JP6300042B2 - 癌の処置に使用するための化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は2012年10月12日出願の、米国特許出願第61/713104号に優先権を主張する。前述の出願の全ての内容は、参照により本明細書に引用したものとする。
Xは、アルキル、ハロ、ハロ(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C6)アルコキシであり;
R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素、(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C8)アルキルであり;
R5は、水素、ハロ、又は(C1−C8)アルキルであり;
式Iの化合物を提供するために、式IIa−1の化合物を式II−1の化合物と接触させることを含み;
ここにX及びR5は、上記で定義した通りであり、及びR10は、F、Br、 Cl、又は−OSO2−CF3であり、及びR11は、H又は保護基である。
一つの態様において、本発明は、式IIa−1を式II−1の化合物と接触することを含む、式Iの化合物を製造方法を提供し、ここで、X及びR5は、上記で定義した通りであり、そして、R10は、F、Cl、Br、I、又は−OSO2−CF3であり、その他の変数は事前に定義した通りである。
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を、既に記載した通り式VIIaの化合物と反応させる;
2)式Vの化合物を提供するために、式VIの化合物を、既に記載した還元剤で還元させる;
ことを含む式Vの化合物の製造方法を提供する。
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を既に記載した式VIIaの化合物と反応させる;
3)式IVの化合物を提供するために、既に記載した通り、式Vの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう。
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を既に記載した通り式VIIaの化合物と反応させる;
及び、
4)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を既に記載した通り式IVaの化合物と反応させる。
1)式VIIの化合物を既に記載した通り式VIIaの化合物と反応させる;
5)式IIの化合物を提供するために、既に記載した通り式IIIの化合物の水素化をおこなう。
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を既に記載した通り式VIIaの化合物と反応させる;
6)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を既に記載した通り式IIa化合物と反応させる。
(a)式IIの化合物を提供するために、既に記載した通り式IIIの化合物の水素化をおこなう;
(b)式Iの化合物を提供するために、式IIの化合物を既に記載した通り式IIaの化合物と反応させる。
(a)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を既に記載した通り式IVaの化合物と反応させる;
(c)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を既に記載した通り式IIaの化合物と反応させる。
(a)式IVの化合物を提供するために、既に記載した通り式Vの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう;
(d)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を既に記載した通り式IIaの化合物と反応させる。
(a)式VIの化合物を既に記載した通り還元剤と反応させる;
(e)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を既に記載した通り式IIaの化合物と反応させる。
本発明は、また、以下の追加の実施態様を含む。
Aは、R6、R7、R8、及びR9から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で、場合により置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、独立して、水素、ハロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから選択され;
Xは、アルキル。ハロ、ハロ(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C6)アルコキシであり;
R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素、(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C8)アルキルであり;
R5は、水素、ハロ、又は(C1−C8)アルキルであり;
式II−1の化合物を、X及びR5が上記で定義した通りである式IIa−1の化合物と接触させることを含み、ここに、式Iの化合物を提供するために、強塩基の存在下で、R10は、F、Br、Cl、又は−OSO2−CF3であり、及びR11は、H又は保護基である。
6)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を式IIaの化合物と反応させる。
本発明の化合物は、以下に記載する合成手法で作ることができる。これらの化合物製造時に使用する出発物質及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical社(Milwaukee,Wis.)、又はBachem社(Torrance, Calif.)など、市場供給者から入手可能であり、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1−40(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)などの参考文献に説明されている当業者に公知の以下の方法で製造される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成可能な幾つかの方法を単に例示するのみであり、そしてこれらのスキームに対する様々な改変は実施可能であり、そして、この開示を参照する当業者に示唆される。出発物質及び反応中間体は、希望すれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むがそれに限定されない従来技術を用いて、単離し、精製してもよい。そのような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価し得る。
スキーム1
HPLC純度:91.9%面積。Mp(DSC):外挿ピーク:151.80℃。1H−NMR(600MHz,CDCl3):δ7.30−7.50(m,5H),4.17−4.27(m,3H),3.94−4.01(m,2H),4.11−4.1(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.87(dd,1H),3.76(dd,1H),3.54−3.70(br,1H),2.85−3.03(br,1H),2.18−2.25(m,1H),2.12(br,1H),1.97−2.04(m,1H),1.85−1.94(m,1H),1.61−1.79(m,3H),1.41(s,9H)。MS(EI):m/z=400.48([M+H]+,100%)。
MP(DSC)外挿ピーク:220.9℃(発熱分解を伴う溶融)。1H−NMR(600MHz,CDCl3):δ7.38−7.41(m,2H),7.34−7.38(m,2H),7.27−7.30(m,1H),4.28−4.50(br,1H),4.19(dd,1H),4.11−4.1(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.87(dd,1H),3.83(t,1H),3.08−3.16(m,1H),2.85(ddd,1H),2.57(ddd,1H),1.76−1.84(m,1H),1.68−1.75(m,1H),1.53−1.58(m,1H),1.41−1.48(bs,9H),1.31−1.41(m,2H),1.21−1.31(m,2H)。MS(EI):m/z=377.24([M+H]+,100%)。C21H32N2O4の元素分析:計算値:C66.99,H8.57,N7.44;実測値:C67.38,H8.50,N7.29。
Mp(DSC):T(開始):114.2℃:外挿ピーク:123.4℃。1HNMR(600MHz,DMSO−d6):δ9.50−9.64(br,1H),8.91−9.03(br,1H),7.78(s,1H),7.62−7.56(m,2H),7.41−7.52(m,3H),6.03(bs,1H),4.56−4.67(m,1H),4.45(dd,1H),4.25−4.33(m,2H),4.23(dd,1H),4.18(dd,1H),3.95−4.05(m,1H),3.83(dd,1H),3.45−3.54(m,1H),3.26−3.40(m,1H),1.67−1.86(m,4H),1.55−1.65(m,1H),1.37−1.51(m,1H)。MS(EI):m/z=277([M+H]+:自由塩基:100%)。C16H26N2O2Cl2の元素分析、水(9.2%−重量比)及びHCl(2.0eq.の代わりに、2.1eq.)に対する補正:計算値:C49.44,H7.80,N7.21,O16.40,Cl19.15;実測値:C48.76,H7.48,N7.36,O16.44,Cl19.11。
2,3,4−トリフルオロ安息香酸(100g、568mmol、1.0eq.)をトルエン(1000mL)中に懸濁させ、そしてピリジン(0.254mL、3.15mmol、0.0055eq.)で処理した。生成した懸濁液を60〜70℃に加熱し、それで混合物は透明黄色溶液になった。この温度でオキサリルクロリド(94.4g、729mmol,1.3eq.)を156分かけて徐々に加えた。添加を完了した後、混合物が一様になるまで、10分間撹拌を継続した。トルエン(360mL)を真空下での(ジャケット温度:60〜70℃;圧力:200〜100ミリバール)蒸留で部分的に除去した。溶液を室温まで冷却し、黄色の若干濁った溶液(636g)を得たが、それはN2雰囲気下で保存し、そして更なる処理をせずに、後続の段階で使用した。HPLC純度:99.2%面積;
3−[(S)−1−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−2−イル]−アゼチジン−3−オール・二塩酸塩(43.5g)の水溶液をEtOH(24mL)で処理し、室温で10分間撹拌した。この混合物に、リン酸トリカリウム(28.8g、136mmol、4.7eq.)の水溶液(261mL)を、バス温10〜20℃、14分以内で加え、そして混合物(pH11.9)を15℃で、15分間撹拌した。この溶液に、上記で記載した、2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド溶液(34.0g、29.8mmol、1.0 eq.)をバス温10〜20℃で32分間に亘って滴下漏斗を経由して加え、その間激しく撹拌した。滴下漏斗をトルエン(1.2ml)で濯ぎ、二相の混合物を室温で60分間撹拌した。層を分離させ、水相を廃棄した。有機相を炭酸ナトリウム(3.36g、31.5mmol、1.09eq.)の水溶液(42g)で洗浄し、室温で30分間撹拌した。層を分離させ、有機相を塩化ナトリウム水溶液(30g,10重量%)で洗浄した。ロータリエバポレータ(バス温:50℃;圧力<200ミリバール)内で、有機相を約30%の体積に濃縮した。残渣をEtOH(23mL)に取り込み、40〜50℃、5分間撹拌した。溶液を再度ロータリエバポレータ(バス温:50℃;圧力:200ミリバール未満;蒸留液:17ml)で濃縮し、非常に粘性のある油を得た。残渣を再度EtOH(23mL)に取り込み、そして10分間撹拌し、目標体積(53mL、46.06g)に到達するまで、EtOH(12mL)で再度希釈した。 HPLC純度:85.0%面積。
前述の開示は、明瞭さと理解を目的に、例示と実施例により、かなり詳細に記載した。発明は様々な具体的及び好ましい実施態様及び技術を参照して記載した。しかし、多くの変更及び改変は、本発明の精神及び範囲内にとどまりながら、実施できることを理解すべきであろう。変化及び改変は添付の特許請求範囲内で実施できることは当業者にとっては明白であろう。しかし、上記の記載は例示を意図し、限界を示すものではないことも理解すべきであろう。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iの化合物の製造方法であって:
式中:
Aは、場合により、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、水素、ハロ、(C 1 −C 8 )アルキル、ハロ(C 1 −C 8 )アルキル、ヒドロキシ、 (C 1 −C 6 )アルコキシ、及びハロ(C 1 −C 6 )アルコキシから独立して選択され;
Xは、アルキル、ハロ、ハロ(C 1 −C 8 )アルキル、又はハロ(C 1 −C 6 )アルコキシであり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、互いに独立して、水素、(C 1 −C 8 )アルキル、又はハロ(C 1 −C 8 )アルキルであり;
R 5 は、水素、ハロ、又は(C 1 −C 8 )アルキルであり;
式Iの化合物を提供するために、式II−1の化合物を、X及びR 5 が上記で定義した通りである式II a −1の化合物と接触させることを含み;
ここに、R 10 は、F、Br、Cl、又は−OSO 2 −CF 3 であり、及びR 11 は、H又は保護基である;
前記化合物の製造方法。
(項2)
式II a −1の化合物におけるX及びR 5 は、互いに独立して、F、Cl、Br、又はIである、前記請求項1の方法。
(項3)
XがFであり、及びR 5 がIである、前記請求項1又は2のいずれか一つの方法。
(項4)
式II−1の化合物は、式II−2の化合物であり:
式中、R 11 は、H又は保護基であり、及び環Aは、場合により、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で置換され、各々は、ハロ、(C 1 −C 8 )アルキル、ハロ(C 1 −C 8 )アルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、及びハロ(C 1 −C 6 )アルコキシから独立して選択される、前記請求項1〜3のいずれか1項の方法。
(項5)
式II−2の化合物における環Aが、フェニル又はピリジルである、前記請求項1〜4のいずれか1項の方法。
(項6)
式II−1の化合物が式II−3の化合物であり:
式中、R 11 は、既に定義した通りであり、並びに、R 10 は、F、Cl、Br、I、又はOSO 2 CF 3 であり、並びに、R 12a 及びR 12b は、互いに独立して、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、前記請求項1〜5のいずれか1項の方法。
(項7)
式II−3の化合物におけるR 10 が、F、Cl、Br、又はIであり、並びに、R 12a 及びR 12b は、互いに独立して、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、前記請求項6の方法。
(項8)
式II−3の化合物におけるR 10 が、Fであり、並びにR 12a 及びR 12b は、互いに独立して、F、Cl、アルキル、又はアルコキシである、前記請求項1〜6のいずれか1項の方法。
(項9)
式II a の化合物を式IIの化合物と接触することを含む、式I’の化合物の製造方法。
(項10)
強塩基を更に含む、前記請求項9の方法。
(項11)
強塩基が、ブチルリチウム、t−ブチルリチウム;モノ若しくはビス置換のアルキル又は芳香族アミン、及びシリルアルキル若しくはシリル芳香族アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項10の方法。
(項12)
強塩基は、ジイソプロピルアミン、ビス(トリメチルシリル)アミン、ジエチルアミン、及びジメチルアミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項10又は11のいずれか1項の方法。
(項13)
強塩基が、好ましくは、ビス(トリメチルシリル)アミンのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩から成るグループから選択される、前記請求項10〜12のいずれか1項の方法。
(項14)
強塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はリチウムジエチルアミドから成るグループから選択される、前記請求項10〜13のいずれか1項の方法。
(項15)
強塩基が、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、前記請求項10〜14のいずれか1項の方法。
(項16)
反応がテトラヒドロフランである溶媒の存在下で実施される、前記請求項10〜15のいずれか1項の方法。
(項17)
式IIIの化合物の脱保護化を含む、式IIの化合物の製造方法。
(項18)
脱保護化が不均一遷移金属水素化触媒の存在下でH 2 を使用する水素化、又はMeCN若しくはNa/NH 3 の存在下でクロロギ酸クロロエチルによる処理を含む、前記請求項17の方法。
(項19)
不均一遷移金属水素化触媒が、ラニー触媒、Pd/C、Pd(OH) 2 /C、Pd(OAc) 2 、Au/TiO 2 、Rh/C、Ru/Al 2 O 3 、Ir/CaCO 3 、Pt/C、及び0.4mmol/gのPd(0)(乾燥基準で)を含む、水中で約2nmサイズのパラジウムナノ粒子を45%含む混合物として、ポリ尿素マトリックスでミクロカプセル化したパラジウム(0)(NP−Pd(0);Encat(登録商標)30)、ここで単位重量が水の重量を含み、又はその混合物から成るグループから選択される、前記請求項18の方法。
(項20)
HCl及び酢酸の存在下での、前記請求項18の方法。
(項21)
不均一遷移金属水素化触媒がPd/Cである、前記請求項17〜20の方法。
(項22)
式IV a の化合物を式IVの化合物と接触させることを含む、式IIIの化合物の製造方法。
(項23)
無機塩基の存在下での前記請求項22の方法。
(項24)
無機塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸塩又は炭酸塩である、前記請求項22の方法。
(項25)
無機塩基が、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、NH 4 OH、RbOH、Mg(OH) 2 、Ca(OH) 2 、Ba(OH) 2 、Li 2 CO 3 、Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 、Cs 2 CO 3 、(NH 4 ) 2 CO 3 、及びK 3 PO 4 から成るグループから選択される、前記請求項22〜24のいずれか1項の方法。
(項26)
無機塩基がK 3 PO 4 、K 2 CO 3 、又はKOHである、前記請求項22〜25のいずれか1項の方法。
(項27)
式Vの化合物の脱保護化を含み、ここでPGがアミノ保護基である、式IVの化合物の製造方法。
(項28)
保護基が、FMoc、CBz、又はBOC保護基である前記請求項27の方法。
(項29)
保護基がBOC保護基である、前記請求項26〜28のいずれか1項の方法。
(項30)
式VIの化合物を還元することを含む、ここでPGがアミノ保護基である、式Vの化合物の製造方法。
(項31)
還元剤存在下での、特に前記還元剤がボロヒドリドから成るグループから選択される、前記請求項30に記載の方法。
(項32)
塩基の存在下で式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させることを含み、PGがアミノ保護基である、式VIの化合物の製造方法。
(項33)
式Vの化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させる;
及び
2)式Vの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式VIの化合物を還元する;
ことを含む、前記式Vの化合物の製造方法。
(項34)
式IVの化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させる;
2)式Vの化合物を提供するため、式VIの化合物をボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で還元する;
及び
3)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する;
ことを含む、前記式IVの化合物の製造方法。
(項35)
式IIIの化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させる;
2)式Vの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式VIの化合物を還元する;
3)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する;
及び
4)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
ことを含む、前記式IIIの化合物の製造方法。
(項36)
式IIの化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させる;
2)式Vの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式VIの化合物を還元する;
3)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する;
4)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
及び
5)式IIの化合物を提供するために、式IIIの化合物の水素化をおこなう;
ことを含む、前記式IIの化合物の製造方法。
(項37)
式I’の化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VII a の化合物と反応させる;
2)式Vの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式VIの化合物を還元する;
3)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環の脱保護化する;
4)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
5)式IIの化合物を提供するために、式IIIの化合物の水素化をおこなう;
及び
6)式I’の化合物を提供するために、式IIを化合物を式II a の化合物と反応させ
る;
ことを含む、前記式I’の化合物の製造方法。
(項38)
式I’の化合物の製造方法であって:
a)式IIの化合物を提供するために、式IIIの化合物を水素化すること;
及び
b)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を式II a の化合物と反応させる;
ことを含む、前記式I’の化合物の製造方法。
(項39)
式I’の化合物の製造方法であって:
a)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
b)式IIの化合物を提供するために、式IIIの化合物の水素化をおこなう;
及び
c)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を式II a の化合物と反応させる:
ことを含む、前記式I’の化合物の製造方法。
(項40)
式I’の化合物の製造方法であって:
a)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環の脱保護化をおこなう;
b)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
c)式IIの化合物を提供するために、式IIIの化合物の水素化をおこなう;
及び
d)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を式II a の化合物と反応させる;
ことを含む、前記式I’の化合物の製造方法。
(項41)
式I’の化合物の製造方法であって:
a)式Vの化合物を提供するために、ボロヒドリドから成るグループから選択される還元剤で式VIの化合物を還元する;
b)式IVの化合物を提供するために、式Vの化合物のアゼチジニル環を脱保護化する;
c)式IIIの化合物を提供するために、式IVの化合物を式IV a の化合物と反応させる;
及び
e)式I’の化合物を提供するために、式IIの化合物を式II a の化合物と反応させる;
ことを含む、前記式I’の化合物の製造方法。
(項42)
である化合物。
(項43)
式Vの化合物であって:
PGがアミノ保護基である、前記請求項42の化合物。
(項44)
式VIの化合物であって:
PGがアミノ保護基である、前記請求項37の化合物。
(項45)
アミノ保護基が、BOCである前記請求項43又は44の化合物。
(項46)
式IV:
である化合物。
(項47)
式III:
である化合物。
(項48)
式II:
である化合物。
Claims (48)
- 式Iの化合物の製造方法であって:
Aは、場合により、R6、R7、R8、及びR9から選択される一つ、二つ、三つ、又は四つの基で置換されるアリーレン又はヘテロアリーレンであり、各々は、ハロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ、 (C1−C6)アルコキシ、及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立して選択され;
Xは、アルキル、ハロ、ハロ(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C6)アルコキシであり;
R1、R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素、(C1−C8)アルキル、又はハロ(C1−C8)アルキルであり;
R5は、水素、ハロ、又は(C1−C8)アルキルであり;
式Iの化合物を提供するために、式II−1の化合物を、X及びR5が上記で定義した通りである式IIa−1の化合物と接触させることを含み;
ここに、R10は、F、Br、Cl、I、又は−OSO2−CF3であり、及びR11は、H又は保護基である;
前記化合物の製造方法。
- 式IIa−1の化合物におけるX及びR5は、互いに独立して、F、Cl、Br、又はIである、前記請求項1の方法。
- XがFであり、及びR5がIである、前記請求項1又は2のいずれか一つの方法。
- 式II−2の化合物における環Aが、フェニル又はピリジルである、前記請求項4の方法。
- 式II−3の化合物におけるR10が、F、Cl、Br、又はIであり、並びに、R12a及びR12bは、互いに独立して、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである、前記請求項6の方法。
- 式II−3の化合物におけるR10が、Fであり、並びにR12a及びR12bは、互いに独立して、F、Cl、アルキル、又はアルコキシである、前記請求項6の方法。
- 強塩基を更に含む、前記請求項9の方法。
- 強塩基が、ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウム、若しくはカリウムモノ若しくはビス置換のアルキル又は芳香族アミド、及びリチウム、ナトリウム、若しくはカリウムアルキル若しくは芳香族シリルアミドから成るグループから選択される、前記請求項10の方法。
- 強塩基は、リチウム、ナトリウム、若しくはカリウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)アミド、ジエチルアミド、及びジメチルアミドから成るグループから選択される、前記請求項10又は11のいずれか1項の方法。
- 強塩基が、リチウム、ナトリウム、若しくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドから成るグループから選択される、前記請求項10〜12のいずれか1項の方法。
- 強塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はリチウムジエチルアミドから成るグループから選択される、前記請求項10〜13のいずれか1項の方法。
- 強塩基が、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、前記請求項14の方法。
- 反応がテトラヒドロフランである溶媒の存在下で実施される、前記請求項14の方法。
- 脱保護化が不均一遷移金属水素化触媒の存在下でH2を使用する水素化、又はMeCN若しくはNa/NH3の存在下でクロロギ酸クロロエチルによる処理を含む、前記請求項17の方法。
- 不均一遷移金属水素化触媒が、ラニー触媒、Pd/C触媒、Pd(OH)2/C触媒、Pd(OAc)2触媒、Au/TiO2触媒、Rh/C触媒、Ru/Al2O3触媒、Ir/CaCO3触媒、Pt/C触媒、及び0.4mmol/gのPd(0)(乾燥基準で)を含む、水中で約2nmサイズのパラジウムナノ粒子を45%含む混合物として、ポリ尿素マトリックスでミクロカプセル化したパラジウム(0)触媒(ここで単位重量が水の重量を含む)、又はその混合物から成るグループから選択される、前記請求項18の方法。
- HCl及び酢酸の存在下での、前記請求項18の方法。
- 不均一遷移金属水素化触媒がPd/Cである、前記請求項19〜20の方法。
- 無機塩基の存在下での前記請求項22の方法。
- 無機塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸塩又は炭酸塩である、前記請求項23の方法。
- 無機塩基が、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、NH4OH、RbOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、(NH4)2CO3、及びK3PO4から成るグループから選択される、前記請求項23の方法。
- 無機塩基がK3PO4、K2CO3、又はKOHである、前記請求項23〜25のいずれか1項の方法。
- アミノ保護基が、FMoc、CBz、又はBOC保護基である前記請求項27の方法。
- 保護基がBOC保護基である、前記請求項28の方法。
- 還元剤存在下での、前記還元剤がボロヒドリドから成るグループから選択される、前記請求項30に記載の方法。
- 式I’の化合物の製造方法であって:
1)式VIの化合物を提供するために、式VIIの化合物を式VIIaの化合物と反応させる;
6)式I’の化合物を提供するために、式IIを化合物を式IIaの化合物と反応させる;
- アミノ保護基が、BOCである前記請求項43又は44の化合物。
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US20040039208A1 (en) * | 2001-07-20 | 2004-02-26 | Chen Michael Huai Gu | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
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