CN105524009B - 利奈唑胺晶型b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利奈唑胺晶型B的制备方法,通过采用利奈唑胺为原料,在有机溶剂中与盐酸成盐,解决了利奈唑胺盐酸盐收率低,保存和运输不方便的问题;同时在析晶过程中使用水作为溶剂,有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。该方法所得产品收率高、纯度高,且操作简单,重现性好,适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于晶型技术领域,具体涉及一种利奈唑胺晶型B的制备方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid),化学名:(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染,其分子式为C16H20FN3O4,具有如下式(I)的结构:
(I)
利奈唑胺现已报道了多种晶型,文献(J. Med. Chem.39(3)673-679,1996)公开了利奈唑胺晶型I,其熔点为181.5-182.5℃,红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。
专利US6444813和US6559305公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法,粉末X-射线2θ值在7.10,9.54,13.88, 14.23,16.18,16.79,17.69,19.41,19.69,19.93,21.61,22.39,22.84,23.52,24.16,25.28,26.66,27.01和27.77处有特征峰。
WO2005/035530公开了利奈唑胺晶型III及其制备方法,粉末X-射线2θ值在7.6,9.6,13.6, 14.9,18.2,18.9,21.2,22.3,25.6,26.9,27.9和29.9处有特征峰。
CN101262853A公开了利奈唑胺晶型IV及其制备方法,粉末X-射线2θ值在7.4,9.4,13.6,14.8,15.2,15.4,16.3,16.9,18.0,18.8,21.0,22.3和29.7处有特征峰。
CN102260222B公开了利奈唑胺晶型V及其制备方法,粉末X-射线2θ值在7.36,9.28,13.44,14.62,16.76,17.94,18.43,18.67,19.77,20.68,20.92,22.14,25.40,26.80,27.67,28.34,29.68,33.63和34.10处有特征峰。
CN102850289B公开了利奈唑胺晶型VI及其制备方法,粉末X-射线2θ值在11.25,16.27,16.70,18.95,19.69,22.73,25.09,25.31,26.22,26.55,27.54和29.60处有特征峰。
奈唑胺晶型B,其粉末X-射线衍射光谱的2θ值在9.43,11.29,13.27,15.55,16.69,19.04,21.92和22.35处有特征峰。奈唑胺晶型B具有粒径小,分布均匀,不需要碾磨过筛,且溶出效果好,非常适宜药物制剂的开发。
利奈唑胺盐酸盐是制备奈唑胺晶型B的关键原料,但是利奈唑胺盐酸盐不稳定,特别是在有水的环境中,容易吸潮变质,不方便保存和运输。现有文献US2009062534和WO2008000418报道的制备利奈唑胺盐酸盐,是在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃等有机溶剂进行,该方法不仅收率低、而且容易导致成品利奈唑胺晶型B的残留溶剂超标,影响药品使用的安全性。
因此,研制开发一种新的制备高纯度、高收率且无残留溶剂的利奈唑胺晶型B的方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供利一种奈唑胺晶型B的制备方法,该制备方法工艺参数简单、容易控制,且重现性好,适用于工业化大生产。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
利奈唑胺晶型B的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中,加热溶解;
(2)通入氯化氢气体,调节反应液pH至1~3,冷却至室温,搅拌,收集利奈唑胺盐酸盐固体;
(3)将步骤(2)所得利奈唑胺盐酸盐置于水中,加热;
(4)用碱调节步骤(3)所得溶液至pH≥7,搅拌析晶,过滤干燥得到利奈唑胺晶型B。
其中,步骤(1)中,利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上,优选化学纯度为95%以上。利奈唑胺粗品的化学纯度越高,所得利奈唑胺晶型B的化学纯度也越高。
步骤(1)中,所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇,优选甲苯、乙醇。
步骤(1)中,所述的加热温度为室温至回流温度,优选60℃~100℃,更优选70℃~90℃,最优选70℃~80℃。
步骤(1)中,所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:40~70,优选1:45~55,更优选1:50~55。
步骤(2)中,所述反应液的pH=1.0~2.5,优选pH=1.5~2.0。
步骤(2)中,所述的搅拌时间无具体要求,一般依据利奈唑胺的投入量而定。为了提高利奈唑胺盐酸盐的收率,可以适当延长搅拌时间,优选搅拌时间为1h~12h,更优选2h~6h。
步骤(2)中,所得到的利奈唑胺盐酸盐为无定型,其XRD图谱基本如图2所示。
步骤(3)中,水的体积一般为利奈唑胺盐酸盐的质量的30~50倍,优选40~45倍。
步骤(3)中,所述加热温度为30℃~70℃,优选40℃~60℃,更优选40℃~50℃。
步骤(4)中,所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物,优选碳酸钠或碳酸钾。
步骤(4)中,所述溶液的pH=8~10,优选pH=9~10。
步骤(4)中,析晶结束后,一般还进行自然冷却过程,优选自然冷却至室温。
步骤(4)中,过滤获得利奈唑胺晶型B后,可按本领域常规方法进行干燥处理,如真空干燥,优选40℃-50℃真空干燥。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明提供的利奈唑胺晶型B的制备方法,通过采用利奈唑胺为原料,在有机溶剂中与盐酸成盐,解决了利奈唑胺盐酸盐收率低,保存和运输不方便的问题;同时在析晶过程中使用水作为溶剂,有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。本发明所得利奈唑胺晶型B成品纯度高,化学纯度达到99.0%以上,甚至达到99.9%以上;收率高,达到80%以上,几乎无溶剂残留且操作简单,重现性好,适用于工业化大生产。
附图说明
图1:利奈唑胺晶型B的XRD图谱
图2:无定型利奈唑胺盐酸盐的XRD图谱。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果,下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明,但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例1
将利奈唑胺粗品10.0g,化学纯度为96.5%,甲苯 500 ml置于反应瓶中,搅拌加热至70℃~80℃,固体溶解,通入氯化氢气体,反应液立刻生成白色浑浊,当反应液pH=2.0~2.5时,停止通入氯化氢气体,反应液自然冷却至室温,继续搅拌2小时,过滤,洗涤。滤饼在40℃~50℃真空干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中,加入40倍体积量的水,搅拌加热至40℃,滴加10%碳酸钾溶液,调节反应液pH=9~10,搅拌析晶,自然冷却至室温,过滤,水洗。所得滤饼在40℃~50℃,真空干燥4~6小时得到9.1g利奈唑胺晶型B,化学纯度99.8%,未检测到有机溶剂残留,其XRD图谱基本如图1所示。
实施例2
将利奈唑胺粗品50g,化学纯度为96.5%,乙醇2.5L置于反应瓶中,搅拌加热至60℃~70℃,固体溶解,通入氯化氢气体,反应液立刻生成白色浑浊,当反应液pH=1.5~2.0时,停止通入氯化氢气体,反应液自然冷却至室温,继续搅拌2小时,过滤,洗涤。滤饼在40℃~50℃真空干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中,加入45倍体积量的水,搅拌加热至40℃,滴加10%碳酸钾溶液,调节反应液pH=9~10,搅拌析晶,自然冷却至室温,过滤,水洗。所得滤饼在40℃~50℃,真空干燥4~6小时得到45.6g利奈唑胺晶型B,化学纯度99.9%,未检测到有机溶剂残留,其XRD图谱基本如图1所示。
实施例3 工艺参数考察
操作基本同实施例1,结果见表一、表二、表三。
表一、考察不同溶剂及其用量对利奈唑胺晶型B的收率、纯度和残留溶剂的影响。
NA:未检测到
表二、使用甲苯作溶剂,考察通入氯化氢气体后,反应液的pH值对利奈唑胺晶型B的收率的影响。
表三、考察水的用量对利奈唑胺晶型B的收率、纯度和残留溶剂的影响。
NA:未检测到
表四、考察析晶温度对利奈唑胺晶型B的收率的影响。
Claims (22)
1.利奈唑胺晶型B的制备方法,包括如下步骤:
(1)将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中,加热溶解;
(2)通入氯化氢气体,调节反应液pH至1~3,冷却至室温,搅拌,收集利奈唑胺盐酸盐固体;
(3)将步骤(2)所得利奈唑胺盐酸盐置于水中,加热;
(4)用碱调节步骤(3)所得溶液至pH≥7,搅拌析晶,过滤得到利奈唑胺晶型B,其粉末X-射线衍射光谱的2θ值在9.43,11.29,13.27,15.55,16.69,19.04,21.92和22.35处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,利奈唑胺粗品化学纯度为95%以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机溶剂选自甲苯或乙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的加热温度为60℃~100℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的加热温度为70℃~90℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的加热温度为70℃~80℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1:40~70。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1:45~55。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1:50~55。
12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述反应液的pH=1.0~2.5。
13.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述反应液的pH=1.5~2.0。
14.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,水的体积为利奈唑胺质量的30~50倍。
15.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,水的体积为利奈唑胺质量的40~45倍。
16.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述加热温度为30℃~70℃。
17.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述加热温度为40℃~60℃。
18.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述加热温度为40℃~50℃。
19.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。
20.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述碱选自碳酸钠或碳酸钾。
21.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述溶液的pH=8~10。
22.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述溶液的pH=9~10。
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