CN103724329A - 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 - Google Patents
4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103724329A CN103724329A CN201310713972.0A CN201310713972A CN103724329A CN 103724329 A CN103724329 A CN 103724329A CN 201310713972 A CN201310713972 A CN 201310713972A CN 103724329 A CN103724329 A CN 103724329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- methane amide
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法,包括如下步骤:以式(VI)所示化合物为起始原料合成式(V)化合物,再合成式(IV)化合物,然后合成式(III)化合物,式(III)化合物与式(II)化合物最后合成式(I)化合物,该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高,适合工业化生产。反应式如下:
Description
技术领域
本发明涉及4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。
背景技术
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂,用于治疗痛风、高尿酸血症。2012年6月,富士药品株式会社及三和化学研究所共同向日本厚生劳动省提交上市申请,2013年6月28日,Topiroxostat片获得批准。
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化学结构如下:
此化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种:
中国专利ZL02819276.1、EP1471065B1最早报道了其合成路线:
该路线先将异烟酸氮氧化物(VIII)与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时,再加入甲醇反应17小时,柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物(VII),再与三甲基硅氰在氩气保护下回流反应16小时,柱层析得到式(IV)化合物,再与水合肼反应得到式(III)化合物,再与式(II)化合物反应合成目标产物(I)。该路线反应时间长,产物不好纯化,而且用到昂贵、剧毒物质三甲基硅氰,操作危险性高,而且不环保。
文献(Tetrahedron Letters; vol. 49; nb. 28; (2008);p. 4369 – 4371)报道了以下两种合成路线:
路线一:
该路线操作步骤较多,尤其是先执行保护步骤,后经过去保护步骤,而且也用到剧毒、昂贵的三甲基硅氰,操作危险性高,且成本较高。
路线二:
该路线要用到便宜的氰化剂氰化锌,属于剧毒物质,操作中危险性很高,对环境污染严重。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题,本发明提供了一种新的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。该方法避免使用剧毒物质、安全环保、操作简单、反应时间短、反应条件温和、产品成本低、纯度高,适合工业化生产。
本发明的技术方案如下:
本发明的方法包括如下步骤:以式(VI)所示化合物为起始原料合成式(V)化合物,再合成式(IV)化合物,然后合成式(III)化合物,式(III)化合物与式(II)化合物最后合成式(I)化合物,反应式如下:
。
优选为:
本发明的方法包括如下步骤:
步骤一:式(VI)化合物异烟酸甲酯与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁(即七水硫酸亚铁)和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯,
步骤二:式 (V) 化合物2-甲酰胺异烟酸甲酯经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯,
步骤三:式(IV) 化合物2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到式(III)化合物2-氰基异烟肼,
步骤四:式(III)化合物2-氰基异烟肼与式(II)化合物反应得式(I)化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈。
更优选为:
本发明的方法包括如下步骤:
步骤一:以式(VI)所示化合物为起始原料,合成式(V)化合物
将式(VI)化合物异烟酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中,冷却到-20~20 ℃,加入浓硫酸、硫酸亚铁和双氧水,加完后,10~100 ℃反应2-10小时,向体系中加入柠檬酸钠水溶液,用碳酸氢钠调pH=7~8,用二氯甲烷萃取,从产物中收集式(V)化合物。
步骤二:式(V)化合物经脱水反应得到式(IV)化合物
将式(V)化合物加入到反应溶剂中,加入脱水剂,-20~200℃,反应0.5~6小时,反应完后,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7~8,析出固体,得式(IV)化合物。
步骤三:式(IV)化合物再与水合肼反应得到式(III)化合物
将式(IV)化合物加到甲醇中,加入水合肼,0~20℃反应50分钟~2小时,过滤,得到式(III)化合物。
步骤四:式(III)化合物与4-氰基吡啶反应得式(I)化合物
将式(II)化合物溶解在醇类溶剂中,加入甲醇钠,式(III)化合物,60~110℃反应2~30小时,反应完后冷却到室温,过滤,得到式(I)化合物。
在上述步骤一中,所用原料的摩尔比为:甲酰胺:式(VI)化合物=1~40:1,优选甲酰胺:式(VI)化合物=30~40:1。所用原料为甲酰胺混合物时,甲酰胺混合物中的甲酰胺与式(VI)化合物的摩尔比为1~40:1,优选30~40:1。
在上述步骤一中,其他原料的摩尔比为:硫酸亚铁:双氧水:异烟酸甲酯=1~2:1~2:1。
在上述步骤一中,反应溶剂甲酰胺混合物是指甲酰胺与二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、乙腈或丙酮中一种的混合物。
在上述步骤一中,加硫酸亚铁和双氧水的温度为-20~20℃,加完后,反应温度为10~100℃,反应时间为2~10小时;优选为加硫酸亚铁和双氧水的温度为0~10℃,加完后,反应温度为10~30℃,反应时间为3小时。
在上述步骤二中,所用反应溶剂为:甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、石油醚或烷烃中的一种。
在上述步骤二中,所用脱水剂为三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、浓硫酸、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(三甲基硅基)三氟乙酰胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种。
在上述步骤二中,反应温度为-20~200℃,反应时间为0.5~6小时;优选为反应温度为10~30℃,反应时间为1~2小时。
在上述步骤三中,反应温度为0~20℃,反应时间为50分钟~2小时;优选反应温度为15~20℃,反应时间为50 分钟。
在上述步骤四中,所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等中的一种或是任意两种混合,反应温度为60~110℃,反应时间为2~30小时。
本发明所要求保护的制备方法的优点:
(1)本发明所述制备方法,每步反应的时间较短,操作和后处理简单;
(2)本发明所述制备方法,避免使用剧毒物质,反应条件温和,反应环境良好,安全环保;
(3)本发明所述制备方法,用价格低廉的试剂合成,大大降低了成本,纯度高,适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但不作为对本发明的限定。
实施例1:式(V)化合物的制备方法1
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到2 L(59.2mol)甲酰胺中,冷却到0-10 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持0-10 ℃,向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,升到室温反应3小时,停止反应,向体系中加入800g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约130 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到115 g类白色固体即式(V)化合物,收率:38.7%。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6), ppm: 8.86(1H, d, N=CH), 8.430(1H, s, NC=CH), 8.27(H, brs, NH2), 7.84(2H, brs, NH2), 8.03(1H, d, N=CHCH), 3.94(3H, s, CH3)。
实施例2:式(V)化合物的制备方法2
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到2 L(59.2mol)甲酰胺中,冷却到-20 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持在20℃以下,向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,加热到100℃反应2 小时,停止反应,向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约130 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到100 g类白色固体即式(V)化合物,收率:33.6%。
实施例3:式(V)化合物的制备方法3
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到2 L(59.2mol)甲酰胺中,冷却到-20 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持10 ℃以下,向体系中交替加入690 g(2.48 mol) 七水硫酸亚铁和278 ml(2.26 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,保持10 ℃反应10小时,停止反应,向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约130 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到118 g类白色固体即式(V)化合物,收率:39.7%。
实施例4:式(V)化合物的制备方法4
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到56ml(1.65 mol)甲酰胺与300 ml二甲亚砜,冷却到-20 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持温度不高于20 ℃,向体系中交替加入459 g(1.65 mol) 七水硫酸亚铁和203 ml(1.65 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,加热到100 ℃反应2 小时,停止反应,向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约105 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到95 g类白色固体即式(V)化合物,收率:31.9%。
实施例5:式(V)化合物的制备方法5
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到1680ml(49.5 mol)甲酰胺与300ml二甲亚砜,冷却到-20 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持温度不高于20 ℃,向体系中交替加入459 g(1.65 mol) 七水硫酸亚铁和203 ml(1.65 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,加热到100 ℃反应2 小时,停止反应,向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约115 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到100 g类白色固体即式(V)化合物,收率:33.6%。
实施例6:式(V)化合物的制备方法6
将226 g (1.65 mol)式(VI)化合物加到2240 ml(66 mol)甲酰胺与200ml丙酮的混合液,冷却到-20 ℃,加入90 ml(1.65 mol)浓硫酸,保持10 ℃以下,向体系中交替加入556 g(3.3 mol) 七水硫酸亚铁和246 ml(3.3 mol) 30%双氧水,体系变黑,加完后,保持10 ℃反应10小时,停止反应,向体系中加入800 g(2.74 mol)的7 L柠檬酸钠水溶液,然后用碳酸氢钠调pH=7-8,用6 L二氯甲烷分三次萃取,有机层再用饱和盐水洗,减压浓缩,得到约126 g固体,用800 ml石油醚打浆,干燥,得到123 g类白色固体即式(V)化合物,收率:36.6%。
实施例7:式(IV)化合物的制备方法1
将90 g (0.5 mol) 式(V)化合物加入到450 ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,加入54 g (0.3 mol) 三聚氯氰,室温反应1小时,反应完后,向体系中加入120 ml饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,析出固体,加入900 ml冰水,过滤,再用水和石油醚洗,50 ℃干燥得71 g固体即式(IV)化合物,收率:87.7%。
1HNMR (600MHz, DMSO-d6), ppm: 8.98(1H, t, N=CH), 8.42(1H, s, NC=CH), 8.16(1H, q, N=CHCH), 3.94(3H, s, CH3)。
实施例8:式(IV)化合物的制备方法2
将90 g (0.5 mol) 式(V)化合物加入到900 ml四氢呋喃中,冷却到-25 ℃,加入100 g三乙胺,再加入210 g(1 mol)三氟乙酸酐,-20 ℃反应6小时,反应完后,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,析出固体,加入900 ml冰水,过滤,再用水和石油醚洗,50 ℃干燥得62 g固体即式(IV)化合物,收率:76.57%。
实施例9:式(IV)化合物的制备方法3
将90 g (0.5 mol) 式(V)化合物加入到900 ml四氢呋喃中,冷却到-15℃,加入100 g三乙胺,再加入210 g(1 mol)三氟乙酸酐,0 ℃反应2小时,反应完后,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,析出固体,加入900 ml冰水,过滤,再用水和石油醚洗,50℃干燥得60 g固体即式(IV)化合物,收率:74.1%。
实施例10:式(IV)化合物的制备方法4
将9 g (0.05 mol) 式(V)化合物加入18 ml三氯氧磷中,106 ℃回流反应2小时,反应完后,减压蒸除三氯氧磷,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,析出固体,加入500 ml冰水,过滤,再用水和石油醚洗,50 ℃干燥得5.5 g固体即式(IV)化合物,收率:67.9%。
实施例11:式(IV)化合物的制备方法5
将9 g (0.05 mol) 式(V)化合物加入18 ml浓硫酸中,200℃反应0.5小时,反应完后,倒入冰水中,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,析出固体,加入500 ml冰水,过滤,再用水和石油醚洗,50℃干燥得5 g固体即式(IV)化合物,收率:61.7%。
实施例12:式(IV)化合物的制备方法6
将9 g (0.05 mol) 式(V)化合物加入30 ml二氯甲烷中,加入7.6 g DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)(0.05 mol),冷却到0 ℃,保持0~5 ℃,滴加8.1 g(0.05 mol)二氯磷酸乙酯,室温反应2小时,反应完后,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7-8,用100 ml乙酸乙酯萃取,用无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到固体再用石油醚洗,50 ℃干燥得5.8 g固体即式(IV)化合物,收率:71.6%。
实施例13:式(III)化合物的制备方法1
将40 g(0.25 mol)式(IV)化合物加到400 ml甲醇中,冷却到15~20 ℃,加入40 g(0.65 mol)水合肼,加完后,保持15~20 ℃反应50 min,过滤,用20 ml冰甲醇洗,再用40 ml石油醚洗,干燥得到20 g类白色固体即式(III)化合物,收率:50%。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6), ppm:10.28(1H, brs, NH), 8.90(1H, d, N=CHCH), 8.32(1H, s, NC=CH), 8.05(1H, q, NH2), 4.74(2H, brs, NH2)。
实施例14:式(III)化合物的制备方法2
将40 g(0.25 mol)式(IV)化合物加到400 ml甲醇中,冷却到-5 ℃,加入40 g(0.65 mol)水合肼,加完后,保持0 ℃反应2小时,过滤,用20 ml冰甲醇洗,再用40 ml石油醚洗,干燥得到18 g类白色固体即式(III)化合物,收率:45%。
实施例15:式(I)化合物的制备方法1
将11.55 g(0.11 mol)式(II)化合物溶解在200 ml甲醇中,加入1.2 g(0.022 mol)甲醇钠,室温反应50 min,然后加入18 g(0.11 mol)式(III)化合物,加热60-65 ℃反应1小时,再常压蒸出甲醇的同时加入200 ml正丁醇,100-105 ℃反应2小时,反应完后冷却到室温,过滤,20 ml甲醇和40 ml石油醚洗涤滤饼,干燥得到19 g黄色产物即式(I)化合物,收率:69.1%。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6),ppm:15.42(1H, brs, NH), 8.92(1H, s, N=CH), 8.80(2H, s, N=CH), 8.53(1H, s, N=CCH), 8.30(1H, d, -C=CH), 8.01(2H, d, -C=CH)。
实施例16:式(I)化合物的制备方法2
将11.55 g(0.11 mol)式(II)化合物溶解在200 ml甲醇中,加入1.2 g(0.022 mol)甲醇钠,室温反应50 min,然后加入18 g(0.11 mol)式(III)化合物,加热60-65 ℃反应30小时,反应完后冷却到室温,过滤,20 ml甲醇和40 ml石油醚洗涤滤饼,干燥得到18 g黄色产物即式(I)化合物,收率:65.4%。
实施例17:式(I)化合物的制备方法3
将11.55 g(0.11 mol)式(II)化合物溶解在200 ml正丁醇中,加入1.2 g(0.022 mol)甲醇钠,室温反应50 min,然后加入18 g(0.11 mol)式(III)化合物,加热100-105 ℃反应2小时,反应完后冷却到室温,过滤,20 ml甲醇和40 ml石油醚洗涤滤饼,干燥得到17 g黄色产物即式(I)化合物,收率:61.8%。
Claims (5)
1.式(I)所示化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:以式(VI)所示化合物为起始原料合成式(V)化合物,再合成式(IV)化合物,然后合成式(III)化合物,式(III)化合物与式(II)化合物最后合成式(I)化合物,反应式如下:
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤包括:
步骤一:式(VI)化合物与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物;
步骤二:式 (V) 化合物经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物;
步骤三:式(IV) 化合物与水合肼反应得到式(III)化合物;
步骤四:式(III)化合物与式(II)化合物反应得式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤包括:
步骤一:将式(VI)化合物异烟酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中,冷却到-20~20℃,加入浓硫酸、硫酸亚铁和双氧水,加完后,10~100℃反应2-10小时,向体系中加入柠檬酸钠水溶液,用碳酸氢钠调pH=7~8,用二氯甲烷萃取,从产物中收集式(V)化合物;
步骤二:将式(V)化合物加入到反应溶剂中,加入脱水剂,-20~200℃反应0.5~6小时,反应完后,向体系中加入饱和碳酸钠水溶液,调pH=7~8,析出固体,得式(IV)化合物;
步骤三:将式(IV)化合物加到甲醇中,加入水合肼,0~20℃反应50分钟~2小时,过滤,得到式(III)化合物;
步骤四:将式(II)化合物溶解在醇类溶剂中,加入甲醇钠,式(III)化合物,60~110℃反应2~30小时,反应完后冷却到室温,过滤,得到式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所用原料的摩尔比为:甲酰胺:式(VI)化合物=1~40:1,硫酸亚铁:双氧水:式(VI)化合物=1~2:1~2:1,反应溶剂甲酰胺混合物是指甲酰胺与二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亚砜、1,2-二氯乙烷、乙腈或丙酮的混合物;
步骤二中所用脱水剂包括三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、浓硫酸、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(三甲基硅基)三氟乙酰胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,所用反应溶剂包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、石油醚或烷烃;
步骤四中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或是任意两种混合。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所用原料的摩尔比为:甲酰胺:式(VI)化合物=30~40:1,加硫酸亚铁和双氧水的温度为0~10℃,反应温度为10~30℃,反应时间为3小时;
步骤二的反应温度为10~30℃,反应时间为1~2小时;
步骤三的反应温度为15~20℃,反应时间为50 分钟。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310713972.0A CN103724329B (zh) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310713972.0A CN103724329B (zh) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103724329A true CN103724329A (zh) | 2014-04-16 |
CN103724329B CN103724329B (zh) | 2015-02-18 |
Family
ID=50448660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310713972.0A Active CN103724329B (zh) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103724329B (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104910068A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-09-16 | 南京医科大学 | 一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 |
CN105130958A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-09 | 济南康和医药科技有限公司 | 5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***的制备工艺 |
CN105294656A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-02-03 | 大道隆达(北京)医药科技发展有限公司 | 一种托匹司他的制备工艺和方法 |
CN105367490A (zh) * | 2014-08-18 | 2016-03-02 | 上海医药工业研究院 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
CN105693699A (zh) * | 2015-03-30 | 2016-06-22 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 托吡司他的新晶型及其制备方法 |
CN106336399A (zh) * | 2015-11-03 | 2017-01-18 | 江苏悦兴药业有限公司 | 托匹司他工艺杂质的制备方法 |
CN107531677A (zh) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | 法尔玛赞公司 | 用于制备托匹司他及其中间体的方法 |
CN107573330A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-01-12 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
CN107652271A (zh) * | 2017-11-06 | 2018-02-02 | 上海中拓医药科技有限公司 | 一种托匹司他晶型i的制备方法 |
WO2021031599A1 (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 一种用于抗体药物偶联物的药物毒素pnu-159682的制备方法及其中间体 |
CN112645931A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1561340A (zh) * | 2002-01-28 | 2005-01-05 | 株式会社富士药品 | 新的1,2,4-***类化合物 |
-
2013
- 2013-12-23 CN CN201310713972.0A patent/CN103724329B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1561340A (zh) * | 2002-01-28 | 2005-01-05 | 株式会社富士药品 | 新的1,2,4-***类化合物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C. W. SOMAWARDHANA ET AL.: "Radiopharmaceutical for Differential Diagnosis of Tuberculoma: Synthesis of 2-[11C]Cyano-Isonicotinic Acid Hydrazide", 《APPL.RADIAT,ISOT.》, vol. 42, no. 6, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 559 - 562, XP024706704, DOI: doi:10.1016/0883-2889(91)90162-T * |
TAKAHIRO SATO ET AL.: "Discovery of 3-(3-cyano-4-pyridyl)-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazole, FYX-051-a xanthine oxidoreductase inhibitor for the treatment of hyperuricemia", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 20, 2 September 2009 (2009-09-02), pages 6225 - 6229 * |
ZHIBAO HUO ET AL.: "Zinc cyanide mediated direct a-cyanation of isonicotinic acid N-oxide.Application to the synthesis of FYX-051, a xanthine oxidoreductase inhibitor", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 49, 10 May 2008 (2008-05-10), pages 4369 - 4371, XP022703719, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2008.05.029 * |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105367490B (zh) * | 2014-08-18 | 2019-01-04 | 上海医药工业研究院 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
CN105367490A (zh) * | 2014-08-18 | 2016-03-02 | 上海医药工业研究院 | 合成托吡司他的新中间体及其制备方法 |
CN107531677A (zh) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | 法尔玛赞公司 | 用于制备托匹司他及其中间体的方法 |
CN105693699A (zh) * | 2015-03-30 | 2016-06-22 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 托吡司他的新晶型及其制备方法 |
CN105693699B (zh) * | 2015-03-30 | 2019-06-18 | 苏州晶云药物科技股份有限公司 | 托吡司他的晶型及其制备方法 |
CN104910068B (zh) * | 2015-04-24 | 2017-07-14 | 南京医科大学 | 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 |
CN104910068A (zh) * | 2015-04-24 | 2015-09-16 | 南京医科大学 | 一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 |
CN105130958A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-09 | 济南康和医药科技有限公司 | 5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-***的制备工艺 |
CN105294656A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-02-03 | 大道隆达(北京)医药科技发展有限公司 | 一种托匹司他的制备工艺和方法 |
CN106336399A (zh) * | 2015-11-03 | 2017-01-18 | 江苏悦兴药业有限公司 | 托匹司他工艺杂质的制备方法 |
CN107573330A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-01-12 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
CN107573330B (zh) * | 2017-09-30 | 2020-11-10 | 河北中医学院 | 一种托匹司他的制备方法 |
CN107652271A (zh) * | 2017-11-06 | 2018-02-02 | 上海中拓医药科技有限公司 | 一种托匹司他晶型i的制备方法 |
WO2021031599A1 (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 一种用于抗体药物偶联物的药物毒素pnu-159682的制备方法及其中间体 |
AU2020333565B2 (en) * | 2019-08-22 | 2022-07-21 | Levena Biopharma Co., Ltd. | Method for preparing drug toxin PNU-159682 of antibody drug conjugate, and intermediate therein |
CN112645931A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种治疗慢性高尿酸血症药物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103724329B (zh) | 2015-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103724329B (zh) | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 | |
CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
EP3004047B1 (en) | Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof | |
CN104262273B (zh) | 一种1,3,5‑三嗪类衍生物的合成方法 | |
CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
CN103304550A (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
CN103232397B (zh) | 5-氨基-n-取代苯并咪唑酮的合成方法 | |
CN113336764B (zh) | 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法 | |
CN103288708B (zh) | 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 | |
CN101381297B (zh) | 一种从辛癸酸混合物中分离辛酸的方法 | |
CN102702069B (zh) | 2-氰基取代吲哚化合物及其合成方法 | |
CN113121354A (zh) | 一种取代联苯化合物的合成方法 | |
CN108358866A (zh) | 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 | |
EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound | |
CN115850244B (zh) | 一种托吡司他的制备方法 | |
CN106316957B (zh) | 一种依达拉奉杂质的中间体及其制备方法和用途 | |
CN104892594B (zh) | 4,5‑双(1h‑5‑四唑基)氧化呋咱的合成方法 | |
CN103086962A (zh) | 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法 | |
CN103159751A (zh) | 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法 | |
CN107629039A (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
CN111170946B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的合成方法 | |
CN112679361B (zh) | 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法 | |
CN102603646B (zh) | 合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑的方法 | |
CN105153065B (zh) | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 250000 Ji'nan, Shandong hi tech Zone, East China Road century wealth center C block, 201 Patentee after: SHANDONG BESTCOMM PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 250022 No. 11 mountain road, Shandong, Ji'nan Patentee before: Bainuo Medicines Development Co., Ltd., Jinan |