CN105524009B - 利奈唑胺晶型b的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利奈唑胺晶型B的制备方法，通过采用利奈唑胺为原料，在有机溶剂中与盐酸成盐，解决了利奈唑胺盐酸盐收率低，保存和运输不方便的问题；同时在析晶过程中使用水作为溶剂，有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。该方法所得产品收率高、纯度高，且操作简单，重现性好，适用于工业化大生产。

Description

利奈唑胺晶型B的制备方法
技术领域
本发明属于晶型技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B的制备方法。
背景技术
利奈唑胺（Linezolid），化学名：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性（G＋）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VER）感染，其分子式为C16H20FN3O4，具有如下式（I）的结构：
（I）
利奈唑胺现已报道了多种晶型，文献（J. Med. Chem.39（3）673-679，1996）公开了利奈唑胺晶型I，其熔点为181.5-182.5℃，红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。
专利US6444813和US6559305公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.10，9.54，13.88， 14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.52，24.16，25.28，26.66，27.01和27.77处有特征峰。
WO2005/035530公开了利奈唑胺晶型III及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.6，9.6，13.6， 14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9和29.9处有特征峰。
CN101262853A公开了利奈唑胺晶型IV及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.4，9.4，13.6，14.8，15.2，15.4，16.3，16.9，18.0，18.8，21.0，22.3和29.7处有特征峰。
CN102260222B公开了利奈唑胺晶型V及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.36，9.28，13.44，14.62，16.76，17.94，18.43，18.67，19.77，20.68，20.92，22.14，25.40，26.80，27.67，28.34，29.68，33.63和34.10处有特征峰。
CN102850289B公开了利奈唑胺晶型VI及其制备方法，粉末X-射线2θ值在11.25，16.27，16.70，18.95，19.69，22.73，25.09，25.31，26.22，26.55，27.54和29.60处有特征峰。
奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱的2θ值在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35处有特征峰。奈唑胺晶型B具有粒径小，分布均匀，不需要碾磨过筛，且溶出效果好，非常适宜药物制剂的开发。
利奈唑胺盐酸盐是制备奈唑胺晶型B的关键原料，但是利奈唑胺盐酸盐不稳定，特别是在有水的环境中，容易吸潮变质，不方便保存和运输。现有文献US2009062534和WO2008000418报道的制备利奈唑胺盐酸盐，是在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃等有机溶剂进行，该方法不仅收率低、而且容易导致成品利奈唑胺晶型B的残留溶剂超标，影响药品使用的安全性。
因此，研制开发一种新的制备高纯度、高收率且无残留溶剂的利奈唑胺晶型B的方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供利一种奈唑胺晶型B的制备方法，该制备方法工艺参数简单、容易控制，且重现性好，适用于工业化大生产。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
利奈唑胺晶型B的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中，加热溶解；
（2）通入氯化氢气体，调节反应液pH至1~3，冷却至室温，搅拌，收集利奈唑胺盐酸盐固体；
（3）将步骤（2）所得利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热；
（4）用碱调节步骤（3）所得溶液至pH≥7，搅拌析晶，过滤干燥得到利奈唑胺晶型B。
其中，步骤（1）中，利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上，优选化学纯度为95%以上。利奈唑胺粗品的化学纯度越高，所得利奈唑胺晶型B的化学纯度也越高。
步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，优选甲苯、乙醇。
步骤（1）中，所述的加热温度为室温至回流温度，优选60℃~100℃，更优选70℃~90℃，最优选70℃~80℃。
步骤（1）中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1：40~70，优选1：45~55，更优选1：50~55。
步骤（2）中，所述反应液的pH=1.0~2.5，优选pH=1.5~2.0。
步骤（2）中，所述的搅拌时间无具体要求，一般依据利奈唑胺的投入量而定。为了提高利奈唑胺盐酸盐的收率，可以适当延长搅拌时间，优选搅拌时间为1h~12h，更优选2h~6h。
步骤（2）中，所得到的利奈唑胺盐酸盐为无定型，其XRD图谱基本如图2所示。
步骤（3）中，水的体积一般为利奈唑胺盐酸盐的质量的30~50倍，优选40~45倍。
步骤（3）中，所述加热温度为30℃~70℃，优选40℃~60℃，更优选40℃~50℃。
步骤（4）中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾。
步骤（4）中，所述溶液的pH=8~10，优选pH=9~10。
步骤（4）中，析晶结束后，一般还进行自然冷却过程，优选自然冷却至室温。
步骤（4）中，过滤获得利奈唑胺晶型B后，可按本领域常规方法进行干燥处理，如真空干燥，优选40℃-50℃真空干燥。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明提供的利奈唑胺晶型B的制备方法，通过采用利奈唑胺为原料，在有机溶剂中与盐酸成盐，解决了利奈唑胺盐酸盐收率低，保存和运输不方便的问题；同时在析晶过程中使用水作为溶剂，有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。本发明所得利奈唑胺晶型B成品纯度高，化学纯度达到99.0%以上，甚至达到99.9%以上；收率高，达到80%以上，几乎无溶剂残留且操作简单，重现性好，适用于工业化大生产。
附图说明
图1：利奈唑胺晶型B的XRD图谱
图2：无定型利奈唑胺盐酸盐的XRD图谱。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例1
将利奈唑胺粗品10.0g，化学纯度为96.5%，甲苯 500 ml置于反应瓶中，搅拌加热至70℃~80℃，固体溶解，通入氯化氢气体，反应液立刻生成白色浑浊，当反应液pH=2.0~2.5时，停止通入氯化氢气体，反应液自然冷却至室温，继续搅拌2小时，过滤，洗涤。滤饼在40℃~50℃真空干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中，加入40倍体积量的水，搅拌加热至40℃，滴加10%碳酸钾溶液，调节反应液pH=9~10，搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤，水洗。所得滤饼在40℃~50℃，真空干燥4~6小时得到9.1g利奈唑胺晶型B，化学纯度99.8%，未检测到有机溶剂残留，其XRD图谱基本如图1所示。
实施例2
将利奈唑胺粗品50g，化学纯度为96.5%，乙醇2.5L置于反应瓶中，搅拌加热至60℃~70℃，固体溶解，通入氯化氢气体，反应液立刻生成白色浑浊，当反应液pH=1.5~2.0时，停止通入氯化氢气体，反应液自然冷却至室温，继续搅拌2小时，过滤，洗涤。滤饼在40℃~50℃真空干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中，加入45倍体积量的水，搅拌加热至40℃，滴加10%碳酸钾溶液，调节反应液pH=9~10，搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤，水洗。所得滤饼在40℃~50℃，真空干燥4~6小时得到45.6g利奈唑胺晶型B，化学纯度99.9%，未检测到有机溶剂残留，其XRD图谱基本如图1所示。
实施例3 工艺参数考察
操作基本同实施例1，结果见表一、表二、表三。
表一、考察不同溶剂及其用量对利奈唑胺晶型B的收率、纯度和残留溶剂的影响。
NA：未检测到
表二、使用甲苯作溶剂，考察通入氯化氢气体后，反应液的pH值对利奈唑胺晶型B的收率的影响。
表三、考察水的用量对利奈唑胺晶型B的收率、纯度和残留溶剂的影响。
NA：未检测到
表四、考察析晶温度对利奈唑胺晶型B的收率的影响。

Claims (22)

1.利奈唑胺晶型B的制备方法，包括如下步骤：
（1）将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中，加热溶解；
（2）通入氯化氢气体，调节反应液pH至1~3，冷却至室温，搅拌，收集利奈唑胺盐酸盐固体；
（3）将步骤（2）所得利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热；
（4）用碱调节步骤（3）所得溶液至pH≥7，搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱的2θ值在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，利奈唑胺粗品化学纯度为95%以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲苯或乙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的加热温度为60℃~100℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的加热温度为70℃~90℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的加热温度为70℃~80℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1：40~70。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1：45~55。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比g/ml为1：50~55。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述反应液的pH=1.0~2.5。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述反应液的pH=1.5~2.0。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水的体积为利奈唑胺质量的30~50倍。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水的体积为利奈唑胺质量的40~45倍。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热温度为30℃~70℃。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热温度为40℃~60℃。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热温度为40℃~50℃。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述碱选自碳酸钠或碳酸钾。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述溶液的pH=8~10。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述溶液的pH=9~10。
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