CN104072416B - 一种制备阿立哌唑结晶b的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备B型阿立哌唑结晶的方法,将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中,冷却析晶,过滤、干燥得到B型阿立哌唑结晶。本发明提供的方法,操作简便,工艺稳定,所得产品晶型单一性好,易于烘干,晶型稳定性好,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种制备阿立哌唑结晶B的方法。
背景技术
阿立哌唑(aripiprazole)是一种非典型抗精神病药,临床用于治疗精神***症。阿立哌唑的化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,化学结构式为:
PCT专利申请WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中,晶型B是一种优选的晶型,吸湿性低且适用于药物制剂。阿立哌唑晶型B具有特征峰在2θ=11.0°,16.6°,19.3°,20.3°和22.1°的X-射线衍射光谱以及在IR(KBr)光谱的2945、2812、1678、1627、1448、1337、1173、960和779cm-1处的特征红外吸收谱带,以及差示扫描量热法(DSC)中140.7℃附近的一个吸热峰(升温速率5℃/min)。
其公开的阿立哌唑晶型B的制备方法需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18hr,然后再于120℃加热3hr。该方法既耗时又耗能。
CN101948426公开了另一种制备阿立哌唑晶型B的方法,其说明书中描述了将阿立哌唑加热溶解于丁酮和丙酮的混合溶剂中,冷却析晶,过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。但我们试验后发现,本方法的重现性不好,而且由于使用的是丁酮和丙酮的混合溶剂,致使工业化生产中溶剂的回收和纯化处理比较麻烦。
WO2010106551也公开了一种制备阿立哌唑晶型B的方法,其说明书和实施例中描述了将阿立哌唑粗品加热溶解于乙醇中,冷却析晶,过滤后,先于40-50℃减压干燥,再经非压碎过筛后,于80-90℃减压干燥得到阿立哌唑晶型B。但根据专利文献CN1760183和CN101087760,阿立哌唑在乙醇中重结晶会生成含有1/2分子结晶乙醇的醇合物,其晶格中的乙醇不易烘掉,而且本制备方法需经小心过筛和两次减压干燥,操作工序较多,既耗时又耗能。
CN101111481则公开了在选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中在晶型B晶种的诱导下结晶,得到阿立哌唑B晶型。但我们试验后发现,用这些溶剂结晶的重现性不好,不能保证稳定可控地得到阿立哌唑B晶型。
基于上述背景技术的不足之处,开发一种操作简单、工艺稳定、更适于生产的阿立哌唑晶型B的制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的上述不足,提供一种制备B型阿立哌唑结晶的方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现:
一种制备B型阿立哌唑结晶的方法,将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中,冷却析晶,过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B。
其中阿立哌唑可以参照CN1028104C或CN1504461中的方法来制备,可以是粗品或精制品,也可以是各种晶型,如WO03026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G或它们的混合物等。
本发明制备B型阿立哌唑结晶的方法,每克阿立哌唑加热溶解于7~25ml二氯甲烷中,优选10~15ml二氯甲烷中。
通常情况下,加热至回流温度,使阿立哌唑完全溶解。
在本发明的冷却析晶过程中,对降温速率和搅拌没有特别严格的要求,降温速率可以是每分钟下降1-60℃,搅拌速率可以为每分钟10-900转/分钟,或者采用静置析晶的方式。
本发明的冷却析晶的温度范围为-20~3℃,优选-10~0℃,更优选-5~0℃。
本发明的干燥过程的温度控制在50~80℃即可。
有益效果:
本发明提供的方法,操作简便,工艺稳定,所得产品晶型单一性好,易于烘干,晶型稳定性好,非常适于工业化生产。较之现有技术,我们使用二氯甲烷作为溶剂对阿立哌唑重结晶得到B型阿立哌唑结晶。阿立哌唑在二氯甲烷中更易溶解,在常规的溶剂配比下稍加热或加热至回流即能全溶,一般降温至室温尚不能析晶,而需降温至0℃左右或更低的温度方能析晶,因此析晶的过程更易控制,重现性更好,且能稳定地得到需要的B晶型。而且由于得到的B型阿立哌唑结晶晶型单一性好,且由于二氯甲烷沸点低而容易烘净致使所得晶型稳定性好。
附图说明
图1为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的X-射线粉末衍射图谱;
图2为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的IR图谱(溴化钾压片);
图3为本发明提供的B型阿立哌唑结晶的DSC图谱(升温速率10℃/min)。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
实施例1:阿立哌唑的制备
于反应器中加入3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮4.7kg,1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐4.64kg,碳酸钾2.4kg,乙腈32kg,碘化钠0.96g,加热至回流,反应完全后蒸出溶剂。往残留物加入40kg水,搅拌1hr后过滤,滤饼用适量水洗涤,于80℃左右烘干,得到阿立哌唑粗品6.2kg。
取5kg阿立哌唑粗品,用80kg无水乙醇和0.5kg活性炭加热至回流,半小时后热滤,滤液在搅拌下降至0℃左右过滤,并在80℃左右烘干,得到阿立哌唑精制品3.6kg,熔点138.5-139.6℃。
实施例2:B型阿立哌唑结晶的制备
于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷10L(13.3kg),加热至回流,全溶后搅拌降温至-2±2℃,维持3hr后过滤,并于50℃左右烘干,得到阿立哌唑晶型B915g,收率91.5%。
根据本发明方法得到的B型阿立哌唑结晶(也称阿立哌唑晶型B,下同)具有如下的理化性质:
熔点为139.2~139.9℃。
该结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射光谱,具有在2θ=11.1°、16.6°、19.4°、20.4°和22.1°的特征峰,与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的X-射线粉末衍射光谱的特征峰一致。
X-射线粉末衍射光谱使用铜射线源进行测定,相对丰度(I/I0)大于10%的X-射线峰的2θ和面间距数据列于下表:
B型阿立哌唑结晶X-射线粉末衍射光谱测试数据
该结晶具有如图2所示红外分光光谱,具有在2945、2810、1679、1627、1447、1376、1173、960和778cm-1特征红外吸收谱带,与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的特征红外吸收谱带基本一致。
该结晶在差示扫描量热法(DSC法)中表现出如图3所示的140.7℃附近的一个吸热峰(升温速率10℃/min),与WO03/026659公开的阿立哌唑晶型B的差示扫描量热法吸热峰位置一致。
实施例3
于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷7L(9.31kg),加热至回流,全溶后搅拌降温至0±2℃,维持3hr后过滤,并于50℃左右烘干,得到阿立哌唑晶型B910g,收率91.0%。
实施例4
于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷15L(20kg),加热至回流,全溶后搅拌降温至-10±2℃,维持3hr后过滤,并于70℃左右烘干,得到阿立哌唑晶型B865g,收率86.5%。
实施例5
于反应器中加入阿立哌唑1000g和二氯甲烷25L(33kg),加热至回流,全溶后搅拌降温至18±2℃,维持3hr后过滤,并于80℃烘干,得到阿立哌唑晶型B840g,收率84.0%。
Claims (4)
1.一种制备B型阿立哌唑结晶的方法,其特征在于:将阿立哌唑加热溶解于二氯甲烷中,冷却析晶,过滤、干燥得到阿立哌唑晶型B;其中,每克阿立哌唑加热溶解于7~25ml二氯甲烷中,所述的冷却析晶的温度为-10~0℃;干燥过程的温度为50~80℃。
2.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法,其特征在于所述的B型阿立哌唑结晶具有特征峰于2θ=11.1°、16.6°、19.4°、20.4°和22.1°的X-射线粉末衍射光谱。
3.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法,其特征在于每克阿立哌唑加热溶解于10~15ml二氯甲烷中。
4.根据权利要求1所述的制备B型阿立哌唑结晶的方法,其特征在于所述的冷却析晶的温度为-5~0℃。
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