CN104812756A - 多激酶通路抑制剂 - Google Patents

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CN104812756A CN201380060317.8A CN201380060317A CN104812756A CN 104812756 A CN104812756 A CN 104812756A CN 201380060317 A CN201380060317 A CN 201380060317A CN 104812756 A CN104812756 A CN 104812756A
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Abstract

对位于多信号通路上的激酶具有抑制活性的激酶抑制剂及其治疗用途。

Description

多激酶通路抑制剂
本申请要求于2012年9月26日提交的系列号61/706,684、于2013年1月28日提交的系列号61/757,331和于2013年3月14日提交的系列号61/785,992的优先权权益。每个这些申请均全部引入本文作为参考。
在本公开中引用的所有文献均全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及对位于多个信号通路中的激酶有抑制活性的激酶抑制剂及其治疗用途。
背景技术
癌症化学疗法最初依赖于具有广泛细胞毒性的药物。由于得到了有关癌症细胞生物学的更多的了解，研发了靶向疗法，其抑制了信号蛋白(通常是激酶)的活性，所述信号蛋白参与重要细胞功能的调节并在癌细胞中独特或过度表达。仅对特定的靶酶有活性的化合物是在研发这种药物中通常所寻求的，但是由于越来越多的激酶组(kinome)成为实验可得的，因此很显然，许多这些药物对额外的激酶也具有活性。有效性差异以及全身毒性通常可归咎于这些额外的抑制活性。此外，癌症通常会对这类靶向疗法产生抗性，并且是在相当短的时间内。因此，需要进一步且更有效的药物。
附图说明
图1.代表图，其通过流式细胞计数显示了DoHH2细胞的细胞周期分析。
图2.激酶组图，其显示了由实施例78评估的激酶抑制活性/氨基萘啶酮的选择性、化合物1抑制的那些激酶子集和达沙替尼抑制的那些激酶子集。达沙替尼数据摘自文献。
图3.化合物1治疗后，对PARP裂解的分析。
图4.化合物1对抑制PLCg2的磷酸化的剂量响应，其使用蛋白质印迹法。
图5.比较不同的示例性化合物对PLCg2的抑制。
图6.在未刺激的Ramos细胞以及用抗IgM抗体和增加剂量的化合物1刺激的Ramos细胞中的PLC-γ2的磷酸化。
图7A.比较不同的示例性化合物对SRC磷酸化的抑制。
图7B.通过流式细胞计数测定化合物1对SFK磷酸化的抑制。Ramos细胞用H2O2/抗-IgG/FaB刺激10分钟。在刺激之前，将化合物1在含5％FBS的RPMI培养基中培养2小时。将细胞在4℃的BD渗透/洗涤缓冲液中储存过夜后，将该细胞用FACS分析进行评估，其使用抗-pSRC抗体和FITC-缀合的山羊抗-兔二抗。
图8.比较不同的示例性化合物的pBTK抑制。凝胶图像上方的标签表示化合物编号、经刺激的(S)和未经刺激的(U)对照组。
图9.同时抑制BTK和SFK的氨基萘啶酮呈现出对培养基中的肿瘤细胞生长的相对控制。
图10.该图显示了通过各种治疗对肿瘤异种移植物生长的抑制。在两周的给药方案中，从第3天开始，以20mg/kg的浓度静脉内给药利妥昔单抗。
发明详述
本文所公开的实施方案提供了化合物，尤其是氨基萘啶酮，其可逆地抑制两种或多种激酶，该激酶位于两个或多个不完全独立但补充的信号通路中，所述信号通路参与细胞增殖和存活的调节。第一通路的抑制起因于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制(特别是在血液来源的细胞中)或是X染色体上的骨髓激酶(BMX)的抑制(特别是在上皮或内皮来源的细胞中)。第二通路(即SRC家族的激酶通路)的抑制起因于对一种或多种SRC家族的激酶(SFK)或其任意组合的抑制，所述SRC家族的激酶例如SRC、LYN或造血细胞激酶(HCK)。本文所公开的实施方案还包括使用所公开的化合物以抑制一种或多种位于一或两个通路中的靶激酶的方法，使用所公开的化合物以间接抑制位于一或两个通路中的一种或多种靶激酶下游的信号递质的激活、活性或产生的方法，使用所公开的化合物以抑制细胞的功能、增殖或存活的方法，其中一种或多种靶激酶在该细胞中被激活，以及使用所公开的化合物以治疗与细胞异常或不期望的功能、增殖或存活有关的疾病或障碍的方法，其中一种或多种靶激酶在该细胞中被激活。该疾病或障碍包括那些实质上的免疫或肿瘤疾病或障碍。其它实施方案包括合成所述化合物的方法、合成中间体的方法以及中间体本身。
细胞内信号包括一个复杂的蛋白质相互作用的网络。尽管通常以简化形式所呈现的内容涉及从细胞外或内源的刺激到最终的细胞响应的线性路径，但是事实上存在多个可能的分支点、会聚点和反馈回路。在正常生理学中，这可用作整合来自多重刺激的信号。许多病理学病症(包括各种癌症和免疫性疾病)与失调的信号传导相关。因此，即使是不存在具体的刺激，感受器或任意下游信号传导递质也可能会被异常激活，引起不恰当的细胞激活，导致不受抑制的细胞增殖或病理表现的功能。通过抑制该异常或不适当激活的信号传导蛋白的活性，已经有可能治疗所造成的病状。但是，在一些情况下导致用于正常生物反应的不同下游中间体激活的其它信号通路使得该治疗更加复杂。所述下游中间体包括磷脂酶C-γ(PLC-γ)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、促***素原激活蛋白(MAP)激酶、Grb2/SOS复合物(生长因子受体结合蛋白2与Ras-鸟嘌呤交换因子SOS复合)、FAK(粘着斑激酶)、AKT(蛋白激酶B)、STAT3(信号转导子和转录激活子3)和NF-κB(核因子激活B细胞κ轻链增强子)等等。如果第二通路已被激活，那么靶通路抑制剂的有效性将会降低或丧失。即使是最开始仅有单一信号通路被激活，其抑制作用可对另一通路提供选择性压力以使所述另一通路被激活并对第一通路的抑制剂产生抗性。因此，使用同时抑制多个相关靶点的药物是非常有利的。
主要一类信号传导蛋白是酪氨酸激酶。这些激酶磷酸化其底物中的重要的酪氨酸残基，所述底物自身可含有激酶或具有其它的酶活性，该活性受磷酸化程度调节。或者，激酶底物可通过磷酸化敏感结合(phosphorylation-sensitive binding)反过来调节它们的靶点。信号激酶自身还可具有可被磷酸化的重要酪氨酸残基。在普遍的***中，存在两种重要的酪氨酸残基。当这两种酪氨酸残基均未被磷酸化时，则该酶无活性，而当这两种酪氨酸残基均被磷酸化时，则该酶是充分激活的。当该酪氨酸残基中的一种被磷酸化时，该酶具有部分活性。所述部分活性可与BTK一样非常低或与SRC一样高。在其它情况下，可存在单一重要酪氨酸或多种重要酪氨酸。
信号通常是由结合事件引发的，该事件暴露那些无法通过的酪氨酸残基，使得第一激酶被激活。该结合事件还在导致各种信号通路成分的共区域化的激活过程中尤其重要。该结合事件的实例是通过SYK(脾酪氨酸激酶)结合BCR(B细胞受体)共受体分子CD79A和CD79B的ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活)基序以及通过BTK结合3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，导致质膜内表面附近的的构象变化和共区域化，因此通过SYK促进BTK的磷酸化。
特定激酶的可观察活性水平与分子和群体水平的磷酸化程度以及存在的激酶的量有关。因此，激酶激活或上调可反映磷酸化程度、表达水平或者二者的增加。同样地，下调可反映磷酸化程度、表达水平或者二者的降低。通路激活程度反映了所有通路成分的激活程度的净效应。
就此，多种抑制信号激酶的癌症药物已经上市且更多的药物正在研发。这些药物通常已开发，以抑制与待治疗疾病有关的单一靶激酶。事实上，许多这些药物抑制具有不同效果的多种激酶。这些额外的抑制活性可导致针对待治疗疾病的药物的有效性，也就是说，有效性可能不仅仅是由于对最初靶激酶的抑制；或该额外的活性可使该药物用于其它适应症；或所述额外的活性可导致不希望的副作用和毒性。在一些情况下，这些不同的效应可归因于相同的额外活性。在其它情况下，这些不同的效应可归因于不同的额外活性。同样地，在各个实施方案中，存在不仅仅抑制最初靶激酶的氨基萘啶酮，并因此存在抑制这些激酶相关方法以及治疗疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与所述其它抑制的激酶的激活或活性相关，无论该相关性是除一个或另外的最初靶激酶与特定疾病或障碍之间的相关性之外的相关性，还是替代一个或另外的最初靶激酶与特定疾病或障碍之间的相关性。通常，在该实施方案中，对其它激酶的活性水平(测定为IC50、EC50或Ki等)与对最初靶激酶类似，彼此在2倍、5倍或10倍以内。还在各个实施方案中，所述氨基萘啶酮对一、二或多个激酶缺乏显著活性，当给药至哺乳动物(例如人)时，其活性伴有不希望的副作用和毒性。
尽管该市售药物带来了控制各种肿瘤或消退各种肿瘤的成功，但是该靶向疗法的普遍经历是最终出现抗性。抗性的两种机理是已知的。对于第一个，该治疗选择了能够抵抗抑制的靶激酶突变体。对于另一个，所述治疗选择了细胞，其中网络中的另一激酶的表达/激活增加，因此产生补偿信号。补偿信号代替阻断或抑制信号，尤其是在促进细胞的激活、生成、增殖或存活中，且若没有该补偿信号，信号的阻断或抑制将导致降低水平的激活、生成、增殖或存活。其它激酶可位于网络的平行臂，从而提供抑制第一激酶所形成的阻块的旁路。或者，对于位于网络连续位置的激酶，如果是在上游，来自其它激酶的增加的信号可补偿降低的信号或者，如果在下游，可替换它。靶向多个位于信号网络中的策略选择性结点实质上降低了抗性的出现，由于其需要在第一种机制情况下同时选择两种突变或在第二种机制情况下还要抑制该补偿信号。
在激酶、酪氨酸激酶甚至非受体酪氨酸激酶中，存在许多可能的靶标的组合，它们的活性是已知的或疑似导致细胞功能或增殖的失调，并因此，它们的抑制可能在相关疾病或障碍的治疗中有效。但是，由于信号网络的复杂性，哪种靶标的组合实际上会引起提高的有效性并不是显而易见的。本文所公开的数据显示，在体外和在动物模型中，抑制一些非受体酪氨酸激酶(BTK和各种SRC家族的激酶)的化合物对肿瘤细胞系的增殖产生更强的抑制(参见实施例77、84和85)，因此表明了Tec激酶家族成员BTK(所述BTK经过PLC-γ作用于下游区)和SFK成员(一些SFK成员可参与到BTK通路中，但是也要经过PI3激酶作用于下游区)之间的协同和补偿机制。
一个SFK成员，SRC(已知的肿瘤生成的促成因素和SFK群A成员)涉及细胞增殖、迁移、粘附、入侵和血管生成。LYN(SFK群B成员，所述SFK群B的成员对造血细胞是特异的)是B细胞信号传导过程中的关键引发剂且参与调节免疫应答和确定细胞命运决定，包括细胞激活、凋亡和存活。LYN可以作用于信号网络的多个位点并且基于激活刺激物的性质，该激活可对细胞生长和存活具有刺激或抑制净效应。但是，在肿瘤细胞中，LYN激活与生长和存活有关。第三个SFK成员，HCK，涉及吞噬、粘附、迁移、溶酶体胞吐和肌动蛋白聚合。HCK显示了主要表达在骨髓单核细胞性细胞谱系中的受限的表达谱。HCK在免疫功能和癌症中起作用。HCK模拟白细胞的粘附依赖性引发并调节巨噬细胞的吞噬活性，从而增强固有免疫应答。此外，HCK介导宿主toll样受体4抵抗感染的功能。
当LYN、HCK和SRC被激活时，它们具有致癌潜能并可引起肿瘤形成。更重要的一点，这些激酶激活下游中间体，包括PI3K/AKT、RAC和STAT，构成网络的第二臂，导致类似于由BTK激活的那些生物反应的激活。因此，通过每次仅抑制这些通路中的一个来***或免疫性疾病可能不足以显著地改变生物反应和疾病病程。除了它们的激活之外，下游的BCR、BTK和SRC家族的激酶(例如HCK、LYN和SRC)显示出在肿瘤细胞中的增加的表达和/或激活。这些激酶在B细胞恶性肿瘤中的表达和/或基本激活与疾病进展有关并且还与抗药性有关，这再次表明，抑制该网络的双臂(即，一方面通过PLCγ、NF-AT和NFkB进行信号传导，而另一方面通过PI3K/AKT、RAC和STAT进行信号传导)将提供更加稳健的治疗。因此，实施方案包括化合物，其能够下调通过细胞内信号网络的PLC-γ和PI3激酶结点中的任一或两者的信号传导。在一些实施方案中，下调通过PLC-γ的信号传导包括抑制BTK。在另一实施方案中，下调通过PLC-γ的信号传导包括抑制BMX。在一些实施方案中，下调通过PLC-γ的信号传导包括抑制SFK。在这些实施方案的各个方面，所述SFK可包括SRC、LYN、HCK或其任意组合。在这些实施方案的各个方面，下调通过PLC-γ的信号传导包括抑制LYN。
BTK是细胞内酪氨酸激酶Tec家族成员且主要表达在B细胞谱系的淋巴细胞、肥大细胞、粒细胞、嗜碱粒细胞和单核细胞。BTK是B细胞受体(BCR)激活通路的关键节点，例如，因为其限制了由BCR传导的有丝***信号(Buggy,J.J,and Elias,L.Bruton tyrosine kinase(BTK)and its role in B-cellmalignancy Int Rev Immunol.31:119-32,2012)。B细胞表面的BCR连接通过Src家族成员酪氨酸激酶(例如，Lyn、Fyn)，导致BCR的ITAM基序的酪氨酸磷酸化。该磷酸化的ITAM补充和增强SYK和BTK的磷酸化，导致下游中间体(尤其是PLCγ、NF-AT和NF-κB)的激活及生物反应(包括增殖、抗-凋亡和免疫功能)。BTK还可通过下游各种受体(重要地包括上述FcγR、CXCR4、CXCR5)的激活来激活，无论是通过配体结合还是其它的方式。这部分信号网络可包括其它Tec激酶、SYK和各种SRC家族的激酶，包括SRC、LYN和HCK。这些激酶可串联地置于通路或网络的平行臂中并且事实上它们可作用于网络中的多个位置。
除了在BCR介导的信号传导中的作用，BTK还作用于其它受体通路，包括免疫球蛋白Fc受体信号，例如高亲和性IgE受体(FcεRI)、G蛋白偶联趋化因子受体CXCR4和CXCR5，以及整联蛋白α4β1(VLA-4)。BTK还与Toll样受体(TLR)家族成员(包括TLR8和TLR9)相互作用。因此，BTK调节固有免疫激活、炎性细胞因子产生、免疫球蛋白表达、B细胞运输、组织归巢、对细胞基底物的粘附以及嗜碱性粒细胞/肥大细胞的脱粒。一些机制还涉及SFK LYN。
BTK的细胞和分子作用模式说明了其在过敏、免疫和炎性疾病中的作用。例如，BTK激活在***性红斑狼疮(SLE)以及类风湿性关节炎(RA)患者和滑膜炎中起着负面的作用。BTK还调节免疫超敏反应，例如变应性鼻炎、皮炎、过敏性反应和被动皮肤过敏反应。最终，BTK介导通过细胞因子产生和免疫复合物形成所驱动的炎性反应的扩增。这些在免疫性疾病的不同阶段具有直接的含义。
BTK活性的基础水平提供维持细胞生存力的增强信号，而与通路的激活有关的高水平活性(例如当BCR参与的时候)维持细胞增殖。BTK还可被下游免疫球蛋白受体FcγR、选择蛋白和各种趋化因子受体，尤其是CXCR4和CXCR5激活。因此，BTK对如下起着关键作用：B细胞分化、增殖和功能(实例包括脱粒、迁移、归巢和免疫球蛋白及细胞因子的生成)；具体反应，其基于因素，例如细胞类型、分化阶段和可存在的其它信号传导。此外，BTK可在没有受体参与时被激活，例如其可被致癌激酶BCR/ABL(异常的融合蛋白标记物)激活或通过组成性激活而激活。该慢性信号传导已与各种肿瘤和免疫性疾病相关；因此，已将BTK认定为免疫性疾病干预的靶标及近来肿瘤的干预的靶标。
BTK涉及由B细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞介导的多个炎性过程。BTK在嗜中性粒细胞的激活和趋化因子刺激后或通过选择蛋白的募集中起着关键作用且其在有效的B细胞功能(包括细胞因子的分泌、整联蛋白介导的相互作用)中是必需的，所有B细胞功能均激活免疫应答且可在免疫性疾病(包括自身免疫和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、免疫超敏、特应性哮喘和其它过敏性疾病)中变得异常激活。因此抑制BTK的化合物可用于治疗这些疾病。
BTK参与恶性血液病的转化、增殖和抗药性，所述恶性血液病例如：
a.B细胞性白血病，例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)；
b.B细胞淋巴瘤，例如，霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括以下类似：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤-慢性淋巴细胞性白血病(SLL/CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大B细胞淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(akaMacroglobulinemia)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞性白血病(HCL)和伯基特淋巴瘤-伯基特白血病(BL)；
c.骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤(MM)和浆细胞瘤；和
d.肥大细胞恶性肿瘤，包括肥大细胞瘤和肥大细胞性白血病。
除了BTK在恶性血液病中的参与，BTK还与一些实体瘤(包括胰腺癌和结肠直肠癌)有关。
在许多血液性肿瘤中已经报道了对标准护理疗法的耐药性(其为应答缺乏或丧失)并且该耐药性可归因于各种机制，包括在肿瘤环境中被激活的补充通路。新的证据表明，BTK在肿瘤存活以及对靶向疗法的抗性中起着重要作用。具体地，已经在对多种靶向药物产生抗性的癌症中观察到了BTK的慢性激活，所述靶向药物包括：
e.伊马替尼，其抑制Abelson原癌基因产物(ABL)和断点簇区域基因产物(BCR)/ABL融合蛋白标记物、肥大细胞/干细胞生长因子受体(c-Kit)和血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。伊马替尼被批准用于治疗Ph+CML、c-Kit+胃肠道间质瘤(GIST)、Ph+ALL、与PDGFR基因重组有关的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的浸润性***性肥大细胞增多症(ASM)、嗜酸细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶(CHIC2等位基因缺失)或FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶阴性或未知的、无法切除的、复发的和/或转移的隆突性皮肤纤维肉瘤。
f.达沙替尼，其抑制BCR/ABL、SRC家族激酶(SRC、LCK、YES、FYN)、c-Kit、肝配蛋白受体(ephrin receptor)EPHA2和PDGFRβ。尽管在达沙替尼的处方信息中没有注明，但是其还抑制BTK且实际上抑制一大批的酪氨酸激酶。其被批准用于治疗Ph+CML和Ph+ALL。
g.硼替佐米，一种蛋白酶体抑制剂，其目前主要用于MM的治疗，虽然其机理尚不清楚。
h.利妥昔单抗和其它抗-CD20疗法，其主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤且可用于其它的B细胞恶性肿瘤。
此外，所述SFKs LYN和HCK通常与治疗抗性和CML恶化有关。HCK和LYN往往在对伊马替尼耐药的CML细胞中过表达，所述CML细胞缺乏BCR-ABL突变。仅抑制HCK或仅抑制LYN足以使CML细胞对伊马替尼或达沙替尼再敏感。因此抑制至少一种这些激酶的化合物可用于与伊马替尼或达沙替尼组合，来治疗所述抗药性的癌症。抑制HCK和/或LYN以及BCR-ABL的化合物可以类似的方式使用。
也许具有实验可用的BTK-抑制活性的首个化合物是LFM-A13，但是它相对上是非特异性的，其抑制一大批的激酶且具有的IC50约17μM，这并不适用于临床。靶向BTK的更近期的化合物目前正处于临床研发阶段：AVL-292(Avila Therapeutics)和PCI-32765(ibrutinib；Pharmacyclics)。这两种化合物均是BTK的不可逆(共价的)抑制剂(LFM-A13也是)，其抗BTK的活性比抗其它激酶(包括SFKs SRC、LYN和HCK)的活性高出多个数量级(Evans等人，ASH Annual Meeting Abstracts.2011；118:3485；Buggy&Elias,Int’l.Rev.Immunol.2012,31:119-132)。与此相反，本文所公开的实施方案涉及与BTK可逆地(非共价的)结合的化合物及其在***和免疫性疾病中的用途。在一些实施方案中，所述化合物具有抗一种或多种SFK的活性，其活性是在抗BTK活性的一个数量级以内的。在一个方面，活性可表示为IC50。在另一方面，活性可表示为Ki。在另一方面，活性可表示为EC50。在一些实施方案中，所述抗BTK或SRC或LYN或HCK或其任意组合的活性比抗一种或多种其它激酶，例如，但不限于ABL、BCR/ABL、c-Kit、PLK、JAK2、肝配蛋白受体EPHA2或PDGFRβ的活性高出一个数量级。
BMX，还称为ETK，是另一种Tec激酶，其可被本文所公开的氨基萘啶酮化合物抑制。BMX的表达与激活与血管发生、癌症干细胞的自我更新有关且其在多种癌症中被上调(参见例如Holopainen T等人，Deletion of theEndothelial Bmx Tyrosine Kinase Decreases Tumor Angiogenesis and Growth.Cancer Res.2012 Jul 15；72(14):3512-3521；Fujisawa Y,等人Ligand-independent activation of the arylhydrocarbon receptor by ETK(Bmx)tyrosine kinase helps MCF10AT1 breast cancer cells to survive in anapoptosis-inducing environment.Biol Chem.2011 Oct；392(10):897-908.Epub2011 Aug 24；Guryanova OA等人，Nonreceptor tyrosine kinase BMX maintainsself-renewal and tumorigenic potential of glioblastoma stem cells by activatingSTAT3.Cancer Cell.2011 Apr 12；19(4):498-511；Guo S等人，Tyrosine kinaseETK/BMX is up-regulated in bladder cancer and predicts poor prognosis inpatients with cystectomy.PLoS One.2011 Mar 7；6(3):e17778；Dai B等人，Compensatory upregulation of tyrosine kinase Etk/BMX in response to androgendeprivation promotes castration-resistant growth of prostate cancer cells.CancerRes.2010 Jul 1；70(13):5587-96.Epub 2010Jun 22；and Guo L等人，Non-receptor tyrosine kinase Etk is involved in the apoptosis of small cell lungcancer cells.Exp Mol Pathol.2010 Jun；88(3):401-6)。因此各个实施方案涉及包括在癌细胞、内皮细胞或其它中抑制BMX的方法；抑制血管发生、癌症相关或其它的方法；和抑制肿瘤生长和存活的方法。在各个方面的实施方案中，所述癌症可包括乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、***癌、小细胞肺癌或肝细胞癌。
通过抑制其它激酶可实现治疗效果，所述其它激酶包括SYK、ABL、BCR/ABL和c-Kit。SYK参与上述BTK的激活。对ABL或BCR/ABL的抑制用于治疗Ph+白血病。C-Kit已与肥大细胞性白血病和胃肠道间质瘤有关。正如SFK，其信号是通过PI3激酶节点传递的。因此，在一些实施方案中，氨基萘啶酮化合物除了对上述靶激酶之外，还将对一种或多种酪氨酸激酶具有相当大的抑制活性且可用于治疗涉及这些激酶的激活的疾病。
尽管改善的治疗效果可与抑制多种激酶有关，但是抑制一些激酶将导致不希望的副作用。该副作用可归咎于对导致或促成该治疗效果的激酶的抑制，也就是说，该副作用可归咎于上靶(on-target)效应。该副作用还可归咎于对一种或多种不会促成治疗效果的激酶的抑制，也就是说，该副作用可归咎于脱靶(off-target)效应。根据不希望的副作用的严重性以及所治疗的疾病或障碍的严重程度，就任一具体的适应症，所述副作用可能是耐受的或可能不是耐受的。但是，尽管有必要忍受由于上靶活性导致的副作用，通常还是需要降低或消除由于脱靶活性导致的副作用。因此，各个实施方案包括氨基萘啶酮化合物，其没有对一种或多种激酶的大幅抑制活性。该实施方案可排除对下列(非完全列举)任一、一些或全部激酶或任意激酶组合的抑制活性：除了靶激酶的酪氨酸激酶且例如Met、JAK3和ZAP-70；通常情况下的受体酪氨酸激酶；通常情况下的酪氨酸激酶样激酶且例如c-RAF和IRAK-3；通常情况下的丝氨酸-苏氨酸激酶且例如ASK1、MEK1、MKK6和PAK2；通常情况下的钙/钙调蛋白依赖的激酶且例如CaMKl、CHK1、MAPKAP-K2和Pim-1；通常情况下的CMGC(CDK、MAPK、GSK、CLK家族)激酶且例如CDK2/细胞周期蛋白A、CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1、CDK9/细胞周期蛋白T1、GSK3α、GSK3β、JNK1α1、JNK2α2、p38、MAPK1、SAPK2a和SAPk2b；通常情况下的酪蛋白激酶且例如CK1和CK1δ；通常情况下的AGC(PKA、PKG、PKC家族)激酶且例如PKCα、p70S6K和ROCK1；通常情况下的脂质/非典型激酶且例如mTOR、PI3激酶(p110α/p85α)和PI3激酶(p110β/p85α)；通常情况下的混杂激酶且例如Aurora-A、Aurora-B、IKKα、IKKβ和Plk1；和通常情况下的非酪氨酸激酶。在该实施方案的各个方面，没有大幅抑制活性对应的是IC50>5μM、>3μM、>2μM、>1μM、>0.5μM或是靶激酶的IC50的10倍、20倍、50倍或100倍。在该实施方案的其它各方面，没有大幅抑制活性对应的是EC50>10μM、>5μM、>3μM、>2μM或是靶激酶EC50的10倍、20倍、50倍或100倍。
本文所公开的氨基萘啶酮化合物的激酶选择性分布与其它已知的具有BTK或SFK抑制活性的化合物不同。不可逆的BTK抑制剂具有非常有限的特异性，因为变为共价修饰的残基未广泛分布于激酶组。已观察到了针对密切相关的激酶ITK的活性(参见例如US 2007-0293499 A1)。所述氨基萘啶酮是对ITK无显著活性的可逆抑制剂。靶向ABL或SFK的可逆抑制剂往往是多激酶抑制剂，其也具有针对BTK的抑制活性。尽管所述氨基萘啶酮确实抑制BTK和SFK且还抑制ABL，但总体集中在非受体蛋白酪氨酸激酶，而本领域的抑制剂，例如达沙替尼，具有更广泛的选择性，包括例如，CMGC激酶，例如p38和MAPK1(Lombardo,J.Med.Chem.2004；Haxtschel,LeukemiLymphoma,2008)。
定义
“氨基萘啶酮”–为了方便起见，本文所公开的激酶抑制剂简称为“氨基萘啶酮”或“氨基萘啶酮化合物”。复数形式应被解读为包含单数的可能性。
本文所用的“烷基”是直链或支链饱和脂肪烃。
“烯基”是直链或支链不饱和脂肪烃，其含有至少一个双键。
“炔基”是直链或支链不饱和脂肪烃，其含有至少一个叁键。
“烷氧基”是连接至氧原子的如上所定义的烷基。
“烷基氨基”是基团，其中R为如上所定义的烷基。
“烷基氨基烷基”是基团，其中R和R′是如上所定义的烷基且其中R和R′为相同或不同的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是基团，其中R为如上所定义的烷基，且X为如上所定义的烷氧基。
“烷基氨基烷基氨基”是基团，其中R和R′为如上所定义的烷基，且其中R和R′为相同或不同的烷基。
“烷氧基烷基氨基”是基团，其中R和R′为如上所定义的烷基且其中R和R′为相同或不同的烷基。
“烷氧基二烷基氨基”是基团，其中R、R′、R″和R″′为如上所定义的烷基且其中R、R′、R″和R″′独立地为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，烷氧基(C2-C3)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，烷氧基(C2-C3)(C1)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“烷基氨基二烷基氨基”是其中R、R′和R″为如上所定义的烷基且其中R、R′和R″独立地为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，烷基氨基(C2-C3)(C1)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“环烷基”为环状、饱和脂肪烃。
“二烷基氨基”是基团，其中R和R′为如上所定义的烷基且其中R和R′为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，(C2-C3)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基的碳原子数以两种命名进行限定，例如，(C2-C3)(C1)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是基团，其中X为如上所定义的烷氧基，R和R′为如上所定义的烷基，且其中R和R′为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，(C2-C3)二烷基氨基烷氧基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，(C2-C3)(C1)二烷基氨基烷氧基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“二烷基氨基烷基”是基团，其中R、R′和R″为如上所定义的烷基，且其中R、R′和R″独立地为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，(C2-C3)二烷基氨基烷基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，(C2-C3)(C1)二烷基氨基烷基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“二烷基氨基烷基氨基”为基团，其中R、R′、R″和R″′为如上所定义的烷基且其中R、R′、R″和R″′独立地为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，(C2-C3)二烷基氨基烷基氨基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，(C2-C3)(C1)二烷基氨基烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“二烷基氨基二烷基氨基”是基团，其中R、R′和R″为如上所定义的烷基且其中R、R′和R″独立地为相同或不同的烷基。如果一个或两个二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基二烷基氨基的四个烷基中的每个均独立地为(C2-C3)烷基。如果一个或两个二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，(C2-C3)(C1)二烷基氨基烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“杂环”是饱和、不饱和或含碳环，其具有至少一个非碳的原子(例如，N、S、O、硼、磷、砷、锑、铋、硅、锡)。
“杂芳基”是芳香的含碳环，其具有至少一个非碳的原子(例如，N、S、O、硼、磷、砷、锑、铋、硅、锡)。
“羟基烷基氨基”是基团，其中R为如上所定义的烷基。
“羟基二烷基氨基”是基团，其中R和R′为如上所定义的烷基且其中R和R′为相同或不同的烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以单一命名进行限定，例如，羟基(C2-C3)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的各烷基独立地为(C2-C3)烷基。如果所述二烷基氨基部分的碳原子数以两种命名进行限定，例如，羟基(C2-C3)(C1)二烷基氨基，这表示该二烷基氨基的一个烷基为C2-C3烷基而该二烷基氨基的另一个烷基为C1烷基。
“全氟烷基”是上文所定义的烷基，其中所述氢原子被氟原子所代替。
“IC50”(或“IC50”)–药物能将酶的观测活性降低50％的浓度。IC50不是真正的亲和常数且所测定的具体值可根据所使用的具体实验而变化。但是无论如何，一系列化合物的IC50值的等级次序在一个实验和另一实验中通常都是类似的。(与酶结合的抑制剂的真正的亲和常数，Ki，当然也可以同一目的用于本文对IC50的描述)。对于本文公开的化合物所靶向的激酶，激酶活性可通过以下(非限制性地)进行测定：ATP的消耗或磷酸盐与底物的结合。例如，实施例76所使用的测试基于ADP的发光检测来评估ATP的消耗。在另一实施例中，实施例78所使用的测试基于33P标记的人工底物的放射性检测来评估磷酸盐的结合。很多其它激酶测试均是本领域已知的，它们中的很多都是以试剂盒或服务市售的且本领域技术人员将理解它们生成IC50数据的具体用法。
“EC50”(或“EC50”)–药物能将下游直接抑制该药物靶点的效应降低50％的浓度。EC50可基于疾病症状(例如，肿瘤生长、炎症)的减少、细胞功能(例如，脱粒、抗体或细胞因子的分泌)的调节或一些生化标志(例如CD69)的表达或活性水平的调节。EC50会受各种因素影响，例如化合物的溶解性、基于组织培养的分析中的细胞渗透性和代谢以及基于整体动物分析中的吸收、分布、代谢、***和毒性(ADMET)。因此，针对任意具体化合物所测定的具体值会由于不同的分析而产生变化，同样地，一系列化合物的等级次序也会由于不同的分析而产生变化。类似地，一系列化合物的基于IC50和EC50的等级次序通常也是不同的。关于本文公开的化合物所靶向的激酶，EC50可通过许多措施进行评估，包括但不限于，实施例85中的肿瘤生长、实施例77中的细胞增殖、实施例82中PLC-γ的磷酸化、实施例83中BTK或SRC的磷酸化、实施例81中凋亡的诱导、嗜碱性粒细胞脱粒的抑制、抗体分泌的抑制和细胞因子分泌的抑制。
“患者”–需要治疗疾病或障碍的个体。在一些实施方案中，所述患者具体地为人患者。在其它实施方案中，所述患者具体地为兽患者(例如狗)或包括该兽患者。
“信号递质”–信号递质可以是一种酶，其通过激活信号通路中的另一种酶或通过产生生物化学信号(实例包括激酶和其它酶，例如PI3激酶和PLC-γ)或生物化学信号本身(实例包括IP3、NF-κB和STAT)来传递信号。
“靶激酶”–抑制剂被设计或研发用来抑制的激酶。或者，激酶，对其的抑制与临床益处或预测临床益处的生物反应有关。
“治疗”–减缓或停止疾病或障碍的进展、改善或消除疾病或障碍的症状、抑制或破坏疾病或障碍的发病机理、减小疾病或障碍的范围或严重性或治愈疾病或障碍；或者，以实现临床益处为目标进行操作。
化合物
本文所公开的是抑制酪氨酸激酶(尤其是非受体酪氨酸激酶)的化合物，抑制所述激酶可用于治疗各种疾病和障碍。在优选的实施方案中，所述化合物抑制BTK和SFK。在各种实施方案中，所述SFK为SRC、LYN、HCK或其任意组合。化合物对这些靶激酶的亲和性可用IC50评估。这些化合物可逆地进行结合，通常具有至少足以提供<1μM的IC50的亲和性，且，不受理论所限制，假定这些化合物是以ATP竞争机制操作的。更有用的化合物具有的IC50<200nM或<100nM。通常测定可逆结合的小分子药物(例如本文所公开的化合物)的IC50并不会优于约100pM并因此，在一些实施方案中，所述IC50为>50或>100pM。在一些实施方案中，对BTK的IC50和对1、2或3种SFK的IC50彼此可不超过10倍、5倍、3倍或2倍。例如化合物16、18、36、45、46、52、56、70、73对BTK和LYN的IC50彼此不超过10倍，其中它们全部都具有0.1至1μM的IC50(参见表1)。或者，可限定不同的范围或没有范围需要被限定。类似地，在一些实施方案中，对BTK和对一种或两种SFK的IC50低于一定水平。例如，各化合物1、5、14-16、18、22-24、27、34-36、43、45-47、52、55、56、66、67、70、73、75-77、79-83、86、92-101、106-111、115-125、127、129-148、150和152对BTK和LYN的IC50<1μM。作为另一实例，各化合物1、7、14-16、18、22-24、27、34-36、43、45-47、52、55、56、60、66、67、70、73、75-77、81-83、88、92-101、107-111、114-125、127、129-148、150和152针对BTK和SRC的IC50<1μM。作为另一实例，各化合物1、14-16、18、22-24、27、34-36、43、45-47、52、55、56、66、67、70、73、75-77、81-83、92-101、106-111、115-125、127、129-148、150和152针对BTK、SRC和LYN的IC50<1μM。基于针对一种或多种靶激酶的IC50的化合物的其它示例性种类可见于表1。该实施方案可通过任意公开的结构标准进行进一步限定且该亲和性标准还可进一步限制任意结构限定的实施方案。类似地，其它实施方案可被上面所讨论的EC50所限定。
其它实施方案提供制备该化合物的方法、制备在合成所述化合物路径中的中间体的方法以及所述中间体本身。
由于信号网络的复杂性，存在许多方法来评估激酶抑制剂所带来的生物效应，但是通常该生物效应是总效应，其不能直接归因于对任意单一激酶的抑制。可测定任意生物输出的EC50。该生物效应包括延长的存活、逆转或改善疾病症状，例如肿瘤生长(如实施例85)、过敏、炎症或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)；抑制一个或另一细胞系或细胞培养中的细胞增殖(如实施例77、79和84)；诱导凋亡(如实施例81)；细胞激活；抑制免疫功能，例如细胞因子分泌、抗体分泌或脱粒(如实施例86)；磷酸化信号通路中的激酶，例如BTK、SRC或LYN(如实施例83)；磷酸化下游信号中间体，例如PLC-γ(如实施例82)；或表达各种生物标记。基于许多这些生物效应的分析见于下面的实施例。有用的EC50通常将稍微高于IC50，但仍然<10μM。更有用的化合物具有EC50<5、<3、<2或<1μM。在靶向和非靶向***中所测的EC50也可存在差异；例如B细胞衍生的肿瘤细胞系(例如DoHH2)分别与T细胞或***肿瘤细胞系(例如H9或PC3)之间的抑制。因此，在一些实施方案中，非靶向***所测定的EC50是靶向***所测定的EC50的5倍、10倍、20倍。在其它实施方案中，EC50可低于一定水平。基于针对一种或多种靶激酶的EC50的化合物的示例性种类可见于表1和实施例中。例如，化合物1、15-18、22-25、27、35、42-44、46、47、55、56、61、62、64-67、70、73、75-80、82、83、88-89、92-97、99-101、106-111、115-116、118-125、129-148和152抑制DoHH2细胞增殖的EC50<1μM(参见表1)。其它实施方案可使用除表1中所报道的EC50值的极限值进行限定。该实施方案还可用任意所公开的结构标准进行进一步限定且该有效性标准还可进一步限定任意结构限定的实施方案。类似地，其它实施方案还可通过上述IC50进行限定。
实施方案组
1.在一些实施方案中，所述化合物为结构式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含氮5-或6-元杂芳基，其中至少一个环氮原子与连接R1和该氨基基团的碳相邻，所述R1任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：
羟基；
卤素；
C1-C3烷基；
羟基(C1-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
羟基(C1-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
C1-C3烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
C1-C3二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；和
含有1或2个选自O、N和S的杂原子的3-至6-元杂环；和，独立地，
(1)任选地被(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基取代，和
(2)任选的通过羰基连接至所述5-或6-元杂芳基；
R2为：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
3-至6-元环烷基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
3-至6-元杂环，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、C1-C3烷基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；或
杂芳基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；和
R3为：
卤素；
C1-C6烷基；
C1-C6羟基烷基；
C1-C6烷基羰基；
C1-C6全氟烷基；
C3-C6环烷基；
C2-C6烯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基和三氟甲基；
C2-C6炔基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、羟基、C1-C6烷基、三氟甲基；
苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基；和
5-至6-元杂芳基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基。
2.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮的5元杂芳基。
3.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮的5元杂芳基，其选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻二唑基和四唑基。
4.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮6元杂芳基。
5.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含氮6元杂芳基，其选自吡啶基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基和四嗪基。
6.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的。
7.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被1个基团所取代。
8.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被2个基团所取代。
9.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被3个基团所取代。
10.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基所取代。
11.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9或10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被卤素所取代。
12.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被F所取代。
13.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组11或12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被Br所取代。
14.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组11、12或13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被Cl所取代。
15.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组11、12、13或14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被I所取代。
16.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14或15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被C1-C3烷基所取代。
17.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1的化合物6或其药学上可接受的盐，其中R1被C1烷基、C2烷基、C3烷基、C1-C2烷基、C2-C3烷基或C1-C3烷基所取代。
18.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1-C3)烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
19.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1)烷基氨基、羟基(C2)烷基氨基、羟基(C3)烷基氨基、羟基(C1-C2)烷基氨基、羟基(C1-C3)烷基氨基或羟基(C2-3)烷基氨基所取代。
20.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组18或19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述羟基(C1-C3)烷基氨基直接连接至R1。
21.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组18或19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述羟基(C1-C3)烷基氨基通过羰基连接至R1。
22.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1-C3)二烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
23.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C1)二烷基氨基、羟基(C2)二烷基氨基或羟基(C3)二烷基氨基所取代。
24.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C1-C3)(C1)二烷基氨基、羟基(C1-C3)(C2)二烷基氨基或羟基(C1-C3)(C3)二烷基氨基所取代。
25.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C1-C2)(C1)二烷基氨基、羟基(C1-C2)(C2)二烷基氨基或羟基(C1-C2)(C3)二烷基氨基所取代。
26.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C2-C3)(C1)二烷基氨基、羟基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或羟基(C2-C3)(C3)二烷基氨基所取代。
27.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C1)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C1)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C1)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C1)(C1)二烷基氨基、羟基(C1)(C2)二烷基氨基或羟基(C1)(C3)二烷基氨基所取代。
28.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C2)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C2)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C2)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C2)(C1)二烷基氨基、羟基(C2)(C2)二烷基氨基或羟基(C2)(C3)二烷基氨基所取代。
29.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被羟基(C3)(C1-C3)二烷基氨基、羟基(C3)(C1-C2)二烷基氨基、羟基(C3)(C2-C3)二烷基氨基、羟基(C3)(C1)二烷基氨基、羟基(C3)(C2)二烷基氨基或羟基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
30.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22、23、24、25、26、27、28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述羟基(C1-C3)二烷基氨基直接连接至R1。
31.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组22、23、24、25、26、27、28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述羟基(C1-C3)二烷基氨基通过羰基连接至R1。
32.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被C1-C3烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
33.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组32的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被C1-C3烷基氨基、C1-C2烷基氨基、C2-C3烷基氨基、C1烷基氨基、C2烷基氨基或C3烷基氨基所取代。
34.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组32或33的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C3烷基氨基直接连接至R1。
35.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组32或33的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C3烷基氨基通过羰基连接至R1。
36.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被C1-C3二烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
37.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C2)二烷基氨基、(C2-C3)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基或(C3)二烷基氨基所取代。
38.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C3)二烷基氨基所取代。
39.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基所取代。
40.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C3)二烷基氨基所取代。
41.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基或(C1)(C3)二烷基氨基所取代。
42.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基或(C2)(C3)二烷基氨基所取代。
43.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
44.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36、37、38、39、40、41、42或43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C3二烷基氨基直接连接至R1。
45.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组36、37、38、39、40、41、42或43的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-C3二烷基氨基通过羰基连接至R1。
46.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
47.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)烷基氨基(C3)烷基所取代。
48.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)烷基氨基(C3)烷基所取代。
49.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)烷基氨基(C3)烷基所取代。
50.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)烷基氨基(C1)烷基、(C1)烷基氨基(C2)烷基或(C1)烷基氨基(C3)烷基所取代。
51.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)烷基氨基(C1)烷基、(C2)烷基氨基(C2)烷基或(C2)烷基氨基(C3)烷基所取代。
52.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)烷基氨基(C1)烷基、(C3)烷基氨基(C2)烷基或(C3)烷基氨基(C3)烷基所取代。
53.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46、47、48、49、50、51或52的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基直接连接至R1。
54.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组46、47、48、49、50、51或52的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基通过羰基连接至R1。
55.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53或54的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
56.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
57.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
58.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
59.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
60.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
61.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
62.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
63.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
64.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
65.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
66.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
67.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
68.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
69.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
70.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
71.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
72.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
73.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
74.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
75.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
76.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
77.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
78.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
79.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
80.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
81.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
82.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
83.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
84.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
85.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C1)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
86.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
87.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
88.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
89.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
90.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
91.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
92.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
93.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
94.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
95.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C1)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C1)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
96.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C2)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C2)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
97.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基、(C3)(C3)二烷基氨基(C1-C2)烷基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基、(C3)(C3)二烷基氨基(C1)烷基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基或(C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基所取代。
98.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96或97的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基直接连接至R1。
99.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96或97的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基通过羰基连接至R1。
100.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、组55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75或76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
101.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
102.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
103.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
104.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
105.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
106.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
107.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100、101、102、103、104、105或106的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基直接连接至R1。
108.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组100、101、102、103、104、105或106的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基通过羰基连接至R1。
109.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107或108的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
110.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
111.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
112.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
113.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
114.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
115.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
116.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
117.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
118.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
119.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
120.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
121.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
122.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
123.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
124.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
125.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
126.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
127.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
128.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
129.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
130.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
131.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
132.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
133.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
134.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
135.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
136.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
137.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
138.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
139.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C1)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
140.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
141.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
142.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
143.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
144.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
145.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
146.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
147.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
148.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
149.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
150.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
151.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷氧基或(C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷氧基所取代。
152.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150或151的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基直接连接至R1。
153.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150或151的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基通过羰基连接至R1。
154.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152或153的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
155.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C1-C3)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
156.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C1-C2)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
157.一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C2-C3)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
158.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C1)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
159.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C2)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
160.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)烷基氨基(C2)烷基氨基或(C3)烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
161.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154、155、156、157、158、159或160的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基直接连接至R1。
162.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组154、155、156、157、158、159或160的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基通过羰基连接至R1。
163.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161或162的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
164.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
165.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C1)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
166.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
167.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
168.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
169.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
170.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-)烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2)烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C3)烷基氨基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C3)烷基氨基所取代。
171.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163、164、165、166、167、168、169或170的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基直接连接至R1。
172.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组163、164、165、166、167、168、169或170的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基通过羰基连接至R1。
173.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171或172的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
174.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组173的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2)二烷基氨基或(C1-C3)烷基氨基(C3)二烷基氨基所取代。
175.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组173的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基或(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基所取代。
176.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组173的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C1)(C1)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C1)(C2)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C1)(C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2)(C2)二烷基氨基、(C1-C3)烷基氨基(C2)(C3)二烷基氨基或(C1-C3)烷基氨基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
177.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组173、174、175或176的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基直接连接至R1。
178.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组173、174、175或176的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基通过羰基连接至R1。
179.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177或178的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
180.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
181.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
182.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
183.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
184.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
185.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
186.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
187.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
188.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
189.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
190.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
191.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
192.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
193.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被所取代(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基。
194.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
195.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
196.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
197.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
198.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
199.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
200.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
201.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
202.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
203.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
204.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
205.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
206.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
207.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
208.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
209.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
210.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
211.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
212.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
213.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
214.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
215.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
216.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
217.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
218.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
219.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
220.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
221.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C1)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
222.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
223.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
224.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
225.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
226.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
227.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
228.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C2)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
229.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
230.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C1)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
231.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
232.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
233.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C1-C2)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
234.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C1)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
235.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2)二烷基氨基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C3)二烷基氨基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2-3)二烷基氨基、(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(C2)二烷基氨基或(C3)(C2-C3)二烷基氨基(C2-C3)(3)二烷基氨基所取代。
236.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234或235的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基直接连接至R1。
237.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234或235的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基通过羰基连接至R1。
238.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236或237的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基所取代，其任选通过羰基连接至R1。
239.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基(C2)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
240.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C1-C2)烷氧基(C2)烷基氨基或(C1-C2)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
241.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C2-C3)烷氧基(C2)烷基氨基或(C2-C3)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
242.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C1)烷氧基(C2)烷基氨基或(C1)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
243.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C2)烷氧基(C2)烷基氨基或(C2)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
244.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基、(C3)烷氧基(C3)烷基氨基或(C3)烷氧基(C3)烷基氨基所取代。
245.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238、239、240、241、242、243或244的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基直接连接至R1。
246.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组238、239、240、241、242、243或244的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基通过羰基连接至R1。
247.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245或246的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1所取代。
248.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C1-C3)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
249.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C1-C2)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
250.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C2-C3)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
251.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C1)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C1)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
252.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C2)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C2)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
253.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基、(C3)烷氧基(C2)二烷基氨基或(C3)烷氧基(C3)二烷基氨基所取代。
254.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C1-C3)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
255.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1-C2)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C1-C2)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
256.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C2-C3)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C2-C3)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
257.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C1)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C1)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
258.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C2)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C2)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
259.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷氧基(C2-C3)(C2-C3)二烷基氨基、(C3)烷氧基(C2)(C2-C3)二烷基氨基或(C3)烷氧基(C3)(C2-C3)二烷基氨基所取代。
260.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C1-C3)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C1-C3)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
261.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C1-C2)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C1-C2)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
262.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C2-C3)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C2-C3)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
263.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C1)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C1)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
264.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C2)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C2)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
265.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷氧基(C2-C3)(C2)二烷基氨基、(C3)烷氧基(C2)(C2)二烷基氨基或(C3)烷氧基(C3)(C2)二烷基氨基所取代。
266.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C3)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C1-C3)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
267.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1-C2)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C1-C2)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C1-C2)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
268.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2-C3)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C2-C3)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C2-C3)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
269.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C1)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C1)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C1)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
270.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C2)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C2)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C2)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
271.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被(C3)烷氧基(C2-C3)(C3)二烷基氨基、(C3)烷氧基(C2)(C3)二烷基氨基或(C3)烷氧基(C3)(C3)二烷基氨基所取代。
272.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269或270的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基直接连接至R1。
273.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269或270的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基通过羰基连接至R1。
274.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272或273的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被含有1或2个选自O、N和S的杂原子的3-至6-元杂环所取代且独立地(1)任选地被(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基取代和(2)任选地通过羰基连接至R1。
275.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环含有1个杂原子。
276.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环含有2个杂原子。
277.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275或276的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环含有O。
278.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276或277的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环含有N。
279.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277或278的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环含有S。
280.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278或279的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被3-元杂环所取代。
281.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组280的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-元杂环选自氮杂环丙烷(aziridine)、氮杂环丙烯(azirine)、氧杂环丙烷、氧杂环丙烯、硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丙烯(thiirene)、二氮杂环丙烯(diazirine)、氧杂氮杂环丙烷和二氧杂环丙烷。
282.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278或279的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被4-元杂环所取代。
283.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组282的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-元杂环选自氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、氧杂环丁烷、氧杂环丁烯、硫杂环丁烷、硫杂环丁烯(thiete)、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二氧杂环丁烯、二硫杂环丁烷和二硫杂环丁烯(dithiete)。
284.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278或279的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被5-元杂环所取代。
285.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组284的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述5-元杂环选自吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、噻吩、硼杂环戊烷、硼杂环戊二烯(borole)、磷杂环戊烷(phospholane)、磷杂环戊二烯、砷杂环戊烷(arsolane)、砷杂环戊二烯(arsole)、锑杂环戊烷(stibolane)、锑杂环戊二烯(stibole)、铋杂环戊烷、铋杂环戊二烯、硅杂环戊烷(silolane)、硅杂环戊二烯(silole)、锡杂环戊烷(stannolane)、锡杂环戊二烯(stannole)、咪唑烷、吡唑烷、咪唑(咪唑啉)、吡唑(吡唑啉)、噁唑烷、异噁唑烷、噁唑(噁唑啉)、异噁唑、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑(噻唑啉)、异噻唑、二氧杂环戊烷和二硫杂环戊烷。
286.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278或279的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1被6-元杂环所取代。
287.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组286的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述6-元杂环选自哌啶、吡啶、噁烷、吡喃、四氢噻喃、噻喃、硅杂环己烷(salinane)、硅杂环己三烯(siline)、锗杂环己烷、锗杂环己三烯、锡杂环己烷、锡杂环己三烯、硼杂环己烷(borinane)、硼杂环己三烯(borinine)、磷杂环己烷、磷杂环己三烯(phosphinine)、砷杂环己烷、砷杂环己三烯、哌嗪、二嗪、吗啉、噁嗪、硫吗啉、噻嗪、二噁烷、二氧杂环己二烯、二噻烷和二硫杂环己二烯(dithiine)。
288.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286或287的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环为未取代的。
289.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286或287的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷基所取代。
290.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组289的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烷基、(C1)烷基、(C2)烷基或(C3)烷基所取代。
291.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289或290的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被羟基(C1-C3)烷基所取代。
292.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组291的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被羟基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C2)烷基、羟基(C2-C3)烷基、羟基(C1)烷基、羟基(C2)烷基或羟基(C3)烷基所取代。
293.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291或292的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷氧基所取代。
294.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组293的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基、(C2-C3)烷氧基、(C1)烷氧基、(C2)烷氧基或(C3)烷氧基所取代。
295.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291，292，293或294的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基所取代。
296.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组295的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C2)烷基或(C1-C3)烷基氨基(C3)烷基所取代。
297.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组296的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环被(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基、(C2-C3)烷基氨基(C1-C2)烷基、(C1)烷基氨基(C2-C3)烷基、(C2)烷基氨基(C1)烷基或(C3)烷基氨基(C2)烷基所取代。
298.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296或297的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环直接连接至R1。
299.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296或297的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述3-至6-元杂环通过羰基连接至R1。
300.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
301.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
302.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组301的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。
303.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组301或302的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的。
304.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组301或302的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
305.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1个基团所取代。
306.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被2个基团所取代。
307.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被3个基团所取代。
308.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306或307的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被羟基所取代。
309.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307或308的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲氧基所取代。
310.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308或309的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙氧基所取代。
311.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308，309或310的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲基氨基所取代。
312.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308、309、310或311的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二甲基氨基所取代。
313.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308、309、310、311或312的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙基氨基所取代。
314.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308、309、310、311、312或313的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二乙基氨基所取代。
315.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组304、305、306、307、308、309、310、311、312、313或314的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲硫基所取代。
316.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314或315的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3-至6-元碳环，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
317.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组316的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
318.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组316或317的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的。
319.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组316或317的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
320.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1个基团所取代。
321.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被2个基团所取代。
322.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被3个基团所取代。
323.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321或322的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被羟基所取代。
324.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322或323的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲氧基所取代。
325.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323或324的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙氧基所取代。
326.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323、324或325的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲基氨基所取代。
327.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323、324、325或326的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二甲基氨基所取代。
328.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323、324、325、326或327的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙基氨基所取代。
329.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323、324、325、326，327或328的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二乙基氨基所取代。
330.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组319、320、321、322、323、324、325、326、327、328或329的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲硫基所取代。
331.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329或330的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3-至6-元杂环，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、C1-C3烷基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
332.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、氧杂环丙烷、氧杂环丙烯、硫杂环丙烷、硫杂环丙烯、二氮杂环丙烯、氧杂氮杂环丙烷、二氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、氧杂环丁烷、氧杂环丁烯、硫杂环丁烷、硫杂环丁烯、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二氧杂环丁烯、二硫杂环丁烷、二硫杂环丁烯、吡咯烷、吡咯、四氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、噻吩、硼杂环戊烷、硼杂环戊二烯、磷杂环戊烷、磷杂环戊二烯、砷杂环戊烷、砷杂环戊二烯、锑杂环戊烷、锑杂环戊二烯、铋杂环戊烷、铋杂环戊二烯、硅杂环戊烷、硅杂环戊二烯、锡杂环戊烷、锡杂环戊二烯、咪唑烷、吡唑烷、咪唑(咪唑啉)、吡唑(吡唑啉)、噁唑烷、异噁唑烷、噁唑(噁唑啉)、异噁唑、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑(噻唑啉)、异噻唑、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、吡啶、噁烷、吡喃、四氢噻喃、噻喃、硅杂环己烷、硅杂环己三烯、锗杂环己烷、锗杂环己三烯、锡杂环己烷、锡杂环己三烯、硼杂环己烷、硼杂环己三烯、磷杂环己烷、磷杂环己三烯、砷杂环己烷、砷杂环己三烯、哌嗪、二嗪、吗啉、噁嗪、硫吗啉、噻嗪、二噁烷、二氧杂环己二烯、二噻烷和二硫杂环己二烯。
333.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331或332的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的。
334.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331或332的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1个基团所取代。
335.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331或332的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被2个基团所取代。
336.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331或332的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被3个基团所取代。
337.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335或336的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被羟基所取代。
338.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336或337的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲氧基所取代。
339.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337或338的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙氧基所取代。
340.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337、338或339的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲基氨基所取代。
341.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337、338、339或340的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二甲基氨基所取代。
342.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337、338、339、340或341的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙基氨基所取代。
343.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337、338、339、340，341或342的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二乙基氨基所取代。
344.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342或343的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲硫基所取代。
345.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329或330的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
346.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的。
347.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1个基团所取代。
348.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被2个基团所取代。
349.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被3个基团所取代。
350.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348或349的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被羟基所取代。
351.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349或350的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲氧基所取代。
352.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350或351的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙氧基所取代。
353.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350、351或352的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲基氨基所取代。
354.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350、351、352或353的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二甲基氨基所取代。
355.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350、351、352、353或354的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙基氨基所取代。
356.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350、351、352、353、354或355的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二乙基氨基所取代。
357.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355或356的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲硫基所取代。
358.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329或330的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为杂芳基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基。
359.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基和呋喃并吡啶基。
360.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358或359的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的。
361.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358或359的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被1个基团所取代。
362.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358或359的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被2个基团所取代。
363.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358或359的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被3个基团所取代。
364.在一些实施方案中，所述化合物为组358、359、360、361、362或363的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被羟基所取代。
365.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363或364的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲氧基所取代。
366.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363，364或365的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙氧基所取代。
367.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363、364、365或366的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲基氨基所取代。
368.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363、364、365或367的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二甲基氨基所取代。
369.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363、364、365、367或368的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被乙基氨基所取代。
370.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363、364、365、367、368或369的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被N,N-二乙基氨基所取代。
371.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组358、359、360、361、362、363、364、365、367、368、369或370的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2被甲硫基所取代。
372.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素。
373.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组372的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为F。
374.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组372的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为Br。
375.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组372的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为Cl。
376.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组372的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为I。
377.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基。
378.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组377的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。
379.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6羟基烷基。
380.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组379的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6羟基烷基、C1-C5羟基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C2羟基烷基、C2-C6羟基烷基、C2-C5羟基烷基、C2-C4羟基烷基、C2-C3羟基烷基、C3-C6羟基烷基、C3-C5羟基烷基、C3-C4羟基烷基、C4-C6羟基烷基、C4-C5羟基烷基、C1羟基烷基、C2羟基烷基、C3羟基烷基、C4羟基烷基、C5羟基烷基或C6羟基烷基。
381.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基羰基。
382.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组381的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6烷基羰基、C1-C5烷基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C3烷基羰基、C1-C2烷基羰基、C2-C6烷基羰基、C2-C5烷基羰基、C2-C4烷基羰基、C2-C3烷基羰基、C3-C6烷基羰基、C3-C5烷基羰基、C3-C4烷基羰基、C4-C6烷基羰基、C4-C5烷基羰基、C1烷基羰基、C2烷基羰基、C3烷基羰基、C4烷基羰基、C5烷基羰基或C6烷基羰基。
383.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6全氟烷基。
384.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组383的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C6全氟烷基、C1-C5全氟烷基、C1-C4全氟烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C2全氟烷基、C2-C6全氟烷基、C2-C5全氟烷基、C2-C4全氟烷基、C2-C3全氟烷基、C3-C6全氟烷基、C3-C5全氟烷基、C3-C4全氟烷基、C4-C6全氟烷基、C4-C5全氟烷基、C1全氟烷基、C2全氟烷基、C3全氟烷基、C4全氟烷基、C5全氟烷基或C6全氟烷基。
385.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C3-C6环烷基。
386.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组385的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
387.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C2-C6烯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基和三氟甲基。
388.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组387的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基、C3-C6烯基、C3-C5烯基、C3-C4烯基、C4-C6烯基、C4-C5烯基、C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基。
389.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组387或388的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为未取代的。
390.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组387或388的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被1个取代基所取代。
391.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组387或388的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被2个取代基所取代。
392.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组387或388的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被3个取代基所取代。
393.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组390、391或392的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基所取代。
394.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组393的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C1-C2烷氧基或C2-C3烷氧基所取代。
395.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组390、391、392、393或394的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基羰基所取代。
396.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组395的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基羰基、C1烷氧基羰基、C2烷氧基羰基、C3烷氧基羰基、C1-C2烷氧基羰基或C2-C3烷氧基羰基所取代。
397.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组390、391、392、393、394、395或396的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被三氟甲基所取代。
398.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C2-C6炔基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、羟基、C1-C6烷基和三氟甲基。
399.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组398的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基、C3-C6炔基、C3-C5炔基、C3-C4炔基、C4-C6炔基、C4-C5炔基、C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基或C6炔基。
400.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组398或399的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为未取代的。
401.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组398或399的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被1个取代基所取代。
402.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组398或399的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被2个取代基所取代。
403.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组398或399的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被3个取代基所取代。
404.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组401、402或403的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基所取代。
405.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组404的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C1-C2烷氧基或C2-C3烷氧基所取代。
406.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组401、402、403、404或405的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被羟基所取代。
407.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组401、402、403、404、405或406的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C6烷基所取代。
408.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组407的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基所取代。
409.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组401、402、403、404、405、406、407或408的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被三氟甲基所取代。
410.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基。
411.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组410的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为未取代的。
412.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组410的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被1个取代基所取代。
413.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组410的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被2个取代基所取代。
414.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组410的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被3个取代基所取代。
415.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组412、413或414的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被卤素所取代。
416.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组415的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被F所取代。
417.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组415或416的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被Br所取代。
418.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组415、416或417的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被Cl所取代。
419.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组415、416、417或418的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被I所取代。
420.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组412、413、414、415、416、417、418或419的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基所取代。
421.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组420的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C1-C2烷氧基或C2-C3烷氧基所取代。
422.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组412、413、414、415、416、417、418、419、420或421的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被三氟甲基所取代。
423.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370或371的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为5-或6-元杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基。
424.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为5-元杂芳基。
425.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组424的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述5-元杂芳基选自：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、硼杂环戊烷、磷杂环戊烷、砷杂环戊烷、锑杂环戊烷、铋杂环戊烷、硅杂环戊烷、锡杂环戊烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、***、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻二唑、四唑、噻吩、硼杂环戊二烯、磷杂环戊二烯、砷杂环戊二烯、锑杂环戊二烯、铋杂环戊二烯、硅杂环戊二烯和锡杂环戊二烯。
426.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为6-元杂芳基。
427.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组426的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述6-元杂芳基选自：哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢噻喃、硅杂环己烷、锗杂环己烷、锡杂环己烷、硼杂环己烷、磷杂环己烷、砷杂环己烷、二噁烷、二噻烷、三噁烷、吡啶、二嗪、噁嗪、噻嗪、三嗪、四嗪、噻喃、硅杂环己三烯、锗杂环己三烯、锡杂环己三烯、硼杂环己三烯、磷杂环己三烯、砷杂环己三烯、二氧杂环己二烯和二硫杂环己二烯。
428.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423、424、425或426的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为未取代的。
429.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423、424、425或426的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被1个取代基所取代。
430.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423、424、425或426的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被2个取代基所取代。
431.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组423、424、425或426的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被3个取代基所取代。
432.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组429、430或431的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被卤素所取代。
433.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组432的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被F所取代。
434.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组432或433的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被Br所取代。
435.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组432、433或434的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被Cl所取代。
436.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组432、433、434或435的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被I所取代。
437.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组429、430、431、432、433、434、435或436的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基所取代。
438.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组437的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被C1-C3烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C1-C2烷氧基或C2-C3烷氧基所取代。
439.在一些实施方案中，所述化合物为实施方案组429、430、431、432、433、434、435、436、437或438的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3被三氟甲基所取代。
440.在一些实施方案中，所述化合物为选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：下表1中所示的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151或152。
441.针对各实施方案组1-440(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440)，存在实施方案，其包含相应的溶剂合物或该溶剂合物的子集，例如一水合物。
442.实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其组合，其用于下文所公开的治疗方法中。
443.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或所述化合物的药学上可接受的盐或其任意组合用于下文所公开的治疗方法中。
444.在一些实施方案中，实施方案组442和443的一种或多种化合物以组合的方式用于下文所公开的治疗方法中。
表1.
本文所公开的一些化合物很有可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，所述化合物的去质子化的酸性部分(例如羧基)可以是阴离子的并且这个电荷然后可被质子化或烷基化的碱性部分(例如四价氮原子)的阳离子电荷内部抵消。
本文所公开的化合物可具有不对称中心、手性轴、手性面等，且可以外消旋体、外消旋混合物、立体异构体、E/Z异构体、对映异构体或非对映异构体存在；各个都在本公开的范围内。
对于本文所公开的可以互变异构体存在的化合物，两种互变异构体形式及其混合物均被涵盖，尽管仅描绘了一种互变异构结构。
本文公开的化合物还可以溶剂合物(例如，一水合物、二水合物或醇合物)存在。本文公开的化合物的溶剂合物也涵盖在本公开中。
盐
上述化合物的盐可用于所公开的方法中。如果化合物具有，例如，至少一个碱性中心，那么它可形成酸加成盐。可与以下的酸形成这些盐，例如，与强无机酸，例如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；与强有机羧酸，例如1-4个碳原子的烷基羧酸，其为未取代的或取代的(例如被卤素所取代)，例如乙酸、例如饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苯二酸或对苯二甲酸)、例如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、例如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸；或与有机磺酸，例如(C1-C4)烷基或芳基磺酸，其为未取代的或取代的(例如被卤素所取代)，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。相应的酸加成盐还可形成具有(若需要)另外存在的碱性中心。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可与碱形成盐。合适的与碱形成的盐是，例如，金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨水或有机胺形成的盐，例如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。还可形成相应的内盐。也包括不适合药物用途但可使用的盐，例如，用于分离或纯化游离化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，含有碱性基团的化合物的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。在一些实施方案中，含有酸性基团的化合物的盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药学上可接受的有机胺。
在一些实施方案中，所述盐为药学上可接受的(例如，无毒、生理学上可接受的)盐。药学上可接受的盐保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且其可作为药物或药物制剂给药至个体。该盐，例如，包括：(1)酸加成盐，与无机酸所形成的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸所形成的，例如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)所代替或与有机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐的其它实例包括在Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977 Jan；66(1):1-19中所列的那些盐。药学上可接受的盐可通过如下制备：在制造过程中原位制备，或单独地将游离酸或碱形式的纯化的化合物分别与合适的有机或无机碱或有机或无机酸反应并在后续的纯化过程中分离该盐。
前药
本公开还提供前药，该前药在给药后被代谢成活性化合物。例如，本文公开的化合物可用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行修饰且其可在体内迅速裂解，释放活性化合物。
相应的芳香醇衍生物可作为芳香醛的前药，因为醇和醛是代谢性可互变的，如下列通式：
Scheline，1972，Xenobiotica，2，227-36。
醛、酮、醇和其它官能团的前药的实例描述于Wermuth等人,1996,Designing Prodrugs and Bioprecursors I:Carrier Prodrugs.In The Practice of  Medicinal Chemistry,pp.672-696；和Wermuth,1996,“Preparation ofWater-Soluble Compounds by Covalent Attachment of Solubilizing Moieties,”inWermuth,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,pp.756-776中。可实现前药功能的其它一般的醛衍生物和醇衍生物及其制备方法描述于Cheronis等人，1965，Semimicro Qualitative Organic Analysis，New York:Interscience，pp.465-518。
药物组合物
为了方便起见，下面“药物组合物”和“治疗方法”详述中所使用的“活性剂”包括上文公开的化合物；所公开化合物的药学上可接受的盐；外消旋体、立体异构体、E/Z异构体、对映异构体和/或非对映异构体的混合物；单一外消旋体、立体异构体、E/Z异构体、对映异构体和/或非对映异构体的纯化制品；所公开化合物的溶剂合物；和所公开化合物的前药。
药物组合物通常包括至少一种活性剂，其与载体混合，用稀释剂稀释，和/或装入或包入胶囊、囊剂、扁胶囊、纸或其它容器形式的可吸收载体或一次性容器(例如安瓿)中。
载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体材料。一些可用于所公开的药物组合物中的稀释剂或载体的实例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白凡士林、高岭土、微晶纤维素、硅酸钙、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十八醇十六醇混合物、淀粉、***胶、磷酸钙、可可脂、可可油、花生油、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟苯丙酯、三油酸山梨坦、倍半油酸山梨坦和油醇。
药物组合物可通过本领域熟知的方法进行制备，包括常规的混合、溶解、制粒、包糖衣(dragee-making)、研磨、乳化、包囊、包埋或冻干操作。
对于注射，可将活性剂配制于水溶液中，优选于生理学相容的缓冲液中，例如乙酸盐、Hanks液、林格溶液或生理盐水缓冲液。优选地，所述溶液为无菌和无热原的。对于经粘膜给药，将适于待渗透屏障的渗透剂用于该制剂中。该渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药，将活性剂与药学上可接受的载体组合，所述载体能够将该活性剂配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等。可使用填充剂，例如明胶、糖(例如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纤维素制剂(例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣核心提供有合适的包衣。为了这一目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加至该片剂或糖衣包衣中用于鉴别或表征活性剂剂量的不同组合。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软、密封胶囊。所述推入配合胶囊可含有活性成分，其混合有填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)且，任选地混有稳定剂。在软胶囊中，可将活性剂溶于或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。所有口服给药制剂优选地是以适合该给药的剂量给药的。
对于口腔给药，所述组合物可采取以常规方式配置的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，药物组合物可以增压容器或喷雾器的气雾剂喷雾形式递送，使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。如果需要的话，可使用气阀以递送计量量。可配制用于吸入器和吹入器的胶囊和药筒(例如明胶胶囊和药筒)，其含有活性剂和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可将活性剂配置以用于胃肠外注射给药，例如，快速推注或连续输注。注射制剂可以单位剂型(例如，安瓿或多剂量容器)提供，并添加防腐剂。所述组合物可采用这样的形式，例如在油性或水性载剂中的混悬液、溶液或乳液且可含有配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包括活性剂的水溶液。此外，可将活性剂的混悬液制成适当的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增加该混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可含有合适的稳定剂或增加活性剂溶解性的试剂，使能够制备高度浓缩的溶液。
或者，所述活性成分可以是粉末形式，用以在使用前与合适的载剂(例如，无菌无热原水)组合。
还可将活性剂配制成含有常规栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)的直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。
除了前述组合物，还可将活性剂配制成储库(depot)制剂。该长效组合物可通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如，可将活性剂与合适的聚合或疏水材料(例如配制成可接受油中的乳液)或离子交换树脂一同配制，或配制成微溶衍生物(例如，微溶盐)。
药物组合物还可包含合适的固态或凝胶态载体或赋形剂。所述载体或赋形剂的实例包括但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
除了上面所列的常见剂型，本文公开的活性剂还可通过控释方法和/或递送装置(包括购自Alza Corporation的渗透泵)给药。合适的递送装置描述于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,944,064和4,008,719。
抑制方法
所述氨基萘啶酮可用于抑制激酶活性、信号传导和下游信号递质的产生的方法。可被抑制的激酶包括BTK、SRC和LYN以及其抑制活性被描述在实施例57中的那些激酶。该抑制方法可针对单一激酶或者同时抑制2、3或多种这样的激酶。类似地，其它下游生化活性可如上述被间接抑制，包括PLC-γ活性(如实施例82)和PI3K活性，以及抑制该反应产物的产生(例如实施例83中磷酸化的激酶或PI3)。其它抑制方法包括抑制免疫功能(例如，抑制实施例86中的脱粒或抑制抗体分泌)、细胞增殖(如实施例80通过诱导细胞周期停滞)、细胞存活(如实施例80通过诱导凋亡)或肿瘤生长(如实施例85所证明的)。该抑制方法可用作治疗方法和用途。
该抑制方法涉及将激酶与氨基萘啶酮接触，所述氨基萘啶酮可以盐、溶剂合物或前药的形式提供，其中任一种均可为药物组合物的成分。该接触可发生在无细胞***，例如细胞裂解液或由纯化的或部分纯化的组分组成的***；细胞中；体外；或患者内。可依据表1和2中的数据和一般的实施例对于任何特定目的选择合适的化合物和浓度。
治疗方法和用途
可将氨基萘啶酮化合物单独或于药物组合物中给药至人或兽患者，其中将所述氨基萘啶酮化合物以一定剂量与合适的载体或赋形剂混合来治疗或改善与被抑制激酶(例如本文所述的那些)的激活有关的任何疾病或障碍。为人类研发的BTK抑制剂已知对自发性淋巴瘤有效，所以也考虑哺乳动物中的兽医应用。这样的疾病包括血液相关的癌症(例如，淋巴瘤和白血病)、过敏性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病。降低细胞内激酶活性还用于在移植前、移植过程中和/或移植后抑制移植患者的免疫***。还可治疗一些实体瘤，例如其中BMX和/或SRC被激活的那些。对于含有氨基萘啶酮或一组氨基萘啶酮的各个实施方案，存在相应的治疗方法和用途。
在整个说明书中，描述了抑制具体激酶组合的优点。因此，所述化合物可用于治疗通常与该激酶组合的表达或激活有关的疾病，且患者可在此基础上选择进行治疗。或者，患者可选择进行治疗，因为该激酶组合确定在与疾病状况有关的组织(例如肿瘤或病理反应性的淋巴细胞或粒细胞，例如嗜碱粒细胞或肥大细胞)中表达或活化。尽管在前述的其它实施方案中，所述化合物基于其抑制单一激酶的表达或激活来治疗疾病或障碍，该表达或激活通常是已知的或单独被确定的。
多个氨基萘啶酮化合物显示了在抑制抗药性细胞系Ramos的增殖中的活性。因此，在一些实施方案中，它们被用于治疗患有对达沙替尼有抗性或已变为对达沙替尼[或者Ramos抵抗的其它药物]有抗性的癌症的患者。在这些实施方案的各个方面，所述氨基萘啶酮具有的抑制Ramos增殖的EC50<10、<5、<3、<2、<1、<0.5、<0.2或<0.1μM。例如化合物1、2、4、13、15-17、19、21-25、27、28、30、31、34、39、42-44、46、47、53、55、56、61-63、66、67、73-75、79、83、87、88-89、92-101、104-105、109-111、115-116、118-123、129-130、134-142和144-146，各具有的抑制Ramos增殖的EC50<10且化合物4、42、88和89各具有的抑制Ramos增殖的EC50<1。
其它实施方案提供治疗方法，其涉及给药有效量的化合物至有此需要的患者，所述化合物抑制通过信号网络中的任一个或两个PLC-γ和PI3激酶臂的信号传导。在各个实施方案中，有此需要的患者患有表达位于一个、另一个或这两个通路中的靶激酶的肿瘤。
在一些实施方案中，所述患者患有B细胞恶性肿瘤，例如，所述肿瘤为骨髓瘤或B细胞衍生的白血病或淋巴瘤，或肥大细胞恶性肿瘤，例如，肥大细胞瘤，且氨基萘啶酮用于治疗该疾病。在这些实施方案的一个方面，所述肿瘤细胞表达BTK。这些细胞可表达基础水平或升高水平的BTK活性。在一些实施方案中，患者可基于具有的BTK表达、基础水平的活性或升高水平的活性来选择治疗。在这些实施方案的另一方面，所述肿瘤细胞表达LYN。这些细胞可表达基础水平或升高水平的LYN活性。在一些实施方案中，患者可基于具有的LYN表达、基础水平的活性或升高水平的活性来选择治疗。在这些实施方案的又一方面，所述肿瘤细胞表达SRC。这些细胞可表达基础水平或升高水平的SRC活性。在一些实施方案中，患者可基于具有的SRC表达、基础水平的活性或升高水平的活性来选择治疗。
在替代的实施方案中，所述肿瘤为实体瘤，即，癌或肉瘤。BTK激活可与胰腺癌和结肠癌、透明细胞肾细胞癌和甲状腺瘤有关。LYN激活可与胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌、肉瘤和尤因胶质母细胞瘤有关。SRC激活可与***癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺瘤和肉瘤(包括骨肉瘤)有关。HCK已与甲状腺瘤和透明细胞肾细胞癌有关。类似地，不一定表达BTK但表达BMX的其它实体瘤是其它涉及癌症治疗的实施方案的对象，所述癌症包括，例如，乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、***癌、小细胞肺癌和肝细胞癌。
在其它实施方案中，有此需要的患者患有与B细胞有关的病理，例如B细胞淋巴瘤、B细胞性白血病、基于B细胞的自身免疫性疾病等。
淋巴瘤是淋巴***中的B或T细胞的恶性生长，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤包括皮肤T细胞淋巴瘤(例如，塞扎里综合征和蕈样肉芽肿病)、弥漫大细胞淋巴瘤、HTLV-1联合T细胞淋巴瘤、结性外周T细胞淋巴瘤、结外外周T细胞淋巴瘤、中枢神经***淋巴瘤和AIDS相关的淋巴瘤。
白血病包括急性和慢性类型的淋巴细胞性白血病和髓性白血病(例如，急性淋巴细胞性或成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞幼淋巴细胞性白血病、成人T细胞性白血病和毛细胞性白血病)。
过敏性超敏反应疾病包括变应性鼻炎、皮炎、过敏性反应和被动皮肤过敏反应。炎性疾病包括滑膜炎、炎性肠病和溃疡性结肠炎。自身免疫性疾病包括***性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、哮喘、桥本氏甲状腺炎、赖特综合征、干燥综合征、格-巴二氏综合征、重症肌无力、大血管炎、中等血管性血管炎、结节性多发性动脉炎、寻常天疱疮、硬皮病、肺出血肾综合征、肾小球肾炎、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺机能亢进、膜性肾病、自身免疫性肝炎、口炎性腹泻、阿迪生病、多肌炎、皮肌炎、单克隆丙种球蛋白病、因子VIII缺乏、冷球蛋白血症、周围神经病变、IgM多神经病、慢性神经病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、恶性贫血、强直性脊柱炎、脉管炎、炎性肠病和I型糖尿病。所述自身免疫性疾病可涉及分泌细胞，例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞或树突细胞。本发明化合物还可用于治疗采用蛋白替代疗法和对该替代疗法产生抗体的患者。
给药途径
本发明的药物制剂可局部给药或全身给药。合适的给药途径包括口服、经肺、直肠、粘膜、肠内、胃肠外(包括肌内、皮下、髓内途径)、结内、鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内、经皮、局部和***途径。如上文更详细的描述，剂型包括，但不限于，片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、栓剂、溶液剂、胶囊、乳膏剂、贴剂、微型泵等。还可使用靶向递送***(例如，涂有靶特异性抗体的脂质体)。
剂量
本发明的药物组合物包含至少一种治疗有效量的活性成分。“治疗有效量”是指当将活性剂给药至患者，导致所治疗的疾病的特征可测量的改善(例如，改善的实验值、延迟的症状进展、降低的症状严重性、提高的生物标记(例如CD25a或IL2)水平)的活性剂的量。单次给药治疗有效量后的改善可以是显而易见的。更通常的是采用多次给药，以实现或维持最佳效果。在优选的实施方案中，给药频率的范围可以从每月两次至每周一次至每天1次或多次，例如每天1-4次。在替代的实施方案中，可通过限时释放制剂或延长或连续输注进行给药。可选择给药频率以实现在一段时间内全身或局部浓度达到或高于预定水平。该时间段可以是全部给药间隔或给药间隔的实质部分或包括限时释放或输注时间段。在一些实施方案中，所述治疗方案可能需要将化合物的浓度在一段时间内(例如，数天或一周)维持不变，然后通过一段时间内(例如，2、3、4、5或更多天至1、2或3周)停止给药将该化合物的浓度衰减。
治疗有效量的确定是在本领域技术人员能力范围内的。治疗有效量最初可通过体外酶测试、细胞培养测试和/或动物模型进行评估。例如，可在动物模型中配制一定剂量，以达到循环浓度范围，其包括如在体外酶测定或在细胞培养中测定的IC50(即，所测化合物的浓度，其实现对SFK或BTK活性半最大抑制)。类似地，可配制一定剂量，以达到血液浓度，其包括例如细胞培养中的细胞增殖测试或动物模型中的肿瘤生长测试中所确定的EC50。该信息可用于更准确地确定在人类中所使用的剂量。
相关疾病的适当的动物模型是本领域已知的。参见，例如Exp Hematol.34,284-88,2006(浸润性***性肥大细胞增多症和肥大细胞性白血病)；Leuk.Lymphoma.47,521-29,2006(急性髓细胞性白血病)；Leuk.Lymphoma.7,79-86,1992(弥散性人B-系急性成淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤)；J.Virol.79,9449-57,2006(成人T细胞性白血病)；Neoplasia 7,984-91,2005(淋巴瘤)；Oligonucleotides 15,85-93,005(淋巴瘤)；Transfus.Apher.Sci.32,197-203,2005(皮肤T细胞性淋巴瘤)；Nature 17,254-56,1991(滤泡性淋巴瘤和弥漫性大细胞性淋巴瘤)；Cell.Mol.Immunol.2,461-65,2005(重症肌无力)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102,11823-28,2005(I型糖尿病)；ArthritisRheum.50,3250-59,2004(红斑狼疮)；Clin.Exp.Immunol.99,294-302,1995(格雷夫斯病)；J.Clin.Invest.116,905-15,2006(多发性硬化)；Pharmacol Res.e-published Feb.1,2006(溃疡性结肠炎)；J.Pathol.e-published March 21,2006(克罗恩病)；J.Clin.Invest.116,961-973,2006(类风湿性关节炎)；Endocrinol.147,754-61,2006(哮喘)；Exp Mol Pathol.77,161-67,2004(桥本氏甲状腺炎)；J.Rheumatol.Suppl.11,114-17,1983(赖特综合征)；Rheumatol.32,1071-75,2005(干燥综合征)；Brain Pathol.12,420-29,2002(格-巴二氏综合征)；J.Clin.Invest.110,955-63,2002(血管炎)；Vet.Pathol.32,337-45,1995(结节性多发性动脉炎)；Immunol.Invest.3,47-61,2006(寻常天疱疮)；Arch.Dermatol.Res.297,333-44,2006(硬皮病)；J.Exp.Med.191,899-906,2000(肺出血肾综合征)；J.Vet.Med.Sci.68,65-68,2006(肾小球肾炎)；Liver Int.25,595-603,2005(原发性胆汁性肝硬变)；Clin.Exp.Immunol.99,294-302,1995(甲状腺机能亢进)；J.Clin.Invest.91,1507-15,1993(膜性肾病)；J.Immunol.169,4889-96,2002(自身免疫性肝炎)；Isr.J.Med.Sci.15,348-55,1979(口炎性腹泻)；Surgery 128,999-1006,2000(阿迪生病)；J.Neuroimmunol.98,130-35,1999(多肌炎)；Am.J.Pathol.120,323-25,1985(皮肌炎)；Bone 20,515-20,1997(单克隆丙种球蛋白病)；Haemophilia 11,227-32,2005(因子VIII缺乏)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,233-36,1997(冷球蛋白血症)；Pain 110,56-63,2004(周围神经病变)；Ann.Neurol.49,712-20,2001(IgM多神经病)；J.Neurosci.Res.44,58-65,1996(慢性神经病)；Eur.J.Immunol.32,1147-56,2002(自身免疫性溶血性贫血)；Haematologica 88,679-87,2003(自身免疫性血小板减少性紫癜)；Curr.Top.Microbiol.Immunol.293,153-77,2005(恶性贫血)；J.Immunol.175,2475-83,2005(强直性脊柱炎)；Inflamm.Res.53,72-77,2004(脉管炎)；Vet.Pathol.43,2-14,2006(炎性肠病)和J.Biol.Chem.276,-13821,2001(抗磷脂抗体综合征)。
LD50(50％群体致死量)和ED50(50％群体治疗有效量)可通过细胞培养和/或实验动物中的标准药物操作进行确定。从细胞培养测试或动物研究中获得的数据可用于确定初始人的剂量。如本领域已知的，所述剂量可根据所用的剂型和给药途径而变化。
众所周知，FDA指导性文件“Guidance for Industry and ReviewersEstimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in AdultHealthy Volunteers”(HFA-305)提供了一个公式用于计算基于体内动物研究的人体等效剂量(HED)。根据下文实施例85所述的研究，人体等效剂量的范围在1.5mg/kg至8mg/kg之间，而一些化合物在比用该HED评估的那些化合物更低或更高的剂量下，显示出了相当大的有效性。因此，用于全身给药的人的剂量的范围可在，例如，1.5mg/kg至3mg/kg；2mg/kg至4mg/kg；5mg/kg至7mg/kg；和4mg/kg至8mg/kg。所给药的组合物的量当然将取决于受治疗的受试者、该受试者的体重、疾病的严重性、给药方式和开处方医生的判断。
实施方案组
445.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或其任意组合用于治疗B细胞恶性肿瘤或用于制备治疗B细胞恶性肿瘤的药物。
446.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗B细胞恶性肿瘤或用于制备治疗B细胞恶性肿瘤的药物。
447.在实施方案组445和446的一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤是骨髓瘤、B细胞衍生的白血病或淋巴瘤、或肥大细胞恶性肿瘤。
448.在实施方案组447的一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为肥大细胞瘤。
449.在实施方案组445、446、447或448的一些实施方案中，恶性肿瘤细胞表达BTK。
450.在实施方案组445、446、447、448或449的一些实施方案中，恶性肿瘤细胞表达LYN。
451.在实施方案组445、446、447、448、449或450的一些实施方案中，恶性肿瘤细胞表达SRC。
452.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗实体瘤或用于制备治疗实体瘤的药物。
453.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗实体瘤或用于制备治疗实体瘤的药物。
454.在实施方案组452和453的一些实施方案中，所述实体瘤为癌或肉瘤。
455.在实施方案组454的一些实施方案中，所述实体瘤选自胰腺癌、结肠癌、透明细胞肾细胞癌和甲状腺瘤。
456.在实施方案组454的一些实施方案中，所述实体瘤选自胰腺肿瘤、***肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、结肠肿瘤、肉瘤和尤因胶质母细胞瘤。
457.在实施方案组454的一些实施方案中，所述实体瘤选自***肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺瘤、肉瘤和骨肉瘤。
458.在实施方案组454的一些实施方案中，所述实体瘤选自甲状腺瘤和透明细胞肾细胞癌。
459.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗与B细胞有关的病理或用于制备治疗与B细胞有关的病理的药物。
460.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗与B细胞有关的病理或用于制备治疗与B细胞有关的病理的药物。
461.在实施方案组459或460的一些实施方案中，所述与B细胞有关的病理为B细胞淋巴瘤、B细胞性白血病或基于B细胞的自身免疫性疾病。
462.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗淋巴瘤或用于制备治疗淋巴瘤的药物。
463.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗淋巴瘤或用于制备治疗淋巴瘤的药物。
464.在实施方案组463的一些实施方案中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤包括皮肤T细胞淋巴瘤(例如，塞扎里综合征和蕈样肉芽肿病)、弥漫大细胞淋巴瘤、HTLV-1联合T细胞淋巴瘤、结性外周T细胞淋巴瘤、结外外周T细胞淋巴瘤、中枢神经***淋巴瘤和AIDS相关的淋巴瘤。
465.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗白血病或用于制备治疗白血病的药物。
466.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗白血病或用于制备治疗白血病的药物。
467.在实施方案组465或466的一些实施方案中，所述白血病选自急性淋巴细胞性或成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞幼淋巴细胞性白血病、成人T细胞性白血病和毛细胞性白血病。
468.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗自身免疫性疾病或或用于制备治疗自身免疫性疾病的药物。
469.在一些实施方案中，化合物86、87、88、89、90和91或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗自身免疫性疾病或或用于制备治疗自身免疫性疾病的药物。
470.在实施方案组468或469的一些实施方案中，所述自身免疫性疾病选自***性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、哮喘、桥本氏甲状腺炎、赖特综合征、干燥综合征、格-巴二氏综合征、重症肌无力、大血管炎、中等血管性血管炎、结节性多发性动脉炎、寻常天疱疮、硬皮病、肺出血肾综合征、肾小球肾炎、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺机能亢进、膜性肾病、自身免疫性肝炎、口炎性腹泻、阿迪生病、多肌炎、皮肌炎、单克隆丙种球蛋白病、因子VIII缺乏、冷球蛋白血症、周围神经病变、IgM多神经病、慢性神经病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、恶性贫血、强直性脊柱炎、脉管炎、炎性肠病和I型糖尿病。
471.在实施方案组468或469的一些实施方案中，所述自身免疫性疾病涉及分泌细胞，例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、肥大细胞或树突细胞。
472.在实施方案组468或469的一些实施方案中，所述自身免疫性疾病是响应于蛋白质替代疗法所出现的抗体应答。
473.在一些实施方案中，实施方案组1-441(即，实施方案组1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441)的化合物或其药学上可接受的盐或其任意组合用于治疗过敏性、免疫性或炎性疾病，例如***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、滑膜炎和免疫超敏反应(例如，变应性鼻炎、皮炎、过敏性反应和被动皮肤过敏反应)。
本公开中所引用的所有专利、专利申请和参考文献明确地引入本文作为参考。可通过参考以下具体实施例获得对本公开更加完整的理解，提供所述实施例仅用于说明目的，而非旨在限制本发明的范围。
实施例1.一般方法
除非另外提及，否则所有市售可得的试剂均按原样使用。无水溶剂用3A MS柱进行预处理。溶剂混合物是以体积与体积的比例给出的。化学位移(δ)是相对于残留溶剂信号的百万分之一(ppm)来报道的。偶合常数(J值)以Hz表示。
对于化合物1-91：色谱纯化是通过快速色谱柱完成的，其使用的是100～200目硅胶。核磁共振谱(NMR spectra)记录在Bruker Avance光谱仪上，400MHz用于1H NMR和100MHz用于13C NMR。LCMS获自ShimadzuLCMS 2010的四极质谱仪(柱：sepax ODS 50×2.0mm，5um)或以ES(+)离子化模式操作的Agilent 1200HPLC，1956MSD(柱：Shim-pack XR-ODS30×3.0mm，2.2um)。
对于化合物92-152：色谱纯化是通过快速色谱柱完成的，其使用的是100～200目硅胶。在涂布有含荧光指示剂的60F254硅胶的DC Kieselgel60F254板上，用TLC监测反应。斑点可视化是通过使用UV光实现的。微波辅助的反应Biotage Initiator中进行的。氢化反应是在标准Parr氢化装置中进行的。NMR谱被记录在Mercury Plus操纵器中，其按400MHz用于1H NMR进行操作并使用IDPFG探针。
HPLC是在均装配有PDA检测器的Waters Acquity UPLC或WatersAlliance 2695 HPLC中进行的。所使用的柱为Acquity BEH C18，100x2.1mm，1.7μm(移动相由以下组成：不同比例的含0.025％TFA的水和含0.025％TFA的乙腈)或X-bridge C18，100x4.6mm，5μm(移动相由以下组成：不同比例的0.01M碳酸氢铵和乙腈)。
制备型HPLC的纯化是用以下实现的：配有DAD检测器的Agilent 1200系列Semi Prep或配有PDA检测器的Waters Prep或配有双波长检测器的Gilson Prep HPLC。所使用的柱是C18固定相，尺寸为250x30mm和150x20mm，配有5μm和10μm粒子大小。所使用的移动相是不同比例的含0.1％甲酸的乙腈或0.01M碳酸氢铵的乙腈溶液或0.01M醋酸铵的乙腈溶液。
手性制备型HPLC的纯化是用配有双波长检测器的Gilson Prep HPLC实现的。所使用的柱为Chiralpak-AD-H(250x30mm)、Chiralpak-IC(250x30mm)或Chiralcel OJ-H(250x30mm)。所使用的移动相为己烷和乙醇的组合，根据溶解度和分离含有不同添加剂(例如TFA或DEA)。
LCMS是通过以下测定的：配有PDA检测器的Waters Quattro MicroTriple Quad或以ES(+)或ES(-)离子化模式操作的Agilent 1200系列Ion Trap质谱仪。所使用的柱是Acquity BEH C1850x2.1mm，1.7μm(移动相由以下组成：不同比例的含0.025％TFA的水和含0.025％TFA的乙腈)或X-bridgeC18，150x4.6mm，3.5μm(移动相由以下组成：不同比例的0.01M碳酸氢铵和乙腈)。
实施例2
化合物1的合成
化合物1，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按如反应式1所示的一般操作合成的：
将反应式1化合物1(50.0g，247.5mmol)、原甲酸三乙酯(40.3g，272.3mmol)和醋酸酐(50.5g，495.0mmol)的混合物在120℃加热1.5h，剧烈搅拌。将所述深黄色溶液在冰浴中冷却并与氨水(20mL，30％水溶液)混合。将所得混合物在0℃搅拌1h。在该混合物中形成黄色固体。将该混合物用2NHCl酸化至pH＝5后，形成白色固体。将该混合物过滤，用水洗涤并风干得到反应式1的化合物2(10.0g，产率：22.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.16(s，1H，ArH)，5.79(s，1H，ArH)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将反应式1的化合物2(8.01g，43.7mmol)和POCl3(70mL，751.1mmol)的混合物在110℃搅拌2h。TLC显示，原料被完全耗尽。冷却之后，真空除去大部分的POCl3。将该残余物与冰水混合并用碳酸钠溶液中和。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到反应式1的化合物3(8.7g)，其为棕色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃，向反应式1的化合物3(7.5g，31.1mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入EtNH2的THF溶液(64mL，170.4mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min并在搅拌2h后温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽。除去溶剂后，得到反应式1的化合物4(7.58g)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.64(s，1H，ArH)，8.05(brs，1H，NH)，6.51(s，1H，ArH)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.25-3.18(m，2H，CH2)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将反应式1的化合物4(6.6g，28.8mmol)溶于THF(50mL)，并将其冷却至-78℃。向这个溶液中滴加LiAlH4(2.3g，60.4mmol)的THF(60mL)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌3h，然后温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽。将少量的MeOH/乙酸乙酯(1/1)混合物缓慢加至该反应混合物中，以消耗过量的LiAlH4。该反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱(PE/EA＝10/1-5/1)纯化，得到反应式1的化合物5(4.5g，产率：83.7％)，其为淡黄色固体。
将反应式1的化合物5(4.3g，23.0mmol)溶于THF(80mL)中。在0℃，向这个混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(14.6g，34.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌5h。TLC显示，该反应完全。将该反应混合物用Na2S2O3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物，将其用硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到反应式1的化合物6(3.7g，产率：87.0％)，其为淡黄色固体。
将反应式1的化合物6(3.7g，20.0mmol)、苯基-乙腈(2.3g，20.0mmol)和K2CO3(8.3g，60.0mmol)混合于无水DMF(100mL)中。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽；将该混合物用H2O淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用半饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。然后将其浓缩，得到粗制残余物，将其用硅胶色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到反应式1的化合物7(3.0g，产率：52.8％)，其为棕色油。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.25(s，1H，CH)，7.50-7.40(m，6H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，7.00(s，1H，NH)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将反应式1的化合物7(2.7g，9.5mmol)溶于醋酸酐(30mL)中，并在120℃加热2h。TLC显示原料被完全耗尽。将该溶剂真空除去并将剩余残余物与6N HCl(30mL)混合。将该混合物在80℃搅拌1h；然后将其冷却至0℃。向这个混合物中滴加1N NaOH，直至固体析出。将该固体过滤并用水洗涤，真空干燥，得到反应式1的化合物8(2.0g，产率：74.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.61(s，1H，CH)，7.81(s，1H，ArH)，7.69-7.67(m，2H，ArH)7.47-7.40(m，2H，ArH)，7.27-7.24(m，1H，ArH)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.42-1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物1的芳基胺如反应式2所示合成。
5-溴-2-硝基-吡啶(10.0g，49mmol)、硼酸酯(13.7g，54mmol)、Pd(OAc)2(121mg，0.54mmol)和KOAc(14.4g，147mmol)在DMF(180mL)中的混悬液加热至100℃，持续16h。在将该溶剂真空除去后，将剩余残余物与EtOAc(600mL)混合。将EtOAc溶液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将其浓缩成残余物，将该残余物与NaBO34H2O(19.0g，125mmol)、THF(180mL)和H2O(180mL)混合。将所得混合物在室温搅拌16h。将水相与有机相分离并用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将合并的有机溶液浓缩，得到6-硝基-吡啶-3-醇(1.5g，21.8％)，其为黄色固体。
在0℃，向6-硝基-吡啶-3-醇(1.5g，10.7mmol)、PPh3(4.24g，16.1mmol)和2-二乙基氨基-乙醇(1.25g，10.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加DIAD(3.25g，16.1mmol)，持续0.5h。将该混合物在室温搅拌16h。除去溶剂，得到残余物，然后将该残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到二乙基-[2-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-胺(0.45g，17.6％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.29(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.45-7.42(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H，ArH)，4.23(t，J＝5.8Hz，2H，CH2)，2.95(t，J＝5.8Hz，2H，CH2)，2.69(q，J＝6.8Hz，4H，2CH2)，1.09(t，J＝6.8Hz，6H，2CH3)。
将二乙基-[2-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-胺(450mg，1.88mmol)和Pd/C在MeOH(50mL)中的混悬液在室温氢气下氢化16h。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基胺胺02(300mg，76.3％)，其为粗制红色油。1H NMR(400MHz，DMSO):δ7.63(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.12-7.09(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H，ArH)，6.41(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，5.44(br，2H，NH)，3.91(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)，2.54(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。
将反应式1中的反应式1的化合物8(200.0mg，0.7mmol)和反应式2中的5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基胺(167.4mg，0.8mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入t-BuONa(201.8mg，2.1mmol)、X-PHOS(66.7mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(64.1mg，0.07mmol)。将该反应混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱(DCM/MeOH＝200/1至80/1)纯化，得到化合物1(35.3mg，产率：11.0％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ8.49(s，1H，CH)，8.06(s，1H，ArH)，7.94(s，1H，ArH)，7.75-7.71(m，3H，ArH)，7.48-7.38(m，2H，ArH)7.36-7.28(m，1H，ArH)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.15(s，2H，CH2)，2.95(s，2H，CH2)，2.76(s，4H，CH2)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.07(s，6H，2CH3)。
实施例3
化合物2的合成
化合物2，7-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑-2-基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按照化合物1类似的方法合成的，其使用的是5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑-2-基胺作为偶联试剂，所述化合物的合成如反应式3所示。
向NBS(126.2g，0.713mol)在H2O(400ml)中的冰冷混悬液中滴加2，3-二氢-呋喃(50g，0.713mol)。将所得溶液在0℃搅拌1h。加入硫脲(54g，0.713mol)，并将该溶液加热至100℃，持续16h。冷却至室温后，将水相用浓NH4Cl碱化至pH＝10-11，用EtOAc(200mL×6)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙醇(60g，产率60％)，其为油。
在0℃，向2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙醇(10g，0.064mol)在CHCl3(60mL)中的溶液中滴加SOCl2(50mL)，持续0.5h并加热至60℃，持续3h，然后将溶剂真空除去，得到粗产物5-(2-氯-乙基)-噻唑-2-基胺(12g，产率：89.5％)，其为油。
将5-(2-氯-乙基)-噻唑-2-基胺(6g，36.2mmol)在30％Me2NH水溶液(50mL)中的混合物加热至100℃，持续10h。然后将该反应混合物用EtOAc(200mL×4)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑-2-基胺(2.6g，产率：41％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ6.74(s，1H，ArH)，2.79J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，CH2)，2.21(s，6H，2CH3)。
将反应式1的化合物8(200.0mg，0.7mmol)和5-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑-2-基胺(136.9mg，0.8mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入Na2CO3(222.6mg，2.1mmol)、Xantphos(161.8mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(128.1mg，0.14mmol)。将该反应器密封并在130℃微波加热3h。TLC显示原料被完全耗尽；将该混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱(DCM/MeOH＝200/1-100/1)纯化，得到化合物2(36.7mg，产率：12.5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.83(brs，1H，NH)，8.61(s，1H，CH)，7.78(s，1H，ArH)，7.72-7.70(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.48-7.31(m，3H，ArH)，7.20(s，1H，ArH)6.94(s，1H，CH)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.35(s，6H，2CH3)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例4
化合物3的合成
化合物3，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按照化合物1类似的方法合成的，其使用5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-嘧啶-2-基胺作为偶联试剂，所述化合物是按反应式4所示合成的。
在0℃在氮气氛下，向2-氨基-嘧啶-5-醇(200mg，1.8mmol)、2-二乙基氨基-乙醇(316mg，2.69mmol)和PPh3(708mg，2.7mmol)在THF(3ml)中的混悬液中滴加DIAD(546mg，2.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显示该反应完全。真空蒸发溶剂并将该残余物用硅胶色谱(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-嘧啶-2-基胺(200mg，35.3％产率)，其为苍白的固体。
将反应式1的化合物8(200.0mg，0.7mmol)和5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-嘧啶-2-基胺(168.2mg，0.8mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个溶液中加入t-BuONa(201.8mg，2.1mmol)、X-PHOS(66.7mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(64.1mg，0.07mmol)。将该混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽；将该混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱(DCM/MeOH＝200/1-100/1)纯化，得到化合物3(22.6mg，产率：7.0％)，其为黄色固体。1H NMR(TH03607-043-1B，400MHz，CDCl3):δ8.46(s，1H，CH)，8.43(s，1H，ArH)，8.24(s，2H，ArH)，8.07(s，1H，NH)，7.69(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.38-7.29(m，3H，ArH)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H，CH2)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。
实施例5
化合物4的合成
化合物4，1-乙基-7-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按照化合物1类似的方法合成的，其使用(6-氨基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮作为偶联试剂，所述化合物按反应式5合成。
在低于5℃的烧瓶中，将(COCl)2(7.63g，60.1mmol)滴加至DMF(4.54g，62.1mmol)在DCM(60mL)中的溶液。将该反应混合物在0～5℃搅拌1h。将6-氨基-烟酸(4.14g，29.9mmol)一次性加至该烧瓶中。将该反应混合物在室温搅拌1.5h。然后在0℃滴加吡啶(7.35g，36mmol)并搅拌0.5h。在0℃，将吗啉(2.61g，30mmol)滴加至上述反应混合物，然后在室温搅拌2h。将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于EtOH(75mL)，加入NH2(CH2)2NH2(8.1g，134.7mmol)。将该反应混合物回流0.5h。将该反应混合物浓缩，用硅胶色谱(PE/EA＝2/1)纯化，得到(6-氨基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(4.5g，产率：72.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.01(s，1H，ArH)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.37(s，2H，NH2)，3.59-3.57(m，4H，2CH2)，3.50-3.47(m，4H，2CH2)。
将反应式1的化合物8(200.0mg，0.706mmol)和(6-氨基-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮(176.0mg，1.2mmol)溶于无水二噁烷(8mL)。在氮气氛下，向这个溶液中加入t-BuONa(202.4mg，2.1mmol)、X-PHOS(66.4mg，0.139mmol)、Pd(dba)2(40.0mg，0.069mmol)。将该混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物浓缩，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物4(120mg，产率：37.2％)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.52(s，1H，ArH)，8.45(s，1H，NH)，8.09(s，1H，ArH)7.76-7.69(m，5H，ArH)，7.46-7.37(m，3H，ArH)，7.27-7.25(m，1H，ArH)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.90-3.51(m，8H，4CH2),1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例6
化合物5的合成
化合物5，1-乙基-7-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按照化合物1类似的方法合成的，其使用2-[4-(6-氨基-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇作为偶联试剂，所述化合物是按反应式6制备的
将4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(5.0g，30.6mmol)加至异丙醇/NH3.H2O(40mL/10mL)混合物中。将该反应混合物加热至90℃，持续18h。冷却至室温后，通过过滤收集析出物，用H2O(10mL x 3)洗涤并干燥。得到6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基胺(1.5g，产率：33.9％)，其为白色固体。
将6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基胺(500mg，3.49mmol)、2-哌嗪基-乙醇(500mg，3.84mmol)和DIPEA(541mg，4.19mmol)加至二噁烷(5mL)中。将该反应混合物回流12h。TLC显示该反应完全。将该反应混合物浓缩。将该残余物用MeCN洗涤，从MeOH中重结晶，得到2-[4-(6-氨基-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(220mg，产率：26.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD):δ5.61(s，1H，ArH)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H，OCH2)，3.64-3.61(m，4H，2CH2)，2.67-2.62(m，6H，3CH2)，2.31(s，3H，ArCH3)。
在烧瓶中，将反应式1的化合物8(180.0mg，0.636mmol)和2-[4-(6-氨基-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(180.0mg，0.763mmol)溶于无水二噁烷(8mL)。在氮气氛下，向这个烧瓶中加入t-BuONa(183.0mg，1.908mmol)、X-PHOS(60.6mg，0.127mmol)、Pd(dba)2(36.6mg，0.0636mmol)。将该混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物浓缩，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物5(90.0mg，产率：29.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD+D2O):δ8.43(s，1H，CH)，7.97(s，1H，ArH)，7.61-7.25(m，5H，ArH)，6.44(s，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.65-3.59(m，6H，3CH2)，2.56-2.53(m，6H，3CH2)，2.41(s，3H，CH3)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例7
化合物6的合成
化合物6，1-乙基-3-苯基-7-(吡嗪-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮。将这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用吡嗪-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.60(s，1H，ArH)，8.54(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，ArH)，8.16(d，J＝14.4Hz，2H，ArH)，7.87(s，1H，NH)，7.77(s，1H，ArH)，7.70(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，2H，ArH)，7.46-7.40(dd，J1＝6.8Hz，J2＝18.4Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)，4.40(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例8
化合物7的合成
化合物7，1-乙基-3-苯基-7-(吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮。这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用2-氨基吡啶作为偶联试剂。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.49(s，1H，ArH)，8.34(d，J＝4.4Hz,1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.2Hz,1H，ArH)，7.63(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.56(br，1H，NH)，7.43(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.38(t，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.91(t，J＝6.0Hz，1H，ArH)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例9
化合物8的合成
化合物8，，1-乙基-7-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮。这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-甲基-噻唑-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ8.71(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，NH)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H，2ArH)，7.45-7.37(m，3H，3ArH)，7.06(d，J＝5.2Hz，2H，2ArH)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.36(s，3H，ArCH3)，1.1.28(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝363.2。
实施例10
化合物9的合成
化合物9，1-乙基-7-(5-甲基-噁唑-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮。这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-甲基-噁唑-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ8.50(s，1H，ArH)，8.21(br，1H，NH)，7.75-7.68(m，3H，3ArH)，7.45-7.37(m，3H，3ArH)，6.62(s，1H，ArH)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.32(s，3H，ArCH3)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例11
化合物10-13的合成
化合物10-13是如反应式7所示合成的。该反应起始于中间体化合物6，如反应式1所示。有两种一般方法A和B来实现下述第一步骤。方法A用于合成化合物10和11；方法B用于合成化合物12和13。最后一步使用与化合物1所述的相同的操作。
方法A将反应式1的化合物6(1当量)溶于无水DMF并加入噻吩-2-基-乙酸乙酯(1.1当量)和K2CO3(3.0当量)。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化，得到中间体7-氯-1-乙基-3-噻吩-2-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮，其为黄色固体。
方法B将反应式1的化合物6(2.2当量)溶于无水THF，冷却至-78℃。滴加LDA(2.2当量)。然后将该混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，滴加环己基-乙酸乙酯(1.0当量)在THF中的溶液。将所得反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将该反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化，得到7-氯-3-环己基-1-乙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮，其为黄色固体。
最终产物化合物10-13是使用如化合物1所述的相同的偶联操作合成的。
化合物10，1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-噻吩-3-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.49(s，1H，ArH)，8.18-8.16(m 2H，ArH)，8.11(s，1H，ArH)，7.89(s，1H，ArH)，7.55-7.54(dd，J1＝1.2Hz，J2＝5.2Hz 1H，ArH)，7.47-7.45(m，2H，ArH和NH)，7.37-7.35(dd，J1＝3.2Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArH)，7.07-7.06(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，4.42-4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.45-1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝363.1。
化合物11，1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-噻吩-2-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.52(s，1H，ArH)，8.15(s，2H，ArH)，8.04(s，1H，ArH)，7.71-7.70(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.0Hz 1H，ArH)，7.48-7.46(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.42-7.40(dd，J1＝0.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArH)，7.13-7.11(dd，J1＝4.0Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.07(brs，1H，NH)，4.45-4.39(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.46-1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)；MS[ESI，MH+]:＝363.1。
化合物12，3-环己基-1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.38(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.44(d，J＝2.4Hz,2H，ArH)，7.42(s，1H，NH)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.33-4.28(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.94-2.88(m，1H，CH)，2.28(s，3H，ArCH3),1.94(q，J＝12Hz,2H,CH2)，1.85-1.75(m,3H,CH3),1.52-1.48(m，2H，CH2),1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32-1.26(m,3H,CH3)，MS[ESI，MH+]:＝363.3。
化合物13，1-乙基-3-异丙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.39(s，1H，ArH)，8.14(dd，J1＝0.8Hz，J2＝1.6Hz，1H，ArH 1H，ArH)，7.44-7.38(m，,3H，ArH)，7.047(d，J＝8.4Hz,1H，ArH)，ArH)，4.37-4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.31-3.24(m，1H，CH),2.28(s，3H，ArCH3),1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H,CH3),1.22(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，MS[ESI，MH+]:＝323.2。
实施例12
化合物14和15的合成
化合物14和15是如反应式8所示合成的
在0℃，向反应式8的化合物1(10g，45.7mmol)和Et3N(5.5g，54.8mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中加入反应式8的化合物1A(8g，47.9mmol)，持续0.5h。将该混合物在室温搅拌16h。将该混合物用EtOAc(300mL)萃取。将该有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到反应式8的化合物2(15g，93.2％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式8的化合物2(3.0g，8.54mmol)和TFA(30mL)的混合物回流16h。然后真空除去TFA。将该残余物用饱和NaHCO3碱化至pH＝7-8，用EtOAc(300mL)萃取。将合并的EA溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到反应式8的化合物3(1.2g，69.8％)，其为白色固体。
将LAH(456mg，12mmol)混悬于THF(30mL)中，冷却至-78℃。滴加化合物3(1.2g，6mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌3h。小量反应化合物样品的TLC显示原料被完全耗尽。将少量MeOH/乙酸乙酯(1/1)的混合物缓慢加入以除去过量的LAH。将所得固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱(PE/EA＝10/1-5/1)纯化，得到反应式8的化合物4(600mg，产率：62.9％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOD):δ7.81(s，1H，ArH)，6.64(s，1H，ArH)，4.54(s，2H，ArCH2)。
将反应式8的化合物4(600mg，3.77mmol)溶于THF(50mL)。向这个溶液中一次性加入MnO2(3.32g，37.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌5h。TLC显示该反应完全。将固体MnO2过滤掉。将滤液浓缩，得到化合物5(3.7g，产率：86.5％)，其为白色固体。
将反应式8的化合物5(100mg，0.64mmol)溶于无水DMF(10mL)。加入反应式8的化合物5A(157mg，0.96mmol)和K2CO3(265mg，1.92mmol)。将该混合物在100℃搅拌16h。然后将混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱(PE/EA＝4/1)纯化，得到反应式8的化合物6(90mg，产率：54.7％)，其为黄色固体。
化合物14：7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮
将反应式8的化合物6(90mg，0.35mmol)和胺01(81mg，0.39mmol)溶于无水二噁烷(5mL)中。加入t-BuONa(67mg，0.7mmol)、X-PHOS(33mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)。将该混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱纯化，得到7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(25.2mg，产率：16.8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO):δ11.88(s，1H，NH)，9.76(s，1H，NH)，8.57(s，1H，ArH)，8.02(s，1H，ArH)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.74-7.70(m，3H，ArH)，7.45-7.34(m，5H，ArH)，4.07-4.03(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)，2.77-2.74(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)，2.50-2.49(t，J＝9.0Hz，4H，CH2)，0.98-0.95(t，J＝9.0Hz，6H，2CH3)，MS[ESI，MH+]:430.2。
在0℃，经30min向NaH(37mg，0.93mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中加入反应式8的化合物6(200mg，0.78mmol)在DMF(4mL)中的溶液。然后加入MeI(133mg，0.93mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，然后用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物7(200mg，94.8％)，其为黄色固体。
化合物15，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮
将反应式8的化合物7(200mg，0.74mmol)和胺01(170mg，0.81mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。加入t-BuONa(142mg，1.48mmol)、X-PHOS(71mg，0.148mmol)、Pd2(dba)3(68mg，0.074mmol)。将该混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，通过柱色谱纯化，得到7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮(109.6mg，产率：33.3％)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.46(s，1H，NH)，8.06-8.05(d，J＝3.2Hz，1H，ArH)，7.86(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.69-7.67(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.45-7.38(m，2H，ArH)，7.30-7.27(m，2H，ArH)，7.19-7.16(d，J＝8.8Hz 1H，ArH)，4.18(s，2H，CH2)，3.73(s，3H，NCH3)，2.98(s，2H，CH2)，2.77-2.76(d，J＝4.8Hz，4H，CH2)，1.17-1.13(t，J＝7.0Hz，6H，2CH3)，MS[ESI，MH+]:444.3。
实施例13
化合物28的合成
化合物28,1-乙基-7-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-氟-吡啶-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.48(s，1H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.70-7.66(m，2H，ArH)，7.50(br，1H，NH)，7.49-7.48(m，1H，ArH)，7.13-7.09(m，3H，ArH)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例14
化合物42的合成
化合物42，1-乙基-3-苯基-7-(噻唑-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用噻唑-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(400MHz，DMSO):δ11.35(s，1H，ArH)，8.73(s，1H，ArH)，8.07(s，1H，ArH)7.66(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.432-7.349(m，4H，ArH)，7.056(t，J＝10.8Hz，2H，ArH)，4.173(d，J＝6.4Hz，2H，CH2)，1.263(q，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例15
化合物43的合成
化合物43，1-乙基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.491(s，1H，ArH)，8.06(s，1H，ArH)，7.967(s，1H，ArH)7.73(t，J＝7.2Hz，3H，ArH)，7.612(s，1H，ArH)，7.450(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.396-7.285(m，2H，ArH)，7.150(t，J＝8.8Hz，1H，ArH),4.411-4.360(m，2H，CH2)，3.215(t，J＝4.8Hz，4H，2CH2)，2.637(t，J＝4.8Hz，4H，2CH2)2.398(s，3H，CH3)，1.449(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺作为偶联试剂，所述化合物是按反应式9制备的。
将5-溴-2-硝基-吡啶(4.06g，20.0mmol)、1-甲基-哌嗪(2.21g，22.1mmol)、K2CO3(3.1g，22.1mmol)、Bu4N+I-(371mg，1.004mmol)混合于DMSO(50mL)中。将该混合物在80℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽；加入水并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后将其浓缩，得到粗产物1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(2.0g，45％)，其可直接用于下一步中。
将1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(2g，9mmol)和湿的Pd/C(0.5g)在MeOH(200mL)中的混悬液在室温H2(45Psi)下氢化16h。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺(1.5g，86.7％)，其为黑色固体。
实施例16
化合物44的合成
化合物44，1-乙基-7-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-吗啉-4-基-吡啶-2-基胺作为偶联试剂，其可以类似于反应式9的方式制备，使用吗啉代替1-甲基-哌嗪。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.49(s，1H，ArH)，8.005(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.928(s，1H，ArH)7.718-7.677(m，3H，ArH)，7.491(brs，1H，NH)，7.437-4.400(m，2H，ArH)，7.370-7.286(m，2H，ArH)，7.151(d，J＝8.8Hz，1H，ArH),4.367(q，J＝5.6Hz，2H，CH2)，3.884(t，J＝4.8Hz，4H，2CH2)，3.206-3.120(m，4H，2CH2)1.421(t，J＝7.2Hz 3H，CH3)。
实施例17
化合物48的合成
化合物48，7-[5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.47(s，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.90(s，1H，ArH)，7.72-7.68(m，3H，3ArH)，7.57(s，1H，NH)，7.37-7.28(m，4H，4ArH)，4.36(d，J＝7.6Hz，2H，CH2)，4.11(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，2.77(d，J＝5.2Hz，2H，CH2)，2.36(s，6H，2CH3)，1.43(m，3H，CH3)
实施例18
化合物51的合成
化合物51，1-乙基-7-(5-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成的，其使用5-甲氧基-吡啶-2-基胺作为偶联试剂。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.47(s，1H，ArH)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，7.53(br，1H，NH)，7.38-7.34(m，2H，2ArH)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.19(d，J＝8.8Hz 1H，ArH)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例19
化合物52的合成
化合物52，1-乙基-7-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成的，其使用6-氨基-吡啶-3-醇作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ9.72(s，1H，OH)，9.39(s，1H，NH)，8.59(s，1H，ArH)，8.01(s，1H，ArH)，7.88-7.85(m，2H，2ArH)，7.68-7.66(m，2H，2ArH)，7.49-7.39(m，4H，4ArH)，7.18(d，J＝2.8Hz 1H，ArH)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，CH3).
实施例20
化合物60的合成
化合物60，1-乙基-3-苯基-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用嘧啶-4-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ10.55(s，1H，NH)，8.85(s，1H，ArH)，8.80(s，1H，ArH)，8.53(d，J＝6Hz,1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H，2ArH)，7.52-7.44(m，3H，3ArH)，4.32(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)。
实施例21
化合物61的合成
化合物61，1-乙基-7-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用6-甲氧基-哒嗪-3-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ10.15(s，1H，NH)，8.64(s，1H，ArH)，8.03(d，J＝9.2Hz,2H，2ArH)，7.85(d，J＝9.6Hz,1H，ArH)，7.72(d，J＝4.2Hz,1H，ArH)，7.69-7.61(m，3H，3ArH)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，1.29(t，J＝7.2Hz,3H，CH3)。
实施例22
化合物62的合成
化合物62，1-乙基-7-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用2-甲氧基-嘧啶-4-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ10.48(s，1H，NH)，8.70(s，1H，ArH)，8.21(t，J＝7.2Hz,2H，2ArH)，8.07(s，1H，ArH)，7.68(t，J＝4.2Hz,2H，2ArH)，7.43-7.33(m，3H，3ArH)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H，ArH)，4.23(q，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.94(s，3H，CH3)，1.27(t，J＝7.0Hz,3H，CH3)。
实施例23
化合物63的合成
化合物63，1-乙基-7-(2-羟基-嘧啶-4-基氨基)-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用2-羟基-嘧啶-4-基胺作为偶联试剂。1H NMR(DMSO，400MHz):δ11.02(s，1H，NH)，10.44(s，1H，OH)，8.69(s，1H，ArH)，8.64(br，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.68(t，J＝4.2Hz,2H，2ArH)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.43-7.7.33(m，3H，3ArH)，6.31(d，J＝4.8Hz,1H，ArH)，4.22(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)
实施例24
化合物64的合成
化合物64，7-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-二甲基氨基-2-吡啶基胺作为偶联试剂，其可以类似于反应式9的方式制备。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.481(s，1H，ArH)，7.917(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.866(s，1H，ArH)，7.732(t，J＝3.8Hz，3H，ArH)，7.604(brs，1H，NH)，7.450(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.376(t，J＝7.2Hz，1H，CH)，7.204-7.140(m，2H，ArH)，4.381(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.982(s，6H，2CH3)，1.446(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例25
化合物66的合成
化合物66，1-乙基-7-[5-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为偶联试剂，所述化合物是按反应式10制备的。
在0℃，向NaH(7.76g，0.194mol)在THF(250mL)中的混悬液中滴加乙烷-1,2-二醇(10g，0.162mol)，持续0.5h。将该混合物在0℃搅拌1h，然后在0℃滴加TBDPSCl(44g，0.194mol)，持续0.5h。将该混合物温热至室温并在室温RT搅拌16h。将该混合物倾倒至冰水中，然后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙醇(40g，83.3％)，其为黄色油。
在0℃，向2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙醇(1.8g，5.98mmol)、PPh3(1.88g，7.18mmol)和6-硝基-吡啶-3-醇(0.84g，5.98mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加DIAD(1.45g，7.18mmol)，持续0.5h。将该混合物在室温搅拌16h。除去溶剂，得到残余物，然后通过柱色谱在硅胶上纯化，得到5-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2-硝基-吡啶(1.8g，71.1％)，其为黄色油。
将5-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2-硝基-吡啶(1.8g，3.57mmol)和Pd/C(360mg)在MeOH(100mL)中的混悬液在室温氢气下氢化16h。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(1.0g，59.9％)，其为棕色油。
化合物66是使用5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为偶联试剂且在酸处理步骤后，按照化合物1类似的方法合成的，如反应式11所示。1H NMR(CD3OD，400MHz):δ8.75(s，1H，NH)，8.08-8.06(m，2H，2ArH)，7.83(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.2Hz，1H，CH2),，7.69(d，J＝3.2Hz，2H，2ArH)，7.46-7.40(m，3H，3ArH)，7.29-7.27(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.17(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，3.91(t，J＝4.6Hz，2H，CH2)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)
实施例26
化合物67的合成
化合物67，7-[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-基氨基]-1-乙基-3-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：这个化合物是以类似于化合物1的方法进行合成，其使用(胺-23)作为偶联试剂，所述化合物是按如下反应式12所述制备的。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ8.472(s，1H，ArH)，7.840(d，J＝3.6Hz，2H，ArH)，7.730(t，J＝5.8Hz，3H，ArH)，7.449(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.375(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.110-7.053(m，2H，NH和ArH)，4.373(q，J＝7.2Hz，3H，NH和CH2)，3.219(t，J＝5.4Hz，2H，CH2)，2.667(t，J＝5.8Hz，2H，CH2)，2.342(s，6H，2CH3)，1.438(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将5-溴-2-硝基-吡啶(10g，50mmol)、胺(5g，55mmol)、K2CO3(7.6g，55mmol)、Bu4N+I-(920mg，2.5mmol)混合于DMSO(100mL)中。将该混合物在80℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽；加入水并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。然后将其浓缩，得到粗产物(1.5g，产率：14.3％)，其可直接用于下一步中。将上述粗产物(1.5g，7.14mmol)和Pd/C在MeOH(100mL)中的混悬液在室温氢气下氢化16h。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到N5-(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-2,5-二胺(1.3g，100％)，其为黑色固体。
实施例27
化合物26、29、32、33、35、38-41、45、53、54、68和69的合成
化合物26、29、32、33、35、38-41、45、53、54、68和69这些化合物是如反应式13所示合成的。该反应以中间体反应式13的化合物6起始，如反应式1所示。
将反应式13的化合物9(1.9g，9.13mmol)、胺(1.2g，11.11mmol)、Pd2(dba)3(834mg，0.911mmol)、NaOt-Bu(1.75g，18.23mmol)和X-Phos(868mg，1.85mmol)混合在一起，用氮气脱气。加入二噁烷(90mL)，然后将该反应混合物用氮气脱气3次并加热至90℃，持续16h。冷却至室温后，该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化，得到中间体161-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮(1.9g，74.3％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.40(s，1H，ArH)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H，Ar)，8.08(s，1H，ArH)，7.59(br，1H，NH)，7.58(d，J＝9.2Hz 1H，ArH)，7.44(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz 1H，ArH)，6.49(d，J＝9.2Hz 1H，ArH)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H，CH2).3H，ArCH3)，2.29(s，3H，CH3)1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮(9g，32.1mmol)加至AcOH(150mL)。滴加TFA(10.97g，96.3mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌20min。加入NIS(15.91g，70.7mmol)。在氮气下，将该反应混合物加热至70℃，持续16h。将该反应混合物浓缩。将该残余物溶于DCM/MeOH(10:1)中，用饱和Na2SO3洗涤。将有机层浓缩。将该残余物用DCM研磨，得到中间体18(7.2g，55.2％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.36(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，＝CH)，8.15(br，2H，ArH)，7.45(d，J＝8.4Hz 1H)，6.99(d，J＝8.4Hz 1H，ArH)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，ArCH3)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例28
化合物21的合成
化合物21是按反应式14所示合成的：
将中间体18(150mg，0.369mmol)、三甲基-丙-2-炔基-硅烷(62mg，0.554mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25.8mg，0.0367mmol)和CuI(13.8mg，0.0724mmol)加至Et3N(6mL)。将该反应混合物用氮气脱气，并加热至90℃，持续3h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到化合物10(100mg，69.4％)，其为黄色固体。
将反应式14的化合物10(100mg，0.256mmol)溶于THF(3mL)，冰浴冷却。滴加TBAF(67mg，0.256mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。然后将该反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用H2O稀释，用DCM萃取。将合并的有机层浓缩。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到化合物21(24mg，29.4％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.36(s，1H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.47(br，1H，NH)，7.45(d，J＝8.4Hz,1H，ArH)，7.04(d，J＝8.4Hz,1H，ArH)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将中间体18(207.4mg，0.511mmol)、4-氟苯基硼酸(85.6mg，0.611mmol)、Pd(PPh3)4(59.3mg，0.051mmol)和Na2CO3(161.7mg，1.525mmol)加至二噁烷/H2O(4mL/1mL)。将该反应混合物用氮气脱气并加热至90℃，持续16h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，经硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝100:1)纯化，得到化合物26(45mg，23.5％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.48(s，1H，ArH)，8.16(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.70-7.66(m，2H，ArH)，7.50(br，1H，NH)，7.49-7.48(m，1H，ArH)，7.13-7.09(m，3H，ArH)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物29、35、40、41和45是按类似于化合物26的方式合成的，其使用相应的硼酸作为偶联试剂。
化合物29：1-乙基-3-(3-氟苯基)-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.48(s，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.49-7.47(m，4H，ArH)，7.40-7.35(m，1H，ArH)，7.05-7.03(m，2H，ArH)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物35：1-乙基-3-(2-氟苯基)-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO):δ9.97(s，1H，ArH)，8.63(s，1H，ArH)，8.13(d，J＝7.6Hz,2H，ArH)，7.98(s，1H，CH)，7.56-7.29(m，4H，NH和ArH)，7.27(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.22(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物40：1-乙基-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-3-对甲苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO):δ8.49(s，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.10(s，1H，ArH)，7.73(s，1H，ArH)，7.62(d，J＝8Hz，2H，ArH)，7.50(t，J＝4Hz，1H，CH)，7.27(t，J＝6.0Hz，3H，ArH)，7.11(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，4.42-4.31(m，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3)1.45(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物41:1-乙基-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-3-间甲苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.47(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.53-7.44(m，3H，2ArH和NH)，7.19(d，J＝7.6Hz,1H，ArH)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物45：1-乙基-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-3-邻甲苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.466(s，1H，ArH)，8.202(s，1H，ArH)，8.142(s，1H，ArH)7.591(s，1H，ArH)，7.495(d，J＝6Hz，2H，ArH)，7.277(d，J＝6Hz 4H，ArH)，7.102(brs，1H，NH)，4.404(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.333(s，3H，CH3)，2.280(s，3H，CH3)，1.453(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物32，39，53，54是按类似于反应式14的化合物10的方式合成的。
将中间体18(200mg，0.493mmol)、3-甲氧基-丙炔(70mg，0.985mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(34.6mg，0.0493mmol)和CuI(18.8mg，0.0986mmol)加至Et3N(6mL)。将该反应混合物用氮气脱气并加热至90℃，持续16h。冷却至室温后，该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到化合物32(20mg，11.6％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.39(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)，7.47-7.45(m，2H，ArH)，4.39(s，2H，CH2O)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.48(s，3H，OCH3)，2.30(s，3H，CH3)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)。
将中间体18(100mg，0.25mmol)、3,3-二甲基-丁-1-炔(205mg，2.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17.5mg，0.025mmol)和CuI(9.5mg，0.05mmol)加至Et3N(3mL)。将该反应混合物用N2吹扫并放入80℃微波中1h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到化合物39(60mg，66.7％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.36(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.06(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.57(br，1H，NH)，7.45(q，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.04(q，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.40-1.35(m，12H)。
将中间体18(200mg，0.5mmol)、丙-2-炔-1-醇(280mg，5mmol)和苯酚(14mg，0.05mmol)溶于二噁烷/Et3N。在氮气氛下，向这个混合物中加入CuI(20mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(36mg，0.05mmol)。将该反应器密封并在85℃微波加热1.5h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物过滤并稀释于DCM中，将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物53(42mg，产率：25％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.394(s，1H，ArH)，8.147(s，1H，ArH)，8.110(s，1H，ArH)7.811(s，1H，ArH)，7.492(q，J＝2Hz，1H，ArH)，7.065(d，J＝2Hz，1H，NH)，4.547(s，2H，CH2)，4.319(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.308(s，3H，CH3)，2.171(brs，1H，OH)，1.393(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将中间体18(300mg，0.5mmol)、2-甲基-丁-3-炔-2-醇(631mg，7.5mmol)和苯酚(14mg，0.05mmol)溶于二噁烷/Et3N中。在氮气氛下，向这个混合物中加入CuI(30mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(54mg，0.075mmol)。将该反应器密封并在85℃微波中加热1.5h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物过滤并稀释于DCM中，将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物54(85mg，产率：31％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.379(s，1H，ArH)，8.146(s，1H，ArH)，8.088(s，1H，ArH)7.782(s，1H，ArH)，7.470(q，J＝2Hz，1H，ArH)，7.068(brs，1H，NH)，4.307(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.504(brs，1H，OH)，2.301(s，3H，CH3)，1.695(s，6H，2CH3)，1.388(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物33是如反应式15所示合成的：
将中间体18(300mg，0.739mmol)、该反应式中的Tin试剂(533.6mg，1.478mmol)和Pd(PPh3)4(85.5mg，0.074mmol)加至DMF(6mL)中。将该反应混合物用N2吹扫并在100℃加热4h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将该粗产物用快速柱纯化，得到反应式15的化合物11(200mg，77.3％)，其为黄色固体。
将该反应式15的化合物11(200mg，0.571mmol)加至冷的MeOH/HCl(5mL)中。将该反应混合物在室温搅拌16h。然后将该反应混合物浓缩，用制备型HPLC纯化，得到化合物33(50mg，27.1％)，其为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.56(s，1H，ArH)，8.40(s，1H，ArH)，8.18(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，7.53(br，1H，NH)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.33(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.74(s，3H，ArCH3)，2.31(s，3H，COCH3)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)。
将中间体18(200mg，0.493mmol)、丙烯酸乙酯(74mg，0.739mmol)、E3N(150mg，1.479mmol)和Pd(PPh3)4(28mg，0.0246mmol)加至DMF(3mL)。将该反应混合物用N2吹扫，并在150℃微波，保持1h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到实施例38(50mg，26.8％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.47(s，1H，ArH)，8.17(s，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，7.81(s，1H，ArH)，7.72(d，J＝16.0Hz 1H，＝CH)，7.64(s，1H，ArH)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.03-6.99(m，2H，ArH)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，CH3)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物68是如反应式17所示合成的：
在圆底烧瓶中，将Zn粉(1.95g，30mmol)加至THF(5mL)中。向这个烧瓶中加入BrCH2CH2Br(507.6mg，2.7mmol)。将该反应混合物通过热枪(hotgun)加热，直至完成两次乙烯气体放出。然后加入TMSCl(130.8mg，1.2mmol)。然后滴加2-溴-噻唑(1.64g，10mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在室温搅拌2h。将新鲜制备的溴-锌噻唑试剂直接用作溶液(1M)。
将中间体18(50mg，0.125mmol)和Pd(PPh3)4(14.4mg，0.0125mmol)加至二噁烷(1.5mL)中。滴加溴-锌噻唑试剂溶液(1M，025mL)。然后将该反应混合物加热至90℃，持续16h。冷却至室温后，将该反应混合物用DCM稀释，经硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到化合物68(20mg，44.7％)，其为黄色固体。
将化合物33(74mg，0.23mmol)溶于无水THF(3mL)中，冷却至-40℃。滴加MeMgBr(3M，0.16mL，0.46mmol)。然后将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将该反应用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。将合并的EtOAc干燥，浓缩。将该粗产物用制备型TLC纯化，得到化合物69(20mg，25.8％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.46(s，1H，ArH)，8.14(br，2H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.47(d，J＝8.4Hz 1H，ArH)，7.07(d，J＝8.4Hz 1H，ArH)，5.55(br，1H，OH)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，CH3)，1.63(s，6H，2CH3)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例29
化合物10-13，19，20，30，31和37的合成
化合物10-13，19，20，30，31和37。这些化合物是如反应式19所示合成的。该反应起始于中间体化合物6，如反应式1所示。有两种一般方法A和B来实现下述第一步骤。方法A用于合成化合物10和11；方法B用于合成化合物12和13。最后一步使用与化合物1所述的相同的操作。
方法A将反应式19的化合物6(1当量)溶于无水DMF并加入噻吩-2-基-乙酸乙酯(1.1当量)和K2CO3(3.0当量)。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化，得到中间体7-氯-1-乙基-3-噻吩-2-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮，其为黄色固体。
方法B将反应式19的化合物6(2.2当量)溶于无水THF，冷却至-78℃。滴加LDA(2.2当量)。然后将该混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，滴加环己基-乙酸乙酯(1.0当量)在THF中的溶液。将所得反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将该反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化，得到7-氯-3-环己基-1-乙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮，其为黄色固体。
最终产物化合物10-13是使用如化合物1所述的相同的偶联操作合成的。
化合物10，1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-噻吩-3-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.49(s，1H，ArH)，8.18-8.16(m 2H，ArH)，8.11(s，1H，ArH)，7.89(s，1H，ArH)，7.55-7.54(dd，J1＝1.2Hz，J2＝5.2Hz 1H，ArH)，7.47-7.45(m，2H，ArH和NH)，7.37-7.35(dd，J1＝3.2Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArH)，7.07-7.06(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，4.42-4.36(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.45-1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝363.1。
化合物11，1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-3-噻吩-2-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.52(s，1H，ArH)，8.15(s，2H，ArH)，8.04(s，1H，ArH)，7.71-7.70(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.0Hz 1H，ArH)，7.48-7.46(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.42-7.40(dd，J1＝0.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，ArH)，7.13-7.11(dd，J1＝4.0Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.07(brs，1H，NH)，4.45-4.39(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.30(s，3H，ArCH3)，1.46-1.43(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)；MS[ESI，MH+]:＝363.1。
化合物12，3-环己基-1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.38(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.44(d，J＝2.4Hz,2H，ArH)，7.42(s，1H，NH)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.33-4.28(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.94-2.88(m，1H，CH)，2.28(s，3H，ArCH3),1.94(q，J＝12Hz,2H,CH2)，1.85-1.75(m,3H,CH3),1.52-1.48(m，2H，CH2),1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32-1.26(m,3H,CH3)，MS[ESI，MH+]:＝363.3。
化合物13，1-乙基-3-异丙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.39(s，1H，ArH)，8.14(dd，J1＝0.8Hz，J2＝1.6Hz，1H，ArH 1H，ArH)，7.44-7.38(m，,3H，ArH)，7.047(d，J＝8.4Hz,1H，ArH)，ArH)，4.37-4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.31-3.24(m，1H，CH),2.28(s，3H，ArCH3),1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H,CH3),1.22(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，MS[ESI，MH+]:＝323.2。
化合物19，1,3-二乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.37(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.51-7.40(m，3H，2ArH,NH)，7.13-6.97(m，1H，ArH)，4.30(q，J＝7.2Hz,2H，CH2)，2.64-2.58(m，2H，CH2)，2.26(s，3H，CH3)，1.36(t，J＝7.2Hz,3H，CH3)，1.23(t，J＝7.4Hz,3H，CH3).MS[ESI，MH+]＝309.2。
化合物20，1-乙基-3-异丁基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.38(s，1H，ArH)，8.14(s,1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，7.54(br，1H，NH)，7.45-7.42(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.0Hz,2H，ArH)，7.39(s，1H，ArH)，7.06(d，J＝8.4Hz 1H，ArH)，4.30(q，J＝7.2Hz,2H，CH2)，2.45(d，J＝6.8Hz,2H，CH2)，2.28(s，3H，CH3)，2.06-1.99(m，1H，CH)，1.37(t，J＝7.2Hz,3H，CH3)，0.94(d，J＝6.4Hz,6H，2CH3).MS[ESI，MH+]＝337.2。
化合物30，3-环丙基-1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.34(s，1H，ArH)，8.14(t，J＝8Hz,1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，7.57(br，1H，NH)，7.44-7.42(dd，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz,1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.33(q，J＝7.2Hz,2H，CH2)，2.28(s，3H，CH3)，2.29-2.17(m，1H，CH)，1.39(t，J＝7.0Hz,3H，CH3)，1.01-09.6(m，2H，CH2)，0.69-0.66(m，2H，CH2).MS[ESI，MH+]＝321.2。
化合物31，3-环戊基-1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.38(s，1H，ArH)，8.19(s，1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，7.45(q，J＝8Hz，2H，ArH)，7.09(br，1H，ArH)，4.43-4.22(m，2H，CH2)，3.31-3.22(m，1H，CH)，2.29(s，3H，CH3)，2.12-2.05(m，2H，CH2)，2.81-1.72(m，6H，3CH2)，1.70(t，J＝7.2Hz,3H，CH3)。
化合物37，3-环丁基-1-乙基-7-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.42(s，1H，ArH)，8.16(d，J＝8Hz,1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.82(br，1H，NH)，7.45-7.42(dd，J1＝2.0Hz，J2＝2.8Hz,2H，ArH)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.29(q，J＝7.2Hz,2H，CH2)，3.68(q，J＝7.2Hz，1H，CH)，2.41(s，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.28-2.02(m，3H，CH3)，1.86-1.82(m，1H，CH)，1.37(t，J＝7.2Hz,3H，CH3).MS[ESI，MH+]＝335.2。
实施例30
化合物24的合成
化合物24，7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是以与反应式8中所示的化合物15类似的方式合成的，其使用BrCH2CH2OMe作为烷化试剂来代替碘甲烷。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.47(s，1H，ArH)，8.03(s 1H，ArH)，7.86(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.50(br，1H，NH)，7.44-7.41(m 2H，2ArH)，7.38-734(m，1H，ArH)，7.29(s，2H，2ArH)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，4.16(s，2H，CH2)，3.81(t，J＝6.0Hz 2H，CH2)，3.41(s，3H，OCH3)2.97(s，2H，CH2)，2.81-2.75(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，1.14(t，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝488.3。
实施例31
化合物22，23，25，27，70，73，和74的合成
化合物22，23，25，27，70，73，和74是按如作为总反应式的反应式20所示合成的。
化合物22，7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-1-异丙基-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式21所示。
如反应式21，向反应式21的化合物1(1.5g，6.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入i-PrNH2(2.01g，34.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化，得到反应式21的化合物20(1.0g，60.6％)，其为白色固体。
将反应式21的化合物20(1.0g，4.12mmol)溶于THF(30mL)，并将其冷却至-78℃。将该溶液滴加至LAH(313mg，8.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌3h，然后将其温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽。将少量MeOH/乙酸乙酯(1/1)的混合物缓慢加入以淬灭过量的LAH。形成固体并将其过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到粗制残余物，其为黄色固体，其可直接用于下一步中。
将反应式21的化合物21(0.9g，4.48mmol)溶于DCM(50mL)中。向这个混合物中加入MnO2(3.95g，44.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌5h。TLC显示该反应完全。将MnO2的无机副产物过滤掉并将滤液浓缩，得到化合物22(0.82g，产率：98.9％)，其为白色固体。
将反应式1的化合物22(0.82g，4.13mmol)溶于无水DMF中。向这个溶液中加入该反应式中所示的酯(0.81g，4.96mmol)和K2CO3(17.1g，12.39mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。然后将其用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用半饱和NaCl水溶液洗涤并用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化，得到反应式1的化合物23(110mg，8.9％)，其为黄色固体。
在圆底烧瓶中，将反应式1的化合物23(104mg，0.35mmol)和胺01(81mg，0.39mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向这个烧瓶中加入t-BuONa(67mg，0.7mmol)、X-PHOS(33mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)。将所得混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。然后将其用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱纯化，得到化合物22(30mg，产率：18.1％)，其为黄色固体。1H NMR(MeOD，400MHz):δ8.55(br，1H，ArH)，8.52(br，1H，ArH)，8.48(br，1H，ArH)，8.37(m，1H，ArH)，8.10(d，J＝6.8Hz,1H，ArH)，7.62(d，J＝7.2Hz,1H，ArH)，7.43-7.33(m，，5H，ArH)，3.44(s，2H，CH2)，3.20(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，1.70(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)，1.33(t，J＝7.4Hz，6H，2CH3).MS[ESI，MH+]＝472.3。
化合物23，1-环戊基-7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用环戊胺代替异丙胺。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.45(s，1H，ArH)，8.14(s 1H，ArH)，8.00(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，767(d，J＝5.6Hz，3H，3ArH)，7.44-7.40(m，3H，2ArH和NH)，7.30-7.26(m，2H，2ArH)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，5.85-5.80(m，1H，NCH)，4.21(br，2H，CH2)，3.02(br 2H，CH2)，2.80(br，4H，2CH2)，2.42-2.35(m，2H，CH2)2.23-2.20(m，2H，CH2)，2.07-1.98(m，2H，CH2)，1.83-1.78(m，2H，CH2)，1.18(br，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝498.3。
化合物25，1-环丁基-7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用环丁胺代替异丙胺。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.43(s，1H，ArH)，8.19(s 1H，ArH)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.67-7.65(m，3H，3ArH)，7.44-7.40(m，2H，2ArH)，7.37-7.35(m，2H，ArH和NH)，7.29-7.26(m，1H，ArH)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，5.26-5.17(m，1H)，4.09(br，2H，CH2)，2.93(m，2H，CH2)，2.81-2.71(br，7H，NCH和3CH2)，2.00-1.92(m，2H，CH2)，1.12(br，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝484.3。
化合物27，1-环丙基-7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用环丙胺代替异丙胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.43(s，1H，ArH)，8.20(s 1H，ArH)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.68-7.67(m，1H，ArH)，7.58(br，1H，NH)，7.43-7.40(m，2H，2ArH)，7.36-7.33(m，1H，ArH)，7.31-7.26(m，2H，2ArH)，7.25-7.24(m，2H，2ArH)，4.16(br，2H，CH2)，2.99-2.95(m，3H，NCH和CH2)，2.77(br，4H，2CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.14(t，J＝6.6Hz，6H，2CH3)，0.98(m，2H，CH2)。MS[ESI，MH+]:＝470.3。
化合物70，7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替异丙胺。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.71(br，1H，NH)，8.44(s，1H，ArH)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.68-7.65(m，3H，3ArH)，7.51(s，1H，ArH)，7.44-7.41(m，2H，2ArH)，7.37-7.35(m，1H，ArH)，7.29-7.27(m，1H，ArH)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，5.43(br，1H，NCH)，4.21(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.2Hz，1H，CH2)，4.11(br，2H，CH2)，3.62(t，J＝11.2Hz，2H，CH2)，3.08(d，J＝8.8Hz，2H，CH2)，2.91(br，2H，CH2)，2.69(br，4H，2CH2)，1.74(d，J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.10(t，J＝6.8Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝514.3。
化合物73，7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替异丙胺。1H NMR(MeOD，400MHz):δ8.53(s，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，7.99(d，J＝2.4Hz 1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.66(d，J＝3.2Hz,2H，ArH)，7.44-7.30(m，5H，ArH)，4.45(t，J＝7.8Hz,2H，CH2)，4.15(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，2.97-2.94(m，2H，CH2)，2.94-2.76(m，6H，3CH2),2.46(s，6H，2CH3)，1.13(t，J＝7.2Hz,6H，2CH3)，MS[ESI，MH+]＝501.4。
化合物74，1-环己基-7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：这个化合物是按与化合物22类似的方式合成的，其使用环己胺代替异丙胺。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.75(br，1H，NH)，8.66(s，1H，ArH)，8.01(s，1H，ArH)，7.73-7.65(m，4H，4ArH)，7.43-7.33(m，4H，4ArH)，7.08(br，1H，ArH)，5.71(br，1H，NCH)，4.38(br，1H，CH2)，3.20(br，2H，CH2)，3.01(br，4H，2CH2),2.70(br，2H，CH2)，2.00(d，J＝12.4Hz，2H，CH2)，1.84(d，J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.51(br，2H，CH2)，1.30(br，8H，CH2和2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝512.3。
实施例32
化合物34，36，46，和47的合成
化合物34，36，46和47是按与化合物22类似的方式合成的，其中用3-甲基-丁酸乙酯代替苯基-乙酸乙酯。反应式22作为一般方法示出。
化合物34，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1,3-二异丙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.36(s，1H，ArH)，8.28(br，1H，ArH)，7.57(br，7.30(m，1H，NH),1H，7.36-7.26(m，2H，2ArH)，7.11(br，1H，ArH)，5.26-5.17(m，1H)，5.56(br，1H，NCH),4.52(br，2H，CH2)，3.37(br，2H，CH2)，3.24-3.19(m，5H，ArCH和2CH2)，1.68(d，J＝7.8Hz，6H，2CH3)，1.41(br，6H，2CH3)1.23(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝438.3。
化合物36，1-环丙基-7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.36(s，1H，ArH)，8.28(br，1H，ArH)，7.57(br，7.30(m，1H，NH),1H，7.36-7.26(m，2H，2ArH)，7.11(br，1H，ArH)，5.26-5.17(m，1H)，5.56(br，1H，NCH),4.52(br，2H，CH2)，3.37(br，2H，CH2)，3.24-3.19(m，5H，ArCH和2CH2)，1.68(d，J＝7.8Hz，6H，2CH3)，1.41(br，6H，2CH3)1.23(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝438.3。
化合物46，1-环戊基-7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(MeOD，400MHz):δ8.44(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，ArH)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.60(s，1H，ArH)，7.39-7.36(dd，J1＝3.2Hz，J2＝2.8Hz,1H，ArH)，7.22(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，5.79-5.70(m，，1H，CH)，4.15(t，J＝5.6Hz,2H，CH2)，3.30-3.09(m，1H，CH)，2.97(t，J＝5.6Hz,2H，CH2)，2.77-2.71(m，4H，2CH2)，2.36-2.21(m，2H，CH2)，2.21-2.00(m，2H，CH2)，2.00-1.80(m，4H，2CH2),1.21(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3),1.14(t，J＝7.0Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝464.3。
化合物47，1-环丁基-7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮：1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.34(s，1H，ArH)，8.15(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.48(s，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)7.01(d，J＝8.8Hz,1H，ArH)，5.31-5.10(m，，1H，CH)，4.11(t，J＝5.2Hz,2H，CH2)，3.22-3.15(m，2H，CH2)，2.94-2.72(m，8H，4CH2)，2.03-1.87(m，2H，CH2)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)1.10(t，J＝7.0Hz，6H，2CH3).MS[ESI，MH+]:＝450.3。
实施例33
化合物49，50，57和59的合成
化合物49，50，57和59是如反应式23所示合成的
化合物49，7-(5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基氨基)-3-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮：将3-甲基-丁酸乙酯(166mg，1.28mmol)溶于无水THF(3mL)。将所得溶液冷却至-78℃，然后将LDA(0.64mL,1.28mmol)以小份缓慢加至该溶液中，其是以不会将温度升至高于-70℃的速率加入的。将所得溶液在-78℃搅拌1h。在-78℃，将反应式23的化合物17(100mg，0.64mmol)加至上述溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(3*10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝20:1)，得到反应式23的化合物20(95mg，产率：66.9％)，其为黄色固体。
将反应式23的化合物20(78mg，0.35mmol)和胺01(81mg，0.39mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向该所得溶液中加入t-BuONa(67mg，0.7mmol)、X-PHOS(33mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)。将该混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。然后将该混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱纯化，得到化合物49(32.0mg，产率：23.1％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO，400MHz):δ11.65(s，1H，NH)，9.62(s，1H，NH)，8.45(s，1H，ArH)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H，NH)，7.64(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.44-7.36(m，2H，2ArH)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.03-3.0(m，1H，ArCH)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)，0.95(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝363.1。
化合物50，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1-乙基-3-异丙基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按与化合物49类似的方式合成的。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.39(s，1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，7.83-7.75(m，1H，ArH)，7.72(s，1H，NH)，7.40(s，1H，ArH)，7.31-7.22(m，2H，2ArH)，4.46(br，2H，CH2)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.30-3.22(m，3H，ArCH和CH2)，3.11(br，4H，CH2)，1.37(d，J＝4.8Hz，9H，3CH3)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3).MS[ESI，MH+]:＝424.3。
化合物57，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按与化合物49类似的方式合成的。1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.38(s，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，7.78(s，1H，CH2)，7.40(br，1H，ArH)，7.36(s，2H，2ArH)，4.51(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，4.42(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.40(br，5H，CH2和OCH3)，3.21(t，J＝6.4Hz，5H，2CH2和ArCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)，1.23(d，J＝7.2Hz 6H，2CH3).MS[ESI，MH+]:＝454.3。
化合物59，7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1-甲基-1H-[1,6]萘啶-2-酮是按与化合物49类似的方式合成的。1H NMR(MeOD，400MHz):δ8.48(s，1H，ArH)，8.04(d，J＝2.4Hz 1H，ArH)，7.85(s，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.45-7.39(m，2H，2ArH)，4.18(t，J＝5.6Hz,2H，CH2)，3.68(s，3H，CH3)，3.24-3.13(m，1H，CH)，3.00(t，J＝5.4Hz，2H，CH2),2.77(q，J＝7.2Hz,4H，2CH2),1.26(d，J＝6.8Hz,6H，3CH2),1.15(t，J＝7.2Hz,6H，3CH2).MS[ESI，MH+]:＝304.3。
实施例34
化合物71和72的合成
化合物71和72是如反应式24所示合成的。该操作以化合物71作为例子进行描述。
化合物71：3-(2-氯苯基)-1-乙基-7-(5-氟吡啶-2-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。在烧瓶中，将反应式24的化合物9(10.55g，51mmol)和胺(6.82g，61mmol)溶于无水二噁烷(100mL)。在氮气氛下，向这个烧瓶中加入t-BuONa(9.8g，102mmol)、X-PHOS(4.9g，10.2mmol)、Pd(dba)2(4.7g，5.1mmol)。将该混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物浓缩，将剩余残余物用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到反应式24的化合物21(11.28g，产率：76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.422(s，1H，ArH)，8.179(d，J＝2.8Hz 1H,ArH)，7.923(t，J＝7.6Hz1H,ArH)，7.612(t，J＝7.4Hz,1H，ArH)，7.423-7.374(m，1H，ArH)，7.270-7.239(m，1H，CH)6.530-6.446(m，1H，CH)，4.307(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)1.386(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
向反应式24的化合物21(3g，10.53mmol)在AcOH(60ml)中的溶液中加入TFA(3.6g，31.59mmol)。将所得溶液在室温搅拌10min。该混合物中形成白色固体。将该混合物在70℃搅拌20min后，一次性加入NIS(5.21g，23.16mmol)。将所得混合物在70℃氮气氛下搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。在将该反应混合物浓缩后，将剩余残余物稀释于DCM中。将该DCM溶液用水洗涤并浓缩成残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到反应式24的化合物22(3g，产率：69％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO):δ10.111(s，1H，ArH)，8.594(s，1H，ArH)，8.550(s，1H，ArH)，8.252(t，J＝1.8Hz,1H，ArH)，7.885(s，1H，CH)，7.680-7.656(m，2H，NH和ArH)，4.186(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.243(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
将反应式24的化合物22(1当量)和AryB(OH)2(1.2当量)溶于二噁烷/H2O中。在氮气氛下，向这个混合物中加入NaCO3(3当量)、Pd(dppf)2Cl2(0.1当量)。将该反应器密封并在90℃微波下加热1h。在TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物过滤并将滤液稀释于DCM中。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到该产物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.489(s，1H，ArH)，8.225(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.980(s，1H，ArH)，7.837(brs，1H，NH)，7.694(s，1H，ArH)，7.516-7.321(m，6H，ArH)，4.394(m，2H，CH2)，1.455(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
化合物72：1-乙基-3-(2-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-2-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.489(s，1H，ArH)，8.225(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.980(s，1H，ArH)，7.837(brs，1H，NH)，7.694(s，1H，ArH)，7.516-7.321(m，6H，ArH)，4.394(m，2H，CH2)，1.455(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例35
化合物75的合成
化合物75，3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如作为一般操作的反应式25所示：
在0℃，向反应式25的化合物1(25g，114mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入EtNH2(26g，568mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min并温热至室温并搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。除去溶剂后，得到反应式25的化合物2(25.9g，产率99.6％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将LiAlH4(8.7g，228mmol)混悬于无水THF(300mL)，冷却至-78℃。滴加反应式25的化合物2(25.9g，114mmol)在THF(200mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌3h，然后温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽。将少量的MeOH/乙酸乙酯(1/1)混合物缓慢加至该反应混合物中，以淬灭过量的LiAlH4。将该反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩，得到所述粗产物，将其用硅胶色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到化合物3(13g，产率：62％)，其为淡黄色固体。
将反应式25的化合物3(13g，69.67mmol)溶于DCM(150mL)中。如反应式80加入MnO2(68g，782.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌16h。TLC显示该反应完全。该反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。将合并的滤液浓缩，得到所述粗产物，将其用硅胶色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到反应式25的化合物4(12g，产率：94％)，其为淡黄色固体。
将无水EtOAC(12.63g，143.5mmol)溶于无水THF(300mL)中，并将其冷却至-78℃。滴加LDA(72mL，143.5mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌30min。然后滴加该反应式25的化合物4(12g，65.22mmol)在THF(100mL)中的溶液并将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。在-50℃，将该反应混合物用饱和NH4Cl淬灭。然后加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到如反应式80中的化合物5(10.55g，产率：76％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.57(d，J＝4Hz，1H，ArH)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，7.25(s，1H，ArH)，6.76-6.73(m，1H，CH)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝209.0。
将反应式25的化合物5(10.55g，51mmol)和化合物5A(6.82g，61mmol)溶于无水二噁烷(100mL)。然后在氮气氛下加入NaOt-Bu(9.8g，102mmol)、X-PHOS(4.9g，10.2mmol)和Pd2(dba)3(4.7g，5.1mmol)。将该混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物浓缩，将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到反应式25的化合物6(11.28g，产率：76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.42(s，1H，ArH)，8.18(d，J＝2.8Hz,1H，ArH)，7.92(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.42-7.37(m，1H，ArH)，7.27-7.24(m，1H，CH)6.53-6.45(m，1H，CH)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)1.39(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝284.1。
向化合物6(3g，10.53mmol)在AcOH(60ml)中的溶液中加入TFA(3.6g，31.59mmol)。将所得溶液在室温搅拌10min。在这个过程中，形成了白色沉淀物。然后将该混合物在70℃搅拌20min，一次性加入NIS(5.21g，23.16mmol)。将该混合物在70℃氮气氛下搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。将该反应混合物浓缩；将该残余物溶于DCM中，用水洗涤。将该DCM层浓缩，将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到反应式25的化合物6(3g，产率：69％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO):δ10.11(s，1H，ArH)，8.59(s，1H，ArH)，8.55(s，1H，ArH)，8.25(t，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.89(s，1H，CH)，7.68-7.66(m，2H，NH和ArH)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝411.0。
将反应式25的化合物9(0.7g，4.4mmol)和频哪醇(0.52g，4.4mmol)溶于甲苯(30mL)并加热回流16h。TLC显示原料被完全耗尽。将溶剂真空除去，得到反应式25的化合物8(1.0g，产率：95％)，其为白色固体。
将反应式25的化合物7(600.0mg，1.464mmol)和反应式25的化合物8(526mg，2.196mmol)溶于二噁烷/H2O(10mL/2mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入Na2CO3(464mg，4.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(120mg，0.14mmol)。将该反应器密封并在60℃微波中加热3小时。TLC显示原料被完全耗尽；将该混合物真空浓缩。将剩余残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物75(28.6mg，产率：4.93％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO):δ10.21(s，1H，ArH)，8.67(s，1H，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.73(t，J＝3.4Hz，2H，ArH)，7.56-7.48(m，1H，ArH)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H，NH和ArH)，4.24-4.19(m，2H，CH2),1.31(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)。
实施例36
化合物77的合成
化合物77:1-环戊基-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如作为一般操作的反应式26所示。醛1是按与化合物75类似的方式制备的。
将(2,6-二氟-苯基)-乙酸甲酯(2.49g，13.4mmol)溶于无水THF中，冷却至-78℃。然后一次性加入NaH(0.54g，13.5mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃，滴加反应式26的化合物1(1.5g，6.70mmol)在THF(20mL)中的溶液。将所得反应混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物2(0.6g，产率:25％)，其为黄色固体。
将反应式26的化合物2(360mg，1.00mmol)和5-氟-吡啶-2-基胺(130mg，120mmol)溶于无水二噁烷(15mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入NaOt-Bu(200mg，0.566mmol)、X-PHOS(100mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.11mmol)。将该反应混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝200/1-80/1)，得到化合物77(100mg，产率：22.7％)，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.45(s，1H，ArH)，8.17(m，2H，2ArH)，7.68(s，1H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.43-7.34(m，1H，ArH)，7.33-7.26(m，1H，ArH)，7.25-7.11(m，1H，ArH)，7.10-7.96(m，1H，ArH)，5.80-5.30(m，1H，CH)，2.41-2.34(m，2H，CH2)，2.24-2.08(m，2H，CH2)，2.05-1.84(m，2H，CH2)，1.83-1.80(m，2H，CH2)。MS[ESI，MH+]:＝437。
实施例37
化合物78的合成
化合物78:3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-异丙基-1,6–萘啶-2(1H)-酮的合成如作为一般操作的反应式27所示：
将反应式27的化合物1(5g，22.7mmol)、异丙胺(4.03g，68.2mmol)和DIPEA(5.85g，45.4mmol)在THF(166mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合物溶剂蒸发并将该残余物溶于CH2Cl2并用水洗涤三次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到反应式27的化合物2(4.7g，85.4％)，其为黄色固体。
在-78℃，N2下，向LAH(1.47，38.8mmol)在THF(50mL)中的混悬液滴加反应式27的化合物2(4.7g，19.4mmol)在THF(64.7mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌并经3h温热至室温。然后在0℃缓慢地用水将过量的LAH淬灭。将该混合物过滤并将滤饼用THF洗涤。将滤液真空浓缩，得到反应式27的化合物3(4.16g，粗制，NMR上85％的纯度)，其为黄白色固体。
将反应式27的化合物3(4.16g，20.7mmol)和MnO2(18g，207mmol)在DCM(169mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩。将该粗产物通过柱色谱纯化(PE:EA＝20:1)，得到反应式27的化合物4(3g，72.8％)，其为黄色固体。
将反应式27的化合物4(1.4g，7.07mmol)和(2,6-二氟-苯基)-乙酸乙酯(2.63g，14.14mmol)、Cs2CO3(6.9g，21.2mmol)的混合物溶于DMF。将该反应混合物加热至110℃并搅拌4h。将该混合物真空浓缩，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得到反应式27的化合物5(410mg，17％)，其为黄色固体。
将反应式27的化合物5(100.0mg，0.3mmol)和5-氟-吡啶-2-基胺(40.3mg，0.36mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入NaOt-Bu(58mg，0.6mmol)、X-PHOS(29mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)。将该反应混合物在100℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝200/1-80/1)，得到化合物78(60mg，产率：48.8％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.39(s，1H，ArH)，8.38(s，1H，ArH)，8.24(d，J＝3.2Hz，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)，7.46-7.41(m，1H，ArH)，7.37(t，J＝4Hz，1H，ArH)，7.19-7.17(m，1H，ArH)，7.01(t，J＝8Hz，2H，ArH)，5.69-5.52(m，1H，NH)，1.73(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:410.1。
实施例38
化合物79的合成
化合物79：3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如作为一般操作的反应式28所示。所述醛1是按与化合物75类似的方式制备的。
如该反应式，在N2下，加入反应式28的化合物1(1g，3.95mmol)、酯(1.47g，7.9mmol)和Cs2CO3(3.86g，11.85mmol)在DMF(30mL)中的溶液并在110℃搅拌4h。然后将溶剂蒸发并将剩余残余物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到反应式28的化合物2(420mg，27.4％)，其为棕色固体。
在N2下，将反应式28的化合物2(150mg，0.384mmol)、5-氟-2-氨基-吡啶(51.7mg，0.461mmol)、Pd2(dba)3(35.14mg，0.0284mmol)、X-PHOS(36.36mg，0.0768mmol)和NaOt-Bu(73.73mg，0.768mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并将该残余物用饱和NH4Cl稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将该粗产物通过柱色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物79(147mg，82.2％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.428(d，J＝6.8Hz，2H，2ArH)；8.21(s，1H，ArH)；7.71-7.78(m，1H，NH)；7.69(s，1H，ArH)；7.29-7.45(m，3H，3ArH)；6.96(t，J＝5.6Hz，2H，2ArH)；5.25-5.47(m，1H，N-CH)；3.03-3.12(m，4H，2CH2)；2.41(s，3H，CH3)；2.26(t，J＝4Hz，2H，CH2)；1.80(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)。
实施例39
化合物80的合成
化合物80：3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物79类似的方式合成的。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.78(br，1H，NH)，8.46(s，1H，ArH),8.26(d，J＝3.2Hz，1H，ArH)，7.71(s，1H，ArH)，7.54(s，1H，ArH)，7.44-7.30(m，2H，2ArH)，7.09(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝9.2Hz，1H，ArH)，5.52-5.46(m，1H，NCH)，4.23(dd，J1＝4.8Hz，J2＝11.6Hz，2H，CH2)，3.64(t，J＝11.0Hz，2H，CH2)，3.10-3.00(m，2H，1.77(d，J＝10.0Hz，2H，CH2)。MS[ESI，MH+]:＝453.2。
实施例40
化合物81的合成
化合物81:3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式29所示:
在圆底烧瓶中，将2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯(2.85g，15.32mmol)的THF(25mL)溶液冷却至-78℃。然后向该烧瓶中一次性加入NaH(613mg，15.32mmol)。将所得混合物搅拌30min。然后将反应式29的化合物1(798mg，5.10mmol)在THF(8mL)中的溶液滴加至该烧瓶中。将该反应混合物缓慢温热至室温并再搅拌16h。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将该反应混合物用DCM萃取多次。将合并的DCM用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝4/1)，得到反应式29的化合物2(800mg，产率：53％)，其为白色固体。
如该反应式，在烧瓶中，将反应式29的化合物2(847mg，2.90mmol)、硼酸(1.06g，8.7mmol)、Cu(OAc)2(1.05g，5.80mmol)和4A MS(3.4g)加至吡啶(30mL)中。将该反应混合物加热至110℃，持续16h。然后将该反应混合物浓缩；并将剩余残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物3(165mg，产率：15.4％)，其为白色固体。
在氮气氛下，将反应式29的化合物3(165mg，0.448mmol)、胺(60.2mg，0.537mmol)、NaOt-Bu(86mg，0.896mmol)、X-PHOS(42.7mg，0.0896mmol)和Pd2(dba)3(41mg，0.0448mmol)加至无水二噁烷(5mL)中。在N2下，将该混合物加热至90℃，持续16h。将该反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到化合物81(100mg，产率：50.3％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.51(s，1H，ArH)，7.87-7.85(m，2H，2ArH)，7.62-7.54(m，3H，3ArH)，7.48(s，1H，ArH)，7.40-7.30(m，5H，5ArH)，6.99-6.95(m，2H，2ArH)，6.89(s，1H，ArH)。MS[ESI，MH+]:＝445.1。
实施例41
化合物82的合成
化合物82：7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1-吡啶-4-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮的合成如反应式30所示：
将反应式30的化合物1和LiOH溶于THF/H2O中，将该反应混合物在室温搅拌1h，加入浓HCl，直至PH＝5-6，将所得混合物在室温搅拌30min，一些浅红色固体析出，将该混合物过滤并将滤饼用(DCM/MeOH＝2:1)洗涤，得到反应式30的化合物2(4.2g，产率96.3％)，其为红色固体。
在-78℃，向4-氨基吡啶(103mg，1.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LHMDS，持续15min，再将其搅拌30min，然后滴加反应式30的化合物2在THF(10mL)中的溶液。加完之后，将该混合物逐渐温热至室温并将该反应混合物搅拌12h，将该混合物与水和HCl混合，直至PH＝5-6，将所得混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤，得到反应式30的化合物3(98mg，产率：77％)，其为红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ11.29-11.26(m，1H，NH)，8.75(s，1H，ArH)，8.50(d，J＝6Hz，2H，ArH)7.4(t，J＝6.2Hz，3H，ArH)。
在室温，向反应式30的化合物3(0.83g，3.35mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入DMF(1mL)和(COCl)2(0.65g，5.05mmol)，将该反应混合物再搅拌12h，将该反应混合物真空浓缩并将剩余残余物溶于MeOH并搅拌20min，然后将该混合物蒸发，将剩余残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得到反应式30的化合物3A(1.4g，产率：79.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD):δ9.0(s，1H，NH)，8.54(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)7.71(d，J＝3.2Hz，2H，ArH)，4.0(s，3H，CH3)。
将反应式30的化合物3A(0.7g，2.66mmol)溶于THF(80mL)，并将其冷却至-78℃，向这个混合物中滴加LAH(202.5mg，5.33mmol)的THF(20mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌12h。将过量的LAH用水淬灭。将该反应混合物过滤并将滤液蒸发，将剩余残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得到反应式30的化合物4(770mg，产率：61.6％)，其为黄色固体。
向反应式30的化合物4(720mg，3.1mmol)在DCM(180mL)中的溶液中加入MnO2(3.3g，37mmol)，将该反应混合物在室温搅拌12h；然后将其过滤并将滤液真空浓缩；将剩余残余物用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100/1-10/1)纯化，得到化合物5(701.7mg，产率：98.3％)，其为黄色固体。
将反应式30的化合物5(725mg，3.11mmol)和苯基-乙酸乙酯(1.021g，6.22mmol)、K2CO3(1.3g，9.33mmol)溶于DMF(150mL)，将该反应混合物加热至90℃并搅拌16h。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩，将剩余残余物溶于EtOAC并用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-1/1)，得到反应式30的化合物6(792mg，产率：76.5％)，其为黄色固体。
将反应式30的化合物6(300mg，0.9mmol)和胺01(207mg，1mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向该二噁烷溶液中加入NaOt-Bu(173mg，1.8mmol)、X-PHOS(86mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(83mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃氮气氛下搅拌16h。将该混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(DCM/MeOH＝50/1-3/1)纯化，得到化合物82(233.8mg，产率：51.3％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.93-8.91(m，2H，NH和ArH)，8.53(s，1H，ArH)，7.88(s，1H，ArH)，7.74-7.71(m，3H，ArH)，7.45-7.41(m，2H，ArH)，738-7.37(m，3H，ArH)，7.26(t，J＝5.4Hz，1H，ArH)，7.20-7.17(m，2H，CH和ArH)，7.04(d，J＝4.4Hz，1H，ArH)，4.01(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)，2.85(t，J＝6Hz，2H，CH2)，2.66-2.61(m，4H，2CH2)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。
实施例42
化合物83的合成
化合物83:3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式31所示。该醛1是按与化合物75类似的方式制备的。
将反应式31的化合物1(800mg，3.54mmol)溶于无水DMF中。向这个DMF溶液中加入2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯(989mg，5.31mmol)和Cs2CO3(3.45g，10.62mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16h。然后将混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到反应式31的化合物2(300mg，23.4％)，其为黄色固体。
将反应式31的化合物2(200mg，0.55mmol)和5-氟-2-氨基-吡啶(74.2mg，0.66mmol)溶于无水二噁烷(5mL)，在氮气氛下加入NaOt-Bu(104.5mg，1.10mmol)、X-PHOS(52.4mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)。将该混合物在80℃氮气氛下搅拌16h。将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到化合物83(98.4mg，产率40.8％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.48(s，1H，NH)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，7.69-7.68(m，2H，2ArH)，7.48-7.31(m，3H，3ArH)，7.01-6.97(m，2H，2ArH)，6.35-6.32(m，1H，NCH)，4.51-4.46(m，1H，CH)，4.25-4.21(m，1H，CH)，4.06-4.01(m，1H，CH)，3.89-3.83(m，1H，CH)，2.53-2.48(m，1H，CH)，2.37-2.33(m，1H，CH)。MS[ESI，MH+]:＝439.2。
实施例43
化合物84的合成
化合物84:7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-苯基-1-吡啶-3-基-1H-[1,6]萘啶-2-酮的合成如反应式32所示。
向反应式32的化合物1(8g，36.34mmol)中加入LiOH·H2O(3.84g，90.85mmol)在THF/H2O(160mL:80mL)中的溶液并在25℃搅拌1h。将溶剂蒸发并将该残余物用1M HCl酸化并用EA萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到反应式32的化合物2(6.3g，90.2％)，其为白色固体。
在-78℃，将LiHMDS(99mL，99mmol)在THF中的溶液滴加至2-氨基吡啶(6.17g，65.62mmol)在THF(99.32mL)中的搅拌溶液。将该混合物在-78℃搅拌30min。然后在-78℃将反应式32的化合物2(6g，31.25mmol)溶液滴加至上述混合物中。加完后，将所得混合物在-78℃搅拌并温热至室温过夜，然后用1M HCl淬灭。将溶剂蒸发并将剩余残余物用水稀释并将该溶液的pH调节至4～5。将所形成的沉淀物过滤并用MeOH和TBME洗涤，得到反应式32的化合物3(7g，89.7％)，其为灰色固体。
加入化合物3(7g，28mmol)和LAH(2.1g，56mmol)在THF(100mL)中的混悬液并在-78℃搅拌4h。然后将其温热至室温。将该混合物在约-20℃用水淬灭并过滤。将该滤饼用THF洗涤并将滤液真空浓缩，得到反应式32的化合物4(5.1g，77.2％)，其为黄色固体。
将反应式32的化合物4(5g，21.18mmol)和MnO2(22.1g，254.2mmol)在DCM/MeOH(200mL:20mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤饼用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，得到粗产物，将其用正戊烷洗涤，得到反应式32的化合物5(3.8g，77.5％)，其为黄色固体。
将反应式32的化合物5(500mg，2.14mmol)、酯(702mg，4.28mmol)和K2CO3(886mg，6.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EA萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到反应式32的化合物6(500mg，70.1％)，其为棕色固体。
将反应式32的化合物6(200mg，0.599mmol)、胺01(137.9mg，0.659mmol)、Pd2(dba)3(54.8mg，0.0599mmol)、X-PHOS(57.14mg，0.1198mmol)和NaOt-Bu(115mg，1.198mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液脱气，然后在100℃搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EA萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到化合物84(50mg，16.5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.82(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8.66(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8.53(s，1H，ArH)；7.89(s，1H，ArH)；7.72-7.75(m，4H，ArH)；7.57-7.60(m，1H，ArH)；7.35-7.45(m，3H，ArH)；7.29(s，1H，ArH)；7.18-7.21(m，1H，ArH)；7.11(d，J＝4.4Hz，1H，ArH)；7.06(s，1H，NH)；4.05(s，2H，CH2)；2.89(s，2H，CH2)；2.68(s，4H，CH2)；1.10(t，6H，CH3)。
实施例44
化合物85的合成
化合物85:3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式33所示。
如该反应式所示，在室温，向反应式33的化合物1(5.0g，22.7mmol)和DIPEA(11.7g，90.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入反应式33的化合物1A(5.1g，27.3mmol)。将该混合物在室温搅拌72h。将该混合物用水稀释，用EA萃取。将该有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(PE/EA＝10:1)，得到反应式33的化合物2(4.0g，47.8％)，其为白色固体。
在-78℃，向LAH(1.06g，28.0mmol)在THF(50mL)中的混悬液中滴加反应式33的化合物2(5.2g，14.0mmol)的THF(50mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌30min，然后温热至室温并在室温搅拌1h。在0℃，将该反应混合物用MeOH/EA(1/1)混合物淬灭。将该固体过滤并用EA洗涤。将滤液浓缩，得到粗制残余物，其为黄色固体，其可直接用于下一步。
将反应式33的化合物3(4.0g，16.6mmol)与MnO2(14.6g，166mmol)在DCM(150mL)中的混合。将该混合物在室温搅拌16h。将MnO2过滤掉并将滤液浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(DCM/MeOH＝15:1)和制备型HPLC纯化，得到反应式33的化合物4(400mg，产率：10.1％)，其为棕色固体。
将反应式33的化合物4(400mg，1.67mmol)溶于无水DMF(20mL)。向这个DMF溶液中加入2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯(623mg，3.34mmol)和Cs2CO3(1.63g，5.02mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16h。将该混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱和制备型HPLC纯化，得到反应式33的化合物5(150mg，24.0％)，其为棕色固体。
将反应式33的化合物5(150mg，0.40mmol)和5-氟-2-氨基-吡啶(53.8mg，0.48mmol)溶于无水二噁烷(5mL)中。在氮气氛下，向这个溶液中加入NaOt-Bu(76mg，0.80mmol)、X-PHOS(38.1mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(36.6mg，0.04mmol)。将所得混合物在80℃氮气氛下搅拌16h。将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到化合物85(30mg，产率：16.7％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.39(s，1H，NH)，8.28(s，2H，2ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.54(s 1H，ArH)，7.36-7.25(m，2H，2ArH)，7.01-6.97(m，2H，2ArH)，5.92(br，1H，NCH)，3.87(br，1H，CH)，3.67(br，1H，CH2)，3.54(br，1H，CH)，2.89(s，3H，NCH3)，2.73(s，1H，CH)，2.59-2.58(d，J＝4.4Hz，1H，CH)。MS[ESI，MH+]:＝452.2。
实施例45
化合物65的合成
化合物65：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式34所示。
该合成从制备胺2-5开始。在0℃，向反应式34的化合物2-1(4g，0.02mol)在THF/MeOH(16mL/16mL)中的溶液中分多次加入NaBH4(2.56g，0.08mol)。加完后，将该反应混合物用EA稀释，用饱和Na2CO3淬灭并搅拌15min。将水层用EA(30mL)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制残余物(3.9g,97.7％)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
在0℃，向反应式34的化合物2-2(6.14g，0.031mol)和Et3N(10.4g，0.102mol)在DCM(20mL)中的溶液中加入MsCl(11.8g，0.102mol)。搅拌30min后，加入H2O。将水层用EA(30mL)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝5/1)，得到反应式34的化合物2-3(5.5g，产率：64.7％)，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ4.20-4.10(m，2H，CH2)，3.54-3.12(m，4H，2CH2)，3.00(s，3H，CH3)，2.60(br，1H，CH)，2.59-1.44(m，1H，CH)，1.43(s，9H，3CH3)
将反应式34的化合物2-3(6.1g，21.9mmol)和叠氮化钠(5.7g，87.7mmol)在DMSO(200mL)中的搅拌混悬液在60℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，倾倒至水并用EA萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10/1)纯化，得到反应式34的化合物2-4(5g，产率：96％)，其为淡黄色固体。
将反应式34的化合物2-4和10％Pd/C(5g，21mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌混悬液在室温H2(2atm)下搅拌1.5h。将该反应混合物用EA稀释并经硅藻土短柱进行过滤。将该硅藻土柱用额外部分的EA漂洗并将合并的有机物部分用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到反应式34的化合物2-5(3.4g，产率：80.2％)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
向反应式34的化合物1(3.74g，17mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入胺2-5(3.4g，17mmol)和DIPEA(4.4g，34mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。除去溶剂后，将该混合物用EA(100mL)萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到反应式34的化合物2(1g，产率：15.4％)，其为淡黄色固体。
在-78℃，经30min将反应式34的化合物2(1g，2.61mmol))在THF(20mL)中的溶液滴加至LAH(0.12g，3.39mmol)在THF(20mL)中的混悬液。将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后温热至室温，持续2h。TLC显示原料被完全耗尽。将少量的MeOH/EA(1/1)混合物缓慢加至该反应混合物以淬灭过量的LAH。将该反应混合物过滤并将固体用EA洗涤。将合并的滤液浓缩，得到粗产物(1g)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将MnO2(2.6g，29.7mmol)和反应式34的化合物3(1g，2.97mmol)混合于DCM(25mL)中。将该混合物在室温搅拌5h。TLC显示该反应完全。将MnO2过滤掉并将滤液浓缩，得到反应式34的化合物4(500mg，产率：50.5％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式34的化合物4(0.45g，1.33mmol)和反应式34的化合物6(0.40g，2.66mmol)和Cs2CO3(0.86g，2.66mmol)溶于无水DMF中。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化(PE:EA＝5:1)，得到化合物5(0.32g，55.2％)，其为黄色固体。1H NMR(MeOD，400MHz):δ8.55(s，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.59(d，J＝7.2Hz 1H，ArH)，7.38-7.36(m，3H，ArH)，7.13(s，1H，ArH)，4.51-4.17(m，2H，CH2)，4.16-4.08(m，2H，CH2)，4.07-4.02(m，,2H，CH2)，3.55-3.46(m，1H，CH)，3.32-3.22(m，1H，CH)，3.20-3.16(m，1H，CH)，3.05(s，9H，3CH3)。MS[ESI，MH+]:＝440.2。
将反应式34的化合物5(0.32g，0.73mmol)在饱和HCl的MeOH溶液(30mL)中的溶液在室温搅拌3h。通过加入饱和NaHCO3水溶液，将该溶液的pH调节至约9。将水层用DCM彻底萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.2g，80％)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将含有粗产物(0.2g，0.59mmol)的搅拌且冷却(0℃)CH3CN溶液(15mL)和37％HCHO(6mL)一次性地用NaBH3CN(64mg，1.12mmol)处理。将其在0℃搅拌1h后，将该反应混合物温热至室温并再搅拌2h。将该混合物与H2O混合并用DCM萃取。将有机层用半饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物(0.12g，48％)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式34的化合物7(100mg，0.283mmol)和胺01(77mg，0.368mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中NaOt-Bu(54mg，0.566mmol)、X-PHOS(27mg，0.0566mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)。将该反应混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝10/1-1/1)，得到化合物65(35.3mg，产率：11.0％)，其为淡黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz):δ8.37(s，1H，ArH)，7.98(s，1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.58(dd，J1＝8.0Hz，J2＝7.2Hz，2H，2ArH)，7.36-7.24(m，5H，5ArH)，4.29-4.26(m，1H，CH)，4.24-4.17(m，1H，CH)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，2.87-2.71(m，11H，11CH)，2.69(s，3H，CH3)，2.68(s，1H，CH)，2.32(s，1H，CH),1.08(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝527.3。
实施例46
化合物76的合成
化合物76：3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式35所示。
如反应式35所示，将反应式35的化合物4按与前面所示的相同的方法制备。在烧瓶中，将4,6-二氯-烟酸乙酯(2.86g，13.04mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃。将LDA(2M，7mL，13.92mmol)滴加至该烧瓶中。加完后，将该反应混合物在-78℃再搅拌30min。将反应式35的化合物4(800mg，4.35mmol)在THF(8mL)中的溶液缓慢滴加至该烧瓶中以维持该反应的温度低于-60℃。加完后，将该反应混合物温热至环境温度并搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的DCM用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1)，得到反应式35的化合物5(160mg，产率：10.4％)，其为白色固体。
将反应式35的化合物5(160.0mg，0.455mmol)、胺(61.1mg，0.545mmol)、Pd2(dba)3(41.6mg，0.0455mmol)、X-PHOS(43.4mg，0.091mmol)和NaOt-Bu(87.4mg，0.91mmol)加至无水二噁烷(5mL)中。将该反应混合物用氮气脱气3次并加热至100℃，持续16h。冷却至室温后，将该反应混合物用H2O(20mL)稀释，用DCM(15mL x 3)萃取。将合并的DCM用盐水洗涤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH＝100/1)，得到化合物76(100mg，产率：48.5％)，其为白色固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz):δ10.17(s，1H，NH)，8.65(s，1H，ArH)，8.30-8.29(m,1H，ArH)，7.98(s，1H，ArH)，7.94(s，1H，ArH)，7.72-7.70(m，2H，2ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.46-7.44(m，1H，ArH)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS[ESI，MH+]:＝429.1。
实施例47
化合物16的合成
化合物16：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式92所示。
向反应式36的化合物1(3.3g，15mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入1-甲基-哌啶-4-基胺(2.9g，25mmol)和Et3N(4.0g，39.6mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。除去溶剂后，将剩余残余物用EA(120mL)萃取。将有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到反应式36的化合物2(2g，产率：44.9％)，其为淡黄色固体。
在-78℃，经30min将反应式36的化合物2(2g，6.73mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加至LAH(0.38g，10mmol)在THF(10mL)中的混悬液。将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后经3h温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽。将少量的MeOH/EA(1/1)混合物缓慢加至该反应混合物以消耗过量的LAH。将该反应混合物过滤并将固体用EA洗涤。将合并的滤液浓缩，得到粗产物反应式36的化合物3(1g，58.8％)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
在烧瓶中，将反应式36的化合物3(1g，3.92mmol)和MnO2(4g，46.0mmol)混合于DCM(100mL)。将该混合物在室温搅拌16h。TLC显示该反应完全。将该MnO2过滤掉并将滤液浓缩，得到反应式36的化合物4(0.6g，产率：60.6％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式36的化合物4(0.40g，1.58mmol)连同反应式36的化合物6(0.47g，3.16mmol)和Cs2CO3(1.02g,3.14mmol)一起溶于无水DMF(10mL)中。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝5:1)，得到反应式36的化合物5(100mg，17.9％)，其为黄色固体。
将反应式36的化合物5(100mg，0.283mmol)和胺01(88mg，0.425mmol)溶于无水二噁烷(6mL)中。向这个混合物中加入NaOt-Bu(54mg，0.566mmol)、X-PHOS(27mg，0.0566mmol)、Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)。将该反应混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物16(70mg，产率：46.9％)，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.35(s，1H，ArH),8.06(br，1H，NH),7.86(s,1H，ArH)，7.67-7.65(dd，J1＝2.8Hz，J2＝0.8Hz，3H，ArH)，7.64-7.39(m，3H，ArH)，7.36-7.34(m，1H，ArH)，7.33-7.21(m，2H，ArH)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H，2CH2)，3.06-3.00(m，4H，2CH2)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.41(q，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，2.37(s，3H，CH3)，2.20(t，J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.14(d，J＝10.8Hz，2H，CH2)，1.08(t，J＝7.0Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝527。
实施例48
化合物17的合成
化合物17：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-3-苯基-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是以化合物16的类似的方式合成的，其使用四氢-呋喃-3-基胺代替1-甲基-哌啶-4-基胺。1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.49(s，1H，ArH)，8.03(d，J＝12.4Hz，2H，ArH)，7.83(br，1H，NH)，7.70-7.65(m，2H，2ArH)，7.46-7.7.28(m，7H，ArH)，6.34(br，1H，CH)，4.52-4.49(m，1H，CH)，4.24(t，J＝7.0Hz,3H，CH3)，4.06(t，J＝9.6Hz,1H，CH)，3.93-3.66(m，1H，CH)，3.04(s，2H，CH2)，2.82(d，J＝7.2Hz，4H，2CH2)，2.57-2.37(m，1H，CH)，2.57-2.37(m，1H，CH)，1.19(t，J＝6.8Hz,6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝500.2。
实施例49
化合物58的合成
化合物58：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是以化合物16的类似方式合成的，其使用1-甲基-吡咯烷-3-基胺代替1-甲基-哌啶-4-基胺。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.47(s，1H，ArH)；8.24(s，1H，ArH)；8.03(d，J＝1.4Hz，1H，ArH)；7.73(d，J＝4.6Hz，1H，ArH)；7.64-7.67(m，3H，ArH)；7.35-7.44(m，4H，ArH)；7.29(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)；6.25(br，1H，CH)；4.09(t，J＝6.2Hz，2H，CH2)；3.18-3.26(m，2H，CH2)；2.89(t，J＝6.2Hz，CH2)；2.63-2.69(q，J＝10.6Hz，5H，CH2)；2.53(br，1H，CH2)；2.43(s，4H，CH3,CH2)；2.28(br 1H，CH2)；1.09(t，J＝7.2Hz，6H，CH3)。
实施例50
化合物55的合成
化合物55：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(1-羟基丙-2-基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式37所示。
向反应式37的化合物1(2g，9.09mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入胺(3.3g，45.2mmol)和Et3N(4.5g，44.5mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽。除去溶剂后，将该混合物用EA(100mL)萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到反应式37的化合物2(2g，产率：86.2％)，其为淡黄色固体。
在-78℃，经30min将反应式37的化合物2(2g，7.01mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加至LAH(0.42g，11mol)在THF(10mL)中的混悬液。将所得混合物在-78℃搅拌30min，然后温热至室温，持续1h。TLC显示原料被完全耗尽。将少量的MeOH/EA(1/1)混合物缓慢加至该反应混合物以淬灭过量的LAH。将该反应混合物过滤并将固体用EA洗涤。将合并的滤液浓缩，得到粗产物反应式37的化合物3(3g)，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式37的化合物3(3g，13.9mmol)连同MnO2(12.2g，140m mol)一起溶于DCM(100mL)中。将该混合物在室温搅拌16h。TLC显示该反应完全。将MnO2副产物过滤掉并将滤液浓缩，得到反应式37的化合物4(2g，产率：67.8％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式37的化合物4(2g，9.30mmol)连同反应式37的化合物6(3.1g，20.6mmol)和Cs2CO3(6.04g,18.5mmol)一起溶于无水DMF(50mL)中。将该混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽。将该混合物用H2O淬灭并用EA萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化，得到反应式37的化合物5(0.35g，产率：12％)，其为黄色固体。
将反应式37的化合物5(330mg，1.05mmol)和胺01(280mg，134mmol)溶于无水二噁烷(20mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入NaOt-Bu(200mg，0.566mmol)、X-PHOS(100mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.11mmol)。将该反应混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝200/1-80/1)，得到化合物2(50mg，产率：9.8％)，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.45(s，1H，ArH)，8.13(br，1H，NH)，8.12(d，J＝2.4Hz,1H,ArH)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.69-7.64(m，3H，ArH)，7.46-7.42(m，2H，ArH)，7.69-7.36(m，1H，ArH)，7.28-7.27(m，1H，ArH)，7.14(br，1H，ArH),4.33(s，1H，CH)，4.30-4.28(br，1H，OH)，4.13-4.07(m，3H，3CH)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，2.54(q，J＝6.8Hz,4H，2CH2)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.12(t，J＝7.2Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:＝488。
实施例51
化合物56的合成
化合物56：7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式38所示。
反应式38的化合物1是根据化合物18的操作合成的。
将反应式38的化合物1(100mg，0.64mmol)连同苯基-乙酸甲酯(157mg，0.96mmol)和K2CO3(265mg，1.92mmol)溶于无水DMF(100mL)中。将该混合物在100℃搅拌16h。然后将其用H2O淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝4/1)，得到反应式38的化合物2(90mg，产率：54.7％)，其为黄色固体。
向反应式38的化合物2(1g，3.9mmol)和硼酸(1.43g，11.69mmol)的溶液中加入Cu(OAC)2(1.8g，9.7mmol)、Et3N(2.4mL)、吡啶(1.6mL)和4A分子筛。将该反应混合物在25℃至30℃之间加热并搅拌24h。然后将该混合物真空蒸发并将剩余残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-1/1)，得到反应式38的化合物7(1g，77.2％)，其为黄色固体。
将反应式38的化合物3(300mg，0.90mmol)和胺01(208mg，0.99mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向这个二噁烷溶液中加入NaOt-Bu(173mg，1.80mmol)、X-PHOS(86mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(82.4mg，0.09mmol)。将该混合物密封并在100℃微波下加热2h。然后将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物56(203mg，产率：52％)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.54(s，1H，NH)，7.90(s，1H，ArH)，7.79-7.75(m，3H，ArH)，7.65(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.44(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.39-7.36(m，3H，NH和ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.24(d，J＝8Hz，1H ArH)，7.20(t，J＝4.6Hz，1H，ArH)，6.89(s，1H，CH)，4.07(s，1H，CH2)，2.9(s，2H，CH2)，2.7(s，4H，2CH2)，1.12(t，J＝7Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:505.2。
实施例52
化合物18的合成
化合物18:7-[5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-异丙基-1-苯基-1H-[1,6]萘啶-2-酮的合成如反应式39所示。
如反应式39，在0℃，向反应式39的化合物1(10g，45.7mmol)和Et3N(5.5g，54.8mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中加入2,4-二甲氧基-苄胺(8g，47.9mmol)，持续0.5h。将该混合物在室温搅拌16h。然后将该混合物用EtOAc(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到反应式39的化合物2(15g，93.2％)，其为黄色固体，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。
将反应式39的化合物2和TFA的混合物加热回流16h。除去溶剂后，得到残余物，将其用饱和NaHCO3中和至PH＝7-8，用EtOAc(300mL)萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到反应式39的化合物3(1.2g，69.8％)，其为白色固体。
在烧瓶中，将LAH(456mg，12.0mmol)混悬于THF(20mL)，冷却至-78℃。将反应式39的化合物3(1.2g 6.0mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加至该烧瓶中。将所得混合物在-78℃搅拌3h。将该反应混合物温热至室温后，TLC显示原料被完全耗尽。将少量MeOH/乙酸乙酯(1/1)的混合物缓慢加入以消除过量的LAH。将所形成的固体过滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩，得到粗制残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-5/1)，得到反应式39的化合物4(600mg，产率：62.9％)，其为淡黄色固体。
将反应式38的化合物4(600mg，3.77mmol)连同MnO2(3.32g，37.7mmol)溶于DCM(50mL)中。将该混合物在室温搅拌5h。TLC显示该反应完全。将该MnO2副产物过滤掉并将滤液浓缩，得到反应式39的化合物5(3.7g，产率：86.5％)，其为白色固体。
将反应式化合物5(100mg，0.64mmol)连同反应式39的化合物5A(157mg，0.96mmol)和K2CO3(265mg，1.92mmol)溶于无水DMF(100mL)。将该混合物在100℃搅拌16h。然后将该混合物用H2O淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝4/1)，得到反应式39的化合物6(90mg，产率：54.7％)，其为黄色固体。
向反应式39的化合物6(370mg，1.66mmol)和苯硼酸(305mg，2.5mmol)的THF溶液中加入Cu(OAC)2(604mg，3.32mmol)、Et3N(0.46mL)、吡啶(0.27mL)和4A分子筛。将该反应混合物在25℃-30℃之间加热并搅拌24h。然后将该混合物真空蒸发并将剩余残余物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝10/1-1/1)，得到反应式39的化合物7(348mg，产率：70.2％)，其为黄色固体。
在微波加热管中，将反应式38的化合物7(248mg，0.83mmol)和胺01(192mg，0.913mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向这个管中加入NaOt-Bu(160mg，1.66mmol)、X-PHOS(80mg，0.166mmol)、Pd2(dba)3(76mg，0.083mmol)。将该管密封并在100℃微波下加热2h。然后将该混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物18(203mg，产率：52％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.42(s，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArH)，7.71-7.58(m，2H，ArH)，7.53(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.25(t，J＝6.2Hz，1H，ArH)，7.18-7.13(m，2H，CH和ArH)，6.77(s，1H，ArH)，4.05(s，2H，CH2)，3.27-3.20(m，1H，CH)，2.88(s，2H，CH2)，2.68(s，4H，2CH2)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H，2CH3)，1.10(t，J＝6.2Hz，6H，2CH3)。MS[ESI，MH+]:471.3。
实施例53
化合物92的合成
化合物92，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按反应式40所描述的一般操作合成的，其在最终的交叉偶联反应中使用5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺。反应式40的醛1的制备如反应式1所描述(化合物6)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺的制备如反应式2所描述。
在氮气氛下，将反应式40的化合物1(4.5g，24.45mmol)、反应式40的化合物2(7.3g，36.70mmol)和K2CO3(10.2g，73.35mmol)的混合物在无水DMF(100mL)中加热至100℃，持续48h。TLC显示原料完全被耗尽后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物用硅胶快速色谱(用石油醚/EtOAc洗脱，从100/0逐渐增加至70/30)纯化，得到反应式40的化合物3(3.0g，38％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.81(s，1H)，8.28(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61-7.46(m，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，4.29(m，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，5H)。MS[ESI，MH+]＝321.02。
将反应式40的化合物3(200mg，0.625mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(156mg，0.748mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(180mg，1.870mmol)、X-PHOS(72mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物92(75mg，产率：24％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(t，J＝2.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(td，J＝5.6，1.8Hz，2H)，2.98(d，J＝5.5Hz，2H)，2.73(m，4H)，1.40(q，J＝6.6，6.0Hz，3H)，1.13(td，J＝7.2，1.5Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝494.24。
化合物96的合成
化合物96，3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-7-((5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物92类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺，所述化合物是按反应式44所示合成的。
向反应式44的化合物1(2.0g，12.00mmol)在无水tBuOH(20mL)和丙酮(10mL)中的冷却(0℃)溶液中加入DMAP(19mg，0.15mmol)和(Boc)2O(5.2mL，24.0mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h，之后将该溶剂蒸发。将该残余物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)纯化，得到反应式44的化合物2(1.7g，45％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝267.2。
经30min向反应式44的化合物2(1.7g，6.4mmol)在无水THF(200mL)中的冷却(-10℃)溶液中分批加入LiAlH4(305mg，8.5mmol)，并经3h将该反应混合物缓慢温热至室温。TLC显示原料被完全耗尽后，该反应混合物用饱和氯化铵(10mL)淬灭，通过硅藻土垫并用EtOAc(30mL)洗涤。将滤液用水(2x 5mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)纯化，得到反应式44的化合物3(900mg，64％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝225.2。
向反应式44的化合物3(900mg，4.0mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的冷却(0℃)溶液中加入TPP(1.1g，4.2mmol)和CBr4(2.2g，6.5mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。TLC显示原料被完全耗尽后，该反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)纯化，得到反应式44的化合物4(800mg，72％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝287.0。
向反应式44的化合物4(800mg，2.8mmol)和1-甲基哌嗪(307mg，3.0mmol)在无水DMF(8mL)中的冷却(0℃)溶液中加入Cs2CO3(1.8g，5.6mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/5)纯化，得到反应式44的化合物5(600mg，70％)，其为棕色固体。MS[ESI，MH+]＝307.2。
向反应式44的化合物5(600mg，1.9mmol)在无水CH2Cl2(8mL)中的冷却(0℃)溶液中加入TFA(4mL)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物减压浓缩，得到反应式44的化合物6(200mg，49％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.09(s，2H)，7.85(dd，J＝6.9，2.6Hz，2H)，6.98(d，J＝9.6Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.97(s，4H)，2.79(s，3H)，2.35(d，J＝13.4Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝207.1。
将反应式40的化合物3(200mg，0.625mmol)和反应式44的化合物6(154mg，0.750mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(180mg，1.870mmol)、X-PHOS(72mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)纯化，得到化合物96(35mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.48(s，1H)，8.29-8.23(m，2H)，7.74(s，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，2H)，4.39(m，2H)，3.49(s，2H)，2.53(s，8H)，2.34(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝491.16。
实施例54
化合物93的合成
化合物93，3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-7-((5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物92类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺，所述化合物是按反应式41所示合成的。
向反应式41的化合物1(2.00g，9.80mmol)、反应式41的化合物2(1.41g，9.85mmol)、Cs2CO3(9.60g，29.55mmol)和Xantphos(569mg，0.98mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(221mg，0.98mmol)，并将该反应混合物加热至90℃，持续12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/5)，得到反应式41的化合物3(1.10g，33％)，其为淡黄色固体。MS[ESI，MH+]＝267.13。
在室温，将反应式41的化合物3(1.0g，3.75mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用10％Pd/C(100mg)处理并置于H2气氛(气球压力)下16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物通过硅藻土垫。将滤液蒸发，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式41的化合物4(800mg，90％)，其为深色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.63(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.51-2.28(m，8H)，2.20(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝237.3。
将反应式40的化合物3(200mg，0.625mmol)和反应式41的化合物4(177mg，0.748mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(180mg，1.870mmol)、X-PHOS(72mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物93(80mg，产率：25％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.56(s，1H)，8.05(d，J＝3.7Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.06(t，J＝7.8Hz，2H)，4.35(m，2H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62(s，8H)，2.32(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝521.32。
实施例55
化合物94的合成
化合物94，3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-7-((5-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物92类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用5-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺，所述化合物是按反应式42所示合成的。
向反应式42的化合物1(3.0g，14.77mmol)、反应式42的化合物2(1.9g，14.77mmol)、Cs2CO3(14.4g，44.30mmol)和Xantphos(853mg，1.47mmol)在无水甲苯(30mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(332mg，1.47mmol)，并将该反应混合物加热至90℃，持续12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物通过硅藻土垫并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)纯化，得到反应式42的化合物3(2.0g，55％)，其为淡黄色固体。MS[ESI，MH+]＝254.10。
将反应式42的化合物3(2.00g，7.0mmol)、铁(1.76g，31.6mmol)和NH4Cl(4.25g，79.0mmol)在EtOAc/H2O(40mL；1:1)中的混合物加热至80℃，持续3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物通过硅藻土垫并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式42的化合物4(1.47g，83％)，其为深色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，4H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝224.13。
将反应式40的化合物3(100mg，0.312mmol)和反应式42的化合物4(83mg，0.375mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(90mg，0.937mmol)、X-PHOS(36mg，0.062mmol)和Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物94(40mg，产率：25％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.56(s，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.93(s，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.06(dd，J＝9.0，6.7Hz，2H)，4.35(m，2H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，3.73(t，J＝4.7Hz，4H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62(t，J＝4.6Hz，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝508.23。
实施例56
化合物95的合成
化合物95，3-(2,6-二氟苯基)-1-乙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物92类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺，所述化合物是按反应式43所示合成的。
向反应式43的化合物1(1.0g，4.90mmol)、反应式43的化合物2(630mg，4.90mmol)、Cs2CO3(4.8g，14.80mmol)和Xantphos(286mg，0.49mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(111mg，0.49mmol)，并将该反应混合物加热至100℃，持续4h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫并用EtOAc洗涤。将滤液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/5)，得到反应式43的化合物3(1.0g，83％)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝251.15。
在室温，将反应式43的化合物3(1.0g，4.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用10％Pd/C(100mg)处理并置于H2气氛(气球压力)下16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物通过硅藻土垫。将滤液蒸发，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式43的化合物4(700mg，62％)，其为暗褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.56(d，J＝2.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.04(tt，J＝10.4，5.9Hz，1H)，2.78(d，J＝10.9Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.14(s，3H)，1.89(m，2H)，1.53(td，J＝10.5，9.9，3.7Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝221.16。
将反应式40的化合物3(200mg，0.625mmol)和反应式43的化合物4(131mg，0.748mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(180mg，1.870mmol)、X-PHOS(72mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物95(55mg，产率：17％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.80(s，1H)，8.59(d，J＝3.0Hz，1H)，8.00(d，J＝12.1Hz，2H)，7.90(d，J＝3.0Hz，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.35(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，4.20(m，2H)，3.53-3.43(m，1H)，2.83(d，J＝11.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.18(s，3H)，2.01(t，J＝11.1Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.57(d，J＝12.0Hz，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝505.26。
化合物115的合成
化合物115，3-(2-氯-6-氟苯基)-1-乙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物95类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸乙酯。
向2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸(5.0g，26.60mmol)在无水EtOH(50mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加H2SO4(5mL)，并将该反应混合物在90℃搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，用NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至85/15)，得到2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸乙酯(5.5g，95％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝217.9。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(400mg，2.17mmol)、2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸乙酯(652mg，3.26mmol)和K2CO3(900mg，6.50mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(140mg，19％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.61(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.11(m，1H)，4.32(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝337.6。
将7-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.59mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(196mg，0.89mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(171mg，1.78mmol)、X-PHOS(69mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(54mg，0.06mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物115(40mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.44(s，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.25-7.18(m，1H)，7.15-7.04(m，2H)，4.36(m，2H)，3.46(t，J＝12.3Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.81(s，3H)，2.33(s，3H)，2.09(s，2H)，1.88(s，2H)，1.76(d，J＝11.9Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝521.32。
实施例57
化合物97的合成
化合物97，3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按如反应式45所示的一般操作合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(707mg，3.84mmol)、2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯(反应式46的化合物6)(600mg，2.56mmol)和K2CO3(1.06g，7.69mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(470mg，52％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.81(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96-7.66(m，2H)，7.34(td，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.30(m，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝355.3。
将7-氯-3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.71mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(177mg，0.84mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(203mg，2.11mmol)、X-PHOS(81mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物97(100mg，产率：27％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.57(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.56(m，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，4.36(m，2H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝5.5Hz，2H)，2.74(m，4H)，1.40(m，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝528.24。
反应式45的中间体1的制备描述于反应式1中，而2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯是按反应式46所示制备的。
向反应式46的化合物1(3.0g，15.6mmol)在无水THF(30mL)中的冷却(0℃)溶液中加入BH3.DMS(3.7mL，39.1mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式46的化合物2(2.7g，97％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝179.0。
向反应式46的化合物2(2.7g，15.16mmol)在无水CH2Cl2(27mL)中的冷却(0℃)溶液中加入PPh3(6.3g，24.26mmol)和CBr4(8.04g，24.26mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式46的化合物3(2.8g，77％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝240.0。
向反应式46的化合物3(2.8g，11.60mmol)在无水EtOH(28mL)中的溶液中加入NaCN(613mg，12.78mmol)，并将该反应混合物在85℃搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩。将所得粗制化合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式46的化合物4(1.4g，64.5％，粗制)，其为暗褐色液体，其无需进一步纯化可直接使用。MS[ESI，MH+]＝188.0。
向反应式46的化合物4(1.4g，7.48mmol)在水(14mL)中的溶液中加入KOH(838mg，14.97mmol)，并将该反应混合物在110℃搅拌3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用CH2Cl2(20mL)洗涤以除去杂质，用2N HCl中和(降至pH 2)并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将该有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式46的化合物5(760mg，50％)，其为灰白色固体。MS[ESI，(M-H)-]＝205.7。
向反应式46的化合物5(700mg，3.4mmol)在无水EtOH(10mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加SOCl2(3当量)，并将该反应混合物在90℃搅拌5h。然后将该反应混合物浓缩，用N aHCO3水溶液中和并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至50/50)，得到反应式46的化合物6(680mg，85.5％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.66-7.56(m，1H)，7.25-7.13(m，1H)，4.10(qd，J＝7.2，1.6Hz，2H)，3.78(d，J＝2.0Hz，2H)，1.17(td，J＝7.2，1.5Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝235.4。
化合物98的合成
化合物98，3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(600mg，3.26mmol)、2-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯(930mg，3.97mmol)和K2CO3(1.35g，9.78mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，43％)，其为亮黄色固体。MS[ESI，MH+]＝355.0。
将7-氯-3-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(150mg，0.42mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(133mg，0.63mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(122mg，1.27mmol)、X-PHOS(49mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物98(63mg，产率：28％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD):δ8.58(s，1H)，8.06(d，J＝3.6Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.35(td，J＝8.8，4.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.98(s，2H)，2.74(d，J＝8.0Hz，4H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝528.18。
2-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙酸乙酯是由2-(4-氯-2,6-二氟苯基)乙酸，以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝235.4。
化合物99的合成
化合物99，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(500mg，2.55mmol)、2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(704mg，3.82mmol)和K2CO3(1.05g，7.65mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(400mg，50％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.59(s，1H)，7.66(s，1H)，7.27(d，J＝4.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，6.97(ddt，J＝16.7，8.4，4.2Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝317.4。
将7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.79mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(198mg,0.95mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(228mg，2.37mmol)、X-PHOS(92mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(75mg，0.08mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物99(40mg，产率：10％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD):δ8.54(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.76(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.22(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.06-6.90(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，3.00(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(m，4H)，1.38(m，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝490.25。
2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯是由2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸，以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝197.07。
化合物100的合成
化合物100，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(662mg，3.6mmol)、2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(600mg，3.0mmol)和K2CO3(1.24g，9.0mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(850mg，81％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，1H)，7.21(m，1H)，4.29(m，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝321.06。
将7-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.625mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(156mg，0.750mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(180mg，1.870mmol)、X-PHOS(72mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物100(35mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.46(s，1H)，8.05(d，J＝3.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.72(s，1H)，7.54(td，J＝8.3，6.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.29(dd，J＝9.4，3.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00-6.86(m，2H)，4.36(m，2H)，4.12(s，2H)，2.92(s，2H)，2.69(s，4H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝494.22。
2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯是由2-(2,4-二氟苯基)乙酸，以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝201.07。
化合物101的合成
化合物101，3-(2,6-二氯苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(2,6-二氯苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(2.0g，10.9mmol)、2-(2,6-二氯苯基)乙酸乙酯(3.0g，13.0mmol)和K2CO3(7.5g，54.3mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物加热至100℃，持续12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(700mg，23％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70-7.57(m，2H)，7.50(dd，J＝8.8，7.4Hz，1H)，4.30(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝353.00。
将7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.710mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(178mg，0.852mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(204mg，2.130mmol)、X-PHOS(82mg，0.140mmol)和Pd2(dba)3(65mg，0.071mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物101(40mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.57(s，1H)，8.05(d，J＝2.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.53-7.32(m，5H)，4.36(m，2H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝526.21。
2-(2,6-二氯苯基)乙酸乙酯是由2-(2,6-二氯苯基)乙酸以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝233.01。
化合物102的合成
化合物102，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯。
将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.0g，5.45mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，3.63mmol)和K2CO3(1.5g，10.9mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物在氮气氛下加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(3x30mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(600mg，63％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.78-8.63(m，3H)，8.42(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.32(m，1H)，4.36(m，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝286.0。
将7-氯-1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.877mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(219mg，1.052mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(252mg，2.630mmol)、X-PHOS(50mg，0.086mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物102(35mg，产率：9％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD):δ8.86(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11-8.02(m，2H)，8.00(s，1H)，7.50(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.42(d，J＝4.4Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.22(t，J＝5.4Hz，2H)，3.12(t，J＝5.3Hz，2H)，2.88(m，4H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝459.17。
化合物103的合成
化合物103，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.0g，5.45mmol)、2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯(600mg，3.63mmol)和K2CO3(1.5g，10.9mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(3x 30mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(600mg，63％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71-8.54(m，2H)，8.12(dt，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.40(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.34(m，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝286.0。
将7-氯-1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.877mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(219mg，1.052mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(252mg，2.630mmol)、X-PHOS(101mg，0.175mmol)和Pd2(dba)3(80mg，0.087mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物103(35mg，产率：9％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD):δ8.66-8.60(m，2H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.88(td，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.52-7.34(m，3H)，4.44-4.26(m，4H)，3.40(s，2H)，3.15(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝459.17。
化合物104的合成
化合物104，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(4-(甲基硫基)苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(500mg，2.71mmol)、2-(4-(甲基硫基)-苯基)乙酸乙酯(856mg，4.07mmol)和K2CO3(1.12g，8.13mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续24h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg，33％)，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.79(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.37-7.28(m，2H)，4.30(m，2H)，2.52(s，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝331.02。
将7-氯-1-乙基-3-(4-(甲基硫基)-苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.606mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(152mg，0.727mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入Cs2CO3(591mg，1.818mmol)、X-PHOS(35mg，0.060mmol)和Pd2(dba)3(28mg，0.030mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物104(80mg，产率：26％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.54(s，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，4.34(m，2H)，4.22-4.13(m，2H)，3.04(m，2H)，2.81(m，4H)，2.51(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.10(m，6H)。MS[ESI，MH+]＝504.19。
2-(4-(甲基硫基)苯基)乙酸乙酯是由2-(4-(甲基硫基)苯基)乙酸，以与反应式46的化合物6类似的方法制备的。MS[ESI，MH+]＝211.0。
化合物105的合成
化合物105，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(3-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(3-(甲基硫基)苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(500mg，2.71mmol)、2-(3-(甲基硫基)-苯基)乙酸乙酯(856mg，4.07mmol)和K2CO3(1.12g，8.95mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc 100/0洗脱，逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(3-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(550mg，61％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.62(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58(t，J＝1.9Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.32(m，2H)，2.52(s，3H),1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝331.02。
将7-氯-1-乙基-3-(3-(甲基硫基)-苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.757mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式3的化合物4)(190mg，0.900mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(218mg，2.270mmol)、X-PHOS(87.6mg，0.151mmol)和Pd2(dba)3(69mg，0.075mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物105(55mg，产率：15％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.57(s，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.97(d，J＝10.8Hz，2H)，7.58(t，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.36(m，2H)，4.18(t，J＝5.5Hz，2H)，3.00(t，J＝5.7Hz，2H)，2.76(m，4H)，2.52(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝504.19。
2-(3-(甲基硫基)-苯基)-乙酸乙酯是由2-(3-(甲基硫基)苯基)乙酸以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝211.0。
化合物106的合成
化合物106，3-(2-氯苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)-乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(2-氯苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(620mg，3.36mmol)、2-(2-氯苯基)-乙酸乙酯(800mg，4.04mmol)和K2CO3(1.39g，10.08mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-3-(2-氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.10g，85％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.10(s，1H)，7.77(s，1H)，7.50(d，J＝44.7Hz，4H)，4.29(m，2H)，1.22(t，J＝6.7Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝319.04。
将7-氯-3-(2-氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.786mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(249mg，1.170mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(226mg，2.350mmol)、X-PHOS(90mg，0.157mmol)和Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)纯化，得到化合物106(120mg，产率：31％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.55(s，1H)，8.08-7.96(m，2H)，7.82(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.47-7.36(m，5H)，4.35(m，2H)，4.18(t，J＝5.5Hz，2H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75(m，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝492.20。
2-(2-氯苯基)乙酸乙酯是由2-(2-氯苯基)乙酸以与反应式46的化合物6类似的方式制备的。MS[ESI，MH+]＝200.01。
化合物107的合成
化合物107，7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物97类似的方式合成的，其在萘啶酮形成的步骤中使用2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.21g，5.21mmol)、2-(2-(三氟甲基)-苯基)乙酸乙酯(800mg，4.34mmol)和K2CO3(1.80g，13.02mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.00g，50％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.58(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.30(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝353.0。
将7-氯-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)-苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.708mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(177mg，0.850mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(204mg，2.120mmol)、X-PHOS(82mg，0.140mmol)和Pd2(dba)3(65mg，0.071mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物107(50mg，产率：11％)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，dmso):δ9.92(s，1H)，8.60(s，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.85-7.79(m，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝26.1，8.4Hz，2H)，7.50-7.37(m，2H)，4.28-4.13(m，2H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80(s，2H)，2.68-2.53(m，4H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝526.14。
2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯是由2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸以与反应式46的化合物6类似的方法制备的。MS[ESI，MH+]＝233.07。
实施例58
化合物108的合成
化合物108，3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按如反应式7所示的一般操作合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(2-氯-6-甲氧基苯基)乙腈。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(2.0g，10.86mmol)、2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-乙腈(反应式47的化合物2)(2.5g，14.13mmol)和K2CO3(4.5g，32.60mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至50/50)，得到反应式47的化合物3(1.0g，26％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.43(s，1H)，7.50(t，J＝8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝16.7Hz，2H)，7.20(dd，J＝18.5，8.2Hz，2H)，4.27(m，2H)，3.75(s，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝348.02。
将反应式47的化合物3(1.0g，2.88mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(10mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高至pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式47的化合物4(800mg，80％)，其为棕色固体。MS[ESI，MH+]＝350.04。
将反应式47的化合物4(300mg，0.860mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(234mg，1.120mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(248mg，2.580mmol)、X-PHOS(99mg，0.172mmol)和Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物108(35mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.55(s，1H)，8.13(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，2H)，7.36(t，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.42(t，J＝4.9Hz，2H)，4.38-4.31(m，2H)，3.77(s，3H)，3.64(t，J＝4.8Hz，2H)，3.36(m，4H)，1.59-1.16(m，9H)。MS[ESI，MH+]＝522.26。
反应式47中间体1的制备描述于反应式1而反应式47中间体2是按反应式48所示制备的。
在氮气氛下，将反应式48的化合物1(20.0g，128.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(26.1g，146.0mmol)和AIBN(210mg，1.3mmol)在无水CCl4(200mL)中的混合物加热至100℃，持续3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式48的化合物2(20g，66％)，其为褐色液体。MS[ESI，MH+]＝234.94。
向反应式48的化合物2(50g，212.7mmol)在无水DMSO(500mL)中的溶液中加入NaCN(22g，446.0mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式48的化合物3(20g，66％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.29-7.20(m，1H)，7.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，2H)。MS[ESI，MH+]＝182.03。
实施例59
化合物109的合成
化合物109，3-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按反应式49制备的。
反应式49中间体1的制备描述于反应式47中。
向反应式49的化合物1(6g，17.24mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加BBr3(5mL，34.40mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式49的化合物2(5g，87％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.90(s，1H)，8.77(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28(m，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝335.03。
将反应式49的化合物2(300mg，0.898mmol)和5-(2-二乙基氨基乙氧基)-吡啶-2-基胺(反应式2的化合物4)(280mg，1.340mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(260mg，2.690mmol)、X-PHOS(100mg，0.179mmol)和Pd2(dba)3(80mg，0.089mmol，10mol％)。该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物109(35mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.52(s，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，4.35(m，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，3.04(t，J＝5.6Hz，2H)，2.80(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝508.22。
化合物122的合成
化合物122，3-(2-氯-6-羟基苯基)-1-乙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物109类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用反应式49的化合物2和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺。
将反应式49的化合物2(290mg，0.86mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(230mg，1.04mmol)溶于无水二噁烷(8mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(250mg，2.60mmol)、X-PHOS(100mg，0.17mmol)和Pd2(dba)3(79mg，0.09mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物122(50mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD):δ8.49(s，1H)，7.96(dd，J＝2.6，1.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，4.41-4.11(m，2H)，3.60(d，J＝5.0Hz，1H)，3.13(d，J＝11.8Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.46(s，5H)，1.98-1.68(m，4H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝519.21。
实施例60
化合物110的合成
化合物110，1-乙基-3-苯基-7-((5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是由7-氯-1-乙基-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(反应式1的化合物8)制备的，其在反应式40所述的最终的交叉偶联步骤中使用5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-胺。
将反应式1的化合物8(500mg，1.760mmol)和5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-胺(反应式50的化合物7)(960mg，2.290mmol)溶于无水二噁烷(20mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(840mg，8.800mmol)、X-PHOS(203mg，0.352mmol)和Pd2(dba)3(161mg，0.176mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物110(250mg，产率：32％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.08(s，1H)，8.67(s，1H)，8.23-8.13(m，2H)，8.07(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，4.25(m，2H)，3.45(s，2H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.44(s，4H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝439.30。
5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-胺是作为二-TFA盐合成的，如反应式50所示
向反应式50的化合物1(6.5g，39.15mmol)在无水tBuOH(70mL)和丙酮(20mL)中的冷却(0℃)溶液中加入DMAP(62mg，0.50mmol)和(Boc)2O(25.6g，117.60mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式50的化合物2(10g，71％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝367.18。
经30min向反应式50的化合物2(10.0g，27.3mmol)在无水THF(100mL)中的冷却(-10℃)溶液中分批加入LiAlH4(1.7g，50.0mmol)。将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭并通过硅藻土垫，然后用EtOAc(2x 30mL)洗涤。将滤液用水(2x 5mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)，得到反应式50的化合物3(3.8g，634％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝325.15。
向反应式50的化合物3(3.8g，11.76mmol)在无水CH2Cl2(40mL)中的冷却(0℃)溶液中加入TPP(3.3g，12.67mmol)和CBr4(6.5g，19.82mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/20)，得到反应式50的化合物4(800mg，72％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝387.02。
向反应式50的化合物4(300mg，0.778mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(158mg，0.854mmol)在无水DMF(8mL)中的冷却(0℃)溶液中加入Cs2CO3(605mg，1.550mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式50的化合物5(280mg，73％)，其为棕色固体。MS[ESI，MH+]＝493.5。
向反应式50的化合物5(280mg，0.57mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的冷却(0℃)溶液中加入TFA(2mL)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到反应式50的化合物6(200mg，不纯)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.90(s，2H)，7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.09(t，J＝5.1Hz，4H)，2.58(s，4H)。MS[ESI，MH+]＝193.0。
实施例61
化合物111的合成
化合物111，1-乙基-7-((5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式51所示。
反应式51中间体1的制备描述于化合物110的制备中。
向化合物110(120mg，0.272mmol)在无水THF(3mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(31mg，0.272mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物111(40mg，产率：28％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.50(s，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.75(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.61(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝12.3Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.53(s，2H)，3.26(t，J＝4.8Hz，4H)，2.79(s，3H)，2.59(t，J＝4.9Hz，4H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝519.17。
化合物112的合成
化合物112，1-乙基-3-苯基-7-(哒嗪-3-基氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物110类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用哒嗪-3-胺。
将反应式1的化合物8(200mg，0.70mmol)和哒嗪-3-胺(100mg，1.05mmol)溶于无水二噁烷(20mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(133mg，2.11mmol)、X-PHOS(81mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物112(80mg，产率：33％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.41(s，1H)，8.82(d，J＝4.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(d，J＝10.1Hz，2H)，7.70(d，J＝7.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，7.41(m，3H)，4.25(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝344.12。
化合物113的合成
化合物113，1-乙基-7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物110类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用1-甲基-1H-咪唑-4-胺。
将反应式1的化合物8(500mg，1.76mmol)和1-甲基-1H-咪唑-4-胺(205mg，2.110mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(507mg，5.280mmol)、X-PHOS(203mg，0.352mmol)和Pd2(dba)3(161mg，0.176mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/05)，得到化合物113(80mg，产率：13％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.48(s，1H)，8.57(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.46-7.38(m，3H)，7.37-7.30(m，1H)，7.24(s，1H)，6.95(s，1H)，4.14(m，2H)，3.65(s，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝346.16。
化合物114的合成
化合物114，1-乙基-7-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-3-苯基-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物110类似的方式合成的，其在交叉偶联步骤中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-胺，其可根据反应式52进行制备。
将反应式1的化合物8(500mg，1.76mmol)和1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-胺(992mg，7.040mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(507mg，5.280mmol)、X-PHOS(203mg，0.352mmol)和Pd2(dba)3(161mg，0.176mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/5)，得到化合物114(80mg，产率：13％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.47(s，1H)，7.73-7.65(m，3H)，7.48-7.31(m，4H)，7.26(s，4H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.28(m，2H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，3.70(t，J＝5.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝390.22。
向反应式52的化合物1(1.00g，8.84mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中分批加入NaH(254mg，10.61mmol，50-60％在油中的悬浮液)，然后搅拌15min后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.23g，8.84mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至95/5)，得到反应式52的化合物2(800mg，53％)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝172.07。
在室温，将反应式52的化合物2(500mg，2.92mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用10％Pd/C(70mg)处理并置于H2气氛(气球压力)下3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物通过硅藻土垫。将滤液减压蒸发，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式52的化合物3(300mg，73％)，其为深色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.15(d，J＝1.6Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝142.05。
实施例62
化合物116的合成
化合物116，1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按反应式53所示的一般操作合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)乙腈。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.8g，9.78mmol)、2-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)乙腈(2.1g，11.73mmol)和K2CO3(4.0g，29.34mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(2.0g，61％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.49(s，1H)，7.72-7.58(m，1H)，7.50(s，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，4.30(m，2H)，2.52(s，3H)，1.20(m，5H)。MS[ESI，MH+]＝348.5。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(3.0g，8.64mmol)在Ac2O(30mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(30mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高至pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.8g，60％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝349.05。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg，0.86mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(220mg，1.29mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(248mg，2.50mmol)、X-PHOS(99mg，0.17mmol)和Pd2(dba)3(79mg，0.09mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物116(150mg，产率：33％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.73(s，1H)，8.58(s，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，2H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.24(t，J＝9.2Hz，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.48(tt，J＝11.6，3.8Hz，1H)，2.83(d，J＝10.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.17(s，3H)，2.06-1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(d，J＝11.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝533.28。
2-(2-氟-5-(甲基硫基)苯基)乙腈是按反应式54合成的。
向反应式54的化合物1(5.0g，35.66mmol)在无水THF(50mL)中的冷却(-60℃)溶液中滴加nBui(21.9mL，35.66mmol，1.6M的THF溶液)。将该反应混合物在-60℃搅拌1h，之后通入CO2气体，同时将该溶液温热至室温并搅拌3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式54的化合物2(5g，76％)，其为灰白色固体。MS[ESI，(M-H)-]＝185.3。
向反应式54的化合物2(5g，26.80mmol)在无水THF(50mL)中的冷却(0℃)溶液中加入BH3.DMS(33.5mL，67.20mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式54的化合物3(3.4g，86％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝173.04。
向反应式54的化合物3(3.5g，20.34mmol)在无水CH2Cl2(35mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中加入PPh3(8.0g，30.52mmol)和CBr4(10.0g，30.52mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式54的化合物4(4g，85％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝235.0。
向反应式54的化合物4(4.0g，17.02mmol)在无水EtOH(40mL)中的溶液中加入NaCN(898mg，18.72mmol)，并将该反应混合物在85℃搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式54的化合物5(2g，77％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.37-7.29(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.04(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(s，2H)，2.49(d，J＝1.2Hz，3H)。MS[ESI，(M-H)-]＝180.0。
化合物121的合成
化合物121，3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物116类似的方式合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(2,6-二氯苯基)乙腈。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.20g，6.52mmol)、2-(2,6-二氯苯基)乙腈(1.57g，8.47mmol)和K2CO3(2.70g，19.56mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(1.5g，45％)，其为黑色胶状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，6.85(d，J＝10.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，1.22-1.16(m，3H)。MS[ESI，MH+]＝352.05。
将7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(1.5g，4.27mmol)在Ac2O(15mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(15mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(800mg，53％)，其为淡黄色固体。MS[ESI，MH+]＝353.05。
将7-氯-3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg，0.86mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(225mg，1.02mmol)溶于无水二噁烷(8mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(245mg，2.50mmol)、X-PHOS(98mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(78mg，0.09mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物121(39mg，产率：9％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.78(s，1H)，8.58(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52-7.41(m，2H)，7.34(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.48(m，1H)，2.82(d，J＝10.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99(dd，J＝12.6，10.1Hz，2H)，1.81-1.59(m，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝537.21。
实施例63
化合物117的合成
化合物117，1-乙基-3-(2-氟-5-(甲基亚磺酰基)苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮按反应式55合成。
反应式55中间体1的制备描述于化合物116(反应式53的化合物4)的制备中。
向反应式55的化合物1(500mg，1.43mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的冷却(0℃)溶液中加入mCPBA(247mg，1.44mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式55的化合物2(340mg，65％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝365.4。
将反应式55的化合物2(250mg，0.686mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(226mg，1.03mmol)溶于无水二噁烷(10mL)中。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(197mg，0.14mmol)、X-PHOS(79mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(62mg，0.07mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物117(70mg，产率：18％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.76(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(d，J＝3.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.34(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.49(m，1H)，2.91-2.76(m，5H)，2.72(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02(dd，J＝12.6，9.7Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.58(d，J＝12.7Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝549.15。
实施例64
化合物118的合成
化合物118，1-乙基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物116类似的方式合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙腈。这个腈是按反应式56所示制备的。
向反应式56的化合物1(8.0g，47.66mmol)在无水THF(80mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中加入BH3.DMS(8.9mL，117.65mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式56的化合物2(7.0g，95％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝157.05。
向反应式56的化合物2(7.0g，44.87mmol)在无水CH2Cl2(70mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中加入PPh3(11.0g，44.87mmol)和CBr4(25.0g，76.27mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式56的化合物3(5.7g，58％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝218.98。
向反应式56的化合物3(5.7g，26.15mmol)在无水EtOH(70mL)中的溶液中加入NaCN(1.4g，28.76mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌4h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用柱色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)，得到反应式56的化合物4(2.0g，46％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝166.06。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.7g，9.32mmol)、反应式56的化合物4(2.0g，12.11mmol)和K2CO3(3.8g，27.96mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(2x 20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(800mg，26％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.41(s，1H)，7.51(q，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝10.6Hz，2H)，7.07-6.92(m，2H)，4.26(m，2H)，3.77(d，J＝2.4Hz，3H)，1.22-1.16(m，3H)。MS[ESI，MH+]＝332.09。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(800mg，2.41mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液在120℃搅拌2h，之后将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得粗制化合物溶于6N HCl水溶液(10mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，62％)，其为淡黄色固体。MS[ESI，MH+]＝333.3。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.60mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(198mg，0.90mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(173mg，1.80mmol)、X-PHOS(69mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物118(60mg，产率：19％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.41(s，1H)，7.95(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.63(s，1H)，7.31(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，7.21(t，J＝5.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87-6.72(m，2H)，4.42-4.25(m，2H)，3.80(s，3H)，3.45(m，1H)，2.98(d，J＝11.0Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.32(s，3H)，2.07(t，J＝11.4Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝517.29。
实施例65
化合物119的合成
化合物119，1-乙基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物116类似的方式合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈。这个腈是按反应式57所示制备的。
向反应式57的化合物1(1.2g，7.05mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中加入DMF.DMA(1.6g，14.11mmol)，并将该反应混合物在120℃微波下搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式57的化合物2(2.0g，83％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝185.06。
经30min向反应式57的化合物2(10.0g，27.3mmol)在无水THF(100mL)中的冷却(-78℃)溶液中分批加入LiAlH4(11.0mL，22.0mmol，2M的THF溶液)，并将该反应混合物缓慢温热至室温并搅拌3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和氯化铵(10mL)淬灭，通过硅藻土垫并用EtOAc(2x 30mL)洗涤。然后将滤液用水(2x 5mL)和盐水(2x 5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)，得到反应式57的化合物3(1.5g，88％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝157.0。
向反应式57的化合物3(1.5g，9.60mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的冷却(0℃)溶液中加入PPh3(3.7g，14.42mmol)和CBr4(4.7g，14.42mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式57的化合物4(1.5g，83％)，其为无色液体。MS[ESI，MH+]＝218.98。
向反应式57的化合物4(1.5g，6.84mmol)在无水EtOH(15mL)中的溶液中加入NaCN(362mg，7.53mmol)，并将该反应混合物在85℃搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(石油醚/EtOAc，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式57的化合物5(1g，90％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.21(t，J＝9.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝6.1，3.1Hz，1H)，6.94(m，1H)，4.01(s，2H)，3.75(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝166.06。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(800mg，4.34mmol)、反应式57的化合物5(1.0g，6.52mmol)和K2CO3(1.7g，13.04mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(1.0g，71％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.46(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)，7.30(t，J＝9.1Hz，1H)，7.08(dt，J＝9.1，3.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.8，3.2Hz，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s,3H)，1.19(dt，J＝9.3，6.9Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝332.09。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(1.0g，3.02mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(10mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(500mg，50％)，其为亮褐色固体。MS[ESI，MH+]＝333.6。
将7-氯-1-乙基-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，0.75mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(248mg，1.12mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(217mg，2.25mmol)、X-PHOS(87mg，0.15mmol)和Pd2(dba)3(68mg，0.07mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物119(70mg，产率：16％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.74(s，1H)，8.58(s，1H)，7.95(d，J＝4.9Hz，2H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，7.18(t，J＝9.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)，6.96(m，1H)，4.20(m，2H)，3.77(s，3H)，3.48(m，1H)，2.84(d，J＝10.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.18(s，3H)，2.01(t，J＝11.4Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.58(t，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝517.16。
实施例66
化合物120的合成
化合物120，1-乙基-3-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式58所述。
反应式58中间体1的制备描述于化合物118的制备中。
向反应式58的化合物1(300mg，0.90mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中滴加BBr3(677mg，2.71mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式58的化合物2(200mg，69％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.24(m，1H)，6.82-6.56(m，2H)，4.27(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝319.06。
将反应式58的化合物2(200mg，0.628mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(207mg，0.943mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(181mg，1.880mmol)、X-PHOS(72mg，0.125mmol)和Pd2(dba)3(57mg，0.063mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物120(37mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.52(s，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.50-7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，6.81-6.57(m，2H)，4.34(m，2H)，3.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.36(s，2H)，2.82(s，5H)，2.67(s，3H)，2.11-1.76(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝503.25。
实施例67
化合物123的合成
化合物123，3-(3,6-二氟-2-羟基苯基)-1-乙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物116类似的方式合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)乙腈。这个腈的制备以及羟基的暴露如反应式59所示。
在-78℃，经30min将由n-BuLi(24.0mL，38.19mmol，1.6M的己烷溶液)和二异丙胺(6.9mL，48.60mmol)在THF(25mL)中现配的LDA滴加至反应式59的化合物1(5.0g，34.72mmol)在无水THF(25mL)中的冷却(-78℃)溶液中。在-78℃搅拌30min后，向该反应混合物中鼓入CO2气体，持续30min，并保持温度不变。TLC显示原料被完全耗尽后，该反应混合物用2％硫酸水溶液淬灭(降至pH 4)并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(2x15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至30/70)，得到反应式59的化合物2(3.0g，46％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝187.04。
向反应式59的化合物2(5.0g，26.59mmol)在无水THF(50mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中加入BH3.DMS(15.4mL，159mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式59的化合物3(4.0g，87％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝175.04。
向反应式59的化合物3(2.0g，11.49mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的冷却(0℃)搅拌溶液中加入PPh3(3.0g，11.49mmol)和CBr4(5.7g，17.24mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式59的化合物4(1.5g，55％)，其为褐色液体。MS[ESI，MH+]＝236.97。
向反应式59的化合物4(3.0g，12.6mmol)在无水EtOH(30mL)中的溶液中加入NaCN(668mg，13.9mmol)，并将该反应混合物在85℃搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式59的化合物5(1.8g，78％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.07(m，1H)，6.78(m，1H)，4.09(d，J＝2.8Hz，3H)，3.70(d，J＝1.3Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝184.04。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(800mg，4.34mmol)、反应式59的化合物5(1.19g，6.52mmol)和K2CO3(1.79g，13.04mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式59的化合物6(1.0g，55％)，其为棕色固体。MS[ESI，MH+]＝350.4。
将反应式59的化合物6(1.0g，2.86mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(10mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式59的化合物7(800mg，80％)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝351.06。
向反应式59的化合物7(800mg，2.28mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加BBr3(6.85mL，6.75mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(100mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式59的化合物8(600g，78％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.12(s，1H)，8.78(s，1H)，8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，7.32-7.22(m，1H)，6.76(m，1H)，4.28(m，2H)，1.19(m,3)。MS[ESI，MH+]＝337.02。
将反应式59的化合物8(250mg，0.74mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(196mg，0.89mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(214mg，2.22mmol)、X-PHOS(86mg，0.15mmol)和Pd2(dba)3(68mg，0.07mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物123(60mg，产率：15％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(d，J＝3.4Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.22(dd，J＝9.0，3.1Hz，2H)，7.12-6.98(m，2H)，6.69(s，1H)，4.46(s，2H)，3.47(t，J＝11.5Hz，1H)，2.98(d，J＝11.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.32(s，3H)，2.07(t，J＝11.4Hz，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.75(d，J＝12.2Hz，2H)，1.49(d，J＝7.3Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝521.25。
化合物124的合成
化合物124，1-乙基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物116类似的方式合成的，其在萘啶亚胺形成的步骤中使用2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙腈。这个腈是按反应式60所示制备的。
将反应式60的化合物1(5.0g，40.32mmol)、多聚甲醛(15.0g)和HBr(33％的乙酸溶液，35mL)在乙酸(25mL)中的混合物在室温搅拌4h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用石油醚(2x 40mL)萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式60的化合物2(3.0g，34％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝217.99。
向反应式60的化合物2(3.0g，13.38mmol)在MeOH/水(50mL，1:1)中的溶液中加入KCN(1.17g，18.05mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用冰水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到反应式60的化合物3(2.0g，90％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.39(s，6H)。MS[ESI，MH+]＝164.01。
在氮气氛下，将6-氯-4-(乙基氨基)烟碱醛(反应式1的化合物6)(1.3g，7.95mmol)、反应式60的化合物3(1g，5.26mmol)和K2CO3(2.1g，15.78mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(900mg，60.6％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.06(s，1H)，6.99(s，1H)，6.88(d，J＝9.4Hz，1H)，4.32(m，2H)，2.13(s，6H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝330.10。
将7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-亚胺(900mg，2.73mmol)在Ac2O(9mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(9mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(550g，62％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝331.09。
将7-氯-1-乙基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(450mg，1.36mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(390mg，1.77mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(391mg，4.08mmol)、X-PHOS(157mg，0.27mmol)和Pd2(dba)3(125mg，0.14mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物124(80mg，产率：12％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.40(s，1H)，7.95(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，7.22(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，6.82(d，J＝9.5Hz，2H)，4.35(m，2H)，3.46(m，1H)，2.98(d，J＝10.6Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，6H)，2.07(t，J＝12.2Hz，2H)，1.86(d，J＝12.4Hz，2H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。MS[ESI，MH+]＝515.25。
实施例68
化合物125的合成
化合物125，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2-羟基乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式61所示。
向反应式61的化合物1(30.0g，13.69mmol)在乙腈(30mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加乙醇胺(9.6mL，164.30mmol)并该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用EtOAc(3x 100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制化合物，将其用CH2Cl2/戊烷(60mL，1/1)洗涤，得到反应式61的化合物2(27g，80％)，其为白色固体。MS[ESI，MH+]＝245.4。
经30min向反应式61的化合物2(5.0g，20.49mmol)在无水THF(50mL)中的冷却(-78℃)溶液中滴加LiAlH4(20.5mL，41mmol，2M THF溶液)，并将该反应混合物缓慢温热至0℃并搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭并通过硅藻土垫，将其用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液用水(2x 30mL)和盐水(2x 15mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至50/50)，得到反应式61的化合物3(3.5g，85％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝203.1。
向反应式61的化合物3(22.0g，108.9mmol)在无水THF(70mL)中的溶液中加入MnO2(93.7g，108.9mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物通过硅藻土垫，将其用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液用Na2SO4干燥并浓缩，得到反应式61的化合物4(19g，87％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)，8.75(t，J＝5.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，6.90(s，1H)，4.97(t，J＝5.1Hz，1H)，3.58(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝201.2。
在氮气氛下，将反应式61的化合物4(3.0g，15.0mmol)、反应式60的化合物5(4.5g，22.5mmol)和K2CO3(6.2g，45.0mmol)在无水DMF(30mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制化合物将其用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式61的化合物6(2.5g，50％)，其为白色固体。MS[ESI，MH+]＝337.05。
向反应式61的化合物6(1.0g，2.97mmol)、TBDMSCl(896mg，5.95mmol)和AgNO2(758mg，4.46mmol)在无水THF(10mL)中的冷却(0℃)混合物中加入吡啶(0.6mL，7.44mmol)，并将该反应混合物温热至室温并搅拌3h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至85/15)，得到反应式61的化合物7(1.2g，92％,)，其为白色固体。MS[ESI，MH+]＝451.6。
将反应式61的化合物7(500mg，1.11mmol)和5-氟吡啶-2-胺(149mg，1.33mmol)溶于无水二噁烷(5mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(320mg，3.33mmol)、X-PHOS(128mg，0.22mmol)和Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(石油醚/EtOAc 100/0逐渐增加至60/40)，得到反应式61的化合物9(300mg，51％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝527.16。
向反应式61的化合物9(400mg，0.76mmol)在无水THF(10mL)中的冷却(-40℃)溶液中滴加TBAF(1.14mL，1.14mmol,1M的THF溶液)，并将该反应混合物在-40℃搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH＝100/0洗脱，逐渐增加至90/10)，得到化合物125(60mg，产率：19％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06(d，J＝15.5Hz，2H)，7.74-7.67(m，2H)，7.51(m，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，5.03(t，J＝5.4Hz，1H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝413.09。
化合物126的合成
化合物126，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物125类似的方法制备的，其通过甲醚代替硅醚来掩蔽羟基，如反应式62所述。
将NaH(88mg，2.20mmol，50-60％在油中的悬浮液)、反应式62的化合物1(300mg，0.89mmol)和MeI(0.22mL，3.56mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(30mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式62的化合物2(120mg，38％)，其为灰白色固体。MS[ESI，MH+]＝351.07。
将反应式62的化合物2(400mg，1.14mmol)和5-氟吡啶-2-胺(192mg，1.71mmol)溶于无水二噁烷(8mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(329mg，3.42mmol)、X-PHOS(132mg，0.23mmol)和Pd2(dba)3(104mg，0.11mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至60/40)，得到化合物126(200mg，产率：41％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.22(s，1H)，8.65(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(d，J＝25.0Hz，2H)，7.71(d，J＝5.8Hz，2H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，2H)，4.37(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝427.12。
化合物129的合成
化合物129，3-(2,6-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物126类似的方式制备的，其在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺。
将反应式61的化合物2(170mg，0.480mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(160mg，0.727mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(139mg，1.450mmol)、X-PHOS(56mg，0.097mmol)和Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物129(90mg，产率：29.5％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.58(s，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，2H)，7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.35(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.47(q，J＝12.6，12.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.85(d，J＝10.6Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，2H)，1.79-1.63(m，2H)，1.58(d，J＝11.5Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝535.29。
化合物130的合成
化合物130，3-(2,6-二氟苯基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用N,N-二甲基丙-1,3-二胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物130(75mg，产率：15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.48(s，1H)，8.18(d，J＝2.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.99(t，J＝7.9Hz，2H)，4.40-4.30(m，2H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.99(p，J＝7.2Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝454.10。
化合物131的合成
化合物131，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3-吗啉代丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用3-吗啉代丙-1-胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物131(60mg，产率：13％)。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.60(s，1H)，8.22(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61-7.33(m，3H)，7.07(t，J＝7.9Hz，2H)，4.40(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(t，J＝4.7Hz，4H)，2.63(d，J＝36.0Hz，6H)，2.11(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝496.20。
化合物132的合成
化合物132，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物132(50mg，产率：17％)。1H NMR(400MHz，DMSo-d6):δ10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.29(d，J＝3.0Hz，1H)，8.05(d，J＝18.2Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.51(m，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，2H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，2.53-2.39(m，4H)，2.39-2.13(m，6H)，2.09(s，3H)，1.86(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝509.23。
化合物133的合成
化合物133，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2-吗啉代乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用2-吗啉代乙胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物133(50mg，产率：15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.48(s，1H)，8.13(d，J＝3.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.99(dd，J＝9.4，6.3Hz，2H)，4.47(t，J＝7.5Hz，2H)，3.72(t，J＝4.6Hz，4H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，J＝4.5Hz，4H)。MS[ESI，MH+]＝482.22。
化合物134的合成
化合物134，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物134(60mg，产率：15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.26(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.64(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，7.51(tt，J＝8.5，6.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，4.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72-2.51(m，6H)，2.40-2.22(m，4H)，2.14(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝495.20。
化合物135的合成
化合物135，3-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用甲胺并在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物135(50mg，产率：12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.84(s，1H)，8.58(s，1H)，8.10-7.86(m，3H)，7.50(m，1H)，7.43(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.50(t，J＝11.8Hz，1H)，2.84(d，J＝10.8Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08-1.93(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(d，J＝12.8Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝491.16。
化合物136的合成
化合物136，1-环丙基-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用环丙胺并在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物136(60mg，产率：13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.53(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.55-7.39(m，2H)，7.34(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，2H)，3.49(m，1H)，2.93(m，1H)，2.83(d，J＝10.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00(t，J＝11.2Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.58(d，J＝11.5Hz，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，2H)，0.82(t，J＝3.6Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝517.31。
化合物137的合成
化合物137，3-(2,6-二氟苯基)-1-异丙基-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用异丙胺并在交叉偶联步骤中使用N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物137(60mg，产率：13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J＝3.1Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.35(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，5.42(s，1H)，3.59-3.42(m，1H)，2.90(d，J＝11.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.24(s，3H)，2.10(d，J＝18.1Hz，3H)，1.72(m，3H)，1.60(d，J＝7.1Hz，7H)。MS[ESI，MH+]＝519.24。
实施例69
化合物127的合成
化合物127，1-(2-氨基乙基)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成如反应式63所示。
将化合物125(230mg，0.55mmol)、Et3N(169mg，1.67mmol)和甲磺酰氯(190mg，1.67mmol)在THF(15mL)中的混合物在室温搅拌30min。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到反应式63的化合物2(250mg，91％,)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝491.10。
将反应式63的化合物2(250mg，0.51mmol)和叠氮化钠(331mg，5.10mmol)在DMF(20mL)中的混合物在120℃搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到反应式63的化合物3(150mg，67％,)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝437.10。
向反应式63的化合物3(150mg，0.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三甲基膦(130mg，1.71mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h，之后加入水(0.3mL)，并将该反应混合物再搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物127(50mg，产率：35％,)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.16(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，J＝5.8Hz，2H)，7.71(d，J＝5.3Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，4.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，1.69(s，2H)。MS[ESI，MH+]＝411.1。
实施例70
化合物128的合成
化合物128，7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的合成按反应式64所示。
在氮气氛下，将反应式64的化合物1(2.0g，10mmol)、3-甲基丁酸乙酯(4.5mL，30mmol)和K2CO3(8.2g，60mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物加热至100℃，持续48h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式64的化合物2(380mg，14％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.69(s，1H)，4.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝6.4，5.0Hz，2H)，3.66(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，1.19(dd，J＝6.8，1.5Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝267.5。
将NaH(100mg，2.84mmol，50-60％在油中的悬浮液)、反应式64的化合物2(380mg，1.42mmol)和MeI(0.3mL，5.69mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在0℃氮气氛下搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式64的化合物3(250mg，62％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(s，1H)，4.43(t，J＝5.5Hz，2H)，3.61(t，J＝5.5Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.11(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝281.5。
将反应式64的化合物3(200mg，0.714mmol)和5-氟吡啶-2-胺(120mg，1.071mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(205mg，2.140mmol)、X-PHOS(82mg，0.142mmol)和Pd2(dba)3(65mg，0.071mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物128(140mg，产率：55％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.23(d，J＝2.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.62(m，3H)，4.33(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.08(m，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝357.20。
实施例71
化合物138的合成
化合物138，1-环丁基-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是根据反应式65制备的。
将反应式65的化合物1(1.80g，8.57mmol)、2-(2,6-二氟苯基)乙腈(1.96g，12.85mmol)和K2CO3(3.54g，25.71mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在氮气氛下加热至100℃，持续16h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至70/30)，得到反应式65的化合物3(1.0g，33％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.28(s，1H)，7.41(m，1H)，7.17(s，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.96(s，1H)，4.80(m，1H)，2.79(m，2H)，2.34(m，2H)，1.87(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝346.5。
将反应式65的化合物3(1.0g，2.89mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液在120℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到粗制化合物，将其溶于6N HCl水溶液(10mL)并在90℃搅拌8h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和(最高达pH 3)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用石油醚/EtOAc洗脱，100/0逐渐增加至80/20)，得到反应式65的化合物4(400mg，40％)，其为黄色固体。MS[ESI，MH+]＝347.3。
将反应式65的化合物4(300mg，0.860mmol)和N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二胺(反应式43的化合物4)(228mg，1.040mmol)溶于无水二噁烷(10mL)。在氮气氛下，向这个混合物中加入tBuONa(250mg，2.600mmol)、X-PHOS(100mg，0.173mmol)和Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol，10mol％)。将该反应混合物在90℃氮气氛下搅拌2h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物138(50mg，产率：11％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.22(dd，J＝8.9，3.1Hz，2H)，7.04-6.86(m，3H)，5.16(m，1H)，3.43(m，1H)，2.97(d，J＝11.3Hz，2H)，2.85-2.68(m，6H)，2.32(s，3H)，2.06(t，J＝11.7Hz，3H)，2.00-1.80(m，3H)，1.75(d，J＝12.2Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝531.28。
反应式64的化合物1是按与反应式60的化合物4类似的方式制备的，其使用环丁胺代替2-氨基乙醇。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.83(s，1H)，8.68(s，1H)，8.29(s，1H)，6.47(s，1H)，4.08-3.91(m，1H)，2.57-2.40(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.96-1.79(m，2H)。MS[ESI，MH+]＝211.4。
化合物139的合成
化合物139，1-环戊基-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物138类似的方式制备的，其在合成萘啶亚胺前体中使用环戊胺代替环丁胺，得到化合物139(100mg，产率：22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.42(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝3.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.37-7.27(m，1H)，7.22(dd，J＝9.1，3.3Hz，1H)，7.03-6.91(m，3H)，5.77(t，J＝9.3Hz，1H)，3.48-3.37(m，1H)，3.04-2.91(m，2H)，2.80(s，3H)，2.32(s，5H)，2.18(dd，J＝9.5，5.6Hz，2H)，2.06(t，J＝11.7Hz，4H)，1.94-1.69(m，6H)。MS[ESI，MH+]＝545.39。
实施例72
化合物140的合成
化合物140，3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是根据反应式66合成的。
将反应式66的化合物1(800mg，3.05mmol)和TFA(3mL)的混合物在90℃搅拌4h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该反应混合物用NaHCO3水溶液中和(最高达pH 9)并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，100/0逐渐增加至90/10)，得到化合物140(80mg，产率：13％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ11.93(s，1H)，9.68(s，1H)，8.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.49(m，1H)，7.34(s，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，3.51-3.40(m，1H)，2.83(d，J＝10.8Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99(t，J＝11.2Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.58(d，J＝11.0Hz，2H)。MS[ESI，MH+]＝477.24。
反应式66中间体1是通过与化合物138类似的方式制备的，其在合成萘啶酮前体中使用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺代替环丁胺。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.56(s，1H)，7.84(s，1H)，7.54(s，1H)，7.39(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.99(s，3H)，3.78(s，3H)。MS[ESI，MH+]＝627.36。
实施例73
化合物141的合成
化合物141，(S或R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按与化合物125类似的方式制备的，其在第一步中使用外消旋的四氢呋喃-3-胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物141及其对映异构体的外消旋混合物(350mg，产率：58％)。化合物141及其对映异构体是在最后的合成步骤后，通过手性制备型HPLC分离的；因此绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42-8.20(m，2H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.21(t，J＝8.7Hz，2H)，6.29-5.93(m，1H)，4.40(m，1H)，4.02(dd，J＝9.4，5.5Hz，1H)，3.94(t，J＝9.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.49(s，1H)，2.30-2.19(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝439.16。
化合物142的合成
化合物142，(R或S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是从化合物141，通过如上所述的手性制备型HPLC分离的：所述绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.34-8.22(m，2H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60-7.39(m，2H)，7.21(t，J＝8.6Hz，2H)，6.19-5.96(m，1H)，4.40(m，1H)，4.02(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.94(t，J＝9.3Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，2.49(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝439.22。
实施例74
化合物143的合成
化合物143，(S或R)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物138类似的方式制备的，其在合成萘啶亚胺前体中使用外消旋的四氢呋喃-3-胺并在交叉偶联步骤中使用5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-胺(并省略了针对羟基的保护与脱保护步骤)，得到化合物143及其对映异构体的外消旋混合物(140mg，产率：28％)。化合物143及其对映异构体是在最后的合成步骤后，通过手性制备型HPLC分离的；因此绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.44(s，1H)，8.09-7.91(m，2H)，7.67(s，1H)，7.41-7.26(m，4H)，6.97(t，J＝8.6Hz，2H)，6.38-6.15(m，1H)，4.54-4.38(m，1H)，4.21(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，4.13-3.97(m，3H)，3.85(m，1H)，2.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(m，4H)，2.58-2.40(m，1H)，2.34(dd，J＝13.3，7.1Hz，1H)，1.07(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝536.29。
化合物144的合成
化合物144，(R或S)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-3-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是从化合物143，通过上述手性制备型HPLC分离的：所述绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.45(s，1H)，8.09-7.93(m，2H)，7.68(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.26(m，3H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，6.29(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.22(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，4.15-3.96(m，3H)，3.91-3.80(m，1H)，2.90(t，J＝6.1Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.51(m，1H)，2.33(m，1H)，1.09(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝536.22。
化合物145的合成
化合物145，(S或R)-3-(2,6-二氯苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物143类似的方式制备的，其使用2-(2,6-二氯苯基)乙腈代替它的二氟类似物，得到化合物141及其对映异构体的外消旋混合物(270mg，产率：19％)。化合物145及其对映异构体是在最后的合成步骤后，通过手性制备型HPLC分离的；因此绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.47(s，1H)，8.05(d，J＝3.1Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，3H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.5，3.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.24(td，J＝9.7，4.9Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.23(dd，J＝9.8，5.2Hz，1H)，4.15-4.00(m，3H)，3.88(m，1H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，1.09(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝568.15。
化合物146的合成
化合物146，(R或S)-3-(2,6-二氯苯基)-7-((5-(2-(二乙基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是从化合物145，通过上述手性制备型HPLC分离的：所述绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.47(s，1H)，8.05(d，J＝3.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，3H)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26(s，1H)，6.33-6.16(m，1H)，4.48(td，J＝8.7，3.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.7，5.2Hz，1H)，4.12-3.99(m，3H)，3.88(m，1H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.54(m，1H)，2.36(m，1H)，1.09(t，J＝7.1Hz，6H)。MS[ESI，MH+]＝568.15。
化合物147的合成
化合物147，(S或R)-3-(2,6-二氯苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物145类似的方式制备的，其在交叉偶联步骤中使用5-氟吡啶-2-胺，得到化合物147及其对映异构体的外消旋混合物(300mg，产率：25％)。化合物147及其对映异构体是在最后的合成步骤后，通过手性制备型HPLC分离的；因此绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.50(s，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝9.0，3.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.49(m，1H)，4.24(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，4.06(t，J＝9.6Hz，1H)，3.88(d，J＝6.8Hz，1H)，2.61-2.46(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝471.13。
化合物148的合成
化合物148，(R或S)-3-(2,6-二氯苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是从化合物147，通过上述手性制备型HPLC分离的：所述绝对手性是未知的。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.49(s，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝9.1，3.7Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.36-6.22(m，1H)，4.49(m，1H)，4.24(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，4.06(t，J＝9.6Hz，1H)，3.88(m，1H)，2.61-2.44(m，1H)，2.43-2.25(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝471.13。
实施例75
化合物149的合成
化合物149，(S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是按反应式67所示制备的，其中中间体1是通过与化合物125类似的方式制备的，其在合成萘啶亚胺前体中使用对映异构体纯的(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替环丁胺。
将反应式66的化合物1(300mg，0.56mmol)和TFA(0.2mL，2.80mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物在室温氮气氛下搅拌7h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH洗脱，＝200/1至80/1)，得到化合物149(32mg，产率：13％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.80(s，1H)，8.36(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(s，1H)，7.50(m，1H)，7.41(dd，J＝9.2，3.7Hz，1H)，7.10(t，J＝8.5Hz，2H)，5.62(m，1H)，3.85(m，2H)，3.70(dd，J＝13.0，9.2Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.75(m，1H)，2.43(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝438.12。
化合物150的合成
化合物150，(S)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是从化合物149，按反应式68所示制备的
向反应式68的化合物2(230mg，0.53mmol)在AcOH(0.1mL)和MeOH(2mL)中的冷却(0℃)溶液中加入HCHO水溶液(0.09mL，1.05mmol)，并将该反应混合物在0℃氮气氛下搅拌30min，然后加入NaCNBH3(67mg，1.05mmol)，并将该温度升至室温，并继续搅拌1h。TLC显示原料被完全耗尽后，将该混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物150(80mg，产率：33％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.58(d，J＝4.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝2.7Hz，1H)，7.92(d，J＝3.8Hz，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.48-7.37(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，5.88(m，1H)，3.25(s，2H)，3.01(s，1H)，2.88(s，1H)，2.50(d，J＝8.5Hz，4H)，2.33(s，1H)。MS[ESI，(M-H)-]＝450.20。
化合物151的合成
化合物151，(R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物149类似的方式制备的，其使用对映异构体纯的(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替其(S)对映异构体，得到化合物151(95mg，产率：63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.73(s，1H)，8.32(d，J＝3.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(m，1H)，7.54-7.38(m，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，5.64-5.55(m，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.67(dd，J＝12.9，9.3Hz，1H)，3.48-3.34(m，1H)，3.25(d，J＝1.7Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.44(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝438.19。
化合物152的合成
化合物152，(R)-3-(2,6-二氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮是通过与化合物150类似的方式制备的，其使用对映异构体纯的化合物151作为起始原料，得到化合物152(80mg，产率：41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD):δ8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.44(m，1H)，7.06(dd，J＝9.5，8.0Hz，2H)，5.89(m，1H)，3.27-3.13(m，2H)，2.98(t，J＝9.6Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.58-2.50(m，4H)，2.31(m，1H)。MS[ESI，MH+]＝452.20。
实施例76：氨基萘啶酮可抑制BTK、SRC和LYN
在标准发光测试中评估氨基萘啶酮，其中所述发光测试测量酶利用ATP并产生ADP的能力(ADP-GLOTM激酶测试，Promega)。这个发光激酶测试是均一、高通量的筛选方法，其通过量化激酶反应过程中产生的ADP的量来测量激酶活性。该测试分三步进行；首先，通过培养激酶、底物和ATP引发激酶反应。激酶反应完成后，终止该激酶反应并耗尽剩余ATP。然后加入激酶检测试剂以将ADP转化成ATP并同时将新合成的ATP使用荧光素酶/萤光素反应进行测定。将所产生的光用光度计进行测量。发光与ADP浓度有关。该激酶反应在384孔白色固体板上进行，通过将不同量的化合物与纯化的酶、ATP和底物在反应缓冲液中培养60分钟。停止该反应，加入检测试剂并将该板在光度计上读取。
表1总结了代表性的结果并显示鉴定了对BTK、Src或Lyn具有IC50效力<1uM的多个氨基萘啶酮。一些氨基萘啶酮显示出对全部这三种激酶具有显著活性(<1uM)，而其它氨基萘啶酮显示出对三种激酶中任2种的组合具有显著活性。其它氨基萘啶酮在表中是显而易见的，其中对1种、2种或全部这三种激酶的IC50<0.1uM。因此，氨基萘啶酮可抑制BTK和SFK的各种组合。
实施例77：氨基萘啶酮抑制肿瘤细胞系的增殖
在标准增殖/生存力测试(发光细胞生存测试，Promega)中评估这些氨基萘啶酮的效力，以确定它们对B细胞肿瘤细胞系的生长的影响。使用测定代谢物的发光细胞生存测试，所述代谢物根据细胞群中ATP的量确定。该测试通过将不同量的化合物与固定数量的细胞在96孔板上培养48小时来进行。表1总结了使用两种B细胞肿瘤系的代表性结果，这两种B细胞肿瘤系为响应于已知药物(例如达沙替尼和PCI-32765)的DoHH2(DMSZ(The Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen)No:ACC 47)，和对已知的激酶抑制剂(包括达沙替尼(多激酶抑制剂)、Inno-406(LYN抑制剂)、AZN0530(SRC抑制剂)和PCI-32765(BTK抑制剂))有抗性的Ramos(ATCC(American Type Culture Collection)No.:CRL-1596)。许多氨基萘啶酮抑制DoHH2细胞的增殖和生存力，且具有小于1uM的EC50。这些氨基萘啶酮中的一些还以显著效力抑制Ramos细胞的生存力，具有的EC50<10uM、<5uM、<3uM、<2uM或<1uM。因此，氨基萘啶酮可抑制表达BTK和SFK的且对其它已知的靶向这些激酶的药物有抗性的肿瘤细胞系，包括细胞系Ramos。
实施例78：生物化学选择性
为了确定这些氨基萘啶酮的相对酶选择性，评估了代表性的氨基萘啶酮抑制各种激酶的能力。作为激酶组的广泛代表来选择激酶(参见图2：评估的激酶)。使用IC50性质测试(profiler assay)(Millipore)来评估化合物，所述测试通过γ-33P-ATP转移来测量由感兴趣的激酶产生的底物磷酸化。该测试直接测量催化结合至激酶底物的磷酸酯。将所述激酶蛋白在含有底物和γ-33P-ATP的缓冲液中培养。通过加入Mg-ATP混合物引发反应。在反应培养时间结束时，通过加入磷酸溶液停止反应，并将10μL反应液点样至filtermat过滤器、洗涤、干燥并在闪烁液中计数。
表2显示，所述被评估的氨基萘啶酮对特定的代表性的蛋白酪氨酸激酶具有非常显著的活性(例如IC50<100nM)而对其它激酶不具有显著活性。具体地，所述氨基萘啶酮抑制Abl，抑制酪氨酸激酶Tec和Src家族中的一些而非全部所测成员，但是不抑制所测的酪氨酸样激酶或非酪氨酸激酶(参见图2：化合物1)。即使考虑了化合物对其具有IC50<500nM或<1μM的激酶，所述氨基萘啶酮还是集中在酪氨酸激酶，以致几乎排除其它激酶家族。其它已知的具有抗BTK和SFK活性的药物(例如达沙替尼和博舒替尼)具有抗更广泛的酪氨酸激酶的活性并抑制非酪氨酸激酶(参见图2：达沙替尼)。因此，对于目前靶向的激酶而言，这些氨基萘啶酮比其它已知药物更具有选择性。
表2：激酶选择性性质
*激活的＝磷酸化的
使用上述生化测试，将多个本文所述的氨基萘啶酮化合物以200nM的单一浓度进行相似评估或测试，以评估它们的相对酶活性和选择性性质(数据未显示)。这类化合物呈现了典型的性质，可大致归纳为如下：对特定酶，包括Abl、BTK、BMX、Lyn、Lck和Src具有显著活性；对另一组酶，包括Kit、KDR、Raf和PDGFR具有中等活性；对一组酶，包括SAPK2、TGFRβ、GSK3α、GSK3β和PI3K具有非常有限的活性(意味着，用200nM化合物处理后其％剩余活性与BTK的％剩余活性的比率通常>20)；和几乎对多种其它测试酶，包括MAPK1、MAPKAP-K2、PDK PKG、PKC和Pim没有可测量的活性。
实施例79：细胞类型选择性
为了确定这些氨基萘啶酮的相对细胞选择性，在血细胞和非血细胞系中评估确定具有抗DoHH2细胞活性的氨基萘啶酮。结果表明，氨基萘啶酮对不同细胞类型的增殖具有不同的效果，在B细胞淋巴瘤和多骨髓瘤系中具有效力而在正常原代上皮细胞(数据未显示)或上皮癌中不具有效力。对大多数氨基萘啶酮抗PC3(上皮癌)进行了评估，并显示在这些细胞中没有可测量的效力，证明了它们在B细胞淋巴瘤中的不同效力。此外，对选定化合物抗T细胞淋巴瘤系(H9)进行了评估，并显示在这个CTCL细胞系中有限的效力。表3总结了用两种氨基萘啶酮化合物得到的数据。因此，这些氨基萘啶酮具有抗表达靶激酶的细胞的活性，但在预期不表达BTK的细胞中不具有活性。
表3：基于细胞的相对效力
SuDHL6(DSMZ#:ACC 572)
RPMI8226(ATCC#:CCL-155)
PC-3(ATCC#:CRL-1435)
H9(ATCC#:HTB-176)
实施例80：在B细胞淋巴瘤细胞系中氨基萘啶酮产生G1期阻滞
涉及感兴趣激酶的通路通过调节细胞存活和细胞周期进展来影响生物反应。因此评估了多种氨基萘啶酮对细胞周期进展的影响。细胞周期研究在体外DoHH2(参见表4)和Ramos(数据未显示)人肿瘤细胞中进行。流式细胞计数分析用来评估在这些癌细胞系中氨基萘啶酮干扰其细胞周期的能力。用化合物处理该细胞24小时，渗透化处理并用碘丙啶染色。将该细胞在BDFACSCalibur流式细胞仪上，使用CellQuest Pro软件进行分析。用紫杉醇或多西紫杉醇(G2期阻滞)或雷帕霉素(G1期阻滞)进行的治疗作为细胞周期抑制的阳性对照。用我们的氨基萘啶酮对DoHH2进行处理，在大多数情况下相比于未处理的对照会导致G1期阻滞的显著升高，如表4所示。用EC50<1uM的氨基萘啶酮处理确实会导致G1期阻滞，一些但不是全部EC50为1-10uM的氨基萘啶酮也会导致G1期阻滞。在增殖方面具有不可测量的EC50的氨基萘啶酮通常对细胞周期没有影响。对BTK的抑制预期会导致G1期阻滞。
表4：用流式细胞计数对DoHH2细胞进行细胞周期分析
化合物编号 EC50(增殖) 对细胞周期的影响
1 <1 G1期阻滞
8 >10 无阻滞
16 <1 G1期阻滞
17 <1 G1期阻滞
18 <1 G1期阻滞
19 1-10 无阻滞
22 <1 G1期阻滞
23 <1 G1期阻滞
25 <1 G1期阻滞
27 <1 G1期阻滞
28 1-10 无阻滞
34 1-10 无阻滞
35 <1 G1期阻滞
42 <1 G2期阻滞
46 <1 G1期阻滞
47 <1 G1期阻滞
52 1-10 G1期阻滞
56 <1 G1期阻滞
66 <1 G1期阻滞
67 <1 G1期阻滞
69 >10 无阻滞
70 <1 G1期阻滞
72 1-10 G1期阻滞
73 <1 G1期阻滞
75 <1 G1期阻滞
77 <1 G1期阻滞
79 <1 G1期阻滞
89 <1 G1期阻滞
实施例81：将肿瘤细胞系暴露于氨基萘啶酮会导致凋亡
Tec家族激酶(包括BTK)和/或Src激酶家族成员的激活调节正常B细胞、淋巴瘤和实体瘤中的细胞存活和细胞死亡。凋亡是以细胞形态的特殊变化为特征的程序性细胞死亡。表达于细胞膜外表面的钙磷脂结合蛋白V是凋亡的早期标志且7AAD是凋亡晚期的标志。使用钙磷脂结合蛋白V和7AAD的流式细胞计数分析用于评估氨基萘啶酮对DoHH2、Ramos和对照上皮癌细胞的凋亡的影响。将肿瘤细胞系与不同浓度的化合物培养6小时、洗涤并用钙磷脂结合蛋白V FITC和7AAD染色。星状孢子素用作凋亡的阳性对照。代表性数据如表5所示，表明代表性化合物1证实对DoHH2和Ramos细胞系具有显著影响，而对对照肿瘤细胞的影响不大。表6显示，多种氨基萘啶酮诱导DoHH2细胞的显著凋亡。
表5：评估肿瘤系中化合物1介导的凋亡
表6：化合物介导的DOHH2的凋亡
此外，使用示例性氨基萘啶酮(化合物1)，已观察到了对PARP裂解的抑制。PARP是半胱天冬酶级联的下游；它的裂解是半胱天冬酶依赖的凋亡的指示。PARP裂解通过对DoHH-2细胞的指数生长培养的蛋白质印迹法进行评估，该细胞已在含有RPMI1640培养基的1％FBS中培养过夜(18h)。将这些细胞洗涤，计数并与化合物1一起和不与化合物1一起铺板2、6和24小时。将细胞离心并用RIPA缓冲液将细胞沉淀物从CST中裂解。将蛋白裂解物用购于Pierce的BCA蛋白测试试剂盒进行定量，并用于标准蛋白质印迹操作。抗-PARP抗体获自CST，并根据制造商的方案使用。结果显示，低微摩尔浓度的化合物诱导如PARP裂解所示的凋亡途径。在处理后的第一时间点可观察到这个裂解，且该裂解会随着细胞暴露于化合物的时间而增加(参见图3)。因此氨基萘啶酮可用于诱导肿瘤细胞的凋亡。
实施例82：肿瘤细胞系暴露于氨基萘啶酮导致抑制PLCγ2的磷酸化
将Ramos细胞在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养，并在含1％FBS的培养基中饥饿过夜(18h)，并在第二天，在刺激前用抑制剂预处理2h。使用小鼠抗人IgM(最终浓度10ug/ml；Invitrogen)抗体和3.3mM H2O2的混合物刺激细胞2分钟，然后用交联有抗-IgM抗体(最终浓度10ug/ml)和3.3mM H2O2的F(Ab)片段刺激8分钟，以诱导BTK网络依赖的信号传导通路。在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液中制备细胞裂解液，使用BCA蛋白测试试剂盒(Pierce)定量并用于蛋白质印迹法。特异性靶向感兴趣分子(在Tyr1217磷酸化的PLCγ2和总的PLCγ2)的抗体(Cell Signaling Technology)用于标准蛋白质印迹操作。
PLCγ2在Tyr1217以及Tyr753、Tyr759和Tyr1197上的磷酸化与增加的PLCγ2活性有关。BTK网络信号传导的结果是PLCγ2磷酸化的抑制，其通过抗-IgM处理诱导。在用化合物1进行的处理中观测到了PLCγ2磷酸化的剂量依赖性降低(参见图4)。我们也已经观测到了用其它氨基萘啶酮(例如化合物56和化合物70)导致的所述抑制(参见图5)。
还可通过流式细胞计数评估PLCγ2磷酸化。对细胞进行同样的刺激并在刺激后，加入Cytofix缓冲液(Becton Dickinson)，将细胞离心并将细胞沉淀物在冰上用Phosflow perm缓冲液III(Becton Dickinson)培养。将这些细胞沉淀物用Perm/Wash缓冲液(Becton Dickinson)洗涤；再悬浮并在含有Perm/Wash缓冲液和PE标记的抗-phosphoPCLγa2(Tyr1217)抗体(BectonDickinson)的染色混合物中标记，用于流式细胞计数分析。将该样品用Perm/Wash缓冲液洗涤，并在FACS Calibur流式细胞仪上使用CellQuest Pro软件进行分析。如Western印迹实验中所提及，PLCγ2在Tyr1217以及Tyr753、Tyr759和Tyr1197上的磷酸化与增加的PLCγ2活性有关。BTK网络信号传导的结果是PLCγ2磷酸化的抑制。把控细胞以排除死亡或濒死细胞。将抗体染色的荧光信号以对数单位绘制，并将数据用Cellquest Pro软件进行分析。在用增加浓度的化合物1处理的DoHH-2(数据未显示)和Ramos细胞(图6)中观测到了PLC-γ2磷酸化的剂量依赖性降低。用其它化合物也观测到了类似的结果。基于用四种不同浓度的抑制剂所观测到的荧光强度的几何平均数来计算ED50(参见表7和图6)。这些结果与蛋白印迹法的结果相关。因此，用氨基萘啶酮处理抑制了PLCγ2磷酸化并抑制BTK和/或LYN的活性。
表7.氨基萘啶酮抑制PLC-γ2的磷酸化
化合物编号 EC50(uM)
1 0.38
25 0.28
43 0.19
46 0.93
55 >3
70 0.33
83 0.45
为了比较不同化合物在抑制PLCγ2磷酸化方面的相对效力，将Ramos细胞用单一浓度的抑制剂(即0.3uM)进行预处理，并按前面所述进行刺激。刺激后，制备细胞用于上述流式细胞计数分析。简而言之，将细胞固定并用Cytofix缓冲液、Phosflow perm缓冲液和Perm/Wash缓冲液(Becton Dickinson)渗透化。将该细胞用PE标记的抗phosphoPCLγ2(Tyr759)抗体(BectonDickinson)染色，并在Calibur流式细胞仪上使用CellQuest Pro软件进行分析。表8显示了PLCγ2磷酸化的抑制百分数，其为用不同该化合物处理的结果。流式细胞计数结果表明，全部所测氨基萘啶酮化合物均抑制了PLCγ2磷酸化且可观测到它们在抑制信号传导通路的效力上存在不同。因此，氨基萘啶酮类用于间接抑制PLCγ2磷酸化。
表8.抑制PLC-γ2的磷酸化
化合物编号 pPLCγ抑制百分数
1 63
16 46
23 32
25 61
55 12
56 60
78 55
92 88
93 79
94 59
95 87
96 86
99 83
100 70
101 92
107 48
109 91
115 97
120 87
129 88
134 80
135 82
136 85
137 98
138 99
实施例83：肿瘤细胞系暴露于氨基萘啶酮导致抑制SFK和BTK的磷酸化
分析从被刺激和未经刺激的细胞中得到的Ramos细胞裂解液的SRC家族成员的磷酸化水平。如实施例82所述(上文)，将细胞用氨基萘啶酮预处理2小时，然后用抗-IgM抗体和H2O2刺激，制备、定量蛋白裂解液并用于蛋白质印迹法。将市售可得的抗体用于蛋白印迹分析，所述抗体检测在Tyr 416磷酸化的Src(细胞信号传导)并且当该抗体在等效部位磷酸化时，其可与其它Src家族成员(例如Lyn、Fyn、Lck、Yes和Hck)交叉反应。SFK家族成员的分子量是非常相似的(在55-60kDa的范围)且不同的家族成员无法通过蛋白印迹分析所用的条件分离。Src在Tyr 416(其位于该分子的活化环以及其它SFK分子的等效酪氨酸残基上)上的磷酸化增加了酶催化活性–因此抑制这个磷酸化将导致对下游催化活性的下调。我们已观察到了在用示例性氨基萘啶酮化合物1、56和70处理的Ramos细胞中的SFK磷酸化的剂量依赖性降低(参见图7A)。该操作可同样适用于流式细胞分析，如同实施例82中的PLC-γ2测试。将Ramos细胞在含5％FBS的RPMI培养基中用化合物1培养2小时，然后将其用H2O2/抗-IgM/F(Ab)刺激10分钟。将该细胞用FACS分析进行评估，其使用抗-pSRC抗体和FITC-缀合的山羊抗-兔二抗，然后在4℃的BD perm/洗涤缓冲液中储存过夜。图7B显示了使用流式细胞计数测试测量的化合物1对SFK磷酸化的类似剂量依赖性抑制。
分析经刺激和未经刺激的细胞的DoHH-2细胞裂解液的BTK的磷酸化水平。类似于实施例82所描述的(上文)，将细胞用0.1μM化合物的溶液预处理2h；用抗-IgG抗体和H2O2刺激，制备、定量蛋白裂解液并用于蛋白质印迹法。将市售可得的抗体用于蛋白质印迹分析，所述抗体检测在Tyr223上磷酸化的BTK(Cell Signaling Technology)。激活该分子需要BTK分子在Tyr223上的自磷酸化，并可归因于由SFK导致的BTK Tyr 551磷酸化。化合物对该磷酸化的抑制可能是由于直接作用于BTK自磷酸化或由于间接抑制该分子的SFK上游。因此，氨基萘啶酮能够不同程度地抑制BTK的激活，如图8所示。
为了比较不同化合物对抑制SFK磷酸化的相对效力，将Ramos细胞用单一浓度的抑制剂(即0.3uM)预处理并如上述进行刺激。制备Ramos细胞用于实施例82所述的流式细胞计数分析并用市售可得的抗体(其检测在Tyr416磷酸化的SFK)、然后用Alexa Fluor 488缀合的二抗进行染色。表9中所示的流式细胞计数结果表明，大部分所测氨基萘啶酮化合物抑制SFK的磷酸化并且可观测到它们在抑制信号通路的效力上的差异。因此，氨基萘啶酮有用于抑制SFK的磷酸化。
表9.磷酸化的抑制
化合物编号 pSRC％抑制
1 31
16 -1
23 5
25 26
55 18
56 25
78 8
92 56
93 39
94 9
95 56
96 51
99 40
100 30
101 70
107 28
109 65
115 80
120 57
129 66
134 44
135 49
136 55
137 81
138 86
实施例84：双通路抑制-通过抑制BTK和SFK来加强控制肿瘤细胞系的生长
据观察，使用高选择性的化合物一次抑制一种靶点仅对肿瘤生长和疾病恶化具有短暂的效果，因为该信号网络的其它成分会补偿被抑制的靶点。与此相反，同时抑制重要的靶点可控制肿瘤驱动的信号网络并阻止被补偿机制接管。我们的方法使用氨基萘啶酮化合物，例如表1中的那些，目的是抑制信号传导网络并提供更好的控制肿瘤生长和疾病恶化的过程。
图9显示，强烈抑制BTK对调节细胞生长是至关重要的，且图9呈现了一种趋势，表明同时抑制BTK以及抑制SFK比仅抑制一种通路对培养基中的肿瘤细胞生长能提供相对更好的控制。也就是说，作为尽管不完美但确是普遍的规律，如果没有对SRC和LYN实质的IC50(即，该IC50大于使用实施例76的测试所确定的5μM)，那么也不存在经DoHH2增殖所测定的实质的EC50(即，该EC50大于使用实施例77的测试所确定的10μM)。请注意，在图9中，以5μM绘制的IC50值和以10μM绘制的EC50值应被解释为超出不确定量的那些值。
此外，同时抑制BTK、SRC和LYN比单独抑制这些靶激酶更有效。为了确定同时抑制BTK和SFK是否比单独抑制BTK、Src或Lyn提供更好的控制B细胞肿瘤系的增殖，将细胞系与BTK(PCI-32765)、Lyn(Inno-406)或Src(AZN0530)的特异性抑制剂或与显示能同时抑制全部这三者的化合物培养。使用如实施例77的相同方法。简而言之，增殖/生存力是使用发光细胞生存力测定法测量细胞群中ATP的量来确定的。未处理的细胞用作无抑制对照，而PC3用作相对细胞特异性对照。表10显示，高选择性化合物对肿瘤细胞生长仅具有很有限的作用，而同时抑制这3种激酶能更好的控制肿瘤细胞生长。在实施例85中也进行了类似观测，其中用62.5mg/kg化合物1进行的处理比用70mg/kg PCI-32765(选择性BTK抑制剂)处理具有更卓越的效果。因此，氨基萘啶酮用于双重抑制细胞内信号网络的BTK和SFK臂且该双重抑制比抑制该网络的单一臂具有更好的效果。
表10.对肿瘤细胞生长的作用
实施例85：示例性氨基萘啶酮体内抑制肿瘤生长。
使用DoHH-2细胞来评估化合物1的活性在小鼠体内肿瘤模型中的疗效。简而言之，将1百万个细胞皮下植入到20-25gm的雌性SCID小鼠中。使该小鼠恢复并在3天后开始处理。将一组单独用载剂处理，而将其它组用3种剂量(10，25和62.5mg/kg)的化合物1处理，通过腹膜内(IP)途径每天给药，持续21天。62.5mg/kg组的给药在第17天停止，因为在这一天有2只动物死亡。为了比较，将一组用70mg/kg BTK抑制剂(PCI-32765)处理，将单独用载剂和用利妥昔单抗治疗分别作为阴性和阳性对照。在两周周期的第三天开始，以20mg/kg的浓度静脉内给药利妥昔单抗，通过每周用测径器进行的两次测量来评估肿瘤生长，并使用体积＝长度X宽度的公式来计算肿瘤体积(参见图10)。所用化合物的最高剂量(62.5mg/kg/day)为估计的最大耐受剂量。最高剂量显著抑制肿瘤生长，如第15、19和21天的P值所示(参见表11)。62.5mg/kg组的最后2次测量结果来自从第17天至第21天并未接受化合物的动物中。因此，相比于第19天，在第21天所观测到的肿瘤体积的快速增加可能是由于在这几天之间，在高剂量组中缺乏化合物。在第19天和第21天，这个组的肿瘤体积与载体对照组的肿瘤体积在统计学上显著不同。因此，氨基萘啶酮可用于抑制肿瘤生长。
表11
NS：P值>0.05不显著
*：0.01<P<0.05显著
**：0.001<P<0.01非常显著
***：P<0.001极度显著
***：在第19天和第21天，62.5mg/kg化合物1组的n<10
实施例86：暴露于氨基萘啶酮导致抑制大鼠嗜碱性粒细胞系的脱粒。
IgE受体的交联导致细胞内信号传导通路的诱导和肥大细胞和嗜碱粒细胞的脱粒，导致释放组胺、血清素和细胞因子，其构成了过敏反应。涉及Lyn和BTK的信号传导通路已被证明参与嗜碱性粒细胞的脱粒，其作为对IgE-抗原互相作用的反应而发生。在诱导脱粒时分泌的一个因子是β-己糖胺酶。使用4-硝基苯基N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷(Sigma-Aldrich)作为底物的比色测定用于评估在脱粒中分泌的酶的量。简而言之，在IgE(获自Sigma-Aldrich的单克隆抗-二硝基苯基抗体)的存在下，将RBL-2H3(ATCC#CRL 2256)细胞铺板过夜。第二天，将细胞在细胞培养基中用化合物处理，洗涤并在Tyrodes缓冲液中用DNP-BSA(Sigma-Aldrich)处理1小时以诱导脱粒。将β-己糖胺酶水平在无细胞上清液和细胞裂解液中分析，并计算所释放的β-己糖胺酶的量。用不同浓度的抑制剂得出EC50值。将所选的氨基萘啶酮在该测试中进行检测，且其抑制β-己糖胺酶的分泌的EC50的范围是<1uM至>5uM(表12)。因此，氨基萘啶酮可用于抑制免疫学功能，例如脱粒。
表12：脱粒的抑制

Claims (32)

1.具有结构式(I)的结构式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含氮5-或6-元杂芳基，其中至少一个环氮原子与连接R1和该氨基基团的碳相邻，所述R1任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团所取代：
羟基；
卤素；
C1-C3烷基；
羟基(C1-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
羟基(C1-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
C1-C3烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
C1-C3二烷基氨基；其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C1-C3)烷基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷氧基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1
(C1-C3)二烷基氨基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；
(C1-C3)烷氧基(C2-C3)二烷基氨基，其任选通过羰基连接至R1；和
含有1或2个选自O、N和S的杂原子的3-至6-元杂环；和，独立地，
(1)任选地被(C1-C3)烷基、(C1-C3)羟基烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基取代，和
(2)任选地通过羰基连接至5-或6-元杂芳基；
R2为：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
3-至6-元环烷基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
3-至6-元杂环，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、C1-C3烷基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；
苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；或
杂芳基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、N,N-二甲基氨基、乙基氨基、N,N-二乙基氨基和甲硫基；和
R3为：
卤素；
C1-C6烷基；
C1-C6羟基烷基；
C1-C6烷基羰基；
C1-C6全氟烷基；
C3-C6环烷基；
C2-C6烯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基和三氟甲基；
C2-C6炔基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：C1-C3烷氧基、羟基、C1-C6烷基、三氟甲基；
苯基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基；和
5-至6-元杂芳基，其任选地被1、2或3个选自以下的基团所取代：卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其对选自BTK、SRC和LYN中的至少一种酪氨酸激酶具有IC50≤1μM。
3.权利要求2的化合物，其对选自BTK、SRC和LYN中的至少两种酪氨酸激酶具有IC50≤1μM。
4.权利要求3的化合物，其对BTK、SRC和LYN具有IC50≤1μM。
5.权利要求2的化合物，其对选自BTK、SRC和LYN中的至少一种酪氨酸激酶具有IC50≤0.1μM。
6.权利要求5的化合物，其对选自BTK、SRC和LYN中的至少两种酪氨酸激酶具有IC50≤0.1μM。
7.权利要求6的化合物，其对BTK、SRC和LYN具有IC50≤0.1μM。
8.权利要求5的化合物，其中所述至少一种酪氨酸激酶包括BTK。
9.权利要求5的化合物，其中所述至少一种酪氨酸激酶包括SRC。
10.权利要求5的化合物，其中所述至少一种酪氨酸激酶包括LYN。
11.权利要求2的化合物，其中所述IC50通过测定ATP的消耗来确定。
12.权利要求11的化合物，其中IC50所述ATP的消耗通过发光来确定。
13.权利要求2的化合物，其中所述IC50使用磷酸化的同位素检测来确定。
14.权利要求13的化合物，其中所述同位素检测包括放射性检测32P。
15.权利要求1的化合物，其具有组织培养EC50≤10μM。
16.权利要求15的化合物，其中所述EC50使用抗达沙替尼细胞系来确定。
17.权利要求16的化合物，其中所述抗达沙替尼细胞系是Ramos。
18.权利要求15的化合物，其具有组织培养EC50≤1μM。
19.权利要求15的化合物，其中所述EC50使用对达沙替尼敏感的细胞系来确定。
20.权利要求19的化合物，其中所述对达沙替尼敏感的细胞系是DoHH2。
21.权利要求2的化合物，其对非酪氨酸激酶具有IC50≥1μM。
22.权利要求2的化合物，其对Aurora激酶、MAPP激酶和CDK激酶具有IC50≥1μM。
23.权利要求1的化合物，其能够诱导G1期阻滞。
24.药物组合物，其包含：
(a)药学上可接受的载剂；和
(b)权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
25.抑制激酶活性的方法，其包括将布鲁顿酪氨酸激酶与权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触，从而抑制了布鲁顿酪氨酸激酶的激酶活性。
26.权利要求25的方法，其中所述接触在无细胞***中进行。
27.权利要求25的方法，其中所述接触在细胞中进行。
28.权利要求27的方法，其中所述细胞在体外。
29.权利要求27的方法，其中所述细胞在患者中。
30.权利要求29的方法，其中患者患有器官移植、自身免疫性疾病、实体瘤或血细胞恶性肿瘤。
31.权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗移植排斥、自身免疫性疾病、实体瘤或血细胞恶性肿瘤的药物中的用途。
32.权利要求1-23中任一项的化合物，其用于治疗移植排斥、自身免疫性疾病、实体瘤或血细胞恶性肿瘤。
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