CN104610183B - 一种三嗪化合物晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗球虫活性的三嗪化合物晶型A及其制备方法和用途。该化合物晶型A以其X‑射线粉末衍射图和衰减全反射红外光谱图表征。制备方法是将三嗪化合物在45℃～60℃的乙醇‑PEG400混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一定时间，析出晶体；其中，所述的乙醇‑PEG400混合液的体积为三嗪化合物质量的20～60倍，单位为mL/g。该化合物晶型A可应用于制备抗鸡球虫病药物中。本发明得到的三嗪化合物晶型A纯度高，经高效液相色谱法（HPLC）测定，主成分自身对照法定量测得的最大单一杂质含量小于0.1%，对制得高品质的药品极其重要。在该方法所述的工艺条件下，重复多个批次，重复性好。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶型及其制备方法和在制备鸡球虫病药物中的应用。
背景技术
发明专利CN103554046A（申请号：CN201310552795 ）公开了一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物（式（I）化合物）及其制备方法和用途。式（I）化合物的粉末X-射线衍射图谱见附图2，其衰减全反射红外光谱图见附图4。
(I)
鉴于式（I）化合物具有较高的抗球虫活性的药学价值，其添加到饲料中施用，在添加浓度为10mg/kg下，其抗球虫指数可达189 。
然而，任何兽药的纯度不可能是100%，或多或少存在少量杂质，因此杂质研究是贯穿兽药研发的重要和关键过程。由于兽药在临床使用中产生的不良反应除了与兽药本身的药理作用有关外，还与兽药中的杂质有关，所以兽药中的杂质是否能被全面准确地控制，将直接关系到兽药的质量可控性和安全性（农业部兽药评审中心编，兽药研究技术指导汇编（2006-2011），化学工业出版社，2012：18-24）
对于兽医专用的原料药，兽用化学药物杂质研究技术指导原则中规定了其报告限度为0.1%，鉴定限度为0.2%。
对于创新药物的杂质超过鉴定限度，应该进行毒性（包括遗传毒性）实验，评价杂质可能产生的毒副作用（魏农农，创新性化学药物杂质研究目的、思路与技术要求，中国新药杂志，2008，17（16）：1461-1463）。
因此从药物的安全性和药效考虑，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种式（I）化合物高纯度化合物晶型A、该化合物晶型A的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供该化合物晶型A在制备抗鸡球虫病药物中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
一种三嗪化合物（式（I）化合物），该化合物具有下式结构：
(I)
式（I）化合物晶型A ，其X射线粉末衍射图如说明书附图1所示，其衰减全反射红外光谱（ATR-FTIR）数据为：3296cm-1、3055 cm-1、1703 cm-1、1658 cm-1、1603 cm-1、1531 cm-1、1497 cm-1、1443 cm-1、1393 cm-1、1365 cm-1、1247 cm-1、904 cm-1、891 cm-1、720 cm-1和687cm-1。
用于制备式（I）化合物晶型A的式（I）化合物，由发明专利“一种具有抗鸡球虫病的三嗪化合物”（申请号：CN201310552795 ）的制备方法制得，合成的式（I）化合物用N，N-二甲基甲酰胺-水精制，经高效液相色谱法（HPLC）测定，主成分自身对照法定量测得的最大单一杂质为0.35%。
但上述产物，即使用N，N-二甲基甲酰胺-水再精致两次，最大单一杂质仍不低于0.1%。
式（I）化合物晶型A在乙醇-PEG400混合液中结晶得到。混合液的体积用量式(I)化合物质量的20～60倍（mL/g），其中优选为20～30倍。
乙醇-PEG400混合液中，乙醇体积占混合液总体积的50%～95%，其中，优选为60%～75%。
将式(I)化合物在45℃～60℃的乙醇-PEG400混合液中溶解后，自然冷却至室温，保温2～24小时，即得到式（I）化合物晶型A。
具体操作过程为：取一定量的式（I）化合物，加入乙醇-PEG400混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却到室温，再保温一段时间，析出晶体，过滤，即得到式（I）化合物晶型A。
经X-射线粉末衍射法和衰减全反射红外光谱法测定了特征。
热重分析显示式(I)化合物晶型A中不含结晶水和结晶溶剂。
该方法制备得到的式（I）化合物晶型A纯度高，经高效液相色谱法（HPLC）测定，主成分自身对照法定量测得的最大单一杂质含量小于0.1%，对制得高品质的药品极其重要。在该方法所述的工艺条件下，重复多个批次，重复性好。
附图说明
图1为式（I）化合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱图；
图2为式（I）化合物的粉末X-射线衍射图谱；
图3为式（I）化合物晶型A的衰减全反射红外光谱图；
图4为式（I）化合物的衰减全反射红外光谱图。
具体实施方式
以下实施例是为了举例说明本发明，但不足以限制本发明以其他通常的方式得以实现。
实施例1
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为1︰1）200mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至60℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置24小时，析出固体，过滤，滤饼分别用50mL乙醇洗涤三次，105℃下干燥2小时，得类白色结晶性粉末6.1克。经衰减全反射红外光谱法测定，图谱与附图3中的红外特征峰峰位一致。
实施例2
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为3︰1）300mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至60℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置24小时，析出固体，过滤，滤饼分别用50mL乙醇洗涤三次，105℃下干燥2小时，得类白色结晶性粉末7.5克。经衰减全反射红外光谱法测定，图谱与附图3中的红外特征峰峰位一致。
实施例3
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为3︰2）200mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至55℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置24小时，析出固体，过滤，滤饼分别用50mL乙醇洗涤三次，105℃下干燥2小时，得类白色结晶性粉末7.2克。经衰减全反射红外光谱法测定，图谱与附图3中的红外特征峰峰位一致。
实施例4
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为3︰1）300mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至55℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置2小时，析出固体，过滤，滤饼分别用50mL乙醇洗涤三次，105℃下干燥2小时，得类白色结晶性粉末7.1克。经X-射线粉末衍射法和衰减全反射红外光谱法测定，图谱见附图1和附图3。
实施例5
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为1︰1）400mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至45℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置24小时，析出固体，过滤，滤饼分别用50mL乙醇洗涤三次，105℃下干燥2小时，得类白色结晶性粉末6.2克。经衰减全反射红外光谱法测定，图谱与附图3中的红外特征峰峰位一致。
实施例6
式（I）化合物晶型A的制备
式（I）化合物10克和乙醇-PEG400混合液（体积比为95︰5）600mL，加入三口烧瓶中，搅拌加热至60℃，待样品溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温后，放置24小时，析出固体，过滤，105℃下干燥4小时，得类白色结晶性粉末6.7克。经衰减全反射红外光谱法测定，图谱与附图3中的红外特征峰峰位一致。
实施例7
式（I）化合物晶型A预混剂的制备
取式（I）化合物晶型A 10g，加豆粕粉2000g，搅拌均匀即得式（I）化合物晶型A预混剂。临用前，取适量，加鸡配合饲料适量搅拌均匀制备成所需浓度的含式（I）化合物晶型A饲料使用，添加浓度为10mg/kg，其抗球虫指数达到204。
Claims (5)
1.一种式（I）化合物的晶型A，其粉末X-射线衍射图谱如说明书附图1所示；
(I)。
2.一种权利要求1的式(I)化合物的晶型A，其衰减全反射红外光谱显示的特征吸收如下：3296cm-1、3055 cm-1、1703 cm-1、1658 cm-1、1603 cm-1、1531 cm-1、1497 cm-1、1443 cm-1、1393 cm-1、1365 cm-1、1247 cm-1、904 cm-1、891 cm-1、720 cm-1和687 cm-1。
3.一种权利要求1所述式(I)化合物晶型A的制备方法，其特征在于：将式(I)化合物在45℃～60℃的乙醇-PEG400混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温2～24小时，析出晶体；其中，所述的乙醇-PEG400混合液的体积为式(I)化合物质量的20～60倍，单位为mL/g。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物晶型A的制备方法，所述乙醇-PEG400混合液，乙醇体积占混合液总体积的50%-95%。
5.权利要求1所述的式(I)化合物晶型A在制备抗鸡球虫病药物中的应用。
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