CN105753904A - 一种磷酸特地唑胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,涉及一种磷酸特地唑胺的精制方法。本发明所述的磷酸特地唑胺的精制方法包含以下步骤:将磷酸特地唑胺粗产品加入水中,碱液调节pH,形成磷酸特地唑胺二钠盐,活性炭脱色,向滤液中缓慢加入丙酮,析出大量固体,搅拌析晶,过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐。磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中,酸化,析出白色固体,加入乙腈,搅拌析晶,过滤得到高纯度的磷酸特地唑胺。本发明的方法得到产品纯度99.5%以上,单个杂质含量小于0.1%,精制收率不低于85%,另一个显著特点是可稳定得到磷酸特地唑胺A晶型固体,其粒径分布D99小于20μm,制粒过程中不粘结,适合制剂生产加工。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种磷酸特地唑胺的精制方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate),又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯,化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯,分子式为C17H16FN6O6P,其结构式如下:
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素,其III期临床试验中显示,其临床效果与利奈唑胺相当,在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少,耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂,方便临床切换,用法为每天一次共六天,比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。因此,鉴于其良好的临床效果,更小的剂量和更短的给药周期,适应人群广,市场容量广阔。
专利CN1894242B涉及一种新型恶唑烷酮衍生物的制备方法,保护了特地唑胺化合物、其磷酸盐及其磷酸二钠盐,同时公开了将特地唑胺磷酸二钠盐制备成磷酸特地唑胺的方法:在特地唑胺磷酸二钠盐的二氯甲烷溶液中,加三氟乙酸搅拌,浓缩后,用乙醇和***结晶制得磷酸盐。该专利中磷酸特地唑胺的合成路线如下:
专利CN201080014363.0公开了一种磷酸特地唑胺的晶型以及该晶型的制备方法,以及含有上述晶型的药用组合物,其公开的晶型制备方法为磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH至酸性后加入水或者四氢呋喃/水的混合物,搅拌析晶,过滤得到磷酸特地唑胺。同时公开的另一种精制方法,将磷酸特地唑胺加热溶于二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮中,降温冷却析晶得到特地唑胺,与此类似一种方法是用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮溶解磷酸特地唑胺,过滤,向此滤液中加入乙醇,待不透明后,不连续搅拌,静置析晶。
以上公开文献中,CN1894242B中形成二钠盐后用三氟乙酸调节pH,浓缩后,用乙醇和***结晶的方法,除杂能力较弱,不能得到高纯度的磷酸特地唑胺,而且***闪点低,不适用于工业化生产。专利申请CN201080014363.0中,用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮的精制方法,收率低而且高沸点溶剂二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮较难去除,其公开的磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH后加入水或者四氢呋喃/水的混合物,析晶得到磷酸特地唑胺,能得到稳定的A晶型,且有适当的粒径分布,但在制剂磷酸特地唑胺片工艺开发过程中,发现从水或者四氢呋喃-水体系中得到磷酸特地唑胺遇水产生凝胶、发粘现象,从而导致片剂溶出偏低。
因此,开发一种精制效果好,能够得到高纯度磷酸特地唑胺,同时能稳定得到适合制剂生产加工的A晶型和粒径分布的精制工艺十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制磷酸特地唑胺的方法。
本发明涉及一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法,其包括以下步骤:
(1)第一步溶解,将磷酸特地唑胺粗产品加入水中,用碱液调节pH,形成磷酸特地唑胺二钠盐水溶液;
(2)第二步脱色,加入活性炭脱色吸附,过滤收集滤液;
(3)向滤液中缓慢加入丙酮,逐渐析出大量固体,搅拌析晶;
(4)第四步过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐,抽干用于酸化。
(5)将磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中,酸化,析出白色固体。
(6)向析晶体系中缓慢加入乙腈,逐渐析出大量固体,搅拌析晶;
(7)过滤得到固体,洗涤,减压干燥得到磷酸特地唑胺。
优选的,步骤(1)碱液选自5%~10%的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液,调节pH范围为7.20~7.50,调节pH过程中控制温度为15~25℃。
优选的,步骤(2)中活性碳用量为5%~10%(w/w),脱色温度为15~25℃,脱色时间为1~2h。
优选的,步骤(3)中丙酮与磷酸特地唑胺粗品的质量比为20:1~30:1。加入丙酮后析晶温度为15~25℃,析晶时间为2~3h。
优选的,步骤(5)中酸化选择酸为盐酸,酸化终点pH值为1.0~2.0。
优选的,步骤(6)中乙腈与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1~20:1。加入乙腈后析晶温度为15~25℃,搅拌析晶转速为200~230r.p.m,析晶时间为2~5h。
优选的,步骤(7)中所述过滤固体后依次采用纯化水、丙酮洗涤,真空干燥温度为65~70℃。
本发明的有益效果在于:
本发明采用成盐酸化精制的方法,可以有效降低杂质,提高纯度,多批次检测数据汇总如下:
磷酸特地唑胺精制数据汇总表
注:
本发明另一个益处是提供一种能够稳定得到A晶型的精制方法,得到的磷酸特地唑胺X-射线粉末衍射图(X-RPD)显示峰形尖锐,为结晶化合物,具有如下特征衍射峰(2θ=10.6°、13.9°、14.7°、15.2°、16.6°、20.3°、26.8°、28.2°),与专利CN201080014363.0公开的A晶型相符。稳定性考察加速条件6个月及长期6个月后,再进行了X-RPD测试,结果显示,特征衍射峰与0时一致,表明本品晶型属于热力学稳定的晶型。
磷酸特地唑胺晶型研究数据汇总
磷酸特地唑胺用于制剂磷酸特地唑胺片的生产,需考察原料药粒度与粒度分布,使用SYMPA(新帕泰克)粒度测试仪对本品粒度进行测试,发现本品的粒度分布基本一致,多批样品粒度无明显差异,酸化的三种溶剂体系(水、乙腈/水和四氢呋喃/水)均得到A晶型结晶固体,但在制剂工艺开发过程中,发现现有技术从水或者四氢呋喃-水体系中得到磷酸特地唑胺遇水产生凝胶、发粘现象,从而导致片剂溶出偏低,而本发明方法可以避免类似问题,本发明磷酸特地唑胺粒径分布D99小于20μm,制粒过程中不粘结,适合制剂生产加工。究其原因,是在水和四氢呋喃/水等体系酸化后,产品中混有一部分二钠盐或者钠盐,使得终产品有一定的亲水性,容易发生粘连。
磷酸特地唑胺粒径研究数据汇总
不同溶剂体系中结晶得到的原料药晶型及制剂特性比较
溶出度试验方法:
照溶出度检查法(中国药典2010版二部附录XC第二法)、紫外‐可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)测定。
仪器与用具:溶出仪、紫外‐可见分光光度计、电子天平
试剂:无水乙酸钠、冰醋酸、磷酸二氢钾、氢氧化钠、纯化水
操作方法:1.供试品溶液取供试品6片,pH6.8的磷酸盐缓冲液或者pH4.5的醋酸缓冲溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经30分钟时,取溶液适量,滤过,精密量取续滤液1ml,置于20ml量瓶中,加溶出介质定容至刻度,摇匀。
2.对照品溶液取对照品约10mg,精密称定,置于50ml量瓶中,加溶出介质溶解并稀释至刻度,摇匀。精密量取1ml,置20ml量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀。平行配制2份。
3.操作方法取上述溶液,在300nm波长处分别测定吸光度,计算每片的溶出量。
4.计算公式
C%:对照品的百分含量
判断标准:30min分钟时,限度为标示量的85%。
说明书附图
附图1本发明磷酸特地唑胺X-射线粉末衍射图;
附图2本发明磷酸特地唑胺TGA图;
附图3本发明磷酸特地唑胺DSC图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。
磷酸特地唑胺合成工艺,以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑(TD-1)为起始物料,与联硼酸频那醇酯偶联反应得到中间体TD-1.1,该中间体再与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(TD-2)偶联反应得到特地唑胺(TD-3),经磷酸酯化得到磷酸特地唑胺粗品,再经过成盐精制得到磷酸特地唑胺,合成路线如下:
实施例一
将45g磷酸特地唑胺溶于纯化水(185ml)中,控制内温15~25℃下滴加8%氢氧化钠溶液,调节pH至7.5,加入活性碳(2.25g),控制内温15~25℃,搅拌2h,过滤,滤液转移至反应瓶中,缓慢加入丙酮(1.73L),搅拌析2h,有大量固体析出,过滤,滤饼少量丙酮洗涤,抽干,得到磷酸特地唑胺钠盐。
将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中,加入纯化水(185ml)溶解。控制内温15~25℃下滴加3%盐酸溶液(365ml),滴加完毕,同温度下搅拌1h,缓慢加入乙腈(890ml)。15~25℃下搅拌析晶3h,搅拌速度200r.p.m,过滤,分别用少量纯化水和丙酮洗涤,抽干,于65~70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺40.2g,收率89.3%。
实施例二
将30g磷酸特地唑胺溶于纯化水(180ml)中,控制内温5~10℃下滴加10%氢氧化钠溶液,调节pH至7.2,加入活性碳(3.0g),控制内温20~25℃,搅拌1h,过滤,滤液转移至反应瓶中,缓慢加入丙酮(760ml),搅拌析3h,有大量固体析出,过滤,滤饼少量丙酮洗涤,抽干,得到磷酸特地唑胺钠盐。
将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中,加入纯化水(180ml)溶解。控制内温5~10℃下滴加5%盐酸溶液(365ml),滴加完毕,同温度下搅拌1h,缓慢加入乙腈(380ml)。15~25℃下搅拌析晶5h,搅拌速度230r.p.m,过滤,分别用少量纯化水和丙酮洗涤,抽干,于65~70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺24.2g,收率80.7%。
实施例三
将30g磷酸特地唑胺溶于纯化水(150ml)中,控制内温10~15℃下滴加5%氢氧化钠溶液,调节pH至7.4,加入活性碳(2.5g),控制内温15~20℃,搅拌1.5h,过滤,滤液转移至反应瓶中,缓慢加入丙酮(950ml),搅拌析2h,有大量固体析出,过滤,滤饼少量丙酮洗涤,抽干,得到磷酸特地唑胺钠盐。
将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中,加入纯化水(150ml)溶解。控制内温5~10℃下滴加8%盐酸溶液(300ml),滴加完毕,同温度下搅拌2h,搅拌速度215r.p.m,缓慢加入乙腈(760ml)。5~10℃下搅拌析晶4h,过滤,分别用少量纯化水和丙酮洗涤,抽干,于65~70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺26.0g,收率86.7%。
Claims (9)
1.一种磷酸特地唑胺的精制方法,其特征在于,其包括以下步骤:
(1)第一步溶解,将磷酸特地唑胺粗产品加入水中,用碱液调节pH,形成磷酸特地唑胺二钠盐水溶液;
(2)第二步脱色,加入活性炭脱色吸附,过滤收集滤液;
(3)向滤液中缓慢加入丙酮,逐渐析出大量固体,搅拌析晶;
(4)第四步过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐,抽干用于酸化;
(5)将磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中,酸化,析出白色固体;
(6)向析晶体系中缓慢加入乙腈,逐渐析出大量固体,搅拌析晶;
(7)过滤得到固体,洗涤,减压干燥得到磷酸特地唑胺。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(6)加入乙腈后搅拌析晶转速为200~230r.p.m。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(1)碱液选自5%~50%的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液,调节pH范围为7.10~7.60,调节pH过程中控制温度为5~25℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(2)中活性碳用量为1%~10%(w/w),脱色温度为15~25℃,脱色时间为0.5~3h。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(3)中丙酮与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1~50:1,加入丙酮后析晶温度为0~25℃,析晶时间为1~3h。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(5)中酸化选择酸为盐酸或者磷酸,酸化终点pH值为1~3。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,步骤(5)中酸化选择酸为盐酸,盐酸浓度为2-10%。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(6)中乙腈与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1~50:1,加入乙腈后析晶温度为0~25℃,析晶时间为2~5h。
9.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤(7)中所述过滤固体后依次采用纯化水、丙酮洗涤,真空干燥温度为50~70℃。
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