JPH0211557A - トリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、複素環式化合物、該化合物の製法、該化合物
を含有する薬学的組成物および医薬としての該化合物の
使用に関するものである。特Ｋ、本発明は酵素５−リポ
キシゲナーゼの阻害剤として作用する化合物に関するも
のである。

酵素５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸からの強力
な生物学的メゾエータ−例えばロイコトリエン（ＬＴＥ
４、ＬＴＣ！　ａ、ＬＴＤ　４、ＬＴＥ４　）の生合成
における第１の反応を接触する。ロイコトリエンＬＴＯ
４、ＬＴＤ　ａおよびＬＴＥ　４および他の５−リポキ
シゲナーゼ生成物は、アレルギー性ぜん息の病因におけ
る主なメジエータ−であると広く信じられている。ロイ
コトリエンＬＴＢ４ｔｌｉ、炎症の病因におけるメジエ
ータ−であると信じられている。酵素５−リポキシゲナ
ーゼを阻害する化合物は、これらの強力な生物学的メジ
エータ−の生成を減少しそしてその結果これらのメゾエ
ータ−の過度な生成から起る病気の治療に有用なもので
あらねばならない。このような病気は、ぜん息、気管支
炎、アレルギー性鼻炎および肺の類肉腫症のような気道
の呼吸疾患、胃炎、食道炎、十二指腸炎、炎症性の腸疾
患（潰瘍性結腸炎のような）、刺激性腸症候群、消化性
潰瘍、クローン病および腹疾恵を包含する胃腸管の炎症
、リウマチ性関節炎、リウマチ性を椎炎、変形性関節症
および痛風を包含する関節の炎症、乾せん、湿疹、接触
性皮膚炎およびアトピー皮膚炎を包含する皮膚の疾患、
脳、肝臓および腎臓を包含する大きな器管の虚血疾患、
アンギナおよび心筋梗塞を包含する虚血性心疾患および
末梢血管疾患のような心臓地管疾患および脳血管疾患を
包含する。更に、酵素５−リポキシゲナーゼを阻害する
化合物は、移植手術後の組織拒絶反応を抑制するのにそ
してまた細胞保誇剤として有用である。

アラキドン酸は、また、ヒト体中における多数の他の重
要なメゾエータ−の生合成における必要かくべからざる
要素である。それ故に、５−リポキシゲナーゼ阻害剤Ｆ
！、、アラキドン酸からの他のメジエータ−の生合成に
殆んど影響を及ぼさないものであることが望ましい。

本発明者等は、酵素５−リポキシゲナーゼの強力な且つ
選択的な阻害剤である新規なトリアジン誘導体の群を見
出した。けじめに１式（ａＪ（式中、Ｒ１およびＲ２Ｆ
ｉ、それぞれ水素原子を示す）のトリアジン誘導体の合
成が、Ｇ、　ＦｒｅｒｉｃｈｓおよびＨ，Ｂｅｃｋｕｒ
ｔｓ　（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、　２５７巻３４６〜
３５８頁（１８９９年）〕によって報告された。この化
合物の他の合成は、Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、　１９７６．
９９〜１０２頁に記載されている。この文献は、また、
Ｒ１が水素原子を示しそしてＲ２がｐ−二）口基を示す
式（ａ）の化合物の製造を記載している。また、Ｒ１が
エチル基を示しセしてＲ２が水素原子を示す式（ａ）の
化合物の合成が、Ｍ、　ＢｕｓｃｈによってＯｈｅｍ。

Ｂａｒ、　３６巻３８７７〜３８９０頁（１９０３年）
に記載されている。しかしながら、生物学的性質は、こ
れらの５８！Ｉの化合物の何れに因るものではない。

本発明は、一般式（Ｉ） のトリアジン誘導体およびその塩特に生理学的に許容し
得る塩を提供する。

上記式中　Ｒ１は、水素またはノ１０グン原子、または
ヒドロキシ、０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ、
フェニル０１〜３アルコキシ（フェニル基は、置換され
ていないかまたは７１０ゲン原子またｒｉｏｔ〜３アル
キル、０１〜３アルコキシまたはヒドロキシ基によって
置換されている）、ニトロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、　−ｃｏ２Ｈ３（式中Ｒ３は、水素原子またＩｄＯ
１〜４アルキル基を示す）および−〇〇ＮＲ４Ｒ５（Ｒ
４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子または０１
〜４アルキル基を示すかまたはこれらが結合している窒
素原子と一緒になって飽和の５〜７員環（このｍは場合
によっては１個またはそれよシ多くの酸素または硫黄原
子から選択された原子または基−ＮＨ−または−Ｎ（Ｏ
Ｈ５）−を含有している）を形成する〕から選択された
基を示しセしてＲ２は、水素またはハロゲン原子または
ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキ／ｌ／　ｉ　タはＣ１〜６
アルコキシ基を示す。

一般式（１）に関して、ハロゲン原子は、例えば弗素、
塩素、臭素または沃素原子である。アルキル基（それ自
体または基の一部としての）は、直釦状または有枝鎖状
のアルキル基である。

０１〜６アルキル基は、例えば、メチルまたはプロピル
基である。０１〜６アルコキシ基は、例えばメトキシ基
でありそしてフェニル０１〜３アルコキシ基は、例えば
ベンジルオキシ基である。フェニル環上の置換分は２−
１３−１４−１５−または６−位にある。ジ置換された
フェニル基の特定の例は、２個のアルキル（例えばメチ
ル）基または２個のハロゲン（例えば塩素＞ｙｉ、子に
よって置換されたフェニルを包含する。

一つの見地によれば、本発明は、Ｒ１が）１０ゲン原子
またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、０１〜６アルコ
キシ、フェニル０１〜３アルコキシ（フェニル基は、置
換されていないかまたは）１０ゲン原子または０１〜３
アルキル、０１〜３アルコキシまたはヒドロキシ基によ
って置換されている）、ニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、−（！０２Ｒ１１および−ｃｏＮＲ４Ｒ５（Ｒ
５、Ｒ’およびＲ５け式（Ｉ）に定義した通りである）
から選択された基を示しそしてＲ２が式（１）に定義し
た通シである式（Ｉ）の化合物を提供する。

式（Ｉ）の好適な級の化合物は、Ｒ１が水素またはハロ
ゲン原子またはヒドロキシ、０１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルコキシ、フェニル０１〜３アルコキシ、トリフル
オロメチルまたけシアノから選択された基を示しセして
Ｒ２が水素またはハロゲン原子、またはＣ１〜６アルキ
ル基を示す化合物である。

式（１）の特に好適な級の化合物は、Ｒ１が水素または
ハロゲン（例えば弗素または塩素）原子またはフェニル
０１〜３アルコキシ（例えばベンジルオキシ）基を示し
セしてＲ２が水素原子を示す化合物である。

式（１）の更に特に好適な化合物は　Ｒ１が弗素原子を
示しそしてＲ２が水素原子を示す化合物である。

本発明による特に好適な化合物は、ジヒドロ−１−（３
−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，４−）リ
アシン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよびその生
理学的に許容し得る場である。

更に本発明による好適な化合物は、ジヒドロ−１−（４
−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，４−トリ
アジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンオヨヒシヒド
ロー４−メチル−１−フェニル−１，２，４−トリアジ
ン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンおよびそれらの生
理学的に許容し得る塩である。

式（１）の化合物の適当な生理学的に許容し得る塩は、
有機酸または無機酸を使用して形成される酸付加塩、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸基、メタンスルホン
酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩およびマレイ
ン酸塩を包含する。式（１）の化合物はまた、適当な塩
基と塩を形成する。このようが塩の例は、アルカリ金属
（例えばナトリウムおよびカリウム）塩である。

式（１）の化合物の光学異性体およびそのラセミ混合物
を包含する混合物は、すべて本発明に含まれる。

本発明の化合物の選択的な５−リポキシゲナーゼの阻害
作用は、ヒト白血球を使用して容易に証明される。この
ように、化合物Ａ２５１８７で刺激したヒト白血球を使
用した試験においては、本発明の化合物は、アラキドン
酸からの他のメジエータ−の生合成に殆んど作用を及ぼ
さない濃度において、ロイコトリエンＬＴＣ４およびＬ
ＴＯＪの合成を阻害する。

その結果、式（１）の化合物は、ロイコ）　ＩＪエン（
ＬＴＢａ、ＬＴＣｊａ、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４　）ま
たは他の５−リポキシゲナーゼ生成物がメジエータ−で
ある疾患の治療に有用である。

従って、本発明は式（１）の化合物またはその生理学的
に許容し得る塩の有効量をヒトまたは動物患者に投与す
ることからなるロイコトリエンまたは他の５−リポキシ
ゲナーゼ生成物がメジエータ−である病気を軽減または
防止する治療方法を提供する。

理解されるように、本発明の化合物は、予防を排除する
ものでないけれども、主として確立された症候の軽減に
使用される。

他の見地によれば、本発明はヒトまたは家畜医薬に使用
するために何れかの有利な方法によって投与のために処
方された式（１）の化合物またはその生理学的に許容し
得る塩からなる薬学的組成物を提供する。このような組
成物は、１種またはそれより多くの生理学的に許容し得
る担体および（または）賦形剤を使用して在来の方法で
処方することができる。

このように、式（１）の化合物は、杼口的、口腔的、非
紗口的または直腸的投与のためにまたは吸入または注入
（Ｏまたは鼻を経ての）によって投与するのに適した形
態で処方することができる。

経口的投与に対しては、薬学的組成物は、例えば、在来
の手段によって、薬学的に許容し得る賦形剤例えば結合
剤（例えば予備ゼラチン化しだとうもろこし澱粉、ポリ
ビニルピロリド／またはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）、充填剤（例えばラクトース、微小結晶性セル
ロースまたは燐酸水素カルシウム）、滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、またけシリカ）、崩壊剤（
例えばばれいしょ澱粉またはナトリウムスターチグリコ
レート）または湿潤剤（硫酸ラウリルナトリウム）を使
用して製造される錠剤またはカプセルの形態をとること
ができる。錠剤は当該技術においてよく知られている方
法によって被覆することができる。経口投与用の液状製
剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとる
ことができる。または、これらは、使用前に水または他
の適当なベヒクルを使用して再構成される乾燥粉末とし
て与えることができる。このような液状製剤は在来の手
段によって、懸濁剤（例えばンルビトールシロッジ、セ
ルロース誘導体または水素化可食脂肪）、乳化剤（例え
ばレシチンまたはアラビヤゴム）、非水性ベヒクル（例
えばアーモｙｒ油、油状エステル、エチルアルコールま
たは精留植物油）および防腐剤（例えばメチルまたはプ
ロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸
）のような薬学的に許容し得る添加剤を使用して製造す
ることができる。製剤はまた、適当である場合は、緩衝
剤塩、風味料、着色剤または甘味剤を含有することもで
きる。

経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出を与
えるために適当に処方することができる。

口腔的投与に対しては、組成物は在来の方法で処方され
た錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。

局処的投与に対しては、薬学的組成物は、例えば一般に
適当な濃化剤および（または）溶剤を添加した水性また
は油性基剤を使用して在来の方法で処方された軟膏、ロ
ーションまたはクリームの形態をとることができる。鼻
適用に対しては、組成物は適当な射出剤を使用した水溶
液または水性懸濁液としてまたはエアゾールとして処方
したスプレーの形態をとることができる。

式（１）の化合物は、注射によって例えばポーラス注射
または連続注入によって非経口的に投与するために処方
することができる。注射用の処方は、単位投与形態例え
ば防腐剤を添加したアンプルまたは多数回投与容器中の
単位投与形態で与えることができる。組成物は油性また
は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような
形態をとることができそして懸濁剤、安定剤および（″
または）分散剤のような処方剤を含有することができる
。このようにする代シに、活性成分は、使用前に適当な
ベヒクル例えば滅菌した発熱物質を含有していない水で
再構成される粉末形態にすることができる。

式（１１の化合物は、また、例えばココアバターまたに
他のグリセライドのような在来の虫刺基剤を含有する虫
刺または貯留浣腸のような直腸組成物に処方することも
できる。

前述した処方のほかに、化合物は、また、蓄積製剤とし
て処方することもできる。このような長時間作用する処
方は、移植（皮下的、経皮的または筋肉的に）によって
または筋肉内注射によって投与することができる。この
ように、例えば、式（１）の化合物は適当な重合体また
は疎水性物質（例えば許容できる油中の乳濁液として）
またはイオン交換樹脂を使用してまたは難溶性の誘導体
例えば難溶性の塩として処方することができる。

吸入による投与に対しては、本発明によって使用される
化合物は、有利には適当な射出剤例えばジクロロノフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを
使用した加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプ
レーの形態として与えられる。加圧されたエアゾールの
場合においては、投与単位は、計量された量を与えるバ
ルブを具備させることによって測定される。吸入器また
は注入器中に使用される例えばゼラチンのカプセルおよ
びカートリッジは、式（１）の化合物およびラクトース
または澱粉のような適当な粉末基剤の粉末状混合物を含
有するように処方することができる。

組成物は、もし必要ならば、活性成分を含有する１また
はそれより多い単位投与形態を含有−ｊ−ルＡックマた
は投与容器として与えることができる。ノ臂ツクは例え
ばブリスターパックのような金属またはプラスチックホ
イルからなる。

パックまたは投与容器は、投与のための使用法の指示を
伴う。

ヒト（体重約７０吻）に投与される本発明の化合物の１
日当シの投与量は、１１ＩＩＰ〜２ｔであって、これは
例えば１日当シ１〜４回投与することができる。

正確な投与量は、処理される病気、投与方法、および処
理される。恒者の年令および体重などによってきまって
くる。

このように、例えば、経口投与に対する適当な１日当シ
の投与量は１００■〜２ｔである。

吸入または注入による投与に対しては、好適な投与単位
＃′ｉ１〜１００１９、よ〕好適には１〜５０岬であっ
て、これは１日当９１〜４回与えられる。

更に、また、他の見地においては、本発明はロイコトリ
エンまたは他の５−リＩキシゲナーゼ生成物がメジエー
タ−である病気の軽減または予防のための医薬の製造に
対する式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容し得
る塩の使用を提供する。

式（１）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は
、以下に記載する一般的方法によって製造することがで
きる。以下の記載において、基Ｒ１およびＲ２ｉｌｔ、
式（１）の化合物について定義した通シである。

はじめの一般的方法（Ａ）　Ｋよれば、式（Ｉｌｌ〔式
中、Ｒ’ｉｌｔ基−０Ｒ８（式中Ｒ８は低級アルキル（
例えばメチル）基を示す）を示しそしてＲ７は基−ＮＨ
Ｍｅを示すかまたはＲ６は基−１０を示しそしてＲ７＃
″ｔ−０Ｒ８（式中Ｒ８は前述した通りである）、アシ
ルオキシ（例えばアセトキシ）、アルコキシカルゲニル
オキシ（例えばメトキシカルゲニルオキシ）またはイミ
ダゾリド基のような除去基を示す〕の化合物を環化する
ことによって製造することができる。

方法囚の特に好適な実施化においては、式（Ｉ）の化合
物は、式（Ｉｌｌ） （式中Ｒ７け前述したような除去基好適にはメトキシを
示す）の化合物を環化することによって製造することが
できる。

環化は好適には、アルカリ金属のアルコキシ）！（例え
ばナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド
）またはアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化す）　
ＩＪウム）のような塩基を使用して、アルコール（例え
ばメタノール）またはケトン（例えばメチルイソブチル
ケトン）のような溶剤中で有利には室温で実施すること
ができる。このようにする代りに、環化は有利には室温
で、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中でアルカ
リ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）を使用して
実施することができる。

一般的方法（囚のこの実施化の特定の見地によれば、式
（１）の化合物は、上昇した温度においてアセトニトリ
ルのような溶剤中で式（ｆｌ／）（式中、Ｒ８は前述し
た通シである）の化合物をメチルイソシアネートと反応
させ次いで前述したように環化することによって直接製
造することができる。この特定の実施化においては、式
（Ｉｌｌ）の化合物は、中間体として単離することがで
きる。

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、新規な化合物
でありそして本発明の他の見地を構成する。

環化法（Ｎの他の実施化においては、式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｖ） 〔式中、Ｒ８は低級アルキル（例えばメチル）基である
〕の化合物を２化するととｋよって製造することができ
る。

環化け、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウム
メトキシド）のような塩基を使用してアルコール（例え
ばメタノールまたはエタノール）のような溶剤中でそし
て２０〜８０℃の範囲の温度で行うことができる。この
よ５にする代シに、環化は室温または上昇した温度でエ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適当な溶
剤中においてテトラアルキルアンモニウＡ７Ａ／オライ
Ｐ（例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド）を
使用して行うことができる。

この実施化の特定の見地によれば１式（ｒ）の化合物は
アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のよ
うな溶剤中においてそして２０〜８０℃の範囲の温度で
式（Ｖｌ） 〔式中、Ｒ８は低級アルキル（例えばメチル）基を示す
〕の化合物をメチルアミンおよびアルカリ金属のアルコ
キシド（例えばナトリウムメトキシド）のような塩基と
反応させることによって直接製造することができる。式
（Ｖ）の化合物は、この実施化のこの特定の見地におい
て中間体として単離することができる。

Ｒ７が基−０Ｒ８を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、例え
ば式（■）の化合物をメチルインシアネートと反応させ
ることＫよって製造することができる。

反応は、有利にはアセトニトリルのような溶剤中におい
てそして上昇した温度で行われる。

Ｒ７が基−０Ｒ８を示す式（ｍ）の化合物は、また、例
えばアセトニトリル、芳香族炭化水素（例えばトルエン
）、置換アミド（例えばジメチルホルムアミド）またけ
ケトン（例えばメチルイソブチルケトン）のような適当
な溶剤中においてそして上昇した温度で、アルカリ金属
の酸性炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）″または第３
級アミン（例えばジイソゾロビルエチルアミン）のよう
な塩基の存在下において、式（■）の化合物を式（■） ＬＯＨ２Ｃ０２Ｒ８（■） 〔式中、Ｌ＃：を除去原子または基好適にはハロゲン原
子（例えば塩素または臭素原子）を示しセしてＲ８は前
述した通シである〕の化合物と反応させることによって
も製造することができる。

Ｒ７がアシルオキシ、アルコキシカルがニルオキシまた
はイミダゾリｒ基を示す式（Ｉｌｌ）の化合物は、例え
ば在来の技術を使用して式（Ｄｏの化合物またはその塩
をそれぞれ適当なアシルハライド、アルキルクロロホル
メートまたはイミダゾール誘導体（例えばＮ、Ｎ’−力
ルがニルジイミダゾール）と反応させることによって製
造することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば０℃において式（社）（
式中、Ｒ８は前述した通シである）の化合物またはその
保護された誘導体な適当なニトロン化剤（ｎｉｔｒｏｓ
ａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）　（例えば酢酸中の亜硝酸
す）　ＩＪウムの水溶液）と反応させ次いで適当な還元
剤（例えば亜鉛末）を使用して還元することによって製
造することができる。

式（■）の化合物は、既知であるかまたは式（至）式（
ＩＸ）の化合物は、Ｒ７が基−０Ｒ８を示す式（２）の
化合物を在来の技術を使用して加水分解することによっ
て製造することができる。

式（ＸＩの化合物は既知であるかまたは場合によっては
アセトニトリルまたはアルコール（例えばメタノール）
の工５な溶剤中においてそして上昇した温度（有利には
溶剤の還流温度）で、アルカリ金属の酸性炭酸塩（例え
ば重炭酸ナトリウム）または酢酸ナトリウム三水和物の
ような塩基の存在下において式り刈） の化合物をメチル尿素と反応させることによって製造す
ることができる。反応は、有利には水のような溶剤中に
おいてそして溶剤の還流温度で行うことができる。

の化合物を式（■）の化合物と反応させることによって
製造することができる。

式（■の化合物は、例えば式（Ｖｌ）の化合物をメチル
アミンと反応させることによって製造することができる
。反応は２０〜１００℃でアルコール（例えばメタノー
ルまたはエタノール）中で有利に行うことができる。

式（Ｍ）の化合物は、例えばハロアルカン（例えば・ジ
クロロメタン）のような溶剤中でそして酸受容体（例え
ばピリジン）の存在下において式（ＩＶ）の化合物を式
Ｒ８ｏａｏｃｚ　（式中、ＲｓＦｉ前述した通りである
）のアルキルクロロホルメートと反応させることによっ
て製造することができる。

式（〜ｌ）、（ＸＩ）および（Ｘ［Ｉ）の化合物は、既
知であるかまたは普通の操作によって既知化合物から製
造することができる。

他の一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（１）の化合物
は、在来の技術を使用して式（１）の他の化合物に変換
することができる。

相互変換法の一つの実施化によれば、Ｒ１がヒドロキシ
基を示す式（りの化合物は、例えば　Ｒ１がベンジルオ
キシ基を示す式（１）の相当する化合物の水素添加によ
って製造することができる。

水素添加は、有利には通常のまたは上昇した温度および
加圧下例えば２０〜１００℃および１〜１０気圧下にお
いてアルコール（例えばエタノールまたはメタノール）
のような溶剤中において炭素支持体上の白金またはパラ
ジウムのような触媒の存在下で実施することができる。

式（１）の化合物の生理学的に許容し得る塩は、在来の
方法を使用して、遊離塩基形態の式（１）の化合物を適
当な酸または塩基と反応させることによって製造するこ
とができる。

生理学的に許容し得る塩は、また、在来の方法を使用し
て、式（１）の化合物の他の生理学的に許容し得る塩を
包含する他の塩から製造することもできる。

前述した種々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形
成の何れの段階においても、所望の基を導入するために
使用することができるそして理解されるであろうように
、これらの一般的方法は、このような多工程からなる方
法において異なる方法で組み合わせることができる。多
工程からなる方法における反応順序は、勿論、使用され
る反応条件が最終生成物に望まれる分子中の基に影響を
与えないように選定される。

本発明を更に以下の製造および実施例によって説明する
。温度は、すべて℃である。薄層クロマトグラフィー（
Ｔ、Ｌ、Ｃ，）　Ｈ、シリカ上で実施しそしてフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（Ｆ、Ｃ，Ｃ，）は、シリ
カ（ｙｅｒｃｋｇ３８５　）上で実施した。別に説明し
ない限シ、石油エーテルは４０〜６０℃の沸点を有する
クラクションを意味する。有機抽出液は、硫酸マグネシ
ウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤ＭＡは、
ニーチル：石油エーテルを示しそして溶剤系ＢＦｉ、酢
酸エチル二石油エーテルを示す。次の略号を使用した。

　ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。

中間体　１ Ｎ−（３−ゾロモフェニル）クリシンメチルエステル ３−ブロモアニリン（８８，６Ｆ）、メチルクロロアセ
テート（、ａ４ｍ）、酢酸ナトリウム三水和物（１１４
ｒ）およびメタノール（７０ｍ！７）の混合物を、１８
時間還流下で加熱する。混合物を水（５００ｊｕ）Ｋ注
加しそしてジクロロメタン（３Ｘ　２５０１１１ｊ）で
抽出する。合した乾燥した有機抽出液を蒸発しそして残
留物をメタノール中の１０チ濃硫酸（２５０ｍ）で処理
する。３時間後に、溶液を注意深く８チ重炭酸ナトリウ
ム（１２００１＋！ｔ　）に注加する。得られた固体を
炉前し、ジクロロメタン（１０００ｘｚ）に溶解しそし
てこの溶液を乾燥しそして蒸発して固体（９４ｆ）を得
る。

この固体の一部（１ｔ）を、溶離剤として系Ａ（１：１
）を使用してＦＣＣによって精製して半固体を得、これ
を系Ａから再結晶して標記化合物を得る。融点６６〜６
８℃ 中間体　２ Ｎ−（３−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル ３−フルオロアニリン（ｓｓ、ｓｒ）、メチルクロロア
セテート（ａ４ｍｘ）および酢酸ナトリウム三水和物（
１１４ｒ）を、中間体１の方法によって処理して固体（
５Ｃ１）を得る。この固体の少量の試料（約１ｒ）を、
溶離剤として系Ｂ（１：３）を使用してＦＣＣによって
精製して固体を得、これを石油エーテル（６０〜８０°
）から再結晶して標記化合物を得る。融点６８〜６９℃
中間体　３ Ｎ−（３−メトキシフェニル）グリシンメチルエステル ３−メトキシアニリン（６１，６Ｆ）、メチルクロロア
セテート（４４ｍＪ）、酢酸ナトリウム三水和物（１１
４Ｆ）およびメタノール（７ｏｍ）の混合物を、１８時
間還諸子で加熱する。混合物を水（５００ｍｌ）に注加
しそしてジクロロメタン（３Ｘ２５Ｃ１ｍ／　）で抽出
する。合した乾燥した有機抽出液を蒸発しそして残留物
をメタノール中の１０係濃硫酸（２５０Ｍ）で処理する
。３時間後に、溶液を注意深く８壬重炭酸ナトリウム（
１２００ｍ／）に注加しそしてエーテル（４Ｘ５００１
１１７）で分配する。合した有機抽出物を順次に０．５
Ｍクエン酸溶液（５Ｘ２００ｍｌ）および食塩水（５０
０ν）で洗浄し、乾燥し次に蒸発して油を得る。初期に
溶離剤としてエーテル二石油エーテル６０〜８０°（２
：３）そして次にエーテル二石油エーテル６０〜８０°
（１：１）を使用してＦｏｅによって精製して油として
標記化合物（５２ｆ）を得る。Ｔ、Ｌ、ｃ、　（系Ａ　
１　：　１　）ＲｆＯ，３１゜中間体　４ Ｎ−Ｃ５−（トリフルオロメチル）フェニルコグリシン
メチルエステル ３−トリフルオロメチルアニリン（８０，５ｊ）、メチ
ルクロロアセテート（４、ａｍｚ）および酢酸ナトリウ
ム三水和物（１１ａｒ）を、中間体１の方法によって処
理して固体＜８４９＞を得る。この固体の試料（約１２
）を、溶離剤として系Ａ（１：１）を使用してＦＣＣに
よって精製して固体を得、これを系Ａから再結晶して標
記化合物を得る。融点６０〜６３℃ 中間体　５ Ｎ−（３−メチルフェニル）グリシンメチルエステル アセトニトリル（４００！！１７）中のｍ−）ルイゾン
（５５，Ｏｒ）、メチルクロロアセテート（ｓｓ、ｏｒ
）および重炭酸ナトリウム（８６，２Ｆ）の混合物を、
窒素下で２日間加熱還流する。酢酸エチル（２５゜ゴ）
を加えそして混合物を水（２ｘｚｓｏｍ）で洗浄し、乾
燥し次に蒸発して油（１２０ｆ　）を得る。この油の試
料（１，ｔＰ）を、溶離剤として系Ａ　（３ニア）を使
用してＦＣＯによって精製して固体として標記化合物（
０，８Ｐ）を得る。融点４０’Ｃ中間体　６ Ｎ−（３−ヨードフェニル）クリシンメチルエステル ３−ヨードアニリン（ａｏ、ｏｒ）、メチルクロロアセ
テ−）（３７，１２９）および重炭酸ナトリウムＣ３ｒ
Ｊ、７５ｔ）を、中間体５の方法によって処理して油（
約８Ｏｆ）を得る。この油の試料（１，２１）を、溶離
剤として系Ａ（７：３）を使用してＦＣＣによって精製
して固体として標記化合物（ｏ、ｓｐ）を得る。融点８
３℃ 中間体　７ Ｎ−（３−（フェニルメトキシ）フェニルコグリシンメ
チルエステル メチルクロロアセテート（４５，４ａｕ）中の５−ベン
ジルオキシアニリン（６９，（１）および重炭酸ナトリ
ウム（５ｓ、１ｔ）の懸濁液を、窒素下で８０〜９０°
で１６時間攪拌する。得られた固体をエーテル（４００
ｍ）に入れそして懸濁液を濾過する。集めた固体を水（
４ｏｏ＊ｚ）とジクロロメタン（２００ｍＡ）との間に
分配する。有機層を分離しそして水性層をジクロロメタ
ン（２Ｘ２００ｍ）で抽出する０合した有機抽出液を乾
燥し次に濃縮して固体として標記化合物Ｃ６６，９ｔ）
ｔ−得る。

融点９２〜９４℃ 中間体　８ Ｎ　−（４−（）　ＩＪフルオロメチル）フェニルコク
リシンメチルエステル ４−トリフルオロメチルアニリン（５，８４Ｆ）、メチ
ルクロロアセテ−）（１３，１１および重炭酸ナトリウ
ム（３ｆ）を、中間体５の方法によって処理する。生成
物を、溶離剤として系Ｂ（１：３）を使用してＦＣＯに
よって精製して標記化合物（５，０Ｏｆ）を得る。Ｔ、
Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：３）Ｒｆｏ、３２゜ 中間体　９ Ｎ−（４−（フェニルメトキシ）フェニルコクリシンメ
チルエステル 乾燥アセトニトリル（２００ｔｎｌ）中の４−ベンジル
オキシアニリン塩酸塩（７Ｃ１）、メチルクロロアセテ
ート（４９ｍｇ）ｋよび重炭酸ナトリウム（７５ｆ）を
、６．５時間還流下で加熱する。中間体７の方法によっ
て処理して、固体を得そしてこれをクロロホルム−ヘキ
サンから再結晶して標記化合物（５５ｆ）を得る。融点
１０６〜１０７℃中間体　１Ｏ Ｎ　−（３，４−ジメチルフェニル）グリシンメチルエ
ステル ３．４−　・ジメチルアニリン（７０，（１）およびメ
チルブロモアセテート（４ａ、２ｒ）を、金素下１００
°で２時間攪拌する。冷却した反応混合物を、エーテル
（７００１Ｍ）に注加しセしてν遇する。集めた固体を
エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄しそして合した炉液
を濃縮して固体Ｃ４５，６ｆ）を得る。これを、溶離剤
としてジクロロメタン：石油エーテル（１：３）を使用
してトリエチルアミン不活性化シリカ上のＦＣＣによっ
て精製して、固体（２１，８Ｆ）を得る。この固体の一
部分（２，５Ｆ）を、更に前述したようなＦＣＣによっ
て精製して標記化合物（２，０６Ｆ）を得る。融点５３
〜５５　℃ 中間体　１１ Ｎ　−（３，４−ジフルオロフェニル）グリシンメチル
エステル メチルクロロアセテ−）（１５，２ｍｊ）中の３，４−
ジフルオロアニリン（１５，（１）および重炭酸ナトリ
ウム（１９，５ｆ）の懸濁液を、窒素下で８０〜９０°
で１６時間攪拌する。冷却した反応混合物を、エーテル
（１００ｍ）に注加しそして濾過する。炉液を２Ｎ水性
塩酸（１００１／）で洗浄し、乾燥しそして濃縮して固
体（１６，５？）を得る。

これをジクロロメタン（２０１１７）およびｎ−ヘキサ
ン（４ａｍ）から再結晶して標記化合物（９，２１ｆ）
を得る。融点７１〜７３℃ 中間体　１２ Ｎ　−（３，５−ジフルオロフェニル）グリシンメチル
エステル メチルクロロアセテート（１５，２Ｒ１）中の３．５−
ジフルオロアニリン（１５，Ｏｆ）および重炭酸ナトリ
ウム（１９，ｓｆ）の懸濁液を、窒素下で８０〜９０°
で６０時間攪拌する。更に、重炭酸ナトリウムＣ４，８
８？）およびメチルクロロアセテ−）（５，１１１Ａ）
を加えそして懸濁液を８０〜９０°で更に２４時間攪拌
する。中間体１１の方法によって処理して固体（１６ｔ
）を得、これをクロロホルム（１ａｍ）およびｎ−ヘキ
サン（１２０Ｍ）から再結晶して標記化合物（８，３４
ｆ）を得る。融点７５〜７．７℃ 再結晶からの母液を濃縮しそしてｎ−ヘキサン（１ｏｏ
ｍｚ）とともにすりつぶして更に標記化合物（１，８３
ｆ）を得る。

中間体　１３ Ｎ　−（２，４−ジフルオロフェニル）グリシンメチル
エステル メチルクロロアセテ−）　（１ｓ、２ｍｚ）中の２，４
−ジフルオロアニリン（１ｓ、ｏｒ）および重炭酸ナト
リウム（１９，５Ｆ）の懸濁液を、窒素下で９０〜１０
０°で１６時間攪拌する。中間体１１の方法によって処
理して、油（１４，ＩＰ）を得る。この油を、溶離剤と
してクロロホルム二石油エーテル（１：８）を使用して
トリエチルアミン不活性化シリカ上のＦＣＣによって精
製して、油として標記化合物（８，７５Ｆ）を得る。ト
リエチルアミン不活性化シリカ上のＴ、Ｌ、Ｃ，（クロ
ロホルム二石油エーテル、１　：　８　）　ＲｆＯ，２
１゜中間体　１４ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）クリシンメチルエ
ステル メチルクロロアセテート（１５，２ｍｌ　）中の２，６
−ジフルオロアニリン（１ｓ、ｏｒ）および重炭酸ナト
リウム（１９，５Ｆ）の懸濁液を、窒素下９０〜１００
°で１６時間攪拌する。メチルブロモアセテート（１１
，ＯＬ／）および重炭酸ナトリウム（９，７５Ｆ　）を
加えそして懸濁液を９０〜１００°で更に５時間攪拌す
る。中間体１１の方法によって処理して、油（１４，７
Ｆ）を得る。これを溶離剤として系Ａ　（１：８）を使
用してＦＣＣによって精製して油として標記化合物（８
，２７Ｆ）を得る。

Ｔ、Ｌ、（！、　（系Ａ、　１　：　８　）　ＲｆＯ，
３゜中間体　１５ メチル（１−（５−ブロモフェニル）ヒＰラジノ〕アセ
テート 水（２００ｄ　”）中の亜硝酸ナトリウム（３０Ｆ）の
溶液を、水性酢酸（８５０ｍ／　）中のに−Ｃ５−ブロ
モフェニル）グリシンメチルエステル（９４ｆ）の溶液
に、０″で滴加する。１時間後Ｋ、メタノール（２００
ｄ　）を加えそして混合物を一１０″に冷却する。亜鉛
末（３５１ｆ　）を、温度を一１０〜０°に保持しなが
ら２時間にわたって少量ずつ加える。次に混合物を室温
に加温し、酢酸エチル（１０００ｍ／）に注加しそして
一過する。Ｐ液を水（１０００ｉＩｌ）に注加しそして
層を分離する。有機抽出液を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（
５００１１Ｌｌ）で洗浄しそして次に溶液が塩基性にな
るまで固体の。

炭酸ナトリウムを加える。水性抽出液を酢酸エチル（１
０００ｍ）を使用して再抽出しそして合した有機抽出液
を乾燥しセして次に蒸発する。残留物を溶離剤として系
Ａ（１：１）を使用してＦＣＣによって精製して、油と
して標記化合物（２５，１？’）を得る。　Ｔ、Ｌ、Ｃ
，（系Ａ、１：１）Ｒｆ１ｌＬ２６ 中間体　１６ メチル（１−（３−フルオロフェニル）ヒドラジノコア
セテート Ｎ−（３−フルオロフェニル）クリシンメチルエステル
（１ｃＬＯｆ）を、亜鉛粉末（１４４４）を使用して中
間体１５の方法によって処理する。

残留物を溶離剤としてエーテル二石油エーテル＜６０〜
８０’）　（１：　１　）を使用してＦＣＯＫより精製
して、油として標記化合物（４，５ｔ５？）を得る。

Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ｘ−ｆル：石油エーテル（６０〜８ｏ＠
）、１　：　１　）　Ｒｆα１６ 中間体　１７ メチル（１−１−メトキシフェニル）ヒｒ２ジノ〕アセ
テート 水性酢酸（８００ａｄ）中のＮ−（３−メトキシフェニ
ル）グリシンメチルエステル（５０ｆ）の冷（０つ溶液
に亜硝酸ナトリウムＣ２１，２９’）の水溶液（２ｏｏ
ｍ／）を滴加しそして混合物を５０分攪拌する。メタノ
ール（２００ｙ　）を加えそして混合物を一１０°に冷
却する。内部温度を一１０’〜０６に保持しながら亜鉛
末（Ｅ１２ｆ）を２時間にわたって少量ずつ加えそして
混合物を０″で更に１時間攪拌する。ジクロロメタン（
８００ｗｅ　）および水（８００ｄ）を加えそして得ら
れた懸濁液を濾過する。ｐ液を更に水（ｓｏｏＴＲｌ）
およびジクロロメタン（５００ｍｌ）でうすめる。相を
分離しそして水性層を更にジクロロメタン（２Ｘ５００
ｒｔｔｌ　）で分配する。合した有機抽出液を水（３×
５００　ｗ　）で洗浄し次に真空蒸発する。残留油を８
％重炭酸ナトリクム（１０００ｍ）で処理しそしてエー
テル（５Ｘ７００ｔｊ）で分配する。合した有機層を食
塩水（５００ｄ）で洗浄し、乾燥し次に蒸発する。溶離
剤として系Ａ（１：１）そして次に系Ａ（７：３）を使
用してＦＣ’Ｃｋよって精製して、油として標記化合物
（ａ２ｔ）を得る。

Ｔ、Ｌ、Ｃ（系＊、１：１）Ｒｒα１２亜鉛末３〜５当
量を使用しそしである場合においては有機溶液を炭酸ナ
トリウムの代りに無水の重炭酸ナトリウムまたは重炭酸
ナトリクム溶液で塩基性にするよ５Ｋして、中間体１５
と同様にして、中間体１８〜３３および３９〜４１を製
造することができる。更に、亜鉛末を添加する前に反応
混合物にメタノールを加えることなしに中間体２８．３
１．５２，５５．３９および４１を製造した。

中間体　１８ メチル（１−（５−（）リフルオロメチル）７エ二ル〕
ヒＰラジノ〕アセテート Ｎ−（３−（）リフルオロメチル）フェニルコグリシン
メチルエステル（８４ｆ）から、標記化合物（２２，２
ｆ）を油として得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：５）Ｒ
ｆα２８．生成物は溶離剤として系Ｂ（１：３）を使用
してＦＣＣによって精製した。

中間体　１９ メチル（１−（３−メチルフェニル）ヒＰラジノ〕アセ
テート Ｎ−（５−メチルフェニル）グリシンメチルエステル（
１１６ｆ）から、標記化合物（１ａＣ１）を油とし【得
た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：９）Ｒｆα１５゜生成物
は溶離剤として系Ｂ（１：９）を使用してＦＣＣにより
精製した。

中間体　２０ メチル（１−（３−！−ｒフェニル）ヒｙ−）ジノ〕ア
セテート Ｎ−（３−ヨードフェニル）クリシンメチルエステル（
６ｔＯｆ）から、標記化合物（２αＩＦ）を油として得
た。生成物を溶離剤として系Ｂ（１：４）を使用してＦ
ＣＣにより精製しそしてその一部分（ｔ（１）を同じ条
件下で再クロマトグラフィー処理して標記化合物（α７
ｆ）を得た。

Ｔ、Ｉ、、Ｃ，（系Ｂ、１：４）Ｒｒα１３中間体　２
１ メチル（１−（５−（フェニルメトキシ）フェニル〕ヒ
ドラジノ〕アセテート Ｎ−（３−（フェニルメ）−＋シ）フェニルコグリシン
メチルエステル（２２Ｆ）から、油として標記化合物（
４，５６Ｆ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：５）Ｒ
ｆａ、Ｌ６．生成物は溶離剤として系Ｂ（１：５）を使
用してＴＰＣＣにより精製した。

中間体　２２ メチル（１−（４−メトキシフェニル）ヒｒラジノ〕ア
セテート Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシンメチルエステル
（６α（１）から、油として標記化合物（１ｔｌ　１）
を得た。　Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ａ、６：１）Ｒｒα２７゜
生成物は溶離剤として系Ａ（６：１）を使用してＦＣＣ
Ｋよって精製した。

中間体　２３ メチル（１−（４−メチルフェニル）ヒｒ５ジノ〕アセ
テート ｗ−（４−メチルフェニル）クリシンメチルエステル（
１ｔ、ｏｆ）から、油として標記化合物（１２，Ｏｆ）
を得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（：ｒ−−チル）　Ｒｔ　（Ｌ　
５　ｍ生成物はジクロロメタン（酢酸エチルの代りに）
で抽出することＫよって単離しセして溶離剤として系Ａ
（２：５）を使用してＦＣＣ’　ｌ’ｃより精製した。

中間体　２４ メチル（１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノコア
セテート Ｎ−（４−フルオロフェニル）グリシンメチルエステル
（１５，Ｏｆ）から、油として標記化合物（２，１１）
を得た。　Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：　Ｓ　）　Ｒｆα
３７゜生成物は、溶離剤として系Ｂ（１：５）を使用し
てＦＣＣにより精製した。

中間体　２５ メチル（１−（（４−）リフルオロメチル）フェニル〕
ヒＰラジノ〕アセテート Ｎ−（４−（）ＩＪフルオロメチル）フェニルコグリシ
ンメチルエステル（ＡＪ６ｆ）から、油として標記化合
物（五２３ｆ）を得た。生成物は溶離剤として系Ｂ（１
：９）を使用してＦＣ’Ｃによって精製した。

中間体　２６ メチル（１−（２〜メチルフエニル）ヒＰ２−）ノコア
セテート Ｎ−（２−メチルフェニル）グリシンメチルエステル（
１ａ７ｒ）から、油として標記化合物（３，１Ｆ）を得
た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、１：８）。生成物は、溶離剤
として系Ｂ（１：８）を使用してＦＣＣＫより精製しそ
して次に溶離剤として系Ｂ（ｉ：１）を使用してＦＣＣ
Ｋより更に精製した。

中間体　２７ メチル（１−（４−（７エールメトキシ）フェニル〕ヒ
ｒヲジノ〕アセテート Ｎ−（４−（フェニルメトキシ）フェニルコグリシンメ
チルエステル（５０ｆ）から固体として標記化合物（６
ｙ０２ｆ）を得た。融点７２〜７３Ｄ。

生成物は、溶離剤としてクロロホルム二石油エーテル（
１：１）を使用してトリエチルアミン不活性化シリカ上
のｙｃｃによって精製した。

中間体　２８ メチル（１−（２−フルオロフェニル）ヒｒラジノ〕ア
セテート Ｎ−（２−フルオシフェニル）グリシンメチルエステル
（２５，１？）から油として標記化合物（５，７Ｆ）を
得た。τ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、２：５）。生成物は溶離剤
として系Ｂ（２：５）を使用してＦＣＣ’により精製し
た。

中間体２９〜３５の生成物は溶離剤としてクロロホルム
を使用してＦＣＩＣＫより精製した。

中間体　２９ メチル（１−（５，４−ジメチルフェニル）ヒＰラジノ
〕アセテート Ｎ　−（５，４−ジメチルフェニル）グリシンメチルエ
ステル（１９，２３Ｆ）から油として標記化合物（６，
２！Ｍ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム）Ｒｒα
１７ 中間体　３０ メチルＣＩ　−（３，４−Ｊフルオロフェニル）ヒＰラ
ジノ〕アセテート Ｎ　−（５，４−Ｊフルオロフェニル）グリシンメチル
エステル（９，５６９）から、油として標記化合物（４
，６Ｏｆ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（クロロホルム）Ｒｆ
　　α２ 中間体　３１ メチル（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ヒＰラジ
ノ〕アセテート Ｎ−（５，５−ジフルオロフェニル）グリシンメチルエ
ステル（８，０Ｏｆ）から、油として標記化合物（２，
９８？）を得た。Ｔ、Ｌ、、Ｃ，（クロロホルム）Ｒｆ
α２１ 中間体　３２ メチル（１−（２，４−Ｊフルオシフェニル）ヒＰｌ）
ジノ〕アセテート Ｎ−（２，４−Ｊフルオロフェニル）グリシンメチルエ
ステル（８，６ｏｒ）から、油として標記化合物（２，
６１）を得た。’Ｉ’、Ｉ、、Ｃ，（クロロホルム）Ｒ
ｆ　　α２ 中間体　３３ メｆｋｃ１−Ｃ２，６−−）フルオロフェニル）ヒＰラ
ジノ〕アセテート Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）グリシンメチルエ
ステル（８，１８ｆ）から、油として標記化合物（ｔ８
５Ｆ）を得た。　Ｔ、Ｉ、、（１？、　（り四ロホルム
）Ｒｆ　　α１６ 中間体　３４ メチル（１−１−メトキシフェニル）−２−〔（メチル
アミノ）カルボニル〕ヒ？ラジノ〕アセテート アセトニトリル（２０ｍ）中のメチル〔１−（３−メト
キシフェニル）ヒｒラジノ〕アセテート（１６Ｆ）およ
びメチルイソシアネート（０，９ｄ）の溶液を１時間加
熱還流する。溶剤を真空除去しそして残留物をエーテル
で処理して固体として標記化合物（１８ｆ）を得る。融
点１４５〜１４６１′ 中間体　３５ メチルｃｔ−（ｓ−＝ｉ−）１１．エニル）−２−（（
メチルアミノ）カルボニル〕ヒＰラジノ〕アセテート アセトニトリル（５０ｔ／）中のメチル〔１−Ｃ５−ｗ
−ｆｙエニル）ヒＰラジノ〕アセテト（３，Ｏｆ）の溶
液にメチルインシアネート（ｔ２４ｔ）を加えそして混
合物を窒素下で２時間攪拌する。混合物を−＆５の燐酸
塩溶液（１５０ｄ）に加えそして酢酸エチル（２００ｄ
　）で抽出する。

有機相を食塩水（１００ｍ）および水（１００ｄ）で洗
浄し、乾燥し次に蒸発して固体（ＩＩＰ）を得る。これ
を酢酸エチルから結晶化させて標記化合物（２，Ｏｆ）
を得る。融点１５０”中間体　５６ ｓ−Ｃｓ−デ四ピルフェニル）グリシンメチルエステル ５−プロピルアニリン（２０ｔ）、重炭酸ナトリウム（
２４，９Ｆ）およびメチルクロロアセテ−）　（２４，
ｏｒ）の混合物を、窒素下において８０〜９０″で２４
時間攪拌する。冷却した反応混合物をエーテル（１００
ｄ）Ｋ注加しそしてＰ遇する＠炉液を水（１ｏｏｙ）、
稀塩酸（１００ｄ）および水（１００ｍ）で洗浄し次に
乾燥しそして真空濃縮する。油状生成物（２ｔ２ｆ）を
蒸溜して液体（１３５■Ｈｇで沸点１６０°）とし【標
記化合物を得る。これを酸性にして低融点の固体（１６
，１ｔ）を得る。

中間体　３７ Ｈ−（！−クロロフェニル）グリシンメチルエステル 重炭酸ナトリウムＣ６６９）、３−クロｏ７二リン（５
０？）およびメチルクロロアセテ−）（５１５ａ／）の
混合物を、窒素下８０〜１００＠で６時間攪拌する。９
０６における加熱を一夜つづけそして混合物を次に冷却
しそしてエーテル（４００ｔｊ）ＩＣ注加する。得られ
た懸濁液を攪拌し、０６に冷却し、沈殿した固体を炉前
しそして炉液を保持する。固体を酢酸エチル（４００ｄ
）Ｋ溶解し次に水（２Ｘ２００ｙｄ＞、次いで稀塩酸（
２００ｄ　）で洗浄する。有機相を乾燥し次に真空濃縮
して固体として標記化合物（１６，４ｆ）を得る。融点
７５〜７６＠。前述した得られた炉液を精塩Ｊ（２００
ｔｊ）で洗浄しそして有機相を分離し、乾燥しそして真
空１ｍａｔ、て油状固体を得る。

これをエーテル：ヘキサン（１：１．３００　ｔｕｔ　
）とともＫすりつぶしモしてテ去して更に標記化合物（
２０？）を得る。

中間体　３８ ｙ−（３−シアノフェニル）グリシンメチルエステル 重炭酸ナトリウム（５５，５Ｆ）、メチルクロロアセテ
ート（２８ｄ’）および３−アミノベンゾニトリル（２
５ｔ）の混合物を窒素下で８０〜１００°で６時間攪拌
する。９ｏｏでの加熱を一夜つづけそして混合物を冷却
しそしてエーテル（４００ｍｌ’）ＶＣ注加する。固体
沈殿な戸去しそして炉液を保持する。固体をジクロロメ
タン（４００ｍｌ）Ｋ溶解しそして水（２００４）次い
で稀塩酸（２００ｗＬｌ）で洗浄する。有機相を乾燥し
そして次に真空濃縮して固体（０８ｆ）として標記化合
物を得る。融点９ｔ５〜９２．５°、前述の得られた炉
液を水（１ｏｏｄ）、稀塩酸（２００ｙｄ　）および水
（１００ｄ）で洗浄し次に乾燥そして真空濃縮する。得
られた固体をエーテルとともｋすりつぶして更に標記化
合物（１ｔ７Ｆ）を得る。

中間体３９〜４１を中間体１５と同様な方法で製造した
。

中間体　３９ ）ｆｋＣ１−（３−７’京ビルフェニル）ヒＰラジノ〕
アセテート Ｎ−（！ｌ−グプロルフェニル）グリシンメチルエステ
ル（１０ｆ）から油として標記化合物（ｔ４Ｆ）を得た
。　Ｔ、Ｉ、、Ｃ，（クロロホルム：エタノール、９８
：２）ＲｆＱ、１７．生成物は溶離剤としてクロロホル
ム：エタノール（９８：２）を使用してＦＣＣにより精
製した。

中間体　４０ メチル（１−（５−クロロフェニル）ヒＰラジノ〕アセ
テート ５−（３−クロロフェニル）クリシンメチルエステル（
１０ｆ）から、油として標記化合物０２５ｔ）を得た。

　’Ｉ’、Ｉ、、Ｃ，（Ｊ）りａｖｓメタン：酢酸エチ
ル、９：１）Ｒｆα４９．生成物は溶離剤としてジクロ
ロメタン次いでジク四ロメタン：酢酸エチル（４：１）
を使用してＦＣＣ’　）Ｃより精製した。

中間体　４１ メチルＣ１−＜５−シアノフェニル）ヒドラジノコアセ
テート Ｎ−（３−シアノフェニル）グリシンメチルエステル（
５ｆ）から固体として標記化合物（ｔ８Ｆ）を得た。融
点７８〜７９＠。生成物は、溶離剤としてジクロロメタ
ンを使用してＦＣＣによって精製した。

中間体　４２ メチル（２−（（メチルアミノ）カルボニル〕−１−（
３−プロピルフェニル）ヒＰラジノ〕アセテート メチル（１−１−７”ロビルフェニル）ヒＰラジノ〕ア
セテート（７００Ｗｖ）を、窒素下室温でアセトニトリ
ル（１０ｄ）に溶解する。メチルイソシアネート（（Ｌ
６９ｍ）を溶液に加え１次・Ｋこれを８０″で８５分加
熱する。溶剤を真空除去しそして残留物をエーテル（１
ｏｄ）に溶解する。

ヘキサン（２０ｄ）を加えて固体を沈殿させ、これをテ
去して標記化合物（６７７１９）を得る。融点７６〜７
７゜ 中間体　４３ メチル（１−（３−クロロフェニル）　−２−（（メチ
ルアミン）カルボニル〕ヒＰニアジノ〕アセテート メチル（１−０−クロロフェニル）ヒドラジノコアセテ
ート（ｔ７８ｆ）を、窒素下室温でアセトニトリル（２
ｏ＊）Ｋ溶解する。メチルイソシアネート（ｔ７−）を
溶液に加え１次にこれを８０°で２時間加熱する。溶剤
を真空除去して油状残留物を得る。このものは放置によ
って固化する。この固体をエーテルとともにすりつぶし
セしてデ去して標記化合物（２，Ｏｆ）を得る。

融点１２１〜１２２゜ 中間体　４４ メチル［：２−（（メチルアミノ）カルボニルツー１−
フエニルヒＰラリノ〕アセテートトルエン（２００ｍ）
中の４−メチル−１−フェニルセミカルｔ４　ｄ　）’
　（２α０ＩＦ）、ｌｆルｉａモアセテー）（２７，７
５Ｆ）およびジイソプロピルエチルアミン（２Ｌ２ｄ）
の混合物を、窒素下において攪拌しながら９０〜１００
°で２５時間加熱する。

トルエン（１２０ｍ）を、減圧下約９０°で溜去する。

混合物を〈５０＠に冷却しそして水（１２０ｄ）および
酢酸エチル（２００ｄ　）で５すめる。有機相を分離し
そして水（６０ｙｄ＞で洗浄する。２つの水性相を酢酸
エチル（２Ｘ６０ｍ！／）で抽出する。

合した有機相を一過しそして大気圧で８０ｄｌ／（濃縮
する。トルエン（１００ｄ）を加えそして溶液を再び８
Ｑｄ！ＦＣ濃縮する。濃縮物に約８０”で標記化合物の
真正試料な覆子として加えそして一夜約２０＠に冷却す
る。得られた固体をＰ去し、トルエン（２０ｇ／）次い
でも一デテルメチルエーテル（２０ｍ）で洗浄し次に２
４時間真空乾燥して標記化合物＜２２．３９ｆ）を得る
。融点１２２〜１２２．５” 中間体　４５ メチル（（２−（（メトキクカルボニル）アミノコ−１
−フエニル〕ヒｒラジノ〕アセテート・ジクロロメタン
（２０ｄｄ）中のメチルクロロホルメート（α６２ｄ）
の冷却（−１０＠）溶液Ｋ、ジクロロメタン（１５ｄ）
中のメチル（１−フェニルヒＰラジノ）アセテ−）　（
１３２Ｆ）およびピリジン（１，２ｄ）の溶液をα５時
間にわたって滴加する。０．５時間後に混合物をジクロ
ロメタン（５０ｄ）で５すめ、ＰＨＩＳの燐酸塩緩衝溶
液（５０ｄ）および水で洗浄し、乾燥しそして蒸発して
固体として標記化合物Ｃ１ｙｓｔ）を得る。

融点１０５〜１０９゜ 中間体　４６ ２−Ｃ（メトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチル−
１−フェニルヒドラジンアセトアミドエタノール中のメ
チル７オンＣ５５ｗ／ｗ％、　２ｄ）を、メタノール（
８ｄ）中のメチルＣＣ２−（（メトキシカルボニル）ア
ミノ）−１−フェニル〕ヒドヲジノ〕アセテート（ａ５
８　＃　）の懸濁液に加える。１７時間後Ｋ、溶剤を真
空除去してホーム状物として標記化合物（８４０１Ｐ）
を得る。

Ｃ１１Ｈ１ｓＮ＋ｓＯｓ　Ｋ対する分析値：実測値：　
　Ｃ５５，９Ｈ６，６Ｎ　　１４８％計算値：　　Ｃ５
５，７Ｉ（４４Ｎ　　１７．７％実施例　１ ジヒＰロー１−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−
１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｈ，４帥−ジオ
ン アセトニトリル（２０ｄ）中のメチル〔１−（３−ブロ
モフェニル）ヒＹ５ジノ〕アセテ−）　Ｃ２，５ｆ’）
およびメチルイソシアネート（１，４６−）の溶液を、
２時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそしてメタノー
ル（２０ｍ）を残留物に加え、次にこれをメタノール中
のナトリウムメトキシドの溶液（３０ｄ、ナトリウム５
５６りから）で処理する。２０°で１時間後に溶液を酢
酸で中和しそして溶剤を真空除去する。残留物を酢酸エ
チル（２５０ｄ　）にとり、Ｐ）Ｉ６の燐酸塩緩衝溶液
（２５０Ｎｌ）で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。残留
物を系Ｂから結晶化させて標記化合物（３１６ｗｇ）を
得る。母液を蒸発しそして得られた固体をエーテルとと
もＫすりつぶして更に標記化合物（ｓｓｓ　ｑ　）を得
る。融点１６５〜１６６°　Ｔ、Ｌ、Ｃ，（エーテル）
Ｒｆｏ、４１実施例　２ 、クヒドロー１−（３−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｍ。

４Ｈ）−ジオン 実施例１の方法によって、メチル（１−（３−フルオロ
フェニル）ヒドラジノコアセテート（１３１？）を、メ
チルイソシアネート（１ｗ７）そしてそれからメタノー
ル中のナトリウムメトキシ）’（２ｏＷＬｌ、ナトリウ
ム（３８０■）から）で処理する。生成物を酢酸エチル
−軽石油（６０〜８０°）から結晶化させて標記化合物
（７８１＃　）を得る。融点１９３〜１９６６ Ｃ１ｏＨ１ｏＦＮｓｏｚ　Ｋ対する分析値：実測値：　
　Ｃ５＆７　　Ｈ４，５Ｎ　　１８．８％計算値：　　
Ｃ５！１．８　　Ｈ４５Ｎ　　１８．８％実施例　３ ＩヒＹロー１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル
−１，２，４−トリアジン−５，５−（２亀４Ｈ）−ジ
オン メタノール（２０ｔｄ）中のメチル（１−（５−メトキ
シフェニル）−２−（（メチルアミノ）カルボニル〕ヒ
Ｐラジノ〕アセテート（１，６ｔ）の溶液に、ナトリウ
ムメトキシドの溶液（８ｄ、メタノール（１５０ｔｊ）
中のナトリウム（５，１）から）を加える。１時間後Ｋ
、混合物をＰＨ６の燐酸塩緩衝液（１００ｔｊ）に性用
しそしてジクロロメタン（３Ｘ５０ｄ）で分配する。合
して乾燥した有機抽出液を蒸発して固体を得、これを溶
離剤として系Ａ（７：５）を使用してＦＣ’Ｃ’によっ
て精製し、系Ａ（１：１）とともｋすりつぶした後、標
記化合物（６５ｏ　ｗｅ　）を得る。融点１２０〜１２
２＠ Ｃ１１Ｈ１３ＮｓＯｓＫ対する分析値：実測値：　　０
　５４５　　Ｈ５，６Ｎ　　１７．８％計算値：　　Ｃ
５ｉ　　Ｈ５，６Ｎ　　１７．９％実施例　４ ジヒＰロー４−メチル−１−（３−（）リフルオロメチ
ル）フェニル）　−１，２，４−）　リアジン−３，５
−（２Ｌ４Ｈ）−ジオン 実施例１の方法によって、メチル（１−（５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕ヒＰラジノ〕アセテ−）（５
ｆ）を、メチルイソシアネ−）（＆０５ｄ）そして次に
メタノール中のナトリウムメトキシド（６０ｄ、ナトリ
ウム（ｔ１６１Ｐ）から）で処理する。生成物を溶離剤
として系Ａ（１９：１）を使用してＦＣＣ’　Ｋよって
精製して固体を得る。この固体を、系Ｂから結晶化させ
て標記化合物Ｃ’ＬＳｆ＞を得る。融点１６３〜１６５
＠Ｃ１１Ｃ１１ａ１ｏＦｓＮ　ＩＣ対する分析値：実測
値：　　Ｃ４８，５Ｈ３，６Ｎ　　１５．３％計算値：
　　Ｃ４＆４　　Ｈ３，７Ｎ　　１５．４％実施例　５ ジヒｒロー４−メチル−１−（３−メチル７エ二ル）　
−１，２，４−）リアジ：／　−３，５−（２Ｈ，４）
Ｉ）−ジオン メチルイソシアネート（２，，６５ｆ’）を、アセトニ
トリル中ツメチル（１−（３−メチル７エ二ル）ヒｒラ
ジノ〕アセテート１（１）の溶液に加えそして混合物を
窒素下で４時間攪拌する。混合物を、−６の燐酸塩緩衝
溶液（５０ｄ）ＩＣ加えそしてジクはロメタン（１００
ｄ）を加える。

有機抽出液を食塩水（１５０ｍ）で洗浄し、乾燥し次に
蒸発して固体（１９５２）を得、これをメタ／−ル（８
０ＷＩｌ）ｋ溶解しそしてナトリウムメトキシｒ〔メタ
ノール（５５ｄ）中のナトリウム（ｔｏ？）から〕を徐
々に加える。溶液を窒素下で３０分攪拌し次に混合物を
ｐＨ６，５の燐酸塩溶液（１５０ｉ１）に加えそしてジ
クロロメタン（１５０ｄ）で抽出する。有機相を食塩水
（１００ｍ１’）および水（１００ｇｄ）で洗浄し、乾
燥し次に蒸発して固体を得る。この固体を系Ｂ（１：１
）とともにすりつぶして標記化合物（０，７２）を得る
。融点１７３〜１７　ｓ”　、　Ｔ、Ｌ、Ｃ，（系Ｂ、
１７）Ｒｆｏ、５ 実施例　６ ジヒ）’ｏ−１−（５−Ｂ−１フエニル）−４−メチル
−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン ）チｚＣ１−（Ｓ−ｖｉ−￥）！＝ｙ）　−’ｌ　−〔
（メチルアミノ）カルボニル〕ヒＰラジノ〕アセテート
（２，ｏｒ）を、メタノール（６０ｄ’）ｋ溶解しそし
てナトリウムメトキシＰ（α６４ｔ）を加える。溶液を
窒素下で１５時間攪拌し、声６５の燐酸塩緩衝溶液（１
５０ｄ）ＶＣ加えそしてジクｑロメタン（１００ｍ）で
抽出する。有機相を水（１００ｄ）および食塩水（１０
０１１ｄ）で洗浄し、乾燥しそして蒸発して固体として
標記化合物（α６ｆ）を得る。融点１８０’ Ｃｌ０Ｈ１ＧＩＮＳ０２に対すル分析値：実測値：　　
Ｃ３４４Ｎ３．１　Ｎ１２．５％計算値：Ｃ５６，６Ｈ
工０ＮＩＺ７％ 実施例　７ ジヒｒロー４−メチル−１−（３−（フェニルメトキシ
）フェニル）　−１，２，４−）リアジン−！ｉ、５−
　（２Ｆ［，４Ｈ）−ジオンアセトニトリル（３０ｄ）
中のメチル〔１−（３−（フェニルメトキシ）フェニル
〕ヒドラジノ〕アセテート（４，５ｆ　）およびメチル
イノシアネー）　（２，５８ｄ）の混合物を、２時間加
熱還流する。溶剤を真空除去しそして残留物をメタノー
ル（３０ｍ／）にとりそしてナトリウムメトキシドの溶
液〔メタノール（４５ｔ７）中のナトリウム（８１２ダ
）から〕で処理する。２０１′で１時間後Ｋ、溶液を酢
酸で中和しそして溶剤を真空除去する。残留物を酢酸エ
チル（１００ｍ４）にとりそし【水（１００ｍ）で洗浄
する。次に水性相を酢酸エチル（１００ｄ）を使用して
再抽出しそして合した有機抽出液を飽和食塩水（１ｏａ
ｄ）で洗浄し、乾燥し次に蒸発する。次に得られた固体
を酢酸エチルにとりそして水（１００Ｗｌｔ）で洗浄す
る。有機相を一過しそしてｐ液を飽和食塩水（１００ｄ
）で洗浄し、乾燥しそして蒸発する。

得られた固体を、溶離剤として系Ｂ（１：１）を使用し
てＦＣＣＶＣより精製して固体（α９８ｔ）を得る。こ
れをエーテルとともにすりつぶして標記化合物（α９５
ｆ）を得る。融点１４７〜１４８゜Ｃ１７ｅｔ　７Ｎ５
０２１ｃ対する分析値：実測値：　　Ｃ６５，７Ｈａ５
　　Ｎｉ１％計算値：　　Ｃ６５，６Ｂ　　５．５　　
Ｎ　　１５．５％実施例　８ ジヒｒロー１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル
−１，２，４−トリアジン−５，５−（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン 実施例１の方法によって、メチル（１−（４−，７１ト
キシフエニル）ヒＰラジノ〕アセテート（１５０Ｆ）を
、メチルイソシアネート（α８５ＷＬｌ）セして次にナ
トリウムメトキシＰ〔メタノール（１５ｄ）中のナトリ
ウム＜ａ、５ｓｔ）から〕で処理する。生成物を、酢酸
エチルからの再結晶によって精製して標記化合物（７０
３■）を得る。

融点１７９〜１８１＠、　Ｔ、Ｌ、Ｃ，（エーテル）Ｒ
ｆ［１５実施例　９ ジヒｒロー４−メチル−１−（４−メチルフェニル’）
　−１，２，４−トリアジン−５，５−（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオン アセトニトリル（１０ｓｔ＞中のメチル〔１−（４−メ
チルフェニル）ヒＰ５ジノ〕アセテ−）　（２，２５？
）の溶液に、メチルインシアネート（２−）を加えそし
て混合物を３０分加熱還流する。

溶剤を真空除去して固体を得、これを実施例３の方法に
よってナトリウムメトキシドの溶液（２７ｄ、ナトリウ
ム（４ｆ）およびメタノール（２００ｍｌ　）から〕で
処理して固体を得、これを系Ａ（１：１）とともｋすり
つぶすことＫよって精製して標記化合物（ｔ５１？）を
得る。融点１９３〜１９４°。Ｔ、Ｌ、Ｃ，（エーテル
）　Ｒｒα５６実施例　１０ ジヒｒロー１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル
−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｌ４Ｈ）−ジ
オン アセトニトリル（２０ｔＪ）中のメチル〔１−（４−フ
ルオロフェニル）ヒＰラジノ〕アセテート（２，１２ｆ
）およびメチルイソクアネー）（ｔ５３ｙｘｅ　）の混
合物を、３時間加熱還流する。溶剤を真空除去しそして
残留油をメタノール（２０１Ｅ／）にとりそしてナトリ
ウムメトキシｒの溶液〔メタノール（Ｓｏｉｌ）中のナ
トリウム（５５６ダ）から〕で処理する。２０＠で１時
間後に、溶液を酢酸で中和しそして溶剤を真空除去する
。残留物を酢酸エチル（１００ｄ）ｋとり、−６の燐酸
塩緩衝溶液（１００ｄ）で洗浄し、乾燥しそして蒸発す
る。残留物を系Ｂから結晶化させて標記化合物（１，１
ｏｆ）を得る。融点２０５〜２０６゜Ｃ１ｏＨ１ｏＦＮ
ｘｏ２Ｖｃ対する分析値：実測値二　〇　５五７　　Ｈ
４，４Ｎ　　１８．９％計算値：　Ｃ５五８　　Ｈ４，
５Ｎ　　１８．８％実施例　１１ ジヒ￥四−４−メチル−１−（４−（）リフルオロメチ
ル）フェニル）　−１，２，４−）　１）アリン−３，
５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン 実施例９の方法によつ【、メチル（１−（（４−トリフ
ルオロメチル）フェニル〕ヒドラジノ〕アセテ−）　＜
２．４８ｆ）を、メチルインシアネート（２ｄ）そして
次にナトリウムメトキシドの溶液Ｃ２５ｗ１．ナトリウ
ム（４ｆ）およびメタノール（２００ｍ　）から〕で処
理して標記化合物（ｔ２４Ｆ）を得る。融点１９３〜１
９４°。Ｔ’、Ｌ、Ｃ’、　（！−チル）ｕｒｏ、５２ 実施例　１２ ・クヒＰロー４−メチル−１−（２−メチル７エ二ル）
　−１，２，４−）リアリン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）
−ジオン 実施例７の方法によって、メチル（１−（２−メチルフ
ェニル）ヒＰラジノ〕アセテート（２，Ｏｆ＞を、メチ
ルイソシアネート（ｔ２ｄ）セして次にナトリウムメト
キシＰの溶液〔メタノ−＃（３０ｄ）中ノナトリウＡ　
（ＣＬ５２Ｓ’）から〕で処理して標記化合物（α６０
ｆ）を得る。融点１４７〜１４８” Ｃ１ｔＨｔ　５Ｎｓｏ２）Ｃ対する分析値：実測値：　
Ｃ６α２　　Ｈｉ　　Ｎ　　１９．１％計算値：　　Ｃ
６Ｑ、３　　Ｈ４０Ｎ　　１９．２％実施例１３および
１４においては水性反応混合物を抽出するためにジクロ
ロメタンの代りに酢酸エチルを使用したけれども、実施
例９と同様な方法で実施例１３〜１９の化合物を製造し
た。

実施例　１３ ジヒＰロー４−メチル−１−（４−（フェニルメトキシ
）フェニル）　−１，２，４−）リアジン−３，５−（
２Ｈ，４Ｈ）−ジオン メチル（１−（４−（フェニルメトキシ）フェニル〕ヒ
Ｙ９−）ノコアセテート（α７３ｔ）を、メチルイソシ
アネート（α５ｄ）それからナトリウムメトキシＰ溶液
（１５ｍｌ’）で処理する。生成物ヲ、ナト２ヒＰロア
ランーヘキサンから再結晶して標記化合物（α５６ｔ）
を得る。融点２２４〜２２７”ｒ、Ｌ、Ｃ，（酢酸エチ
ル）ｕｒＣｌ、ｓｓ実施例　１４ クヒドクー１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル
−１，２，４−）リアジン−５，５−（２Ｈ，４Ｈ）−
ジオン メチルＣｊ−（２−フルオロフェニル）ヒｒラジノ〕ア
セテート（１８０ｆ）を、メチルイソシアネート（ｔｌ
ｄ）そして次にナトリウムメトキシド溶液（９，８１Ｍ
Ｉ）で処理して標記化合物（ｔＩＦ）を得る。融点１６
２〜１６３＠ ０１０Ｈ１０ＦＮ３０２に対する分析値：実測値：　　
Ｃ５３，７ＩＩ！　　４５　　Ｎ　　Ｉ＆４％計算値二
　〇　５五８　　Ｈ４，５Ｎ　　１８．８％実施例　１
５ ジヒドロ−４−メチル−１−（５，４−ジメチルフェニ
ル）　−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｈ。

４Ｈ）−ジオン メチル！’　１−　（５，４−ジメチルフェニル）ヒ？
ラジノ〕アセテ−）　ＣＳ、Ｏｆ）を、メチルイソシア
ネート（＆９３＋ｗｊ）そして次にナトリウムメトキシ
ド（メタノール９１６３Ｍ溶液、１７．７ｄ）で処理し
【固体（２，１９１）を得る。この固体の一部分（ｔＯ
ｆ）を２−７”μノノール（４０ａｋ）から再結晶させ
、Ｐ去し、氷冷２−プロＡノール（２×５ｄ）で洗浄し
次に６０＠、Ｑ、１トールで１６時間乾燥して標記化合
物（（Ｌ７１Ｆ）を得る。融点２００〜２０２゜ ０１２Ｈ１３Ｎ３０２に対する分析値：実測値：　　Ｃ
６’Ｌ６　　Ｈ６，７Ｎ　　Ｉ＆２％計算値：　　Ｃ６
ｔ８　　Ｈ＆５　　Ｎ　　１８．０％実施例　１６ １−　（５，４−ｙフルオロフェニル）−−、ｔヒＰ四
−４−メチル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオン メチル（１−（５，４−Ｊフルオロフェニル）ヒドラジ
ノコアセテート＜’ｔｏｔ＞を、メチルイソシアネート
（α８２ｄ）そして次にナトリウムメトキシド溶液（１
０ｄ）で処理して、標記化合物（ｔ５５ｆ）を得る。融
点２０６〜２０８’Ｃ１ａＨｔＦｘＮｓｏｚに対する分
析値：実測値：　　Ｃ４９，９Ｈ＆８　　Ｎ　　１７．
５％計算値：　　Ｃ４９，８Ｆｆ　　３．８　　Ｎ　　
１７．４％実施例　１７ １−　（３，５−Ｊフルオロフェニル＞−シヒｒロー４
−メチル−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオン メチル（１−（３，５−Ｊフルオロフェニル）とｒラジ
ノ〕アセテート（１５Ｆ）を、メチルイソシアネート（
α１６ｄ）モし【次にナトリウムメトキシド溶液（７，
５ｄ）で処理して固体（０，９８Ｆ）を得る。これを実
施例１５からの生成物と同様に精製して標記化合物（α
６０ｔ）を得る。融点１７１〜１７３＠ Ｃｌ０Ｈ？７２Ｎ５０２　）Ｃ対する分析値：実測値：
　　Ｃ４９，６！’！　　４．ＯＮ　　１７．１％計算
値：　　Ｃ４９，８Ｈ＆８　　Ｎ　　１７：４％実施例
　１８ １−　（２，４−ジフルオロフェニル）−ジヒドロ−４
−メチル−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｌ４
Ｈ）−ジオン メチル（１−（２，４−−７フルオロフエニル）ヒドラ
ジノコアセテート（ｔａｒ）を、メチルイソシアネート
（α４１ｄ）モして次にナトリウムメトキシド溶液（５
ｄ）で処理して標記化合物（Ｑ、７３ｆ）を得る。融点
１６７〜１６９＠ Ｃ１ｏＨ９ＦｚＮ３ｏｚに対する分析値：実測値：　　
Ｃ４９，４Ｈ５，７Ｎ　　１７．１％計算値：　　Ｃ４
９，８Ｈ＆８　　Ｎ　　１７．４％実施例　１９ １−　（２，６−ジフルオロフェニル）−シヒＰロー４
−メチル−１，２，４−）リアリン−３，５−（２Ｈ，
４Ｈ）−ジオン メ？ル（１−（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドツリ
ノ〕アセテート（０，８ｆ）を、メチルイソシアネート
（ｏ、３３ｖ）そして次にナトリウムメトキシＰ溶液（
４ｄ）で処理して標記化合物（α４３ｔ）を得る。融点
１５２〜１５５＠Ｃ１ｏＨｐＦ２Ｎｇｏ２ＶＣ対する分
析値：実測値：　　Ｃ４９，４Ｈ＆７　　Ｎ　　１７．
０％計算値：　　Ｃ４９，８Ｈ＆８　　Ｎ　　１７．４
％実施例　２０ ジヒＰロー１−１−ヒＰロキシフェニル）−４−メチル
−１，２，４−）リアジン−５，５−（２Ｈ。

４Ｈ）−ジオン エタノール（１５０ｄ）中のジヒ戸ロー４−メ？ルー１
−（１−（フェニルメトキシ）フェニル）　−１，２，
４−）リアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）　−ジオン（
α７３ｆ）の溶液を、５％ノラジウム付炭素（６５０■
）の存在下において２３＠および１気圧下で水素吸収が
止むまで水素添加する。Ａラジウム触媒を濾過によって
除去しそして溶剤を真空除去する。得られた油をエーテ
ルとともＫすりつぶして固体（α２７ｆ）を得る。これ
を連勝酢酸エチル中にとりそして一過する。炉液を乾燥
しそして蒸発して標記化合物（α２２ｔ）を得る。融点
９５〜９６°、　Ｔ、Ｉ、、Ｃ，（系Ｂ、１：１）Ｒｆ
α３２ 実施例　２１ ジヒＰロー４−メチ／Ｌ／−１−Ｃｓ−プロピルフェニ
ル）　−１，２，４−）リアジン−３，５−（２Ｈ，４
Ｈ）−ジオン メチル（２−（（メチルアミノ）カルボニル〕−１−（
３−プロピルフェニル）ヒドラジノコアセテート（α５
ｆ）を、窒素下において室温でメタノール（２０ｓｄ）
に溶解する。固体のナトリウムメトキシド（ＣＬ２４Ｆ
）をこの溶液に加え次にこれを室温で１時間攪拌する０
反応混合物を。

−６，５の燐酸塩緩衝溶液（１０ｄ））Ｃ性用しそして
酢酸エチル（３Ｘ３０ｄ）で抽出する。合した乾燥した
有機相を真空濃縮しそして残留油を溶離剤としてクロロ
ホルム：エーテル（９５：　５）を使用してＦＣＣによ
り精製して固体（１５２ｓＦ）を得る。これをエーテル
とともｋすりつぶして標記化合物（９０ダ）を得る。融
点１１２〜１１５′″０１５Ｈ１７Ｎ３０２　Ｋ対する
分析値：実測値：　　Ｃ６２，９Ｈ７，Ｉ　　Ｎ　　１
４７５％計算値：　０６五１　　Ｈ６，９Ｎ　　１７．
０％実施例　２２ １−（３−クロロフェニル）−ジヒＰロー４−メチル−
１，２，４−）リアジン−５，５−（２ＥＩ、４Ｈ）−
ジオン メチル（１−１−クロロフェニル）−２−〔（メチルア
ミノ）カルボニル〕ヒＰラジノ〕アセテート（７００Ｉ
ｆ　）を、窒素下でメタノール（２５ｄ）に溶解する。

固体のナトリウムメトキシド（５５０１１Ｆ　’）をこ
の溶液に加えそして次にこれを室温で４０分攪拌する０
反応混合物を−６５の燐酸塩緩衝溶液（１００ｄ）に加
えそして酢酸エチルｌＸ７０ｍｊ）で抽出する８合した
乾燥した有機抽出液を真空濃縮して固体を得、これをエ
ーテル（２Ｘ２０ｍ）とともにすりつぶして標記化合物
（５５２Ｉｆ　）を得る。融点１７８〜１８０゜ Ｃ１ｏＨ１ｏｃｔＮｓｏｚに対する分析値：実測値：　
　Ｃ５（ＬＯＨ４，２Ｎ　　１７．４％計算値：　　Ｃ
５ＣＬＩ　　　Ｈ４，２Ｎ　　１７．５％実施例　２３ １−（５−シアノフェニル）−ジヒＰロー４−メチル−
１，２，４−トリアジン−５，５−（２ａ、ｓ）−ジオ
ン メチル（１−（５−シアノフェニル）ヒＰラジノ〕アセ
テ−）（７００１１１Ｆ）を、窒素下で乾燥アセトニト
リル（１０ｍ））Ｃ溶解する。メチルイソシアネート（
１７ｄ）を反応混合物に加え、これを次ｋｔ５時間加熱
還流する。溶剤を真空除去シそして油性残留物を窒素下
でメタノール（１０ｄ）ｋ溶淋する。ナトリウムメトキ
シ？（メタノール中の２．１７Ｍ溶液、五９ＩＩｊ）を
加えそして溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合物を
−６５の燐陵塩緩衝液（１００ｄ）ｉ４注加しそして酢
酸エチル（３Ｘ８０ｔＪ）で抽出する。

合した乾燥した有機抽出液を減圧濃縮し、得られた固体
をエーテル（３Ｘ２０ｍ）とともにすりつぶして標記化
合物（６４０＃　）を得る。融点１７４〜１７８°。蘭
は１０８４モルの酢酸エチルを示す。

Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４０２−α０８４　ＣａＨｓＯ２ＶＣ対
する分析値：実測値：　　Ｃ５７，ＯＨ４５Ｎ　　２５
．２％計算値：　　Ｃ５７，３Ｈ４５Ｎ　　２５．６％
実施例　２４ ジヒＰロー４−メチルー１−フェニル−１，２，４−ト
リアジｙ　−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンカリウム
ｂ−デトキシｙ（１ｔ３３Ｆ）を、１２分にわたって窒
素下２４〜３１″において、メチルイノブチルケトン（
２００ｍ）中のメチル〔２−（（メチルアミノ）カルボ
ニル）−１−フェニルヒドラジノコアセテート（２α（
１）の攪拌懸濁液に加える。３０分攪拌した後に、１Ｍ
塩酸（２０（１ｗｊ）を１５〜２０°で加える。得られ
た懸濁液を０〜５’Ｋ　５０分冷却しそして固体を炉前
し、水（１００ｄ）次いでメチルイソブチルケトン（１
００ｄ）で洗浄しそして真空乾燥して標記化合物（１五
８６ｔ）を得る。

この固体（１五５Ｆ）を還流下ＴＨＦ’　（２７Ｑ　ｄ
　）Ｋ溶解し次に溶液を一過することによって更に精製
する。得られた懸濁液を約１３５−に濃縮し。

〈２５＠に冷却しそして次ＫＯ〜５″で３０分冷却する
。固体を炉前し、Ｔｇ（２ｙｄ）で洗浄しそして真空乾
燥して微小結晶として標記化合物（９，９ｆ　）を得る
。融点２０７〜２１３＠（１８０”で分解開始） Ｃ１ｏａ１１Ｎｓ０２１ｃ対する分析値：実測値：　　
Ｃ５８，８Ｈ５，４Ｎ　　２α３％計算値：　　Ｃ５８
，５Ｈ５，４Ｎ　　２（Ｌ４％４％実施２５ ジヒｒロー４−メチルー１−フェニル−１，２，４−ト
リアジン−３，５−（２Ｌ４Ｂ）−ジオンメチル（（２
−（（メトキシカルボニル）アミノコ−１−フエニル〕
ヒｒラジノ〕アセテ−）　（ｔ７ｓｒ）、エタノール中
のメチルアミン（３３η〜％、ｔ８ｄ）およびナトリウ
ムメトキシＰ〔ナトリウム（４（１）およびメタノール
（２００ｍｊ）から製造した溶液＆７−〕の混合物を２
１＠で２時間攪拌する。次に溶液を窒素下で５５〜６０
゜で３時間加熱する。反応混合物の試料のＴ、Ｌ、Ｃ。

（エーテル）は標記化合物の存在Ｒｆα３５を示す。

実施例　２６ ジヒＰロー４−メチルー１−フェニル−１，２，４−ト
リアジン−３，５−（２亀４Ｈ）−ジオンテトラブチル
アンモニウムフルオライＰの溶液（ＴＨＦ中ｔＯＭ、２
ａ３ｄ）を、真空蒸発しそしてトルエン（２０ｄ）を残
留物に加える。共沸蒸溜によって油として無水の試薬を
得、これをすぐに新らしく蒸溜したＴＨＦ（１５ｄ）Ｋ
溶解する。この溶液に２−（（メトキシカルボニル）７
５ノ）−Ｎ−メチル−１−フェニルヒドラジンアセトア
ミｌ’（ｔｏｆ）を加えそして混合物を、窒素下におい
て６６時間’Ｉ’ＨＦ’（１５ｍ）を使用してソックス
レー装置中に含有されている４人分子ふるい上で加熱還
流する。ブスクロマトグラフイーおよび’Ｉ’、Ｌ、Ｃ
，釦よって判るように標記化合物が定量的に得られた。

次の実施例は、本発明の薬学的処方を説明するものであ
る。１活性成分１なる語は、式（Ｉ）の化合物を示すた
めに使用されるものである。

を経口的錠剤人 活性成分　　　　　　　　　　　７００叩ナトリウムス
ターチグリコレート　　　　　　１０ダ微小結晶性セル
ローズ　　　　　　　　　５０ダステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　４１１Ｐ活性成分および微小結晶
性セルローズを４０メツシユのスクリーンを通してふる
い忙かけそし【適当な混合機中で混合する。ナトリウム
スターチグリコレートおよびステアリン酸マグネシウム
を６０メツシユのスクリーンを通してふるいにかけ、粉
末状の混合物に加えそして均質になるまで混合する。自
動錠剤圧搾機中で適当な、２ンチを使用して圧搾する０
錠剤は、当業者によく知られているフィルム被覆技術に
よって適用されろうすい重合体被膜で被覆することがで
きる。顔料をフィルム被膜中に混入することができる。

２経口的錠剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　　　５００■ラクトース
　　　　　　　　　　　１００ダとうもろこし殿粉　　
　　　　　　　　　５ｏ■ポリビニルピロリＰン　　　
　　　　　　　３ダナトリウムスターチグリコレート　
　　　１０１１Ｆステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　４智錠剤重量　　　　　　　　　　　　６６７１
Ｑ活性成分、ラクトースおよびとうもろこし殿粉を、４
０メツシユのスクリーンを通してふるいＫかけそして粉
末を適当な混合機中で混合する。ポリビニルピロリドン
の水１液（５〜１゜ψ％）を製造する。この溶液を混合
した粉末に加えそして顆粒化するまで混合する。顆粒を
１２メツシユのスクリーンに通しそして顆粒を適当なか
ままたは流動床乾燥機中で乾燥する。

残りの成分を６０メツシユのスクリーンを通してふるい
忙かけそして乾燥した顆粒と混合する。

自動錠剤圧搾機中で適当なＡンテを使用して圧搾する。

錠剤は、当業者によく知られているフィルム被覆技術に
よって適用される５すい重合体被膜で被覆することがで
きる。顔料をフィルム被膜中に混合することができる。

五吸入カートリッジ 活性成分　　　　　　　１智 ラクトース　　　　　２４１１Ｆ 非常に微細な粒子サイズ（重量平均直径的５ｔｅｎｔ　
）　Ｋ減小化した粒子サイズの活性成分を、適当な粉末
混合機中でラクトースと混合しそしてこの粉末混合物を
４３硬質ゼラチンカプセルに充填する。

カートリッジの内容物は粉末吸入器を使用して投与する
ことができる。

本発明の化合物の選択的な５−リポキシゲナーゼの阻害
作用は、Ｍ、　ｃｏｎｒｏｙ氏らによる笥θＪｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＩｍｍｕｔｌＯ１０ｇ７＊　１９７６　＊
　１１６　（６）＋　１６７７の記載に基づく方法を用
いて、化合物Ａ２３１８７（カルシクムイオノホール）
で刺戟されたヒト白血球細施で説明されうる。かかる試
験の結果はｇＤ５゜値として表わすことができるが、こ
の値は、ロイコトリエン合成を５０％まで阻害するのに
要する本発明の化合物の濃度である。かくして、実施例
１から１２．１４から１７．２２および２４の化合物は
１０９〜５．４μＭの範囲内のｇＤ、ｏ値を与えた６例
えば実施例２．１０および２４の化合物は夫々ｔ９、α
４および２．５μＭのＥＤ５．値を与えた。

一般的に云って、本発明の化合物はそれらが医薬として
有効である投与量において毒性がなく、例えば例示され
た化合物のすべてが２０ｑＡｉまでの投与量でラットに
経口的に投与した場合に好ましくない効果は生じなかっ
た。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外 名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその塩。 上記式において、Ｒ＾１は水素またはハロゲン原子また
   はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルコキシ（フ
   ェニル基は置換されていないかまたはハロゲン原子また
   はＣ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ
   またはヒドロキシ基によつて置換されている）、ニトロ
   、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ＿２Ｒ＾３（式
   中、Ｒ＾３は水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基
   を示す）および−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５〔式中、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ＿１＿
   〜＿４アルキル基を示すかまたはこれらが結合している
   窒素原子と一緒になつて飽和の５〜７員環（この環は場
   合によつては１個またはそれより多い酸素または硫黄原
   子から選択された原子、たは基−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿３）−を含有している）を形成する〕から選択され
   た基を示しそしてＲ＾２は、水素またはハロゲン原子、
   またはヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿
   １＿〜＿６アルコキシ基を示す。 ２）Ｒ＾１がハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、フェニ
   ルＣ＿１＿〜＿３アルコキシ（フェニル基は、置換され
   ていないかまたはハロゲン原子またはＣ＿１＿〜＿３ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシまたはヒドロキシ基
   によつて置換されている）、ニトロ、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、−ＣＯ＿２Ｒ＾３および−ＣＯＮＲ＾４Ｒ
   ＾５（式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は請求項１に
   定義した通りである）から選択された基を示しそしてＲ
   ＾２が請求項１に定義した通りである請求項１記載の式
   （ I ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 ３）Ｒ＾１が水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ
   、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルコキシ、トリフルオロメ
   チルまたはシアノから選択された基を示しそしてＲ＾２
   が水素またはハロゲン原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル基を示す請求項１記載の式（ I ）の化合物およびそ
   の生理学的に許容し得る塩。 ４）Ｒ＾１が水素またはハロゲン原子またはフェニルＣ
   ＿１＿〜＿３アルコキシ基を示しそしてＲ＾２が水素原
   子を示す請求項３記載の化合物およびその生理学的に許
   容し得る塩。 ５）Ｒ＾１が弗素原子を示しそしてＲ＾２が水素原子を
   示す請求項４記載の式（ I ）の化合物およびその生理
   学的に許容し得る塩。 ６）ジヒドロ−１−（３−フルオロフェニル）−４−メ
   チル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ
   ）−ジオンおよびその生理学的に許容し得る塩。 ７）ジヒドロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−メ
   チル−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ
   ）−ジオンおよびジヒドロ−４−メチル−１−フェニル
   −１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−
   ジオンおよびそれらの生理学的に許容し得る塩。 ８）ロイコトリエンまたは他の５−リポキシゲナーゼ生
   成物がメジエーターである疾患の治療に使用される請求
   項１〜７の何れかの項記載の式（ I ）の化合物および
   その生理学的に許容し得る塩。 ９）ロイコトリエンまたは他の５−リポキシゲナーゼ生
   成物がメジエーターである疾患の治療のための医薬の製
   造に対する請求項１〜７の何れかの項記載の式（ I ）
   の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用。 １０）薬学的担体および（または）賦形剤と一緒にした
   請求項１〜７の何れかの項記載の式（ I ）の化合物ま
   たはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を活
   性成分として含有する薬学的組成物。 １１）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１に定義した通り
   であり、Ｒ＾６は基−ＯＲ＾８（式中Ｒ＾８は低級アル
   キル基を示す）を示しそしてＲ＾７は基−ＮＨＭｅを示
   すまたはＲ＾６は基−ＮＨＭｅを示しそしてＲ＾７は除
   去基を示す〕の化合物を環化させるか、または （ｂ）それ自体知られている方法によつて式（ I ）の
   化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し、前記方法の
   何れかの方法の後に、もし必要 ならば初期に得られた式（ I ）の化合物をその塩に変
   換しまたは式（ I ）の化合物の塩を式（ I ）の化合物
   またはそれらの他の塩に変換しそして前記方法の何れか
   の方法の後にもし必要ならばラセミ体を分割して所望の
   対掌体を得ることからなる請求項１記載の化合物の製法
   。 １２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１に定義した通り
   でありそしてＲ＾７は除去基を示す）の化合物。 １３）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１に定義した通り
   でありそしてＲ＾８は低級アルキル基を示す）の化合物
   。 １４）請求項１〜７の何れかの項記載の式（ I ）の化
   合物またはその生理学的に許容し得る塩の有効量をヒト
   または動物に投与することからなるロイコトリエンまた
   は他の５−リポキシゲナーゼ生成物がメジエーターであ
   る疾患にかかつたまたは該疾患に感受性であるヒトまた
   は動物の治療方法。