CN104321311A - 制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法 - Google Patents

制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104321311A
CN104321311A CN201380025969.8A CN201380025969A CN104321311A CN 104321311 A CN104321311 A CN 104321311A CN 201380025969 A CN201380025969 A CN 201380025969A CN 104321311 A CN104321311 A CN 104321311A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
cyclopentyl
methyl
pyridine
oxadiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380025969.8A
Other languages
English (en)
Inventor
冈泽尔·施密特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN104321311A publication Critical patent/CN104321311A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法，该化合物是适用于合成作为免疫调控剂的吡啶-4-基衍生物的中间物。此外，本发明还涉及用于该方法中的新颖中间物。

Description

制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法
技术领域
本发明涉及制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法，该化合物是适用于合成WO2011007324所公开的作为免疫调控剂的式(PD)吡啶-4-基衍生物的中间物。此外，本发明还涉及用于该方法中的新颖中间物。
背景技术
WO2011007324公开了如式(PD)的吡啶-4-基衍生物，
(其中
A表示
(星号表示键接至式(PD)中的吡啶基的键)；
Ra表示3-戊基、3-甲基-丁-1-基、环戊基或环己基；
Rb表示甲氧基；
Rc表示2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH、-NHSO2CH3或-NHSO2CH2CH3；及
Rd表示乙基或氯基)。
其凭借其等S1P1/EDG1受体激动活性而具有免疫调控活性。因此，所述吡啶-4-基衍生物可用于防止和/或治疗与活化免疫***相关的病症或疾病，包括移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)排斥；因干细胞移植而引起的移植物抗宿主病；自体免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病(诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，诸如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌及肿瘤转移。还公开了于WO2011007324中的2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸是适用于合成式(PD)吡啶-4-基衍生物的中间物，其中Ra是环戊基。
在WO2011007324所描述的方法中，根据以下反应流程1制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸：
Rieke锌：环戊基溴化锌；
PdCl2(dppf)dcm：1,1’-双(联苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
然而，上述方法在以较大规模(即，工业规模)合成2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸时仍有缺点，原因如下：
a)市售起始材料2,6-二氯-异烟酸(化合物A)昂贵。
b)化合物C形成化合物D的转化成本高。该反应需在保护气体氛围下使用昂贵钯催化剂及高反应性且昂贵的Rieke锌络合物进行。这些合成步骤在放大规模时的成本高且因此迫切需要替代的合成方法。
虽然Goldsworthy,J.Chem.Soc.1934,377-378公开了透过使用1-乙酰乙酸乙酯作为起始材料来制备1-环戊基乙酮(该化合物是本发明的新颖方法的关键构筑嵌段)，然而，该合成法仍不适合工业方法。报告的产率很低(参见下文“参考实例”)。
反应流程2
除Goldsworthy的早期工作外，文献还描述了制备1-环戊基乙酮的数个最新实例。这些实例包括：
1)在-78℃下将甲基锂添加至N-环戊烷羰基-N,O-二甲基羟胺，产率为77％。US2006/199853A1,2006及US2006/223884A1,2006。
2)在-78℃下将甲基锂添加至环戊基甲酸的二***溶液，产率为81％。J.Am.Chem.Soc.,1983,105,4008-4017。
3)将甲基溴化镁添加至环戊烷甲腈。Bull.Soc.Chim.Fr.,1967,3722-3729。
4)通过三氧化铬氧化1-环戊基乙醇。US5001140A1,1991。WO2009/71707A1,2009。
5)在-78℃下将环戊基溴化镁添加至乙酸酐，产率为54％。WO2004/74270A2,2004。
6)自环戊酮分成5步骤合成1-环戊基乙酮。Zhang,Pang；Li,Lian-chu,Synth.Commun.,1986,16,957-966。
然而，上述公开物中所描述的方法在放大规模时效率不够，因它们需要低温、昂贵的起始材料、毒性试剂或许多步骤。缺少制造1-环戊基乙酮的高效方法还进一步反映在难以在合理价格及输送时间下获得公斤规模的该化合物。
因此，本发明的目的是提供一种制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖、高效且具成本效益方法，该方法适用于工业规模合成。
发明内容
(i)本发明是关于一种制备1-环戊基乙酮(3)的方法，
其包括通过酸水解方式，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)
转化为1-环戊基乙酮(3)。
(ii)本发明的一实施例是关于一种根据实施例(i)的方法，其包括使乙酰乙酸叔丁酯(1)与1,4-二溴丁烷反应，以获得1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)：
(iii)本发明的一实施例是关于一种根据实施例(i)或(ii)的方法，其中使1-环戊基乙酮(3)与烷基草酸酯ROC(O)C(O)OR反应，产生化合物(4)
随后使其与氰基乙酰胺反应，产生化合物(5)
其中R为乙基、甲基、丁基或叔丁基。
(iv)在一实施例中，R优选为乙基。
(v)在本发明的一实施例中，根据实施例(iii)或(iv)的方法进一步包括使化合物(5)与酸水溶液反应，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)
(vi)在本发明的一实施例中，根据实施例(v)的方法进一步包括使化合物(6)与HC(OMe)3在酸催化下反应，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)
(vii)在本发明的一实施例中，根据实施例(vi)的方法进一步包括使化合物(7)与氯化剂反应，产生2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)
(viii)在本发明的一实施例中，根据实施例(v)的方法进一步包括使化合物(6)与磷酰氯(POCl3)反应，接着通过甲醇处理，产生2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)。
(ix)在本发明的一实施例中，根据实施例(vii)或(viii)的方法进一步包括使化合物(8)与NaOMe/MeOH反应，接着进行酯水解，产生2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(I)：
具体实施方式
反应流程3
可更详细描述如上所述的实施例(i)及(ii)：
通过使化合物(1)与1,4-二溴丁烷在碱水溶液(诸如20至60％、25至55％、25至50％或优选32至50％NaOH，最优选32％NaOH)中，在相转移催化剂(诸如四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，优选四丁基溴化铵(TBABr))存在下反应，将乙酰乙酸叔丁酯(1)转化为1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)。或者，还可使用碳酸钾或碳酸钠作为碱，在DMSO中，及在相转移催化剂存在下进行反应(参见TetrahedronLetters 2005,46,635-638)。由此，使用2至2.5当量的碳酸钾。
混合物的温度保持在45至65℃、45至60℃、45至50℃或优选50℃的温度下。当使用***K2CO3/DMSO时，20至30℃，优选约25℃的温度便足够。
在该混合物中添加1当量的1,4-二溴丁烷，相转移催化剂为0.03至0.1当量，优选约0.05当量的催化量，并添加0.8至1.2当量，优选1当量的乙酰乙酸烷基酯。添加过量的碱水溶液。
反应时间为1小时至10小时、2小时至8小时、3小时至7小时、4小时至6小时或优选反应时间为5小时。***K2CO3/DMSO提供较长反应时间，即15至25小时，优选约20小时。
在反应完成后，分离有机层。优选，通过酸水溶液，例如通过1N HCl清洗有机层。然而，还可使用其他酸。
在第二步骤中，通过酸水解的方式，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)转化为1-环戊基乙酮(3)。因此将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)添加至酸，诸如HCl、硫酸水溶液或三氟乙酸(TFA)中。
若使用盐酸(HCl)水溶液时，可使用25至32％HCl浓度，优选是浓HCl水溶液，即32％HCl。或者，还可使用HCl的非水溶液，例如，5M HCl的异丙醇溶液。优选，使用32％HCl。
若使用硫酸时，可使用40至60％、45至55％及优选50％的水溶液浓度。
反应温度可介于50℃至回流之间。优选将反应温度保持在60℃至80℃(若使用HCl及TFA时)及约120℃(若使用硫酸时)。
依照常用方式进行操作。优选通过氯化钠水溶液清洗混合物。可事先通过碱中和。在干燥有机相及过滤后，蒸发溶剂，产生粗制1-环戊基乙酮(3)。
可依序使化合物(1)经由化合物(2)转化为1-环戊基乙酮(3)，而不需要特别纯化化合物(2)。
可更详细描述如上所述的实施例(iii)：
在碱(如KOtBu、NaOEt或NaOMe)存在下，1-环戊基乙酮(3)透过与草酸二烷基酯(二烷基草酸酯)在溶剂(如THF或甲基THF)中进行反应，而转化为4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸烷基酯(4)。优选使用THF及KOtBu。
添加1至1.3当量，优选1.1当量的碱。
添加1当量的1-环戊基乙酮(3)，及添加0.8至1.2当量，优选1当量的草酸二烷基酯。
本领域技术人员熟知反应条件，如温度。
以上反应中的初始温度范围为-23℃至低于-18℃，及随后保持在-23℃至-5℃、-20至-10℃或-18℃至-10℃。根据合成规模，在该初始温度范围下保持一段时间。例如，该段时间可为约10分钟至1小时。然后，将反应混合物加热至约10至20℃，优选约15℃。
本领域技术人员已知该反应混合物的操作法，以分离中间物4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸烷基酯(4)(参见US2008/242661A1,2008或US2004/220186A1,2004)。将酸(诸如HCl)水溶液，例如，2M HCl及有机溶剂，例如醚(诸如TBME)添加至该混合物，分离有机层及通过水或盐水溶液或缓冲液清洗。随后通过蒸发有机溶剂分离产物。
然而，将1-环戊基乙酮(3)转化为2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸烷基酯(5)时不必分离4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸烷基酯(4)。而是将氰基乙酰胺添加至上述含有化合物(4)的反应混合物中。氰基乙酰胺的量介于1至1.4当量之间，优选为1.2当量。
反应时间可为约16至约25小时，例如约20小时。
反应是于环境温度，例如在20至25℃下，优选在约22℃下进行。
随后将水添加至该反应混合物，及通过移除大部分溶剂及水来浓缩反应混合物。
草酸酯ROC(O)C(O)OR可选自草酸二乙酯、草酸二甲酯、草酸二丁酯或草酸二叔丁酯，优选为草酸二乙酯。
视所使用的草酸酯ROC(O)C(O)OR而定，可获得以下中间物(4)：
以4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸乙酯优选，
4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸甲酯、4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸丁酯或4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸叔丁酯。
视化合物(4)而定，可获得以下中间物(5)：
以2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸乙酯为优选，
2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸甲酯、
2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸丁酯，或
2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸叔丁酯。
(iv)在一实施例中，R是乙基，即化合物(4)是4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸乙酯，及化合物(5)是2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸乙酯。
(v)在本发明的一实施例中，通过酸水溶液，例如在30％至34％，优选32％浓度下的HCl，将所获得的2-羟基-3-氰基-6-环戊基-异烟酸烷基酯(5)进一步转化为2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)。
该反应是于90至100℃的温度范围下，优选在100℃下进行。
该反应时间可为约20至约25小时，例如约22小时。
本领域技术人员已知其操作法。例如，移除约一半溶剂及通过水稀释所获得的悬浮液，及冷却至约5℃至15℃，优选10℃，然后过滤，获得2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)。可依序使化合物(3)经由化合物(4)及(5)转化为化合物(6)，而不需要进一步纯化化合物(4)及(5)。
可更详细描述如上所述的实施例(vi)：
通过使2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)与原甲酸三甲酯在甲醇中，在酸(如硫酸)存在下反应，或在使用MeOH及硫酸但不使用原甲酸三甲酯下反应，将化合物(6)转化为2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)。
2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)是添加1当量，原甲酸三甲酯是添加1.9至2.2当量，优选2当量，而酸是添加1至1.4当量的酸。添加过量溶剂。
本领域技术人员已知温度范围，特别是已知反应时间。
优选将反应保持在回流温度下，或60至65℃的温度范围下。本领域技术人员还已知其操作方法。优选地，移除溶剂(在减压下)及添加水，以获得含有产物的悬浮液，可通过过滤，优选在低于15℃的温度下，优选在约10℃下分离产物。
在实施例(vii)中，使所得的2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)与氯化剂(例如，与苯基膦酰二氯、磷酰氯或亚硫酰氯(优选与苯基膦酰二氯))反应，以将化合物(7)转化为2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)。
2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)是添加1当量，视氯化剂的属性而定，添加1.5至2.5当量的氯化剂。例如，添加2当量的氯化剂。
本领域技术人员已知其温度范围及特别地，需耗费的反应时间。
反应温度保持在120至140℃的范围下，优选在约130℃下。
本领域技术人员已知其操作法。优选将反应混合物添加至水性缓冲液与有机溶剂的混合物。例如，可使用磷酸钾水溶液及乙酸异丙酯。在相分离后，收集并纯化(例如通过蒸馏法)有机馏分。
可更详细描述如上所述的实施例(viii)：
透过使2-环戊基-6-羟基异烟酸6与磷酰氯(POCl3)反应，接着通过甲醇处理，将化合物(6)转化为2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)，由此产生化合物(8)。
2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)是添加1当量，磷酰氯(POCl3)是添加1.5至12当量或8至12当量，优选约10当量。
本领域技术人员已知其温度范围及特别地，所耗费的反应时间。
反应温度保持在110至120℃的范围下，优选约115℃下。反应时间为3至5小时，优选4小时。
通过蒸馏排除过量磷酰氯(POCl3)来浓缩反应混合物。可添加有机溶剂以稀释该浓缩物，及添加甲醇以制造甲基酯。
本领域技术人员已知其操作法。
可再次浓缩该混合物，使用不可与水混溶的有机溶剂稀释，然后通过水或盐水溶液或缓冲溶液清洗有机层。随后由所得有机层再次浓缩，产生产物(8)。
可更详细描述如上所述的实施例(ix)：
使2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)与NaOMe/MeOH反应，接着进行酯水解，产生2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(I)。
2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)是添加1当量，及添加过量，例如在8当量至15当量范围内，优选约10当量的甲醇钠的甲醇溶液。
本领域技术人员已知其温度范围及特别地所耗费的反应时间。
反应温度保持在回流温度下。反应时间可介于10至48小时的间。
本领域技术人员已知其水解及操作法。优选将水添加至反应混合物并蒸馏排除甲醇。
随后，酸化残留物，例如至pH约1至1.5，优选至约1。
可使用盐酸水溶液。
随后可将不可与水混溶的有机溶剂添加至所获得的混合物中，以便清洗、分离及浓缩有机层，由此获得产物2-环戊基-6-甲氧基异烟酸(I)。
本领域技术人员已知其进一步纯化方法。
(x)本发明进一步是关于用于制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的方法的优选中间物，该中间物是2-环戊基-5-氰基-6-羟基异烟酸乙酯(5)。
(xi)本发明进一步是关于用于制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的方法的优选中间物，该中间物是2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)。
(xii)本发明进一步是关于用于制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的方法的优选中间物，该中间物是2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)。
(xiii)本发明进一步是关于用于制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的方法的优选中间物，该中间物是2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)。
(xiv)本发明进一步是关于一种制备如式(PD)的吡啶-4-基衍生物的方法，其中Ra是环戊基，该方法包括如实施例i)至ix)中任一实施例的方法。
WO2011/007324详细描述自2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸制备如式(PD)的吡啶-4-基衍生物，其中Ra是环戊基。特别地且还如WO2011/007324所述，可通过使结构式9的化合物在溶剂(如甲苯、吡啶、DMF、THF、二氧杂环己烷、DME等)中，在室温或升高的温度下，在存在或不存在助剂(如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基铵盐或除水剂(例如草酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、伯吉斯(Burgess)试剂))下反应，来制备如式(PD)的5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物，其中Ra是环戊基。(文献：例如，A.R.Gangloff、J.Litvak、E.J.Shelton、D.Sperandio、V.R.Wang、K.D.Rice,Tetrahedron Lett.42(2001),1441-1443；T.Suzuki、K.Iwaoka、N.Imanishi、Y.Nagakura、K.Miyta、H.Nakahara、M.Ohta、T.Mase,Chem.Pharm.Bull.47(1999),120-122；R.F.Poulain、A.L.Tartar、B.P.Déprez,Tetrahedron Lett.42(2001),1495-1498；R.M.Srivastava、F.J.S.Oliveira、D.S.Machado、R.M.Souto-Maior,Synthetic Commun.29(1999),1437-1450；E.O.John、J.M.Shreeve,Inorganic Chemistry 27(1988),3100-3104；B.Kaboudin、K.Navaee,Heterocycles 60(2003),2287-2292)。
(其中Ra是环戊基及Rb、Rc及Rd是如上定义)。
可透过使2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸与结构式10化合物在溶剂(如DMF、THF、DCM等)中，在一或多种偶合剂(如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等)存在下，及在碱(NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等)存在或不存在下反应，制备结构式9的化合物。(文献：例如，A.Hamze、J.-F.Hernandez、P.Fulcrand、J.Martinez,J.Org.Chem.68(2003)7316-7321)。
(其中Rc及Rd是如上定义)。
WO2011/007324还描述结构式10化合物的制法。
通过使用2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸即很容易制备的式(PD)吡啶-4-基衍生物包括：
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
乙烷磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及
N-((R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。
通过使用2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸即很容易制备的优选式(PD)吡啶-4-基衍生物包括：
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
乙烷磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺。
2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸尤其适合用于制备式(PD)5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物，其中Ra是环戊基。
若适合及合宜时，则上下文关于化合物的任何引述应理解为还指此化合物的盐，尤指医药可接受盐。
术语“医药可接受盐”是指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
如上所述，本发明的目的是提供一种制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖、高效且具成本效益的方法，该方法适合用于工业规模合成法。虽然制备1-环戊基乙酮(3)的方法是该目的的关键步骤，正如具体在以上实施例(i)中所描述，然而仍称为：
(a)本发明是关于一种制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的方法，
其包括反应顺序a)制造1-环戊基乙酮(3)，其中使乙酰乙酸叔丁酯(1)与1,4-二溴丁烷反应，以获得1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)，及通过酸水解法，转化为1-环戊基乙酮(3)：
(b)本发明的一实施例是关于根据实施例(a)的方法，其包括反应顺序b)：将1-环戊基乙酮(3)转化为2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)：
(c)本发明的一实施例是关于根据实施例(b)的方法，其中在反应顺序b)中，使1-环戊基乙酮(3)与草酸烷基酯ROC(O)C(O)OR反应以产生化合物(4)
随后使其与氰基乙酰胺反应以产生化合物(5)，
其中R为乙基、甲基、丁基或叔丁基，
接着通过酸水溶液处理化合物(5)，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)。
(d)在一实施例中，R优选为乙基。
(e)本发明的另一实施例是关于根据实施例(b)、(c)或(d)的方法，其中将2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)转化为2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)：
(f)本发明的一实施例是关于根据实施例(e)的方法，其中使2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)与HC(OMe)3在酸催化下反应，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)
随后使其与氯化剂反应，产生2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)。
(g)本发明的一实施例是关于根据实施例(e)的方法，其中使2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)与磷酰氯(POCl3)反应，接着通过甲醇处理，产生化合物(8)。
(h)本发明的一实施例是关于根据实施例(e)、(f)或(g)的方法，其中使2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)与NaOMe/MeOH反应，接着水解酯，产生2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(I)：
(j)本发明的一优选实施例是关于一种制备1-环戊基乙酮(3)的方法：
其包括通过酸水解方式，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)
转化为1-环戊基乙酮(3)。
(k)本发明的另一具体实施例是关于根据实施例(j)的方法，其包括使乙酰乙酸叔丁酯(1)与1,4-二溴丁烷反应，以获得1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)：
上下文所描述的基本及具体方法条件还适用于实施例(a)至(k)的方法。
实例
以下实例说明本发明而非限制其范围。
所有温度皆为外部温度且以℃为单位。化合物是采用1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)分析特征(Bruker；化学位移是以相对于所使用的溶剂的ppm提供；多峰性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，p＝五峰，hex＝六峰，hept＝七峰，m＝多峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz为单位)，定量型NMR的内标准物为1,4-二甲氧基苯；采用LC-MS(加装Agilent 1200二元泵及DAD的Agilent MS检测器G1956B)，tR是以分钟为单位，或采用GC-MS(Thermo Scientific,Trace Ultra,DSQ II检测器)，tR是以分钟为单位。
GC-MS方法：
LC-MS方法：
缩写(如本文中所使用)：
aq.           水溶液
b.p.          沸点
Burgess试剂   甲氧基羰基胺磺酰基三乙基氢氧化铵
DCM           二氯甲烷
CDI           羰基二咪唑
DCC           N,N’-二环己基碳化二亚胺
DIPEA         惠宁氏(Hüning)碱，二乙基异丙胺
DME           1,2-二甲氧基乙烷
DMF           二甲基甲酰胺
DMSO          二甲亚砜
EDC           N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
eq.           当量
Et            乙基
GC-MS         气相层析-质谱分析
h             小时
HBTU          O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸
              盐
KOtBu         叔丁醇钾
LC-MS            液相层析–质谱分析
Lit.             文献
Me               甲基
MeOH             甲醇
min              分钟
m.p.             熔点
NaOAc            乙酸钠
NMR              核磁共振
org.             有机
TBABr            四丁基溴化铵
TBME             叔丁基甲醚
TBTU             2-(1H-苯并***-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸
                 盐
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
tR               滞留时间
％a/a            面积％(纯度面积％)
实例
实例1a
1-环戊基乙酮
将1,4-二溴丁烷(273g，1当量)、四丁基溴化铵(20g，0.05当量)在32％ NaOH(1L)中的混合物加热至50℃。添加乙酰乙酸叔丁酯(200g，1当量)，同时保持最高内部温度低于55℃。将该混合物在50℃下搅拌5小时。终止搅拌及分离有机层。通过1N HCl(500ml)清洗有机层。在60℃的外部温度下将有机层添加至32％HCl(300ml)。将混合物在60℃下搅拌3.5小时及冷却至40℃。通过盐水(60mL)清洗混合物。通过盐水(150mL)清洗有机层及通过硫酸镁(8g)干燥。过滤该混合物及通过蒸馏(蒸馏条件：外部温度：70℃，塔顶温度：40至55℃，压强：30至7mbar)纯化产物以获得无色液体；产率：107g(75％)。纯度(GC-MS)：99.8％a/a；GC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]+＝113。1H NMR(CDCl3):δ＝2.86(m,1H),2.15(s,3H),1.68(m,8H)。
实例1b
1-环戊基乙酮
在2小时内，在80℃的内部温度下，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(723g，3.41mol)添加至32％HCl(870ml)。将混合物在80℃下搅拌1小时及冷却至50℃。终止搅拌及分离有机层。通过水(250ml)清洗有机层及通过硫酸镁(24g)干燥。过滤混合物及通过蒸馏法纯化产物，获得无色液体；产率：333.6g(87％)。纯度(GC-MS)：97.3％a/a；GC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]+＝113。
实例1c
1-环戊基乙酮
在25分钟内，在60℃的内部温度下，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(300g，1.41mol)添加至5M HCl的异丙醇(600ml)溶液。将混合物在60℃下搅拌18小时及冷却至20℃。添加水(1L)，终止搅拌及分离有机层。通过水(500ml)清洗有机层。通过蒸馏法纯化粗产物，获得无色液体；产率：115g(72％)。纯度(GC-MS)：87.2％a/a；GC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]+＝113。
实例1d
1-环戊基乙酮
在60℃的内部温度下，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(514g，2.42mol)添加至TFA(390ml)。再添加TFA(200ml)及将温度调整至65℃。将混合物在65℃下搅拌1小时。在45℃及20mbar下浓缩反应混合物。将残余物添加至TBME(500ml)、冰(200g)及32％NaOH(300ml)。分离水性层及通过TBME(500ml)萃取。将合并的有机层浓缩至干，以得到粗制1-环戊基乙酮。通过蒸馏法纯化粗产物，得到无色液体：221.8g(82％)。纯度(GC-MS)：90.2％a/a；GC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]+＝113。
实例1e
1-环戊基乙酮
在40分钟内，在100℃的内部温度下，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(534g，2.52mol)添加至50％H2SO4(300ml)。将混合物在120℃下搅拌2小时及冷却至20℃。终止搅拌及分离有机层。通过饱和NaHCO3溶液(250ml)清洗有机层。通过蒸馏法纯化粗产物，获得无色液体；产率：177g(63％)。纯度(GC-MS)：99.9％a/a；GC-MS：tR＝1.19分钟，[M+1]+＝113。
实例1f
1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯
将1,4-二溴丁烷(700g，3.24mol)及乙酰乙酸叔丁酯(500g，3.16mol)添加至碳酸钾(1kg，7.24mol)及四丁基碘化铵(10g，0.027mol)在DMSO(3L)中的混合物。将混合物在25℃下搅拌20小时。将水(4L)及TBME(3L)添加至反应混合物。搅拌混合物直至全部固体溶解。分离TBME层及通过水(3×1L)清洗。浓缩有机层及通过蒸馏法(蒸馏条件：外部温度：135℃，塔顶温度：105至115℃，压强：25至10mbar)纯化粗产物，获得无色液体；产率：537.6g(80％)。纯度(GC-MS)：90.5％a/a；GC-MS：tR＝1.89分钟，[M+1]+＝213。1H NMR(CDCl3):δ＝2.16(s,3H),2.06(m,4H),1.63(m,4H),1.45(s,9H)。
实例1g
1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯
将1,4-二溴丁烷(281g，1当量)及四丁基溴化铵(15g，0.05当量)在50％NaOH(1L)中的混合物加热至50℃。添加乙酰乙酸叔丁酯(206g，1当量)，同时保持最高内部温度低于55℃。将混合物在50℃下搅拌5小时。终止搅拌及分离有机层。通过1N HCl(500ml)清洗有机层。通过蒸馏法纯化粗产物，获得无色液体；产率：199g(72％)。纯度(GC-MS)：97.8％a/a；GC-MS：tR＝1.89分钟，[M+1]+＝213。
实例2
2-环戊基-6-羟基异烟酸
将叔丁醇钾(220g，1.1当量)及THF(3L)装入10L反应器。将溶液冷却至-20℃。在低于-18℃的温度下添加草酸二乙酯(260g，1当量)与1-环戊基乙酮(200g，1.78mol，1当量)的混合物。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟及随后加热至15℃。将氰基乙酰胺(180g，1.2当量)添加至该混合物。将混合物在22℃下搅拌20小时。添加水(600ml)及在60℃，减压下，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物。移除3.4L溶剂。将32％HCl(5L)加至反应器中，及加热至50℃。将残余物添加至44至70℃温度间的HCl溶液中。将混合物加热至100℃并维持22小时。在135℃外部温度及约400mbar的压强下移除2.7L溶剂。加水(2.5L)稀释悬浮液及冷却至10℃。过滤该悬浮液。通过水(2.5L)及丙酮(3L)清洗产物滤饼。干燥产物以获得灰白色固体；产率：255g(69％)；纯度(LC-MS)：100％a/a；LC-MS：tR＝0.964分钟，[M+1]+＝208；1H NMR(氘化DMSO):δ＝12.67(br,2H),6.63(s,1H),6.38(s,1H),2.89(m,1H),1.98(m,2H),1.63(m,6H)。
实例3
2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯
将2-环戊基-6-羟基异烟酸(1520.5g，7.3mol，1当量)、甲醇(15.2L)、原甲酸三甲酯(1.56L，2当量)及硫酸(471ml，1.2当量)在20℃下混合及加热至回流并维持18小时。在95℃外部温度及约800mbar的压强下移除10L溶剂。
将混合物冷却至20℃及添加至50℃的水(7.6L)中。通过水(3.8L)稀释悬浮液，冷却至10℃及过滤。通过水(3.8L)清洗滤饼。干燥产物，获得浅黄色固体；产率：1568g(97％)；纯度(LC-MS)：100％a/a；LC-MS：tR＝1.158分钟，[M+1]+＝222；1H NMR(氘化DMSO)δ＝11.98(br,1H),6.63(m,1H),6.39(s,1H),3.83(s,3H),2.91(m,1H),1.99(m,2H),1.72(m,2H),1.58(m,4H)。
实例4a
2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯
将2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(50g，0.226mol，1当量)及苯基膦酰二氯(70ml，2当量)加热至130℃并维持3小时。将反应混合物添加至0℃的磷酸钾(300g)的水(600ml)及乙酸丙酯(600ml)溶液中。通过硅藻土(kieselguhr)(即硅藻土(diatomite)，CeliteTM)(50g)过滤混合物。分离含水层及丢弃。通过水(500ml)清洗有机层。在65℃及减压下将有机层浓缩至干，获得黑色油；产率：50.4g(93％)；纯度(LC-MS)：94％a/a。
在130℃的外部温度、106℃的塔顶温度及油泵真空下，通过蒸馏法纯化粗制油，得到无色油；产率：45.6g(84％)；纯度(LC-MS)：100％a/a；LC-MS：tR＝1.808分钟，[M+1]+＝240；1H NMR(CDCl3)δ＝7.69(s,1H),7.67(s,1H),3.97(s,3H),3.23(m,1H),2.12(m,2H),1.80(m,6H)。
实例4b
2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯
将2-环戊基-6-羟基异烟酸(147g，0.709mol，1当量)及磷酰氯(647ml，10当量)加热至115℃并维持4小时。在正常压强及130至150℃的外部温度下浓缩混合物。在20℃下添加DCM(250ml)。在将溶液添加至低于60℃的MeOH(1000ml)中。在减压下，在50℃下浓缩混合物。将DCM(1L)添加至残余物中，通过水(2×500ml)清洗混合物。有机层在减压，50℃下浓缩至干，获得黑色油；产率：181.7g(107％)；纯度(LC-MS)：97％a/a。产物掺杂有磷酸三甲酯。
实例5
2-环戊基-6-甲氧基异烟酸
将2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(40g，0.168mol，1当量)及5.4MNaOMe的MeOH(320ml，10当量)溶液加热至回流并维持16小时。在80℃外部温度下谨慎添加水(250ml)。在60℃、减压(300mbar)下蒸馏排除甲醇。通过32％HCl(150ml)酸化残余物及将pH调整至1。通过乙酸异丙酯(300ml)萃取混合物。丢弃含水层。通过水(200ml)清洗有机层。将有机溶液在减压、60℃下浓缩至干，获得白色固体；产率：35.25g(95％)。使粗产物自乙腈(170ml)中结晶，获得白色固体；31g(84％)；纯度(LC-MS)：97.5％a/a。
LC-MS:tR＝1.516分钟,[M+1]+＝222；1H NMR(氘化DMSO)δ＝13.50(br s,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),3.88(s,3H),3.18(m,1H),2.01(m,2H),1.72(m,6H)。
实例6
4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸乙酯
将20％叔丁醇钾的THF(595ml，1.1当量)溶液及THF(400ml)冷却至-20℃。在低于-18℃的温度下添加草酸二乙酯(130g，1当量)与1-环戊基乙酮(100g，0.891mol，1当量)的混合物。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟及随后加热至15℃。将2M HCl(1L)及TBME(1L)添加至混合物。分离有机层及通过水(1L)清洗。在旋转蒸发器上将有机层蒸发至干，获得油状物；产率：171g(91％)；纯度(GC-MS)：97％a/a；GC-MS:tR＝2.50分钟,[M+1]+＝213；1H NMRδ:14.55(m,1H),6.41(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.91(m,1H),1.79(m,8H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例7
3-氰基-6-环戊基-2-羟基异烟酸乙酯
将三乙胺(112ml，1当量)及氰基乙酰胺(67.9g，1当量)在乙醇中加热至65℃。将4-环戊基-2,4-二氧代基丁酸乙酯(171g，0.807mol，1当量)添加至65℃的混合物中。混合物在65℃下搅拌3小时。将混合物冷却至20℃及过滤。通过TBME(2×200ml)清洗产物。
干燥该产物，获得黄色固体；产率：85g(40％)；纯度(LC-MS)：97％a/a；LC-MS:tR＝1.41分钟,[M+1]+＝261；1H NMR(CDCl3)δ:12.94(m,1H),6.70(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.11(m,1H),2.21(m,2H),1.96(m,2H),1.78(m,4H),1.48(t,3H)。
参考实例
其原始方法说明于Goldsworthy J.Chem.Soc.1934,377-378中。
根据Goldsworthy，使酮基酯(1-乙酰基环戊烷甲酸乙酯)(19.5g)与显著过量的钾碱(19g)的醇(150cc)溶液一起回流24小时，随后蒸馏排除三分之二的醇，使残余物回流3小时，最后移除大部分醇，添加饱和盐水，及通过醚萃取酮。萃出液在150至160℃/760mm下蒸馏，从所得油状物中得到接近4g无色油，再蒸馏时沸点为153至155℃/760mm。自该酮及稍超过当量的氨基脲与乙酸钠的饱和溶液制备缩氨基脲，在最后添加刚好足以形成澄清溶液的醇下快速分离；自丙酮再结晶后的熔点为145℃(实侧值：N,24.5.C8H15ON3，理论值N,24.8％)。
利用K2CO3，在不存在(参考实例1)及存在(参考实例2)水下重现Goldsworthy所描述的方法。
参考实例1
使1-乙酰基环戊烷甲酸乙酯(19.5g，0.106mol)与K2CO3(19g，0.137mol，Aldrich:347825)在乙醇(150ml)中回流24小时。GC-MS显示所需产物的转化率为3％。移除溶剂及通过醚及盐水萃取残余物。蒸发溶剂，得到28.5g黄色油。GC-MS显示约86％a/a起始材料，3％a/a产物。
参考实例2
使1-乙酰基环戊烷甲酸乙酯(19.5g，0.106mol)与K2CO3(19g，0.137mol，Aldrich:347825)在乙醇(150ml)中，在水(1.91g，1当量)存在下回流24小时。GC-MS显示所需产物的转化率为17％。丢弃反应混合物。

Claims (16)

1.一种制备1-环戊基乙酮(3)的方法，
其包括通过酸性水解方式，将1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)
转化为1-环戊基乙酮(3)。
2.如权利要求1所述的方法，其包括使乙酰乙酸叔丁酯(1)与1,4-二溴丁烷反应，以获得1-乙酰基环戊烷甲酸叔丁酯(2)：
3.如权利要求1或2所述的方法，其进一步包括使1-环戊基乙酮(3)与草酸烷基酯ROC(O)C(O)OR反应，产生化合物(4)
随后使其与氰基乙酰胺反应，产生化合物(5)，
其中R为乙基、甲基、丁基或叔丁基。
4.如权利要求3所述的方法，其中R是乙基。
5.如权利要求3或4所述的方法，其进一步包括使化合物(5)与酸水溶液反应，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸(6)
6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括使化合物(6)与HC(OMe)3在酸催化下反应，产生2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯(7)
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包括使化合物(7)与氯化剂反应，产生2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)
8.如权利要求5所述的方法，其进一步包括使化合物(6)与磷酰氯(POCl3)反应，接着通过甲醇处理，产生2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯(8)。
9.如权利要求7或8所述的方法，其进一步包括使化合物(8)与NaOMe/MeOH反应，接着水解该酯，产生2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸(I)：
10.一种化合物2-环戊基-5-氰基-6-羟基异烟酸乙酯或其盐。
11.一种化合物2-环戊基-6-羟基异烟酸或其盐。
12.一种化合物2-环戊基-6-羟基异烟酸甲酯或其盐。
13.一种化合物2-氯-6-环戊基异烟酸甲酯或其盐。
14.一种制备如式(PD)的吡啶-4-基衍生物的方法，
其中
A表示
(星号表示键接至式(PD)中的吡啶基的键)；
Ra表示环戊基；
Rb表示甲氧基；
Rc表示2,3-二羟基丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH、-OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH、-NHSO2CH3或-NHSO2CH2CH3；及
Rd表示乙基或氯基，
其包括如权利要求1至9中任一项所述的方法。
15.如权利要求14所述的方法，其制备选自由以下化合物组成的群组中的化合物：
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
乙烷磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{4-[3-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；以及
N-((R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
或所述化合物的盐。
16.如权利要求14所述的方法，其制备选自由以下化合物组成的群组中的化合物：
(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
乙烷磺酸{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；
N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及
N-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺酰胺；
或所述化合物的盐。
CN201380025969.8A 2012-05-22 2013-05-21 制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法 Pending CN104321311A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168823 2012-05-22
EP12168823.8 2012-05-22
PCT/IB2013/054170 WO2013175397A1 (en) 2012-05-22 2013-05-21 New process for the preparation of 2-cyclopentyl-6-methoxy-isonicotinic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104321311A true CN104321311A (zh) 2015-01-28

Family

ID=48748310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380025969.8A Pending CN104321311A (zh) 2012-05-22 2013-05-21 制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20150133669A1 (zh)
EP (1) EP2852575A1 (zh)
JP (1) JP5753333B1 (zh)
KR (1) KR20150021056A (zh)
CN (1) CN104321311A (zh)
CA (1) CA2873439A1 (zh)
IL (1) IL235802A0 (zh)
MX (1) MX2014014138A (zh)
WO (1) WO2013175397A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105753682A (zh) * 2016-03-08 2016-07-13 中国科学院成都有机化学有限公司 一种苯基环戊基甲酮的制备方法
CN107311994A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 淄博职业学院 一种s1p‑1受体激动剂药物分子的新型合成方法
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法
CN107667104A (zh) * 2015-05-20 2018-02-06 爱杜西亚药品有限公司 化合物(s)‑3‑{4‑[5‑(2‑环戊基‑6‑甲氧基‑吡啶‑4‑基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑2‑乙基‑6‑甲基‑苯氧基}‑丙烷‑1,2‑二醇的结晶形式

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101998523B1 (ko) 2018-08-31 2019-07-09 (주)바이오액츠 형광 화합물과 아미노산의 복합체 및 이의 제조방법
IL292529A (en) 2019-10-31 2022-06-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of cxcr7 antagonist with s1p1 receptor modulator
WO2021148314A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Accelerated elimination of (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2024056631A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd S1p 1 receptor modulators for use in the treatment of type 1 ifn mediated diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008088692A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
WO2011007324A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
WO2011009928A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Dsm Pharma Chemicals Regensburg Gmbh Indane derivatives for use as intermediates
JP2012056876A (ja) * 2010-09-08 2012-03-22 Jx Nippon Oil & Energy Corp ジカルボニル化合物、その中間体及びその製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001140A (en) 1989-04-17 1991-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JP3820827B2 (ja) * 1999-12-20 2006-09-13 宇部興産株式会社 ケトンの製法
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
BRPI0607156A2 (pt) 2005-02-18 2009-08-11 Innodia Inc composto, composição farmacêutica, uso do composto, kit farmacêutico, método para estimular a absorção de glicose por células de músculo e/ou célula de adipócito e método para estimular a secreção pancreática
CN101252926A (zh) 2005-03-22 2008-08-27 因诺迪亚有限公司 用于预防和治疗肥胖症及相关综合征的化合物与组合物
US20080242661A1 (en) 2006-12-11 2008-10-02 Graeme James Dykes Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
WO2009071707A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008088692A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
WO2011007324A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
WO2011009928A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Dsm Pharma Chemicals Regensburg Gmbh Indane derivatives for use as intermediates
JP2012056876A (ja) * 2010-09-08 2012-03-22 Jx Nippon Oil & Energy Corp ジカルボニル化合物、その中間体及びその製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.ALBECK等: "13CNMR studies of model compounds for bacteriorhodopsin: Factors affecting the retinal chromophore chemical shifts and absorption maximum", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
FABIEN HAVES等: "6,6’-Dimethyl-2,2’-bipyridine-4-ester: A pivotal synthon for building tethered bipyridine ligands", 《TETRAHEDRON》 *
LEONARD J. GOLDSWORTHY: "The reaction of ethyl sodioacetoacetate and tetramethylene dibromide", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY》 *
REGISTRY DATABASE: "CAS号1368348-22-4", 《STN DATABASE》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107667104A (zh) * 2015-05-20 2018-02-06 爱杜西亚药品有限公司 化合物(s)‑3‑{4‑[5‑(2‑环戊基‑6‑甲氧基‑吡啶‑4‑基)‑[1,2,4]噁二唑‑3‑基]‑2‑乙基‑6‑甲基‑苯氧基}‑丙烷‑1,2‑二醇的结晶形式
CN114573574A (zh) * 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式
CN105753682A (zh) * 2016-03-08 2016-07-13 中国科学院成都有机化学有限公司 一种苯基环戊基甲酮的制备方法
CN107311994A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 淄博职业学院 一种s1p‑1受体激动剂药物分子的新型合成方法
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL235802A0 (en) 2015-02-01
CA2873439A1 (en) 2013-11-28
MX2014014138A (es) 2015-02-24
JP5753333B1 (ja) 2015-07-22
JP2015522550A (ja) 2015-08-06
WO2013175397A1 (en) 2013-11-28
US20150133669A1 (en) 2015-05-14
KR20150021056A (ko) 2015-02-27
EP2852575A1 (en) 2015-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104321311A (zh) 制备2-环戊基-6-甲氧基-异烟酸的新颖方法
JP6925418B2 (ja) ３−アルキルスルファニル−２−クロロ−ｎ−（１−アルキル−１ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド類の製造方法
JP6505756B2 (ja) ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を単離する方法
CN103483269A (zh) 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
JP2005247690A (ja) ６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸エステル及びその互変異性体の製造方法
CN104513223B (zh) 芴乙酮衍生物的制备方法
CA2879518C (en) Fluoropicolinoyl fluorides and processes for their preparation
CN105646285B (zh) 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
KR20140117443A (ko) (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법
CN102408385B (zh) 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN103298783A (zh) 2-(烷氧基或烷氧羰基)-4-甲基-6-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)己-2-烯酸化合物、其制备方法和用途
CN106674281B (zh) 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
CN102603571B (zh) 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法
CN100427454C (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
JP2015537051A (ja) ４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法
CN110003101B (zh) 一种阿帕替尼中间体及其制备方法
TW201348190A (zh) 製備２－環戊基－６－甲氧基－異菸鹼酸之新穎方法
CN103467458A (zh) 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
JP6256469B2 (ja) スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス
TWI551592B (zh) 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯
CN102557941B (zh) 一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法
JP4171965B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
CN103058870A (zh) 一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的制备方法
JP4022413B2 (ja) パーフルオロアルキルアクリル酸多量体および多量体組成物ならびにそれらの製造方法
CN116924989A (zh) 一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150128