经玻璃滤器过滤混悬液。将烧瓶和滤饼用预冷(大约5℃)的庚烷(46.6g)冲洗，并且将湿饼在40℃下减压干燥过夜直至恒定重量以产生呈略米色晶体的标题化合物。HPLC纯度：91.9％-面积。Mp.(DSC)：外推峰:151.80℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.30-7.50(m,5H),4.17-4.27(m,3H),3.94–4.01(m,2H),4.11-4.1(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.87(dd,1H),3.76(dd,1H),3.54-3.70(br,1H),2.85–3.03(br,1H),2.18–2.25(m,1H),2.12(br,1H),1.97–2.04(m,1H),1.85–1.94(m,1H),1.61–1.79(m,3H),1.41(s,9H).MS(EI):m/z＝400.48([M+H]+,100％)。
实施例2
3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基(pehyl)-乙基)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-((3S,5R,8aS)-5-氰基-3-苯基-六氢-噁唑并[3,2-a]吡啶-5-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12.0g,30.0mmol,1.0当量)和氰基硼氢化钠(3.18g,50.6mmol,1.68当量)于EtOH(70mL)中的混合物加热至30℃，并在两个小时内缓慢添加至乙酸(3.63ml,63.5mmol,2.1当量)于EtOH(20mL)的温热混合物(70℃)中。随后将所得混合物在70至75℃下再搅拌3小时。在完全反应之后，将混合物冷却至23℃并在30分钟内缓慢定量给料至甲苯(100mL)和NaOH(60g,10％-w/w)水溶液的混合物中，并搅拌15分钟。将反应烧瓶用猝灭混合物冲洗。分离各层，然后用甲苯(30mL)洗涤有机相。将合并的有机相真空浓缩(200至85mbar，在35至40℃的夹套温度下)直至获得80mL(70.82g)的淡黄色产物溶液。HPLC纯度：97.6％面积。
为了分析的目的，将产物溶液在旋转蒸发仪中完全浓缩，用EtOH处理并再次完全浓缩，产生19.2g泡沫状产物。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)和MeOH(15mL)的混合物中，并通过快速色谱经120g二氧化硅凝胶使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化。将每100mL的6种级分的级分3至5合并，并在旋转蒸发仪中在真空下减压完全浓缩，产生14.6g无色泡沫。将该残余物再溶解在庚烷/乙酸乙酯2:1(v/v)的最少的混合物中，并使用庚烷/乙酸乙酯2:1(v/v)作为洗脱液经190g二氧化硅凝胶通过快速色谱纯化。在700mL的初馏物后，合并十种随后的级分(总共800mL)并将其在旋转蒸发仪中在真空下完全蒸发(浴温35℃，压力≥20mbar)，并将残余物在35℃和真空下干燥过夜直至恒定重量以产生呈无色固体的标题化合物。Mp.(DSC)：外推峰：220.9℃(通过放热分解实现熔化).1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.38-7.41(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.27-7.30(m,1H),4.28-4.50(br,1H),4.19(dd,1H),4.11-4.1(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.87(dd,1H),3.83(t,1H),3.08-3.16(m,1H),2.85(ddd,1H),2.57(ddd,1H),1.76-1.84(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.53-1.58(m,1H),1.41-1.48(bs,9H),1.31-1.41(m,2H),1.21-1.31(m,2H).MS(EI):m/z＝377.24([M+H]+,100％).C21H32N2O4的EA:计算值：C66.99,H 8.57,N 7.44；实测值C 67.38,H 8.50,N 7.29。
实施例3
3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇二盐酸盐的合成
在12分钟内将3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(69.8g,29.6mmol,1.0当量)于甲苯中的溶液在23–27℃下用水(30.1g)和HCl(37％,7.22g,73.3mmol,2.5当量)的混合物处理，并搅拌10分钟。将所得的双相混合物在30分钟内加热至50℃，并在50℃下持续搅拌4小时。在完全转化后，将混合物冷却至室温并使各相分离。将水相用甲苯(36mL)洗涤，并使各相分离，从而产生44.2g淡黄色产物水溶液。HPLC纯度：96.3％-面积。
为了分析的目的，将产物溶液在旋转蒸发仪(浴温45℃)中完全浓缩。将黄色油状残余物溶解在MeOH(190mL)中，并在旋转蒸发仪中和真空下再次完全浓缩。将残余物溶于最少的MeOH/乙酸乙酯1:1(v/v)混合物中，并通过快速色谱经二氧化硅凝胶(150g)使用MeOH/乙酸乙酯1:1(v/v)的混合物作为洗脱液纯化。取出400mL初馏物并弃去，将随后的级分(1.5L)合并并且在旋转蒸发仪中在真空下完全浓缩(浴温40℃，压力≥20mbar)，从而产生溶解于MeOH(20mL)中的淡黄色油状物。在室温下将油滴加至乙酸乙酯(80mL)中，因此产物沉淀。过滤固体并用乙酸乙酯(30mL)冲洗。在30℃下真空干燥过夜直至恒定重量，产生呈无色固体的标题化合物(22.0g)。Mp.(DSC)：T起始114.2℃，外推峰：123.4℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.50–9.64(br,1H),8.91–9.03(br,1H),7.78(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.41-7.52(m,3H),6.03(bs,1H),4.56-4.67(m,1H),4.45(dd,1H),4.25-4.33(m,2H),4.23(dd,1H),4.18(dd,1H),3.95-4.05(m,1H),3.83(dd,1H),3.45-3.54(m,1H),3.26-3.40(m,1H),1.67-1.86(m,4H),1.55-1.65(m,1H),1.37-1.51(m,1H).MS(EI):m/z＝277(游离碱的[M+H]+，100％)。C16H26N2O2Cl2的EA，针对水(9.2％-w/w)和HCl(2.1当量替换2.0当量)修正：计算值：C 49.44,H7.80,N 7.21,O 16.40,Cl 19.15；实测值C 48.76,H 7.48,N 7.36,O16.44,Cl 19.11。
实施例4
{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮
2,3,4-三氟-苯甲酰氯:
将2,3,4-三氟苯甲酸(100g,568mmol,1.0当量)悬浮在甲苯(1000mL)中，并用吡啶(0.254mL,3.15mmol,0.0055当量)处理。将所得混悬液加热至60至70℃，因此混合物变为透明的淡黄色溶液。在该温度下，在156分钟内缓慢添加乙二酰氯(94.4g,729mmol,1.3当量)。在完全添加之后，将混合物持续搅拌10分钟直至完成。通过真空蒸馏部分去除甲苯(360mL)(夹套温度：60至70℃，压力：200至100mbar)。将溶液冷却至室温，从而产生636g淡黄色和稍微浑浊的溶液，其可贮藏在N2气氛下并不经任何进一步处理而用于随后的步骤中。HPLC纯度：99.2％-面积。
{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮：
将3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-醇二盐酸盐(43.5g)的水溶液用EtOH(24mL)处理并在室温下搅拌10分钟。在14分钟内，在10至20℃的批料温度下向该混合物添加磷酸三钾(28.8g,136mmol,4.7当量)在261mL水中的溶液，并将混合物在15℃(pH 11.9)下搅拌15分钟。在32分钟内在10至20℃的批料温度下经由滴液漏斗向该溶液添加34g上述的2,3,4-三氟-苯甲酰氯溶液(34.0g,29.8mmol,1.0当量)同时剧烈搅拌。将滴液漏斗用甲苯(1.2ml)冲洗，并将双相混合物在室温下搅拌60分钟。使各层分离，并弃去水相。将有机相用碳酸钠(3.36g,31.5mmol,1.09当量)于水(42g)中的溶液洗涤，并在室温下搅拌30分钟。使各层分离，并将有机相用氯化钠水溶液(30g,10％-w/w)洗涤。在旋转蒸发仪(浴温50℃，压力<200mbar)中，将有机相浓缩为大约30％的体积。将残余物溶于EtOH(23mL)中，并在40至50℃下搅拌5分钟。在将溶液在旋转蒸发仪(浴温50℃，压力小于200mbar，17ml馏出物)中浓缩，从而产生极粘稠的油状物。将残余物再溶于EtOH(23mL)中，并搅拌10分钟且再用EtOH(12mL)进一步稀释以达到目标体积(53mL,46.06g)。HPLC纯度：85.0％-面积。
为了分析的目的，过滤产物溶液(90mL)并将过滤器残余物用EtOH(15ml)洗涤。在旋转蒸发仪(浴温40℃，压力<150mbar)中，溶液完全浓缩，并将残余物溶于MTBE(40mL)中，随后再次完全浓缩，然后溶于乙酸乙酯(29mL)和庚烷(40mL)的混合物中，然后完全浓缩，然后再次溶于MTBE(20mL)和庚烷(50mL)的混合物中并再次完全浓缩，最终产生泡沫状固体(32.5g)。将固体残余物(32.0g)溶于乙酸乙酯(20mL)中，并通过快速色谱经二氧化硅凝胶(150g)使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化。在200mL的初馏物之后，将6种级分(800mL)合并并在旋转蒸发仪(浴温:40℃，压力≥20mbar)中完全浓缩，从而产生28.0g浅黄色油状物。在室温下，将油状残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，用庚烷(150mL)稀释并再在旋转蒸发仪中完全浓缩，然后将残余物溶于MTBE(20mL)中并再次在旋转蒸发仪中完全去除溶剂，从而产生橡胶状泡沫。将该泡沫溶于甲苯(30mL，室温)中，并经20分钟定量给料通过滴液漏斗在室温下滴加至庚烷(400mL)，因此产物开始沉淀。将滴液漏斗用甲苯(4mL)冲洗，并将混悬液在室温下持续搅拌1小时。过滤掉固体，并将反应器和滤饼用滤液、随后用庚烷(15mL)冲洗两次。在35℃下真空干燥直至重量恒定产生了17.88g无色固体。HPLC纯度：97.0％-面积，残余溶剂：甲苯(1.2％-w/w)和庚烷(2.3％-w/w)。Mp(直观的)：T起始：55–73℃(通过放热分解实现熔化)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃):δ7.41–7.47(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.12-7.19(m,1H),5.21(bs,1H),4.35(bd,1H),4.22(bs,1H),4.05(dd,1H),3.91-4.01(m,1H),3.74-3.90(m,4H),3.01(dd,1H),2.75-2.84(m,1H),2.49-2.59(m,1H),1.68–1.81(m,1H),1.51-1.65(m,1H),1.23-1.50(m,3H),1.09-1.22(m,1H).MS(EI):m/z＝435([M+H]+,100％)。C23H25F3N2O3的EA，针对残余甲苯(1.2％-w/w)和庚烷(2.3％-w/w)修正：计算值：C64.38,H 6.07,F 12.66,N 6.22；实测值C 64.01,H 6.04,F 12.63,N 6.35。
实施例5
((S)-3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-基)-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮盐酸盐的合成
将185mL玻璃高压釜在氩气下装入Pd/C(3.37g,1.3mmol,0.04当量,60.2％ww水,10％ww钯碳)、水(0.22g)和{3-羟基-3-[(S)-1-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮于EtOH(53mL,46g,29mmol,1.0当量)中的溶液。将混合物用EtOH(13mL)、乙酸(4.15mL,72mmol,2.5当量)及盐酸水溶液(2.5ml,37％-w/w,30mmol,1.0当量)处理。高压釜被认为是惰性的，用2bar的H2加压，并且所述反应在2bar的H2压力下于25℃下运行12小时。从高压釜释放压力，并将混悬液用MeOH(25mL)处理，并持续搅拌30分钟并在氩气保护下经滤纸过滤。将高压釜和滤器残余物用MeOH(4mL)冲洗。将合并的滤液减压蒸发至初始体积的大约20–30％。将残余物用异丙醇(38.5mL)在30至35℃下处理，搅拌1小时，冷却至20至25℃，并用水(0.58g)和盐酸水溶液(2.5mL,37％-ww,30mmol,1.0当量)处理。将所得混悬液在25至35℃下真空浓缩直至达到大约22mL的体积，并在25至35℃下添加MTBE(31mL)。将最终混悬液冷却至5至10℃，搅拌1小时，然后过滤。将滤饼用冷MTBE(12mL)冲洗并在35℃下真空干燥直至重量恒定，以产生呈无色固体的标题化合物(5.08g)。HPLC纯度：99.6％-面积。Mp.(DSC)：T起始：246.3℃，外推峰：248.8℃(通过放热分解实现熔化)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃):δ8.59(bs,2H),7.14-7.48(m,2H),6.54(bs,1H),4.39(dd,1H),4.23(dd,1H),3.85-3.97(m,2H),3.27–3.35(m,1H),3.20-3.27(m,1H),2.80–2.95(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.64-1.78(m,2H),1.40-1.64(m,2H).MS(EI):m/z＝315(游离碱的[M+H]+，100％).C15H17F3N2O2x HCl的EA:计算值：C51.36,H 5.17,N 7.99,F16.25；实测值C 51.19,H 4.89,N 7.91,F16.06。
实施例6
[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基]-((S)-3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮的合成
向((S)-3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-基)-(2,3,4-三氟-苯基)-甲酮盐酸盐(15.0g,42.8mmol,1.0当量)和2-氟-4-碘-苯胺(11.1g,47mmol,1.1当量)于THF(90ml)的溶液，LiHMDS于THF(149g,20.7％w/w,184mmol,4.3当量)的溶液，在88分钟内在20至30℃下定量给料。继续搅拌2小时。在完全转化之后，将混合物在25分钟内定量给料至硫酸(12.0g,96％-w/w,118mmol,2.75当量)于水(75mL)中的混合物中，并持续搅拌1小时。使各层分离，并将有机相用水(60mL)和甲苯(96mL)的混合物洗涤。将有机相真空浓缩至大约150mL的体积。添加甲苯(250mL)并通过在55℃夹套温度和84mbar的压力下蒸馏去除残余THF，同时通过持续定量给料甲苯(400mL)保持批料体积恒定，从而导致产物缓慢沉淀。然后在2小时内将批料温度降低至10℃，并将混悬液在10℃下保持搅拌过夜。滤掉产物，并将滤饼用冷甲苯(150mL)冲洗。在35℃下真空干燥过夜直至重量恒定，产生了呈无色产物的标题化合物(20.66g)。HPLC纯度：99.7％-面积。M.p(DSC)：T起始：166.7℃，外推峰：168.2℃(91.5J/g)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.28-8.48(br,1H),7.39(dd,1H),7.32(ddd,1H),7.09-7.14(m,1H),6.75-6.86(br,1H),6.60(ddd,1H),4.10(d,2H),4.05–4.20(br,1H),3.93-4.04(br,1H),3.09(d,1H),2.70(d,1H),2.56-2.67(br,1H),1.68-1.87(m,1H),1.50-1.64(m,2H),1.25-1.38(m,2H),1.07-1.24(m,1H).MS(EI):m/z＝532([M+H]+,100％)。C21H21F3IN2O3的EA：计算值：C 47.47,H 3.98,N 7.91,F 10.73；实测值C 47.68,H 4.00,N 7.66,F 10.80。
其它实施方案
为了清楚和理解起见，前述公开内容已被通过说明和实施例的方式详细描述。已经参考各种特定和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解，可进行许多改变和修改而同时保留在本发明的精神和范围内。本领域的技术人员应显而易见所述改变和修饰可随附的权利要求书的范围内实践。因此，应理解以上描述意为说明性而非限制性的。
因此，本发明的范围不应该参考以上描述来确定，反而应该参考以下随附权利要求书连同此类权利要求书所授权的等同物的完整范围确定。

Claims (33)

1.一种制备式I的化合物的方法：
其中：
A是被选自R6、R7、R8和R9的一个、两个、三个或四个基团任选取代的亚芳基或杂亚芳基，R6、R7、R8和R9的每一个独立选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基；
X是烷基、卤素、卤代(C1-C8)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C8)烷基或卤代(C1-C8)烷基；
R5是氢、卤素或(C1-C8)烷基；
所述方法包括：
使其中X和R5如上所定义的式IIa-1的化合物与其中R10是F、Br、Cl、I或-OSO2-CF3且R11是H的式II-1的化合物接触以提供式I的化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中式IIa-1的化合物中的X和R5各自独立为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中X是F且R5是I。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式II-1的化合物是式II-2的化合物：
其中R11是H且环A被选自的R6、R7、R8和R9的一个、两个、三个或四个基团任选地取代，R6、R7、R8和R9的每一个独立选自卤素、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述式II-2的化合物中的环A是苯基或吡啶基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式II-2的化合物是式II-3的化合物：
其中R12a和R12b各自独立为F、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式II-3的化合物中的R10是F、Cl、Br或I。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式II-3的化合物中的R10是F并且R12a和R12b各自独立为F、Cl、(C1-C8)烷基或(C1-C6)烷氧基。
9.一种制备式I’的化合物的方法，其包括使式IIa的化合物与式II的化合物接触：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述接触在强碱的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述强碱选自由丁基锂、叔丁基锂、单和双取代的烷基胺和芳族胺及甲硅烷基烷基胺和甲硅烷基芳族胺的锂盐、钠盐和钾盐组成的组。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中所述强碱选自由二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、二乙胺和二甲胺的锂盐、钠盐和钾盐组成的组。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述强碱选自由二异丙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、二乙胺和二甲胺的锂盐组成的组。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述强碱选自由二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二乙基氨基锂组成的组。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述强碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中反应是在为四氢呋喃的溶剂的存在下进行的。
17.一种制备式II的化合物的方法，其包括使式III的化合物去保护：
18.根据权利要求17所述的方法，其中去保护包括使用H2在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下氢化或者用氯甲酸氯乙酯在MeCN或Na/NH3的存在下处理。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂选自由以下组成的组：雷尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd(OAc)2、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt/C和于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)或其混合物，所述于聚脲基质中微胶囊化的钯(0)作为大小约为2nm的钯纳米颗粒于水中的45％混合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述氢化在HCl和乙酸的存在下发生。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述非均相过渡金属氢化催化剂是Pd/C。
22.一种制备式III的化合物的方法，其包括使式IVa的化合物与式IV的化合物在无机碱的存在下接触：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述无机碱是碱或碱土金属氢氧化物、磷酸盐或碳酸盐。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述无机碱选自由LiOH、NaOH、KOH、CsOH、NH4OH、RbOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和K3PO4组成的组。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述无机碱是K3PO4、K2CO3或KOH。
26.一种制备所述式III的化合物的方法，其包括：
1)使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物：
2)用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物：
3)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物：
和
4)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
27.一种制备所述式II的化合物的方法，其包括：
1)使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物：
2)用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物：
3)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物：
4)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
和
5)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
28.一种制备所述式I’的化合物的方法，其包括：
1)使式VII的化合物与式VIIa的化合物反应以提供式VI的化合物：
2)用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物：
3)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物：
4)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
5)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
和
6)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物：
29.一种制备所述式I’的化合物的方法，其包括：
a)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
和
b)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物：
30.一种制备所述式I’的化合物的方法，其包括：
a)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
b)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
和
c)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物：
31.一种制备所述式I’的化合物的方法，其包括：
a)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物：
b)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
c)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
和
d)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物：
32.一种制备所述式I’的化合物的方法，其包括：
a)用选自由硼氢化物组成的组的还原剂还原式VI的化合物以提供式V的化合物：
b)使式V的化合物的氮杂环丁基环去保护以提供式IV的化合物：
c)使式IV的化合物与式IVa的化合物反应以提供式III的化合物：
d)使式III的化合物氢化以提供式II的化合物：
和
e)使式II的化合物与式IIa的化合物反应以提供式I’的化合物：
33.一种式III的化合物：
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