CN106279282A - 一种磷酸特地唑胺的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸特地唑胺的纯化方法。所述方法包括将磷酸特地唑胺粗品水溶液与弱碱溶液混合,然后过滤,调节pH至1~2,得到纯化的磷酸特地唑胺。本发明提供的方法操作简单,成本低,制备的磷酸特地唑胺纯度高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种磷酸特地唑胺的纯化方法。
背景技术
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773,US4476136,US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。
特地唑胺(Tedizolid)是一种新型噁唑烷酮类抗菌素,其磷酸盐(tedizolid
phosphate)已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株,甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等***引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。磷酸特地唑胺结构式如下式I所示,
,
化学名:单-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。
中国专利CN1894242B和CN102702184A公开了特地唑胺及磷酸特地唑胺的制备方法,其中磷酸特地唑胺是通过将特地唑胺磷酸双(四丁基酯)溶于甲醇和氯仿的混合物中,然后与甲醇钠(0.3摩尔/升甲醇溶液)反应,得到磷酸特地唑胺二钠盐,再将磷酸特地唑胺二钠盐溶于二氯甲烷中,与三氟乙酸反应,乙醇和***结晶,制备获得。而研究发现,磷酸特地唑胺在强碱性条件下,容易产生降解杂质。
CN102177156A公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法,通过将特地唑胺与三氯氧磷反应,得到磷酸特地唑胺,后处理需要搅拌过夜,用厄特曼滤纸过滤,滤饼用水和甲醇冲洗,纯度约95.3%(AUC)。该方法操作步骤繁琐,制备的产品纯度较低,不适合制备成制剂。
目前关于磷酸特地唑胺的纯化方法文献报道的比较少,现有方法,操作繁琐,纯度较低。仍需要开发适合工业化生产,能满足临床需求的制备高质量磷酸特地唑胺的方法。
发明内容
本发明目的是提供一种操作方法简单,适合工业化生产,能显著提供磷酸特地唑胺纯度的磷酸特地唑胺纯化方法。
为达到上述目的,本发明提供了一种磷酸特地唑胺(式I化合物)的纯化方法,包括将磷酸特地唑胺粗品的水溶液与弱碱溶液混合,然后再调节pH至1~2,分离出磷酸特地唑胺,
。
进一步的,所述一种磷酸特地唑胺(式I化合物)的纯化方法,包括,将磷酸特地唑胺粗品加入水中,搅拌下加入弱碱的水溶液,搅拌,得到磷酸特地唑胺盐的水溶液,过滤,向滤液中加入1~2倍体积的四氢呋喃,然后调节pH至1~2,升温至回流,降温后过滤,得到磷酸特地唑胺。
在上述制备方法中,所述弱碱对应的共轭酸pKa值范围为4~11,优选5~8。
在上述制备方法中,所述弱碱溶液为有机弱碱溶液、无机弱碱溶液、或其混合。所述有机弱碱选自以下一种或一种以上的组合:柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、柠檬酸氢二锂、柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾、丁酸钠、丁酸钾、异丁酸钠、异丁酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、草酸钠、草酸钾、苯甲酸钠、三梨酸钠、苹果酸钠、琥珀酸一钠、琥珀酸钠、氨水、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺;所述无机弱碱选自以下一种或一种以上的组合物:碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸氢锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸钠、硫氢化钠、硫***、亚硫酸钠、亚硫酸钾、氢氧化锂;优选,所述无机弱碱为碳酸氢钠。
在上述制备方法中,所述弱碱与磷酸特地唑胺的摩尔比为1.5~3:1,优选2~2.5:1。
在另一个实施方式中,本发明提供的一种磷酸特地唑胺(式I化合物)的纯化方法,包括,将磷酸特地唑胺粗品加入水中,搅拌下加入2倍摩尔比的5%碳酸氢钠溶液,搅拌1-2h,得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤,向滤液中加入1~2倍体积的四氢呋喃,然后用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干,得到磷酸特地唑胺。
发明人通过深入研究发现,将无机弱碱溶液、有机弱碱溶液或其混合溶液加入到磷酸泰地唑胺粗品水溶液中,制备得到磷酸泰地唑胺弱碱盐,然后再通过调节pH,均能制备出高纯度的磷酸特地唑胺,该方法操作简便,工艺重现性好,产品质量高,适合工业化生产。
采用甲醇钠或氢氧化钠等强碱制备成磷酸特地唑胺钠盐后,再通过调节pH,制备磷酸特地唑胺,虽然甲醇钠或氢氧化钠浓度相对于整个体系而言较低,但在滴加过程中,局部的碱浓度过高,导致磷酸特地唑胺发生降解,从而导致杂质含量过高。发明人经过深入研究确定了,在强碱性条件下,磷酸特地唑胺产生如下结构的降解杂质:
。
为避免上述存在的明显缺陷,发明人进行了深入研究,意外的发现采用无机弱碱溶液、有机弱碱溶液或其混合加入磷酸特地唑胺水溶液中,可大大降低磷酸特地唑胺的降解,反应体系搅拌过滤后,将滤液pH调节到1~2,制备得到的磷酸特地唑胺纯度显著提高。此外,发明人进一步深入研究发现,弱碱溶液的浓度对制备钠盐也存在影响。理论上弱碱浓度越低越好,但是浓度过低,显然不符合实际生产的要求,结合实验数据发现弱碱的质量浓度选定为为3%~20%,较佳的,弱碱的质量浓度为5%~20%。
发明人又通过对磷酸特地唑胺盐的溶液用不同pH调节,游离出磷酸特地唑胺质量进行研究,发现当溶液pH调节至1~2时,磷酸特地唑胺几乎全以磷酸酯的形式存在。
附图说明
图1显示的是实施例1方法制备的式I化合物的HPLC色谱图;其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列:
;
其中降解杂质的保留时间为13.271min;磷酸特地唑胺的保留时间为13.774min。
图2显示实施例6方法制备的式I化合物的HPLC色谱图;其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列:
;
其中降解杂质的保留时间为13.261min;磷酸特地唑胺的保留时间为13.764min。
图3显示的是降解杂质的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明所述弱碱是指在水溶液中不完全电离的碱,即指质子化反应不完全,其对应的共轭酸pKa 值范围为4-11,优选5-8。下表1列出了主要弱碱对应的共轭酸的pKa值。
表1主要弱碱对应的共轭酸的pKa值:
注:标注a的pKa值不在本文要求的范围内。
式I 化合物的HPLC 纯度测定方法为:
色谱柱为Waters XTerra RP18,4.6mm*150mm,3.5μm,流动相A为25mM醋酸铵水溶液,流动相B为四氢呋喃:乙腈=1:9, 柱温为40℃,流速为1.0ml/min,检测波长为300nm。按下表进行梯度洗脱:
。
实施例 1:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入5%碳酸氢钠溶液74.6g(44.4mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺8.94g,收率89.4%,HPLC:99.83%。
实施例 2:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入5%碳酸钠溶液70.60g(33.3mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺9.05g,收率90.5%,HPLC:99.84%。
实施例 3:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入8%醋酸钠溶液68.3g(66.6mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺9.23g,收率92.3%,HPLC:99.85%。
实施例 4:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入20%柠檬酸氢二钾溶液89.2g(66.6mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钾盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺8.89g,收率88.9%,HPLC:99.83%。
实施例 5:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入15%酒石酸钾溶液87.0g(55.5mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钾盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺9.14g,收率91.4%,HPLC:99.81%。
实施例 6:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入5%氢氧化钠溶液35.5g(44.4mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺8.85g,收率88.5%,HPLC:99.02%。
实施例 7:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入10%柠檬酸钠溶液和10%柠檬酸氢二钠溶液(44.4mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺8.92g,收率89.2%,HPLC:99.82%。
实施例 8:
将磷酸特地唑胺粗品10g(22.2mmol)加入100ml水中,搅拌下加入3%丙酸钠溶液和3%苯甲酸钠溶液(44.4mmol),搅拌1-2h,则得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤后,向得到的滤液中加入100ml四氢呋喃,然后使用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干后得到磷酸特地唑胺8.90g,收率89.0%,HPLC:99.82%。
以上仅为本发明列举的几个较佳实施例,采用本发明披露的其他弱碱按照上述实施例类似方法操作,均能获得类似效果。
Claims (11)
1.一种磷酸特地唑胺(式I化合物)的纯化方法,包括将磷酸特地唑胺粗品的水溶液与弱碱溶液混合,然后再调节pH至1~2,分离出磷酸特地唑胺,
。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,将磷酸特地唑胺粗品加入水中,搅拌下加入弱碱的水溶液,搅拌,得到磷酸特地唑胺盐的水溶液,过滤,向滤液中加入1~2倍体积的四氢呋喃,然后调节pH至1~2,升温至回流,降温后过滤,得到磷酸特地唑胺。
3.根据权利要求1或2所述方法,其特征在于,所述弱碱对应的共轭酸pKa值范围为4~11。
4.根据权利要求1或2所述方法,其特征在于,所述弱碱对应的共轭酸pKa值范围为5~8。
5.根据权利要求4所述方法,其特征在于,所述弱碱溶液为有机弱碱溶液、无机弱碱溶液、或其混合。
6.根据权利要求5所述方法,其特征在于,所述有机弱碱选自以下一种或一种以上的组合:柠檬酸氢二钠、柠檬酸氢二钾、柠檬酸氢二锂、柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾、丁酸钠、丁酸钾、异丁酸钠、异丁酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、草酸钠、草酸钾、苯甲酸钠、三梨酸钠、苹果酸钠、琥珀酸一钠、琥珀酸钠、氨水、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
7.根据权利要求5所述方法,其特征在于,所述无机弱碱选自以下一种或一种以上的组合物:碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸氢锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、硼酸钠、硫氢化钠、硫***、亚硫酸钠、亚硫酸钾、氢氧化锂。
8.根据权利要求7所述方法,其特征在于,所述无机弱碱为碳酸氢钠。
9.根据权利要求1或2所述方法,其特征在于,弱碱的质量浓度为3%~20%。
10.根据权利要求1或2所述方法,其特征在于,所述弱碱与磷酸特地唑胺的摩尔比为1.5~3:1。
11.根据权利要求2所述方法,其特征在于,将磷酸特地唑胺粗品加入水中,搅拌下加入2倍摩尔比的5%碳酸氢钠溶液,搅拌1-2h,得到磷酸特地唑胺钠盐水溶液,将水溶液过滤,向滤液中加入1~2倍体积的四氢呋喃,然后用盐酸调节pH至1~2,升温至回流,过夜打浆,降温后过滤,烘干,得到磷酸特地唑胺。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107121503A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-09-01 | 南京优科制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺及其有关物质的分析方法 |
CN114315897A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法 |
CN114805439A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-07-29 | 四川制药制剂有限公司 | 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102177156A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 特留斯治疗学公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
CN104327119A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 磷酸泰地唑胺的制备方法 |
WO2015054246A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Trius Therapeutics, Inc. | Methods of treating subjects with renal impairment using tedizolid |
CN104530128A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法 |
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2015
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102177156A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-09-07 | 特留斯治疗学公司 | 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物 |
WO2015054246A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Trius Therapeutics, Inc. | Methods of treating subjects with renal impairment using tedizolid |
CN104327119A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 磷酸泰地唑胺的制备方法 |
CN104530128A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107121503A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-09-01 | 南京优科制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺及其有关物质的分析方法 |
CN107121503B (zh) * | 2017-03-14 | 2020-04-28 | 南京优科制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺及其有关物质的分析方法 |
CN114315897A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法 |
CN114315897B (zh) * | 2020-09-30 | 2024-05-17 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法 |
CN114805439A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-07-29 | 四川制药制剂有限公司 | 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法 |
Also Published As
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