CN101407499A

CN101407499A - 具有抗球虫活性的三嗪类化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101407499A
Application number: CNA2008102024700A
Authority: CN
Inventors: 薛飞群; 杨红伟; 张丽芳; 费陈忠; 郑文丽; 张可煜; 王霄旸; 裘敏琪
Original assignee: Shanghai Veterinary Research Institute CAAS
Current assignee: Shanghai Veterinary Research Institute CAAS
Priority date: 2008-11-10
Filing date: 2008-11-10
Publication date: 2009-04-15

Abstract

本发明公开了一种具有抗球虫活性的三嗪类式(I)化合物，以及它们所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐；其中：A代表氧或硫；R₁、R₂代表氢、卤原子、烷基、环烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、COR₅、环烷基、杂环的一种或几种基团；R₁、R₂代表的基团相同或不同；R₃代表氢原子、烷基或环烷基；R₄代表氢原子、CO₂R₅或CONHR₆；这类化合物对动物的球虫病有优良的抑制效果。

Description

具有抗球虫活性的三嗪类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及新的三嗪类化合物和其在药学上可接受的酸或碱的盐；本发明涉及这类新的化合物的制备方法；本发明涉及的化合物具有抗鸡球虫活性。

背景技术

球虫是一种寄生于胆管及肠上皮细胞内、分布很广的原虫。马、牛、羊、猪、骆驼、犬、兔、水貂、鸡、火鸡、鸭、鹅、鸽等动物都能患球虫病，其中雏鸡、火鸡最易感染，危害最重，是集约化养鸡业中最重要的疾病之一。因免疫法防控鸡球虫病仍有许多技术障碍和条件限制，长期以来药物是防治该病最主要的措施。抗球虫药物主要有磺胺类、聚醚类离子载体抗生素、三嗪类等几大类。

但是，常用的抗球虫药还存在缺陷，离子载体药物具有对受药动物以及其它农畜和人的伴随或无意间接触或摄入所造成的毒性危害，用药安全性低，药效范围窄。聚醚类抗生素盐霉素和洛罗霉素等会降低产蛋鸡的孵化率；氯苯胍长期使用，鸡肉中有异味。还有就是抗生素的残留，欧盟和美国对动物食品中的抗生素残留量要求非常严格，如果抗生素使用不当必然会导致鸡肉和鸡蛋中的残留超标而影响出口。另外，进入20世纪90年代，抗球虫药物的长期使用而导致临床上耐药虫株不断出现，致使球虫耐药性的产生，导致抗球虫药使用年限缩短，防治失败或效果不佳，引起临床或亚临床鸡球虫病，给鸡球虫或滥用病的药物防治带来难题，严重威胁药物防治的效果。所以探究新型、高效、低毒、安全的抗球虫药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种抗球虫活性的一类新化合物，该类化合物具有明显的抗动物球虫活性，含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受酸或碱的盐作为活性成分，可用于动物球虫病的预防。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种具有抗球虫活性的三嗪类化合物，特点是：式(I)的化合物以及它们所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐；

其中：

A代表氧或硫；

R₁、R₂代表氢、卤原子、烷基、环烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、COR₅、环烷基、杂环的一种或几种基团，R₁、R₂相同或不同；

R₃代表氢原子、烷基或环烷基；

R₄代表氢原子、CO₂R₅、CONHR₆或含氮杂环基团：

其中：CO₂R₅中的R₅代表3-三氟甲基苯基、3，5-双三氟甲基苯基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、CHCl₂、CHBr₂、OR₆或SR₆；

CONHR₆中的R₆代表氢原子、烷基或环烷基；

-“卤原子”被定义为氟、氯、溴、碘；

-“烷基”被定义为C₁-C₆的直链或支链的饱和的基团；

-“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团；

-“环烷基”被定义为C₃-C₆的环状基团；

-“杂环”被定义为饱和或不饱和的单一或二环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5-12个环原子，含有1-3个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮、磷和硫，杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基或硝基；在杂环中，象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌嗪基、双氧哌嗪基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异嘌呤基。

所述药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸或葡萄糖酸形成的含结晶水的或不含结晶水的盐。

所述药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或叔丁胺形成的含结晶水的或不含结晶水的盐。

所述式(I)中的苯环亦为取代的或非取代的芳香性或非芳香性杂环。

一种式(I)化合物的制备方法，使用式(II)的化合物和式(III)的化合物为原料：

式(II) 式(III)

其中R₁、R₂是如上所定义的，X为卤原子；

式(III)化合物中加入闭环剂，经重氮偶联、合环、水解、脱羧反应得到关键的中间体式(IV)化合物：

式(IV)

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄是如上所定义的。

按照有机合成中的乌尔曼(Ullmann)反应的反应条件，使式(IV)化合物与式(II)化合物反应得到式(V)化合物：

式(V)

其中A、R₁、R₂、R₄是如上所定义的，R₃＝H。

式(V)化合物与卤代烷作用得到式(I)化合物：

式(I)

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄是如上所定义的。

按照一种有利的变例，优选化合物是：其中R₁是三氟甲基、三氯甲基、卤原子、杂环，R₃是烷基，环烷基。

按照本发明，对于式(I)优选的化合物是：

是A＝O；R₁＝甲基、甲氧基；R₂＝甲基、甲氧基；R₃、R₄＝氢。

是A＝S；R₁＝甲基、甲氧基；R₂＝氢；R₃、R₄＝氢。

是A＝S；R₁＝氯；R₂＝甲基、甲氧基；R₃、R₄＝氢。

是A＝O；R₁＝氯、溴；R₂＝氢；R₃、R₄＝氢。

是A＝O；R₁＝氯、溴；R₂＝氯、溴；R₃、R₄＝氢。

是A＝S；R₁＝甲基、甲氧基；R₂＝氢；R₃＝甲基，R₄＝氢。

是A＝O；R₁＝甲基、甲氧基；R₂＝氢；R₃＝甲基，R₄＝CO₂R₅，R₅＝氢原子、烷基。

是A＝S；R₁＝甲基、甲氧基；R₂＝氢；R₃＝甲基，R₄＝CONHR₆，R₆＝氢原子、烷基、含氮杂环。

是A＝O；R₁＝三氟甲基、甲氧基；R₂＝氢、甲基；R₃、R₄＝氢。

是A＝S；R₁＝溴；R₂＝氯；R₃＝氢、甲基；R₄＝CO₂R₅，R₅＝氢原子、烷基。

是A＝O；R₁＝三氟甲基、甲氧基；R₂＝氢、甲基；R₃＝甲基；R₄＝氢。

是A＝O；R₁＝氯、溴；R₂＝氢、甲基；R₃＝甲基、环烷基；R₄＝CONHR₆，R₆＝氢原子、烷基、含氮杂环。

是A＝O；R₁＝三氟甲基、氯；R₂＝氢、甲基；R₃＝甲基；R₄＝CO₂R₅，R₅＝氢原子、烷基。

是2-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)-3-甲基-苯基]-4-甲基-6-甲酰哌嗪基-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮。

是2-[4-(4′-溴苯氧基)-3-甲基-苯基]-4-甲基-6-甲酰哌嗪基-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮。

这些化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。更易获得或有较高的生物活性。

优选的化合物以及它们与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明完整内容的一部分。

本发明化合物具有明显的抗动物球虫活性，含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受酸或碱的盐作为活性成分，因此可用于动物球虫病的预防。

具体实施方式

下列实施例用来进一步说明本发明而绝非限制本发明：

所用原料和(或)试剂是已知产品，或是按照已知操作制备的产品。

实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外，UV，NMR，MS)测定的。

实施例1

2-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将22.0g对羟基苯胺、25ml水和100ml浓盐酸加入到反应瓶中，搅拌、降温，15~20℃滴加含30.0g亚硝酸钠的水溶液，30min滴完，保温反应2h，得重氮盐，待用。向另一反应瓶中加入60.0g丙二酰二氨基甲酸乙酯、300ml吡啶、300g碎冰和200ml水，冷却到10℃以下后，剧烈搅拌下缓慢倒入上述重氮盐。加毕，10~15℃反应5h。过滤，水洗至中性，得2-(4羟基苯腙)-丙二酰二氨基甲酸乙酯70.3g，收率95.1％。

将33.2g2-(4羟基苯腙)-丙二酰二氨基甲酸乙酯、20g无水醋酸钠和250ml冰醋酸加至反应瓶中，搅拌下加热回流反应5h，降温，反应液减压浓缩，过滤，滤饼水洗得2-(4羟基苯基)-3，5-(2H，4H)-二氧代-6-甲酰氨基甲酸乙酯-1，2，4-三嗪25.2g，收率86.9％。

将20.0g 2-(4羟基苯基)-3，5-(2H，4H)-二氧代-6-甲酰氨基甲酸乙酯-1，2，4-三嗪、300ml浓盐酸和200ml冰醋酸加至反应瓶中，搅拌下回流反应5h。反应液减压浓缩，过滤，用水重结晶得2-(4羟基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-羧酸12.5g，收率80.3％。

将3.0g 2-(4羟基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-羧酸和50ml巯基乙酸加至反应瓶中，在氮气保护下加热到180℃反应5h。降温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，过滤，滤饼干燥后用甲醇重结晶，得关键中间体2-(4羟基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮2.0g，收率81.0％。

将1.0g 2-(4羟基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮、1.5g无水碳酸钾和200ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，稍降温，将1.0g对三氟甲基氯苯溶于20ml DMSO中，滴加至反应瓶中，升温至100℃反应10h，降温，将其转入烧杯中，加水(300ml)，稀盐酸调pH＝4，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产物1.52g，收率85.2％。

实施例2

2-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将0.73g 2-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮，0.1g氢氧化钠和20ml二甲基亚砜加入到反应瓶中，室温搅拌0.5h，滴加0.83g碘甲烷和10ml二甲基亚砜的混合溶液，滴毕升温至100℃，反应5h，反应完毕，降至室温，搅拌下加水约100ml，过滤，水洗，干燥得产品0.67g，收率88.5％。

实施例3

2-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将1.0g 2-(4羟基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮、0.75g无水碳酸钾和40ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，将0.8g对硝基氯苯溶于10ml DMSO，滴加至反应瓶中，升温至150℃反应10h，降温，加水(300ml)，稀盐酸调pH＝4，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产品1.5g，收率90.2％。

实施例4

2-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将0.65g 2-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮，0.08g氢化钠和8ml二甲基亚砜加入到反应瓶中，室温搅拌0.5h，滴加0.43g碘甲烷和3ml二甲基亚砜的混合溶液，滴毕升温至100℃，反应3h，反应完毕，降至室温，搅拌下加水约10ml，过滤，水洗，干燥得产品0.6g，收率88.5％。

实施例5

2-[4-(2′-喹啉氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将4.0g 2-(4羟基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮，3.4g无水碳酸钾和75ml DMF加入到反应瓶中，磁力搅拌，油浴加热至80℃反应0.5h，降至室温，将3.5g 2-氯喹啉溶于15ml DMF，滴毕升温至150℃反应过夜，加水约400ml，稀盐酸调pH＝4，析出白色絮状产物，过滤，水洗，干燥得白色产品2.1g，收率32.4％。

实施例6

2-[4-(2′-噻吩氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将1.0g 2-(4羟基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮、1.5g无水碳酸钾和200ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，稍降温，将0.95g2-溴噻吩和20ml DMSO混和液滴加至反应瓶中，升温至150℃反应10h，降温，将其转入烧杯中，加水300ml，稀盐酸调pH＝4，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产物1.15g，收率82.2％。

实施例7

2-[4-(4′-溴苯氧基)苯基]-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪的合成

将3.0g 2-(4羟基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-羧酸和50ml氯化亚砜加至反应瓶中，回流反应3h，减压蒸除溶剂，得2-(4-羟基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-甲酰氯2.9g，收率90.0％。

将2.68g 2-(4-羟基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-甲酰氯，50ml无水四氢呋喃和1.5ml三乙胺加至反应瓶中，搅拌降温，将0.90g无水哌嗪溶于20ml四氢呋喃中，缓慢滴加到反应瓶中，滴毕，升至室温，反应过夜，过滤，滤液浓缩得2-(4-羟基苯基)-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪2.59g，收率81.6％。

将1.55g 2-(4-羟基苯基)-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪，1.5g无水碳酸钾和200ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，稍降温，将1.20g对二溴苯和20ml DMSO混和液滴加至反应瓶中，升温至150℃反应10h，降温，将其转入烧杯中，加水200ml，稀盐酸调pH＝6，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产物1.3g，收率56.3％。

实施例8

2-[4-(4′-氯苯硫基)苯基]-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪的合成

将2.65g 2-(4巯基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-羧酸和30ml巯基乙酸加至反应瓶中，在氮气保护下加热到180℃反应4h。降温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，过滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶，得2-(4-巯基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮1.69g，收率76.4％。

将1.08g 2-(4巯基苯基)-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮、0.75g无水碳酸钾和50ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，将0.8g对二氯苯溶于15ml DMSO，滴加至反应瓶中，升温至160℃反应10h，降温，加水(400ml)，稀盐酸调pH＝6，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产品1.43g，收率88.3％。

实施例9

2-[4-(4′-氯苯硫基)苯基]-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪的合成

将2.65g 2-(4巯基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-羧酸和40ml氯化亚砜加至反应瓶中，回流反应3h，减压浓缩，得2-(4-巯基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-甲酰氯2.34g，收率82.7％。

将1.42g 2-(4-巯基苯基)-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪-6-甲酰氯，50ml无水四氢呋喃和0.8ml三乙胺加至反应瓶中，搅拌降温，将0.45g无水哌嗪溶于25ml四氢呋喃中，缓慢滴加到反应瓶中，滴毕，升至室温，反应过夜，过滤，滤液浓缩得2-(4-巯基苯基)-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪1.34g，收率80.0％。

将1.33g 2-(4-巯基苯基)-6-甲酰哌嗪基-3，5-二酮-2H-[1，2，4]-三嗪，0.55g无水碳酸钾和100ml DMSO加至反应瓶中，搅拌下升温至80℃反应30min，稍降温，将0.58g对二氯苯和20ml DMSO混和液滴加至反应瓶中，升温至150℃反应10h，降温，将其转入烧杯中，加水200ml，稀盐酸调pH＝6，过滤，水洗，干燥得类白色粉末产物1.1g，收率62.0％。

实施例10

2-[4-(2′-噻吩氧基)苯基]-4-甲基-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮的合成

将0.57g 2-[4-(2′-噻吩氧基)苯基]-[1，2，4]-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮，0.08g氢化钠和10ml二甲基亚砜加入到反应瓶中，室温搅拌0.5h，滴加0.42g碘甲烷和3ml二甲基亚砜的混合溶液，滴毕升温至100℃，反应3h，反应完毕，降至室温，搅拌下加水约10ml，过滤，水洗，干燥得产品0.49g，收率81.6％。

Claims

1、一种具有抗球虫活性的三嗪类化合物，其特征在于：式(I)的化合物以及它们所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐；

其中：

A代表氧或硫；

R₃代表氢原子、烷基或环烷基；

R₄代表氢原子、CO₂R₅、CONHR₆或含氮杂环基团：

CONHR₆中的R₆代表氢原子、烷基或环烷基；

-“卤原子”被定义为氟、氯、溴、碘；

-“烷基”被定义为C₁-C₆的直链或支链的饱和的基团；

-“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团；

-“环烷基”被定义为C₃-C₆的环状基团；

-“杂环”被定义为饱和或不饱和的单一或二环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5-12个环原子，含有1-3个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮、磷和硫，杂环任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基或硝基；在杂环中，可涉及到的基团是：吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌嗪基、双氧哌嗪基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异嘌呤基；

所述药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸或葡萄糖酸形成的含结晶水的或不含结晶水的盐；

2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)中的苯环亦为取代的或非取代的芳香性或非芳香性杂环。

3、一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物为原料：

式(II) 式(III)

其中R₁、R₂是如上所定义的，X为卤原子；

式(IV)

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄是如上所定义的；

按照有机合成中的乌尔曼反应的反应条件，使式(IV)化合物与式(II)化合物反应得到式(V)化合物：

式(V)

其中A、R₁、R₂、R₄是如上所定义的，R₃＝H；

式(V)化合物与卤代烷作用得到式(I)化合物：

式(I)

其中A、R₁、R₂、R₃、R₄是如上所定义的。