CN110372637A - Pac-1晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种PAC‑1的晶型的制备方法，本发明提供的PAC‑1的晶型A，使用CuKα辐射，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.92±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.90±0.2°、20.37±0.2°和26.06±0.2°处显示特征峰。本发明的PAC‑1晶型A可以采用反溶剂添加法、悬浮搅拌法、气液渗透法、气固渗透法、缓慢降温法、缓慢挥发法、高聚物诱导法、湿度诱导法或研磨转晶法制备。本发明的PAC‑1晶型A适合于制药工业应用，晶型溶解性好，可以提高产品的药效，且制备工艺简单、稳定、可操作性强，适合工业化生产，晶型稳定性高。

Description

PAC-1晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及PAC-1的一种晶型及其制备方法。
背景技术
癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助***的药物等。
美国伊利诺伊大学Quinn P.Peterson教授在对20000多种化合物进行体外筛选中，发现的第一个能够直接激活半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)的小分子化合物，(E)-N’-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼，命名为PAC-1，化学式为C23H28N4O2，结构如式1。研究证明，PAC-1能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，且其诱导凋亡作用与细胞内的procaspasse-3水平呈正相关，而正常细胞的procaspasse-3含量较低，对其杀伤能力就较小，具备了较好的选择性，主要用于治疗肺癌、乳腺癌、胃肠癌等恶性肿瘤。研究表明，其主要是通过螯合抑制锌离子，使半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)自体活化为半胱天冬酶-3(caspase-3)，诱导细胞凋亡(Quinn P,et al.,J Mol Biol,2009,388(1):144-158.；Peterson Q P,etal.J Med Chem,2009,52(18):5721-5731.)，同时它对多种肿瘤细胞均具有诱导凋亡的作用。近期亦有研究显示，高浓度的PAC-1能够从内质网细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，表现出独特细胞凋亡的作用特点(West DC,et al.Mol Pharm.2012,9(5):1425-1434)。
中国专利公开CN101184491A及美国专利公开US2007/0049602A1向大众公开第一个直接激活procaspasse-3的小分子化合物PAC-1，并要求保护PAC-1、PAC-1衍生物文库化合物，包括具有ZZ式、ZZ2式、ZZ3式、ZZ4式的相关化合物及其合成方法；同时对其在癌细胞中选择性诱导细胞凋亡的方法、体外及细胞内直接筛选能修饰procaspasse-3分子的化合物的方法、鉴定或判断癌细胞对于半胱天冬蛋白酶酶原活化化合物处理的潜在敏感性的方法、一种通过鉴定候选癌症患者体内半胱天冬酶原的升高水平来筛选可适用于半胱天冬酶原活化剂治疗的所述候选者的方法进行了保护。国际专利WO2010/091382A1对PAC-1、无神经毒性化合物S-PAC-1及其类似物进行保护。
中国专利公开CN104910100A中公开了一种无定形的PAC-1，命名为ZYS-1，其中还提及现有技术中的一种PAC-1针晶，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2所示。
晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式，晶型之间的差异实质上是晶胞微观结构上的差异。同一化合物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对晶型分析予以特别关注就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供PAC-1晶型A的制备方法。
本发明的技术方案如下：
1.一种应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
2.根据项1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、二甲基乙酰胺中任意一种或为任意几种的组合。
3.根据项1或2所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷、环戊基甲醚中的任意一种或为任意几种的组合。
4.根据项1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温条件下析出固体制备所述PAC-1晶型A。
5.根据项1～3中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，
当所述正溶剂为甲苯，反溶剂为正庚烷时，在-20℃条件下析出固体得到PAC-1晶型A；或者
当所述正溶剂为丙酮或二甲基乙酰胺，反溶剂为环戊基甲醚时，在室温下挥发得到PAC-1晶型A。
6.一种应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：在PAC-1化合物中加入溶剂得到悬浮液，搅拌所述悬浮液，离心收集所得固体得到PAC-1晶型A。
7.根据项6所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、水、甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、异丁醇、乙酸异丁酯、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与水的混合溶剂中的任意一种或为任意几种的组合。
8.根据项6或7所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在25～100℃条件下搅拌所述悬浮液0.1～10天。
9.根据项6～8中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温或50℃下搅拌所述悬浮液6天。
10.根据项7～9中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂，且所述甲醇与水的混合溶剂的体积比为甲醇：水为1:1.3～1:14。
11.根据项7～9中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、二噁烷与水的混合溶剂中的任一种混合溶剂时，用于形成混合溶剂的两种溶剂的体积比为1:1。
12.一种应用气液渗透法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有反溶剂的密封容器中静置，收集析出的固体得到PAC-1晶型A。
13.根据项12所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇、二噁烷、甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或为任意几种的组合。
14.根据项12或13所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷中的任意一种或为任意几种的组合。
15.根据项12～14中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温下，将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有反溶剂的密封装置中静置。
16.一种应用气固渗透法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将装有PAC-1化合物的敞口容器放置在装有正溶剂的密封容器中，静置，取出固体得到PAC-1晶型A。
17.根据项16所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中任意一种或为任意几种的组合。
18.根据项16或17所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，将装有PAC-1化合物的敞口容器放置在装有正溶剂的密封容器中，在室温条件下静置。
19.一种应用缓慢降温法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在溶剂中，在30～140℃下加热，溶液变澄清后过滤，将滤液从30～140℃缓慢降温至0～25℃，并在0～25℃恒温放置0.1～10天，随后将滤液转移至-20～-5℃条件，放置0.1～10h，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
20.根据项19所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在溶剂中，在50℃下加热，溶液变澄清后过滤，将滤液从50℃缓慢降温至5℃，并在5℃恒温放置5天，随后将滤液转移至-20℃，放置1h，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
21.根据项19或20所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述缓慢降温的速率为0.1～20℃/分钟，优选0.1℃/分钟。
22.根据项19～21中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述缓慢降温的速率为0.1℃/分钟。
23.根据项19～22中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自异丙醇、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、酒精与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、苯甲醚与正庚烷的混合溶剂、乙腈与正庚烷的混合溶剂中的任意一种或为任意几种的组合。
24.一种应用缓慢挥发法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物置于容器中，并加入溶剂使PAC-1化合物溶解在溶剂中，配制成澄清溶液，随后缓慢挥发，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
25.根据项24所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸中的任意一种或为任意几种的组合。
26.根据项24或25所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，配制成澄清溶液后，在室温下缓慢挥发。
27.根据项24～26中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，使用封口膜对装有PAC-1化合物的容器进行封口，且封口膜上有小孔。
28.一种应用高聚物诱导法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，并加入高聚物，搅拌后转为挥发，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
29.根据项28所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的任意一种或为任意几种的组合。
30.根据项28或29所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述高聚物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯中的任意一种或为任意几种的组合。
31.根据项28～30中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温下搅拌后转为挥发。
32.一种应用湿度诱导法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将装有PAC-1化合物的容器置于湿度为5～100％的干燥器中，0.1～10天后收集固体得到PAC-1晶型A。
33.根据项32所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将装有PAC-1化合物的容器置于湿度为45％～100％的干燥器中，7天后收集固体得到PAC-1晶型A。
34.根据项32或33所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，使用封口膜对装有PAC-1化合物的容器进行封口，且封口膜上有小孔，然后再将装有PAC-1化合物的容器置于干燥器中。
35.一种应用研磨转晶法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物在5～50℃的条件下研磨1～80分钟，得到PAC-1晶型A。
发明的效果
本发明提供的PAC-1晶型A的制备方法简单、稳定、可操作性强，适合工业化生产，得到的PAC-1晶型A稳定性高。
附图说明
图1 PAC-1晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱
图2 PAC-1晶型A的热重分析/差示扫描量热分析(TGA/DSC)图谱
具体实施方式
在不与本说明书中的定义发生冲突的情况下，本说明书中的术语具有本领域技术人员通常理解的含义，但如有冲突，则以本说明书中的定义为准。
PAC-1
在本说明书中，PAC-1是指一种能够直接激活半胱天冬酶-3酶原(Procaspase-3)的小分子化合物，其化学名称是1-Piperazineacetic acid,4-(phenylmethyl)-2-[[2-hydroxy-3-(2-propen-1-yl)phenyl]methylene]((E)-N’-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼)，结构如式1，其被认为能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，因而能够作为抗肿瘤药物。
热重分析
热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究材料的热稳定性和组分。TGA在研发和质量控制方面都是比较常用的检测手段。热重分析在实际的材料分析中经常与其他分析方法联用，进行综合热分析，全面准确分析材料。热重分析仪记录到的曲线称TGA曲线。
差示扫描量热分析
差示扫描量热分析(differential scanning calorimetry,DSC)，在温度程序控制下，测量试样相对于参比物的热流速率随温度或时间变化的一种技术。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，一般以W/g或mW/mg(即流向每克样品的功率)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测量多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。该法使用温度范围宽(-175～725℃)、分辨率高、试样用量少。适用于无机物、有机化合物及药物分析。
本发明的PAC-1晶型命名为PAC-1晶型A，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示。
在一个具体实施方式中，本发明所制得的PAC-1晶型A为无水晶型。
本发明中可采用反溶剂添加法、悬浮搅拌法、气液渗透法、气固渗透法、缓慢降温法、缓慢挥发法、高聚物诱导法、湿度诱导法、研磨转晶法制备PAC-1晶型A。
在一个具体实施方式中，本发明应用反溶剂添加法制备得到PAC-1晶型A。反溶剂添加法是将正溶剂与反溶剂结合使用，从而降低待结晶物在溶剂中的溶解性。被溶解的待结晶物是在转变温度附近与反溶剂混合的。由于反溶剂与水结合，降低了待结晶物的溶解性，从而使结晶物析出，过滤得到结晶物。具体的，本发明中，应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A的方法，包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体，得到PAC-1晶型。
在一个优选的实施方式中，应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A，所述正溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、二甲基乙酰胺中任意一种或为任意几种的组合，所述反溶剂选自水、正庚烷、环戊基甲醚中的任意一种或为任意几种的组合。
在一个具体实施方式中，本发明应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A。具体的，向原料样品中加入溶剂得到悬浮液，将所述悬浮液置于室温或25～100℃下搅拌0.1～10天后，离心收集所得固体，得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A，在原料样品中加入溶剂得到悬浮液，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、水、甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二噁烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂中任意一种或为任意几种的组合，将得到的悬浮液置于室温下搅拌0.1～10天，优选6天，离心收集所得固体，得到PAC-1晶型A。优选地，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂，且所述甲醇与水的混合溶剂的体积比为甲醇：水为1:1.3～1:14；其它任意一种混合溶剂中，两种溶剂的体积比均为1：1。
在一个优选的实施方式中，应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A，在原料样品中加入溶剂得到悬浮液，所述溶剂选自二噁烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、异丁醇、乙酸异丁酯、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、二噁烷与水的混合溶剂中任意一种或为任意几种的组合，将所述悬浮液置于50℃下搅拌0.1～10天，优选6天，离心收集所得固体并干燥，得到PAC-1晶型A。
在一个具体实施方式中，本发明应用气液渗透法制备PAC-1晶型A。具体的，将原料样品溶解在正溶剂中，制成澄清溶液，并将装有澄清溶液的容器敞口放置在装有反溶剂的密封容器中，在室温下静置，收集析出的固体，得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用气液渗透法制备PAC-1晶型A，所述正溶剂选自乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇、二噁烷、甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈中任意一种或为任意几种的组合，所述反溶剂选自水和正庚烷中任意一种。
在一个具体实施方式中，本发明应用气固渗透法制备得到PAC-1晶型A。具体的，将装有原料样品的容器放置在装有正溶剂的密封容器中，室温下静置，取出固体得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用气固渗透法制备PAC-1晶型A，所述正溶剂优选乙醇和丙酮。
在一个具体实施方式中，本发明应用缓慢降温法制备得到PAC-1晶型A。具体的，将原料样品溶解在溶剂中，在30～140℃下，优选50℃进行加热，经加热溶液变澄清后过滤，再将滤液缓慢降温至0～25℃，优选5℃，控制降温速率为0.1～20℃/分钟，优选0.1℃/分钟，并在该温度下恒温放置0.1～10天，优选5天，随后再将滤液转移至-20～-5℃，优选-20℃，放置1h，收集所得固体，得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用缓慢降温法制备PAC-1晶型A，所述溶剂选自异丙醇、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、酒精与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、苯甲醚与正庚烷的混合溶剂、乙腈与正庚烷的混合溶剂中任意一种或为任意几种的组合。
在一个具体实施方式中，本发明应用缓慢挥发法制备PAC-1晶型A。具体的，将原料样品放置于容器中，加入溶剂使其溶解，配制成澄清溶液，置于室温下缓慢挥发，收集所得固体，得到PAC-1晶型A。在一个优选的实施方式中，使用封口膜对装有澄清溶液的容器进行封口，且封口膜上有小孔。
在一个优选的实施方式中，应用缓慢挥发法制备PAC-1晶型A，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸中任意一种或为任意几种的组合。
在一个具体实施方式中，本发明应用高聚物诱导法制备PAC-1晶型A。具体的，将原料样品溶解在溶剂中，并加入高聚物，室温搅拌0.1～12小时后，优选2小时后转为挥发，收集析出的固体，得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用高聚物诱导法制备PAC-1晶型A，所述高聚物选自聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中任意一种或为任意几种的组合。
在一个具体实施方式中，本发明应用湿度诱导法制备得到PAC-1晶型A。具体的，将原料样品置于湿度为45％～100％的干燥器中，0.1～10天后，优选7天后，收集得到PAC-1晶型A。
在一个优选的实施方式中，应用湿度诱导法制备PAC-1晶型A，先使用封口膜对装有原料样品的容器进行封口，且封口膜上有小孔，然后再将装有原料样品的容器置于干燥器中。
在一个具体实施方式中，本发明应用研磨转晶法制备得到PAC-1晶型A。具体的，将原料样品在5～50℃的条件下研磨1～80分钟，得到PAC-1晶型A。
在一个具体实施方式中，本发明的反溶剂添加法、悬浮搅拌法、气液渗透法、气固渗透法、缓慢降温法、缓慢挥发法、高聚物诱导法、湿度诱导法、研磨转晶法制备PAC-1晶型A的方法中，得到的PAC-1晶型A后对其进行干燥。
实施例
以下列举的仅仅是本发明的若干个具体实施例。本发明不限于上述实施例，还可以有许多变形。本领域技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
实施例1
反溶剂添加法：称取约20毫克每份的样品于20毫升小瓶内，用一定量的正溶剂溶解后，向该澄清溶液中逐滴加入下表中对应的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，将所得固体干燥。表1中实施例最终得到的固体分别标记为固体1-1至1-14，将析出的固体进行XRPD检测，均为晶型A。
表1
注：*：-20℃固体析出得到；**：室温挥发得到。
实施例2
悬浮搅拌法：称取约15毫克每份的样品至小瓶中，分别加入0.3毫升下表所列的溶剂，得到的悬浮液分别置于室温和50℃下搅拌6天后，离心收集得到固体并干燥。将表2中实施例最终得到的固体分别标记为固体2-1至2-27，将得到固体进行XRPD检测，均为晶型A。
表2
实施例3
气液渗透法：称取约20毫克每份的样品溶于一定量的溶剂中，置于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入约3毫升的反溶剂，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中，密闭并于室温下静置，待固体析出，将所得固体干燥。将表3中实施例最终得到的固体分别标记为固体3-1至3-12，进行XRPD检测，均为晶型A。
表3
实施例4
缓慢降温法：称取约20毫克每份的样品于3毫升小瓶中，分别加入0.8毫升下表中的溶剂，将样品置于50℃烘箱平衡1小时，若为加热溶解后变得清澈，则过滤。将澄清溶液从50℃降温至5℃，速率0.1℃/分钟，并在5℃恒温5天，随后将澄清样品转移至-20℃，放置1h，收集所得到的固体并干燥。将表4中本实施例最终得到的固体分别标记为固体4-1至4-7，进行测试，均为晶型A。
表4
实施例5
缓慢挥发法：称取约20毫克每份的样品至小瓶中，分别加入1毫升下表中的溶剂，配制成澄清溶液，随后用封口膜扎4个小孔后置于室温下放置挥发，收集得到固体并干燥。将表5中本实施例最终得到的固体分别标记为固体5-1至5-12，并进行测试，均为晶型A。
表5
实施例6
高聚物诱导法：称取约20毫克每份的样品于小瓶中，加入约2毫克下表中的高聚物和0.5毫升溶剂，在室温下搅拌2小时后转为挥发，室温挥发后收集析出得固体并干燥。将表6中本实施例最终得到的固体分别标记为固体6-1至6-6，并进行测试，均为晶型A。
表6
实施例7
湿度诱导法：称取15毫克样品置于小瓶中，随后用封口膜封扎4个小孔后置于对应湿度的干燥器中，7天后收集固体并干燥。将表7中本实施例最终得到的固体分别标记为固体7-1至7-4，进行测试，均得到晶型A。
表7
实施例8
气固渗透法
称取约15毫克每份的样品置于3毫升小瓶中，另取20毫升的小瓶并向其中加入约3毫升的对应溶剂，将3毫升小瓶敞口置于20毫升的小瓶中，密封并于室温下静置6～10天，收集固体并干燥。表8中本实施例最终得到的固体分别标记为固体8-1至8-9，进行测试，均得到晶型A。
表8
实施例9
研磨转晶法
称取50毫克样品置于研钵内，手动研磨约10分钟，加入10毫升相应溶剂，随后收集固体并干燥。表9中本实施例最终得到的固体分别标记为固体9-1至9-2，进行测试，均得到晶型A。
表9
实验例
实验例1
对于本发明中的实施例1～9所制备得到的PAC-1晶型A，分别使用XRERT-3X射线衍射仪和Empyream X射线衍射仪，在表10的测试条件下，得到的所有的PAC-1晶型A的以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱相同，其在8.92±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.90±0.2°、20.37±0.2°和26.06±0.2°处显示特征峰。
表10
进一步地，PAC-1晶型A以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.46±0.2°、8.92±0.2°、10.14±0.2°、15.76±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.27±0.2°、18.90±0.2°、19.43±0.2°、20.37±0.2°、21.48±0.2°、21.80±0.2°和26.06±0.2°处显示特征峰。
进一步地，PAC-1晶型A以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.46±0.2°、8.92±0.2°、10.14±0.2°、11.24±0.2°、11.91±0.2°、14.04±0.2°、14.53±0.2°、16.34±0.2°、15.76±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.27±0.2°、18.90±0.2°、19.43±0.2°、20.37±0.2°、20.96±0.2°、21.48±0.2°、21.80±0.2°、22.52±0.2°、22.94±0.2°、23.47±0.2°、24.00±0.2°、25.62±0.2°、26.06±0.2°、26.84±0.2°、27.16±0.2°、27.60±0.2°、27.90±0.2°、28.99±0.2°、29.31±0.2°、29.98±0.2°、30.66±0.2°、32.09±0.2°、32.35±0.2°、34.28±0.2°、36.09±0.2°、37.07±0.2°、37.93±0.2°和38.39±0.2°处显示特征峰。
进一步地，PAC-1晶型A的X射线粉末衍射图谱具有下列表11中所包含的数据：
表11
本发明中，2θ角的测定精度为±0.2°，因此上述晶型的每个特征峰值在峰值±0.2°范围内为其误差允许范围。
更进一步地，本发明的PAC-1晶型A的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
实验例2
使用热重分析仪，在下表12的测试条件下，对实施例1～9中制备得到的PAC-1晶型A进行热重分析。
表12
使用差示扫描量热计，在上表12的测试条件下，对实施例1～9中制备得到的PAC-1晶型A进行差示扫描量热分析，测定晶型的吸热过程。
根据上表9中的测量参数，本发明测得的实施例1～9中制备得到的PAC-1晶型A的TGA/DSC图谱均如图2所示。
该晶型的差示扫描量热分析DSC曲线在130℃到140℃的温度范围显示单一优势的吸热，样品的熔点为136.2℃，吸热峰峰值为137.3℃±2℃，峰面积为-94.54J/g。应当理解，与X射线粉末衍射数值可能有变差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值，温度测定精度为±2℃，因此上述晶型的吸热峰峰值在峰值±2℃范围内为其误差允许范围。
PAC-1晶型A的TGA曲线显示，该晶型A在120℃失重约2.03％，热稳定性高。
实验例3
本发明测定了实施例1～9中制备得到的PAC-1晶型A的溶解度。对于每个实施例制备得到的PAC-1晶型A，分别将适量PAC-1晶型A的固体约20毫克置于小瓶中，再分四步(分别为50、50、200、700毫升)加入相应溶剂后震荡，若固体溶清则停止。实施例1～9制备得到的PAC-1晶型A在室温下的粗略溶解度均如下表10所示。
表10

Claims (10)

1.一种应用反溶剂添加法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：将PAC-1化合物溶解在正溶剂中，再逐滴添加反溶剂，收集所得固体得到PAC-1晶型A。
2.根据权利要求1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述正溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二恶烷、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、二甲基乙酰胺中任意一种或为任意几种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述反溶剂选自水、正庚烷、环戊基甲醚中的任意一种或为任意几种的组合。
4.根据权利要求1所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温条件下析出固体制备所述PAC-1晶型A。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，
当所述正溶剂为甲苯，反溶剂为正庚烷时，在-20℃条件下析出固体得到PAC-1晶型A；或者
当所述正溶剂为丙酮或二甲基乙酰胺，反溶剂为环戊基甲醚时，在室温下挥发得到PAC-1晶型A。
6.一种应用悬浮搅拌法制备PAC-1晶型A的方法，其中，其包括：在PAC-1化合物中加入溶剂得到悬浮液，搅拌所述悬浮液，离心收集所得固体得到PAC-1晶型A。
7.根据权利要求6所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、水、甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、乙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、甲基异丁基酮与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与正庚烷的混合溶剂、氯仿与正庚烷的混合溶剂、异丁醇、乙酸异丁酯、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、丙酮与正庚烷的混合溶剂、异丙醇与正庚烷的混合溶剂、二恶烷与水的混合溶剂中的任意一种或为任意几种的组合。
8.根据权利要求6或7所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在25～100℃条件下搅拌所述悬浮液0.1～10天。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，在室温或50℃下搅拌所述悬浮液6天。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的制备PAC-1晶型A的方法，其中，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂，且所述甲醇与水的混合溶剂的体积比为甲醇：水为1:1.3～1:14。
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